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Tolerancia Inmunológica Central y Periférica
Dra. Claudia Lützelschwab Depto SAMP
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C. M. Lützelschwab, 2016
Sistema inmunitario adaptativo: linfocitos B y T
Los diferentes linfocitos tienen diferentes receptores específicos para el antígeno (generación de diversidad al azar)
Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que reconozcan componentes propios
Repertorio: múltiples especificidades de los receptores para Ag presentes en los linfocitos El repertorio de células B y T inmaduras pueden reconocer componentes propios y no propios
¿Por qué no atacan tejidos propios?
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Tolerancia Inmunológica
Es la ausencia de respuesta immunitaria.
En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios.
La tolerancia es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de un individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
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Inmunógeno: cualquier molécula que sea capaz de inducir una respuesta inmunitaria humoral, celular o ambas. Tolerógeno: cualquier molécula que sea capaz de inducir la tolerancia inmunológica
Una misma sustancia puede ser inmunógena o tolerógena dependiendo de la forma en que es presentado a los linfocitos específicos
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Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad
Dosis Óptima (es variable) muy alta o muy baja
Persistencia Corta Prolongada (repetida)
Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf.
primarios primarios
Presencia de Ag + adyuv >> estimula Th Ag solo >> no responde Adyuvantes
CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol.
coestimulatorias coestimulatorias
Inmunogenicidad Tolerogenicidad
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Tolerancia central
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Reconocimiento de antígenos propios
Selección NEGATIVA
Prueba de TCR y definición de función (CD4+ o CD8+)
Selección POSITIVA
Pro LT CD4- CD8-
Lóbulo tímico
Corteza
Médula
LT maduros
Timocito CD4+ CD8+
LT inmunocompetentes, no autoreactivos
Selección Tímica de LT
Selección Positiva: • Receptores funcionales
• Definición de la función (colaborador o citotóxico) • Restricción por el MHC
Selección Negativa: • Autotolerancia
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C. M. Lützelschwab, 2016
Reconocimiento de Ag propio con alta afinidad
Reconocimiento de Ag propio con baja afinidad
Auto-Ag
LB
Autoreactivo
Auto-Ag
Nueva región variable Apoptosis
Baja expresión de BCRs. Bloqueo de
señalización
Edición del BCR
Deleción clonal
LB con diferente especificidad
LB anérgico
Tolerancia Central: Selección de LB inmaduros
Médula ósea
Periferia
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Mecanismos de tolerancia periférica:
Anergia
Muerte celular inducida por la activación
Supresión por LT reguladores/supresores
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C. M. Lützelschwab, 2016
CPA
LT
Los PRR detectan señales de peligro e inducen co-etimulación sólo en presencia de infección
ACTIVACIÓN
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C. M. Lützelschwab, 2016
CPA
LT
Sin coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA
ANERGIA
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Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)
Receptores de
muerte
Reconocimiento Respuesta
Expresión de FasL/Fas
Apoptosis LT activado
Inducción de apoptosis por agregación celular e interacción con FAS/FASL entre las células activadas
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Células T reguladoras o supresoras Reconocimiento Respuesta
Respuesta normal
Supresión
Proliferación y diferenciación de
LT
Inhibición de activación
Inhibición de funciones efectoras
LT efector
LT virgen CPA
LT supresor
Timo
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Tolerancia Oral
Es la falta de respuesta inmune fisiológica contra antígenos provenientes del alimento y de la flora normal.
Antígenos solubles administrados oralmente inducen tolerancia específica a nivel sistémico
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C. M. Lützelschwab, 2016
Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos
Intestino
Tr1 y Th3 supresores
Th3
Presentación por
cél. Epiteliales Intestinales
sin coestimulación
TGFβ
-
Th
Supresión Anergia
T
CD del Domo
Th
Expresión de FasL/Fas
Eliminación clonal
Reconocimiento sin
coestimulación
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Respuesta inmunitaria mediada por células
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LTh o CD4+: linfocitos T colaboradores
(cooperadores, de ayuda o “Helper”)
CTL o LTc o CD8+: linfocitos T citotóxicos
Ambos tienen el receptor para Ag (TCR) pero
reconocen péptidos (epitopes secuenciales) en
diferentes moléculas del MHC
Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1
Existen dos poblaciones principales de Linfocitos T (LT)
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Inmunidad mediada por células
Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L Th CTL
Células (LT) Células (LT)
Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados
Matan céls. infectadas y eliminan
la infección
Inmunidad humoral
Localización Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular
L B
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
L Th
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C. M. Lützelschwab, 2016
Pulendran, 2015
Reconocimiento de la
Inmunidad Innata
Diferenciación de Linfocitos
Diferenciación de LT colaboradores
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C. M. Lützelschwab, 2016
Los LT CD4+ vírgenes (Th0) dan origen a diferentes sub-poblaciones
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
LT Colaborador
virgen
Respuesta mediada
por células Respuesta
humoral
Th17
Inflamación Reclutamiento de
neutrófilos
Tfh
Ag + IL-6, TGFβ
IL-21
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C. M. Lützelschwab, 2016
La función de los LTh efectores es producir interleuquinas
IL-2 IFN-γ
TNFα/β
IL-4 IL-5
IL-10 IL-13
Activa a Mφ y NK
“Ayuda” a LT CD8+ citotóxicos
“Ayuda” a algunas LB en laproducción de anticuerpos
“Ayudan” a LB en laproducción de anticuerpos
Activan a mastocitos yeosinófilos
Th0
Th1
Th2
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C. M. Lützelschwab, 2016
IL-2 TNFα IFN-γ
Linfotoxina
IL-4 IL-5 IL-10 IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente
LT Colaborador
virgen
(-)
C. M. Lützelschwab, 2016
POLARIZACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
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Inmunidad mediada por células
Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L Th1 CTL
Células (LT) Células (LT)
Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados
Matan céls. infectadas y eliminan
la infección
Inmunidad humoral
Localización Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular
L B
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
C. M. Lützelschwab, 2015
![Page 24: Tolerancia Inmunológica Central y Periférica · CTL o LTc o CD8 +: linfocitos T citotóxicos Ambos tienen el receptor para Ag (TCR) pero ... RPP . C. M. Lützelschwab, 2016 . 1º](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052306/5cc4c3eb88c993296f8c6e65/html5/thumbnails/24.jpg)
Es una forma de respuesta inmunitaria adaptativa mediada por subpoblaciones de LT (I. adaptativa), células NK y macrófagos (I. innata).
Actúa contra de los microorganismos intracelulares y células cancerosas.
Sus funciones efectoras son: La destrucción de microorganismos dentro de
los fagocitos. Inducción de apoptosis de las células infectadas
o tumorales.
Respuesta inmunitaria mediada por células
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Adhesión
Endocitosis
RE
Síntesis de proteínas
virales
Liberación
Desen
Traducción a proteínas Ensamblado
Cuáles son los microorganismos intracelulares?
Virus Bacterias Parásitos
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C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de LT en linfonódulos
![Page 27: Tolerancia Inmunológica Central y Periférica · CTL o LTc o CD8 +: linfocitos T citotóxicos Ambos tienen el receptor para Ag (TCR) pero ... RPP . C. M. Lützelschwab, 2016 . 1º](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052306/5cc4c3eb88c993296f8c6e65/html5/thumbnails/27.jpg)
Procesamiento y presentación de antígeno
Presentación de antígeno a
CTL (LTc)
Presentación de Ag a
Th0, Th1, Th2, etc
Vía citosólica
Vía endosómica
Microorg. Extracelular
Fagosoma
MHC I MHC II
C. M. Lützelschwab, 2016
Célula Presentadora de Antígeno
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C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de LTh1 colaborador en el linfonódulo
Patógeno
Activación de cél.
dendríticas
Cél. dendríticas inmaduras (Tejidos)
Cél. dendríticas activadas (Órg. Linf.
Secundarios)
Receptor de citoquinas
RPP
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C. M. Lützelschwab, 2016
1º estímulo: Reconocimiento del Ag (mMHC II+péptido) -TCR
2º estímulo Coestimulación mútua,
interacción celular
3º estímulo Producción de
IL-12 y diferenciación a LTh1
Receptor de citoquinas
Activación de LTh1 colaborador en el linfonódulo
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C. Lützelschwab, 2015
Los receptores que detectan señales de peligro inducen B7 sólo en presencia de infección
![Page 31: Tolerancia Inmunológica Central y Periférica · CTL o LTc o CD8 +: linfocitos T citotóxicos Ambos tienen el receptor para Ag (TCR) pero ... RPP . C. M. Lützelschwab, 2016 . 1º](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052306/5cc4c3eb88c993296f8c6e65/html5/thumbnails/31.jpg)
C. Lützelschwab, 2015
Sin coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA
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C. M. Lützelschwab, 2016
Epitope 1
Epitope 3
I I
Efectores
Th1e
Th1m TCR/CD4
IFN γ Macrófago infectado
Células de memoria
Epitope 2
Th0 Th0
Th0
IL-12
IL-12
Th0
Selección clonal y expansión de LTh1 en Organos linfoides secundario
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Activación de Macrófagos
Respuesta de MΦ activados
MΦ con microorganismos en fagolisosomas
Th1 Efector
Lisis de microorganismos
fagocitados
Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)
Aumento de la expresión de MHC II y moléculas
coestimulatorias
C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de Macrófagos (MΦ)
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La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas
Fagolisosoma
Oxidasa
iNOS Arginina
Lisis de microorganismos
fagocitados mediante ROS y NO
Lisis de microorganismos mediante enzimas
lisosomales
C. M. Lützelschwab, 2016
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C. M. Lützelschwab, 2014
LT citotóxicos o CTLs (CD8+)
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Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag unido a la mMHC I
Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag
Dos mecanismos de muerte: Perforinas y granzimas Fas-FasL
AMBOS MECANISMOS INDUCEN
APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA
C. M. Lützelschwab, 2016
LT citotóxicos o CTLs (CD8+):
Muerte por apoptosis
Perforinas y granzimas
Célula infectada o
tumoral
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C. M. Lützelschwab, 2016
Selección clonal y expansión de LT citotóxicos
Apoptosis
Cél. dendríticas activadas
LT citotóxicos (LT CD8+) o
CTL
Célula infectada
Perforinas y granzimas
Efectores
Células de memoria
Epitope 1
Epitope 2
Epitope 3
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LT Th1 “dan autorización” a las cél. dendríticas para activar a los LT CD8+
LT CD4+ aumentan la capacidad de las cél. dendríticas para estimular la diferenciación de LT CD8+ efectores Ambos linfocitos deben reconocer Ag presentado por la misma cél. dendrítica
C. M. Lützelschwab, 2016
mMHC I
mMHC II
IL-2 Muerte de la
célula infectada
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Mecanismos de muerte celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos
(CTL y NK)
Exocitosis
Entrada de perforinas y granzimas
Activación
de caspasas
Apoptosis
Perforinas Granzimas Serglicina
Cél. Blanco
Endocitosis de granzimas y entrada al
citoplasma via perforinas
Activación apoptosis
Apoptosis de la célula blanco
C. M. Lützelschwab, 2016
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Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa
Con Fas sobre las células blanco
Apoptosis de la célula blanco CTL
Mecanismos de muerte celular: interacción de receptores Fas y FasL
(CTL y NK)
C. M. Lützelschwab, 2016
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Bibliografía sugerida:
• Abbas, A. K., Lichman, A. 2008. Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: 9788480863117; y posterior. • Tizard I.R. 2000. Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN 0-7216-8218-9; y posteriores • Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-0797-2; y posterior • Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. 2001. Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN 0–8153–3642–X (en inglés). • Diapositivas disponibles en: http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Inmunologia/InmunologiaMaterial.html
Bibliografía
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C. M. Lützelschwab, 2016
Preguntas para trabajo en clase: Tolerancia e Inmunidad Mediada por células . (29/4/2016)
1. ¿Cuáles son las tres señales que son necesarias para que un LT se active? ¿Cuál es la consecuencia de su activación?
2. ¿Contra qué tipo de microorganismos (intracelulares/extracelulares) está dirigida la respuesta mediada por células?
3. ¿Cuáles son los principales subgrupos de linfocitos T CD4+ cooperadores y con qué tipo de respuesta inmunitaria se relacionan?
4. ¿Cuál es la función de los LT CD8+? ¿Cuál es la molécula implicada en la presentación del antígeno Ag y cuál es la vía de procesamiento involucrada?
5. ¿Qué mecanismo puede destruir bacterias que se multiplican dentro de los fagocitos? Mencione las principales células y moléculas que intervienen.
6. ¿Por qué los LT normalmente no reaccionan contra proteínas propias del animal? Complete el siguiente glosario: LTh0 Activación de macrófagos Selección clonal/expansión clonal Selección positiva de timocitos Selección negativa de timocitos