Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y

Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y

Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MDDirector, División de Endocrinología Reproductiva e

Infertilidad Case Western Reserve

University

University Hospitals of Cleveland

MacDonald Women’s Hospital

Temas a Cubrir

• ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)?

• Las razones para usar los sensitizadores a la insulina en SOP

• El uso de sensibilizadores de la insulina en la fertilidad

• Efectos del SOP en el perfíl de Lípido• ¿Pueden los sensibilizadores de la insulina

mejorar el perfíl Lípido?• Nuestra experiencia en el Hospital de la Mujer

MacDonald y Case Western Reserve University

Enfermedad Poliquística del Ovario

NO ES POLIQUISTICA…NO ES SOLAMENTE

OVARICA…Y NO ES UNA

ENFERMEDAD…

SOP: ¿Una sola Enfermedad?

Obesidad

Hiperactividad AdrenalHiperinsulinemiaAnovulacion

Defectos de ReceptorDefectos Post-receptorEtc. etc. etc.

SOP

**Debemos de pensar de manera similar al Sindrome de Cushing’s**

Antecedentes

• SOP tiene anovulación crónica, hiperandrogenismo, y recientemente se ha descrito resistencia a la insulina

• La resistencia a la insulina conlleva hiperinsulinemia compensatoria y dislipidemia 

• A largo plazo pacientes con SOP tienen un incremento en la prevalencia de diabetes no-insulino dependiente o tipo 2 en comparación a pacientes control.

• 40% desarrolla intolerancia a glucosa o diabetes a los 40 años

• La evidencia actual indica que las pacientes con SOP tienen alta incidencia de hipertensión y enfermedad cardiovascular

Antecedentes

• La resistencia a la insulina en pacientes con SOP se puede deber a causas “naturales” (defectos genéticos) o “adquiridas” (obesidad).

• Los adipositos son las células blanco de la insulina, y en pacientes con SOP tienen una deficiencia del trasportador de glucosa GLUT 4 el cuál es esencial para el paso de la glucosa a la célula y determina la sensibilidad a la insulina

• La hiperinsulinemia por si sola no afecta la esteroidogénesis de manera obvia, pero permite a mujeres con predisposición al SOP a desenmascarar anormalidades latentes en la esteroidogénesis

Prevalencia: SOP un problema enorme

• 4-6% de las mujeres en eded reproductiva (¡depende de donde!)

• Anovulación representa el 40% de las causas de infertilidad en las mujeres

• Es la causa mas común de disfunción ovulatoria• Podría ser la culpable de serios problemas a la

salud pública• Clínica de Diabetes**: de 49 mujeres

premenopáusicas DM tipo 2, 82% tenían ovarios poliquísticos en ultrasonido

• 52% evidencia de hiperandrogenismo/anormalidades menstruales **Conn JJ et al: “The prevalence of polycystic ovaries in

women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000

Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico

• Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia

• Oligo-ovulación (<6 reglas al año)• Exclusión de otras enfermedades

(Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides)

El consenso de NIH El consenso de NIH 19901990

Dunaif A 1992 Blackwell

Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico

• Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico)• Oligo-ovulación o anovulación• Ovarios con apariencia poliquistica en

ultrasonido• Exclusión de otras enfermedades (Cushing,

hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides)

• (2 de 3 hace el diagnóstico)

El consenso de El consenso de Rotterdam 2003Rotterdam 2003

¿Porque es tan difícil definir la enfermedad?

• Ovarios de apariencia poliquística ~80%• Obesidad 50%• Reglas irregulares 70-85%• Relación de 3:1 LH/FSH 60%

Ovalle et al Fert Steril 77:1095:2002

En la resistencia a la insulina existe un defecto en el gen (s) del

receptor: Hiperglicemia

La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de

las células del músculo esquelético y tejido adiposo.

Glucosa

(azúcar)

Insulina La Célula

Resistencia a la Insulina

La Glucosa

(azúcar) no entra a las

células

Resistencia a la InsulinaProporción de Insulina/Glucosa

en Ayunas

• La prueba de laboratorio mas útil

• Menos de 4.5 se considera anormal

• Sensitividad 95%• Especificidad 85%

Legro RS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694

ProducciónSHBG**

Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia

SOP

AnormalidadesLH/FSH

Hiperandrogenismo Anovulación

Producción Andrógeno

Ovárico

Hiperinsulinemia

**SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales

Prevalencia de la Obesidad en los Estados Unidos 1976-1999: ¿Mas

ovarios poliquísticos en el futuro?

Prevalencia de la Obesidad en niños y adolescentes....... ¿Todavía mas SOP?

Razones para usar sensibilizadores a la insulina en

SOP

• Mejoría en los niveles de Andrógenos• Normalización de las reglas• Incremento en la ovulación espontánea• Mejor respuesta a la inducción de la

ovulación• Mejoría en los parámetros metabólicos y

lípidos• Mejoría al entorno de la implantación (?)

¿Como actua la Metformina?

• La metformina reduce el nivel de glucosa sin causar una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos.

• Potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos.

• Esto resulta de un transporte incrementado de glucosa en el interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno.

• En el hígado, la metformina inhibe la gluco neogénesis

• Reducción en la oxidación de los acidos grasos

¿Como actua la Metformina?

• Hay un incremento en la sensibilidad a la insulina. • Agregado a su efecto antihiperglucémico, la

metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas.

• Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento en pacientes diabéticas.

• La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso.

Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP

•Cambios en la función ovárica

…..No hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro

Nestler et al.: J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998:197-204

• Incremento en la sensibilidad periférica a la insulina

Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP

Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139.

Diamanti-Kandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.

Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:

MEJORIA EN LOS ANDROGENOS

• Reducción de la testosterona sérica libre

….Numerosos estudios han demostrado que tanto las mujeres delgadas y obesas con SOP reducen sus niveles de testosterona libre cuando son tratadas con metformina, troglitazona o d-chiro-inositol. Esto puede estar acompañado de incrementos en SHBG.

• Metformina y dieta alta en proteína y baja en carbohidratos (DACBC)puede restaurar los ciclos menstruales en niñas con SOP

• Una dieta DACBC con Metformina (1.5-2.55 g/day) se les dió por 10.5 +/- 6.4 meses (rango, 4.5-26.5 meses) a 11 adolescentes

• Pre-Metformina, 5 eran amenorreicas, 3 tuvieron 1 regla en el año anterior y 3 tuvieron > o =6 reglas/año

• Con Metformina, 10 de 11 pacientes (91%) retornaron a ciclos menstruales normales; 39% de las visitas de seguimiento en pacientes con reglas regulares fueron ovulatorias (progesterona> o =2.3 ng/mL).

• De las 11, 9 (82%) perdió peso. Glueck CJ et al Metformin to restore normal menses in oligo-amenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome

(PCOS).J Adolesc Health. 2001 Sep;29(3):160-9

Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:

MEJORIA EN LAS REGLAS

• Objetivo de los Estudios: Determinar si el tratamiento con metformina incrementa la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno e incrementa la tasa de embarazo en mujeres con falla ovulatoria documentada a una dosis de 150 mg de clomifeno

Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:

MEJORIA EN LA OVULACION

Nestler et al, Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome, N Engl J Med 1998 Jun 25;338(26):1876-80

Vandermolen et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 Feb;75(2):310-5

Nestler et al., New Engl J Med 1998

61 mujeres con IMC >28

USA Venezuela Italia

26 mujeres - Placebo

35 mujeres - Metformina 1500 mg/dia

1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml

1 ovularon (4%)

14 ovularon (34%)

P<0.001

SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación

Nestler et al., New Engl J Med 1998

61 mujeres con IMC >28

USA Venezuela Italia

25 mujeres - Placebo

21 mujeres - Metformina 1500 mg/dia + Citrato de Clomifeno 50 mg/dia por 5

dias1 14 28 35 Progesterona 8

ng/ml

2 ovularon (8%)

19 ovularon (90%)

P<0.001

SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación

SOP: Metformina para inducción de la ovulación

Todos los estudios son randomizados con control placebo

Autor Muestra

Dosis Metformina

DiariaDosis

ClomifenoPlacebo + Clomifeno

Metformina + Clomifeno

Nestler 1998 61 1500 mg 50 mg x 5d 8 90Vandermolen 2001 27 1500 mg 50-150 x 5d 27 75Kocak 2002 56 1700 mg 100 mg X 5 d 14 78

%Ovulación

Riezgos a la Salud en la Mujer: Percepción

Finanzas de la Salud 2%

Cáncer de

Mama 46%

Otros Cánceres 16%

SIDA 4%

Cardiovascular 4%

Cáncer Ovario/Utero 3%

Misceláneo 18%

No puede dar riesgo 7%

Otros Cánceres 13%

SIDA <1%

Cardiovascular 36%

Cáncer de Mama <5%

Misceláneos 19%

ACV 9%

Neumonía 4%

Otra Enfermedad Pulmonar 4%

Accidentes 3%

Cáncer del Pulmón 6%

Riezgos a la Salud en la Mujer: Realidad

Enfermedad Cardiovascular: La Primera causa de Muerte en Mujeres en los E.U. en 1995

9.9

33.1

31.9

43.8

45.1

48.9

60.6

96.4

375

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Muertes (1,000)

Cáncer Ovárico

Diabetes

Accidentes

Cáncer de Mama

Neumonía/Influenza

EPOC*

Cáncer del Pulmón

Enfermedad Cerebrovascular

Enfermedad Cardíaca

*EPOC=enfermedad pulmonar obstructive crónicaAdaptada de Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report.Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.

Hipertensión

Obesidad Hiper-insulinemi

a

Diabetes Hipertri-gliceridem

ia

LDL pequeño-

denso

HDL bajo

Hipercoagu-labilidad

Aterosclerosis

Resistencia a la Insulina

Interrelación entre la Aterosclerosis y Resistencia a la

Insulina

0

1

2

3

Mortalidad

Coronaria (por

1,000)

Fontbonne AM et al. Diabetes Care. 1991;14:461-469.

29 30-50 51-72 73-114 115

Quintiles (pmol) insulina plasmática en ayunas

P<0.01

Mortalidad Coronaria e hiperinsulinemia:Estudio

Prospectivo de Paris (n=943)

Lípidos y SOP

• La obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo son características del SOP y pueden afectar el metabolismo de los lípidos

• Hay una correlación inversa en niveles de lípidos entre SOP obesas y delgadas

• Niveles normales de colesterol pueden ser engañosos en pacientes con SOP ya que LDL existe en forma de sub-poblaciones de partículas de diferente tamaño y potencial aterogénico

• Partículas pequeñas de LDL son mas aterogénicas y ocurren con triglicéridos elevados

Pirwany IR et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters.

Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Apr;54(4):447-53

Rajkhowa M et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin

Endocrinol Metab 1997 Oct;82(10):3389-94

(Sub) Clases de Lipoproteinas

Las diferentes Subclases de Lipoproteinas no tienen el mismo riesgo de causar Enfermedad Cardiovascular

Colesterol Total (+)

Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)

• Perdida de peso–Dieta (bajos

carbohidratos)–Ejercicio–Cirugía

• Terminar el Fumar• Ácidos Grasos Omega 3• Ácido Fólico• Aspirina• Control de la Hiperinsulinemia:

- Metformina• Control de la Hipertensión:

- Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina)

• Medicamentos para mejorar Lípidos:

- Pravastatin(Pravachol)- Zetia

• Si se desea embarazo:- Citrato de Clomiféno

• Contracepción:- Pastillas

anticonceptivas• Hirsutismo:

- Pastillas con Progestágeno de 3 generación

- Espironolactona - inhibidor de 5-

reductasa

Opciones Terapéuticas para mejorar el SOP y la Sensibilidad a la Insulina

Nuestro Equipo

James Liu, MD

Francisco Arredondo, MD, MPH

Maggie Tetrokalasvilli, MD

Sherry Halm

Deloris Gray, RN

Diane Carlslile, RN

Chris Gindlesperger

Alicia Scipione

Doina Glavan

Vicky Gindlesperger

Karen Giardina

Sylvia Tonhauser

Campus de Case Western Reserve University y University Hospitals of

Cleveland