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Proceso de enorme importancia, que ha experimentado un enorme incremento en los últimos 25-30 años.
SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM
El mercado de AAs en protocolos sintéticos (others) crece anualmente sobre un 7% y se espera que alcance 1 millardo de dólares en 2009
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Los tres aminoácidos más importantes por lo que se refiere a su valor y a su producción (ácido L-glutámico, L-Lisina y D,L-metionina) se producen de manera principal por fermentación y por protocolos de síntesis orgánica. No obstante, cada día se están utilizando más protocolos biocatalíticos para la obtención de aminoácidos homoquirales, tanto L como D.
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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
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Metodologías biocatalíticas de obtención de AAsenantioméricamente puros.
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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
COOR1
R
NHR2
DL
COOH
RL
H2N
RESOLUTION BYHYDROLYSIS(HYDROLASE)
Método de la ESTERASAMétodo de la AMIDASAMétodo de la LACTAMASAMétodo de la HIDANTOINASAMétodo de la ACILASA
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ESTERASA
Prof. M. J. HERNÁIZ, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM
COOR1
R
NHR2
DL
COOH
RL
R2HN
ESTERASA oPROTEASA
COOR1
RNHR2
D
+
COOMe
R
NHAc
DL
COOH
RL
AcHNα-QUIMOTRIPSINA
COOMe
RNHAc
D
+
SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
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COOR2
R1DL
H2NALCALASA
(Bacillus licheniformis)COOH
R1L
H2N + R2-OHt-BuOH/H2O (19:1)
COOR2
R1
in situ racemizationpyridoxal 5-phosphate
HNHC
COOR2
R1
NH2C
NH+
HO
C
OPO3
2-
OH
Pyridoxal-5-phosphate
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ESTERASA
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?
Azul: enantiómero convertidoRojo: enantiómero no convertido
ENANTIÓMERO BUSCADO
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Separación de fases: membrana líquida de 33% de N, N-dietildodecanamidaen dodecano, soportada sobre una membrana microporosa
Racemización del ester R: se refluye en tolueno anhidro con saliciladehido
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MÉTODO DE LA AMIDASACONH2
R
NH2
DL
COOH
RL
H2N
CONH2
RNH2
D
+AMIDASA
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CRIXIVAN, inhibidor proteasa HIV por vía oral
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MÉTODO DE LA AMIDASA
Utilidad: intermedios en la síntesis de fármacos:Para la apertura de canales de potasio (tratamiento de la incontibecia)
Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (tratamiento de la diabetes)
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MÉTODO DE LA LACTAMASA
ENHO
(S)(R)NH
O
(R)(S)NH2
O
+
O-
Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer
DESIRED ENANTIOMER
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ENHO
(R)(S)NH
O
(S)(R)NH2
O
+
OH
Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer
DESIRED ENANTIOMER
MÉTODO DE LA LACTAMASA
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MÉTODO DE LA LACTAMASA
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MÉTODO DE LA LACTAMASA
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DL
NH
HNO
O
R
COOH
R
HN NH2
O
COOH
RHNH2N
O
D-HYDANTOINASE L-HYDANTOINASE
D-N-carbamoylamino acid
L-N-carbamoylamino acid
COOH
RNH2
COOH
RNH2
CARBAMOYLASE CARBAMOYLASE
D L
MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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Síntesis de la hidantoína racémica
Proceso enzimático
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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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Utilidad:Para la obtención de
penicilinas semisintéticas: ampicilina y amoxicilina
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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
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MÉTODO DE LA ACILASACOOH
R
NHAcil
DL
COOH
RL
H2NACILASA
COOH
RNHAcyl
D
+
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MÉTODO DE LA ACILASA
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Proceso completo
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MÉTODO DE LA ACILASA
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MÉTODO DE LA ACILASA
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MÉTODO DE LA ACILASA
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MÉTODO DE LA ACILASA
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MÉTODO DE LA ACILASA
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