1

Proceso de enorme importancia, que ha experimentado un enorme incremento en los últimos 25-30 años.

SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

El mercado de AAs en protocolos sintéticos (others) crece anualmente sobre un 7% y se espera que alcance 1 millardo de dólares en 2009

2

Los tres aminoácidos más importantes por lo que se refiere a su valor y a su producción (ácido L-glutámico, L-Lisina y D,L-metionina) se producen de manera principal por fermentación y por protocolos de síntesis orgánica. No obstante, cada día se están utilizando más protocolos biocatalíticos para la obtención de aminoácidos homoquirales, tanto L como D.

Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

3

Metodologías biocatalíticas de obtención de AAsenantioméricamente puros.

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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

COOR1

R

NHR2

DL

COOH

RL

H2N

RESOLUTION BYHYDROLYSIS(HYDROLASE)

Método de la ESTERASAMétodo de la AMIDASAMétodo de la LACTAMASAMétodo de la HIDANTOINASAMétodo de la ACILASA

5

ESTERASA

Prof. M. J. HERNÁIZ, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

COOR1

R

NHR2

DL

COOH

RL

R2HN

ESTERASA oPROTEASA

COOR1

RNHR2

D

+

COOMe

R

NHAc

DL

COOH

RL

AcHNα-QUIMOTRIPSINA

COOMe

RNHAc

D

+

SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

6

COOR2

R1DL

H2NALCALASA

(Bacillus licheniformis)COOH

R1L

H2N + R2-OHt-BuOH/H2O (19:1)

COOR2

R1

in situ racemizationpyridoxal 5-phosphate

HNHC

COOR2

R1

NH2C

NH+

HO

C

OPO3

2-

OH

Pyridoxal-5-phosphate

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ESTERASA

7Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

?

Azul: enantiómero convertidoRojo: enantiómero no convertido

ENANTIÓMERO BUSCADO

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Separación de fases: membrana líquida de 33% de N, N-dietildodecanamidaen dodecano, soportada sobre una membrana microporosa

Racemización del ester R: se refluye en tolueno anhidro con saliciladehido

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MÉTODO DE LA AMIDASACONH2

R

NH2

DL

COOH

RL

H2N

CONH2

RNH2

D

+AMIDASA

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CRIXIVAN, inhibidor proteasa HIV por vía oral

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MÉTODO DE LA AMIDASA

Utilidad: intermedios en la síntesis de fármacos:Para la apertura de canales de potasio (tratamiento de la incontibecia)

Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (tratamiento de la diabetes)

12

MÉTODO DE LA LACTAMASA

ENHO

(S)(R)NH

O

(R)(S)NH2

O

+

O-

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer

DESIRED ENANTIOMER

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14Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

15Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

ENHO

(R)(S)NH

O

(S)(R)NH2

O

+

OH

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer

DESIRED ENANTIOMER

MÉTODO DE LA LACTAMASA

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17Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM

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MÉTODO DE LA LACTAMASA

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MÉTODO DE LA LACTAMASA

20

DL

NH

HNO

O

R

COOH

R

HN NH2

O

COOH

RHNH2N

O

D-HYDANTOINASE L-HYDANTOINASE

D-N-carbamoylamino acid

L-N-carbamoylamino acid

COOH

RNH2

COOH

RNH2

CARBAMOYLASE CARBAMOYLASE

D L

MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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Síntesis de la hidantoína racémica

Proceso enzimático

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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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Utilidad:Para la obtención de

penicilinas semisintéticas: ampicilina y amoxicilina

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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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MÉTODO DE LA ACILASACOOH

R

NHAcil

DL

COOH

RL

H2NACILASA

COOH

RNHAcyl

D

+

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MÉTODO DE LA ACILASA

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Proceso completo

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MÉTODO DE LA ACILASA

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MÉTODO DE LA ACILASA

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MÉTODO DE LA ACILASA

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MÉTODO DE LA ACILASA

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MÉTODO DE LA ACILASA

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