sesiÓn de puesta al dÍa. infectologÍa en ucip³n-de-puesta-al-d... · neumococo, por lo que...

38 34 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos

La resistencia antibiótica es uno de los grandes problemas del nuevo siglo. Se estima que dentro de 30 años, las enfermedades infecciosas re-sistentes supondrán la primera causa de mortalidad en nuestra población(1. Los pediatras empezamos a enfrentarnos a “superbacterias” resistentes a la mayoría de antibióticos disponibles, especialmente en pacientes graves. El desarrollo de nuevos antibióticos es una de las medidas más eficaces para enfrentarnos a este problema(2). Sin embargo, la elaboración de antibióti-cos es un proceso lento y muy costoso, por lo que la aparición de nuevas moléculas ha ido disminuyendo en los últimos años. Como consecuencia, las principales sociedades científicas han impulsado campañas para el desarrollo de nuevos antibióticos(3).

Recientemente se ha calculado el impacto de las infecciones por bac-terias resistentes en la población europea. La mortalidad atribuible es de 33.110 pacientes anuales y a los años de vida perdidos ajustados por dis-capacidad (AVAD) ascienden a 874.541 por año. El impacto es mayor en la población > 65 años y en los lactantes menores de un año(4). Basándose en estos datos, la organización Mundial de la Salud ha elaborado un listado de las bacterias más relevantes para la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos. El listado lo encabezan los gramnegativos resistentes a carbape-nems (Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa y enterobacterias), seguidos de Enterococcus faecium resistente a vancomicina y Staphylo-coccus aureus resistente a meticilina o con resistencia a vancomicina(5).

En el siguiente trabajo se revisarán los antibióticos más efectivos dispo-nibles en nuestro medio para el tratamiento estas infecciones. Sin embargo, es necesario hacer tres consideraciones previas: 1. La mayor parte de los nuevos fármacos comercializados en adultos están

aún en fase de investigación en niños, por lo que deben potenciarse ensayos clínicos para demostrar su eficacia y estudios de farmacoci-nética en la población pediátrica.

2. La aparición de nuevos antibióticos no inhabilita los precedentes, ya que muchos continúan siendo eficaces y se tiene mayor experiencia en su utilización. Sí deben optimizarse, utilizando dosis adaptadas para el foco de infección y regímenes adecuados para mejorar la farmacocinética (ej. infusiones extendidas o continuas).

3. La utilización de nuevos antibióticos debe instaurarse dentro de los programas de optimización del uso de antibióticos (PROA) de cada hospital, utilizándolos durante el menor tiempo posible. Siempre que sea factible se desescalarán a antibióticos de menor espectro de acuerdo con el antibiograma para evitar el desarrollo de resistencias y preservar su actividad para los pacientes graves.

NUEVOS ANTIBIÓTICOS PARA GRAMPOSITIVOS RESISTENTES (Tabla 1)Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) ha sido tradi-

cionalmente una de las bacterias grampositivas con más importancia en las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP). El porcentaje de

resistencia a meticilina entre los aislamientos de S. aureus en UCIP oscila entre el 20 y el 66%(6,7). El número de aislamientos con concentración mínima inhibitoria (CMI) a vancomicina ≥ 1 µg/ml es cada vez mayor(8), aunque la resistencia intermedia (VISA, CMI 4-8 µg/ml) y elevada (VRSA, CMI ≥ 16 µg/ml) es afortunadamente poco frecuente. En los últimos años estamos asistiendo a la emergencia de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, que en la actualidad supone entre el 5-10% de los aislamientos en pediatría(9). Estas cepas con frecuencia producen leucocidina de Panton Valentine (LPV), ocasionan infecciones de piel y partes blandas complicadas o neumonías necrotizantes y son más frecuentes en población inmigrante10.

Los glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina) han sido tradicionalmente los antibióticos de referencia para SARM. Sin embargo, el progresivo au-mento de la CMI frente a estos antibióticos he conducido a la utilización de dosis más elevadas para alcanzar niveles valle óptimos, lo cual favorece su toxicidad renal, especialmente en el paciente crítico.

Para las infecciones graves por SARM comunitario una excelente alter-nativa es el uso de linezolid (oxazolidinona), que se puede utilizar desde el nacimiento, presenta muy buena difusión a tejidos, permite realizar terapia secuencial i.v./oral y tiene efecto frente a la LPV(11). Tedizolid es una nueva oxazolidinona con espectro algo mayor que linezolid y también con formu-lación iv/oral que tiene la ventaja de una sola administración diaria, y una duración menor de tratamiento (6 días). La experiencia en niños menores de 12 años es aún muy escasa. La principal limitación de las oxazolidinonas es su toxicidad hematológica, especialmente en tratamientos prolongados.

En bacteriemia o endocarditis por SARM con CMI a vancomicina > 1 µg/ml una buena opción es daptomicina. Este antibiótico es bactericida, está aprobado en niños mayores de un año, y se administra en una sola dosis diaria(12). Como efectos negativos destaca su toxicidad muscular, su falta de eficacia en neumonía (se inhibe por el surfactante pulmonar) y la posibilidad de aparición de resistencias, especialmente si el paciente ha recibido tratamiento previo con vancomicina.

De los nuevos antibióticos, únicamente ceftarolina (cefalosporina de 5ª generación) ha sido aprobada para su uso en pediatría. Tiene un excelente perfil de seguridad y es el único betalactámico (junto a ceftobiprol) con actividad frente a SARM(13). Además mantiene una buena actividad frente a neumococo, por lo que puede ser una excelente opción en el tratamiento empírico de las neumonías comunitarias graves que cursen con derrame y necrosis.

Otros antibióticos con actividad frente a SARM son los nuevos lipoglico-péptidos (dalbavancina y oritavancina). Su principal ventaja es su larga vida media, que permite su dosificación en dosis única o en dos dosis separadas una semana. Esto permite acortar la hospitalización y reducir los costes de estancia hospitalaria(14). Por tanto, estos antibióticos suponen una buena alternativa para aquellos pacientes que precisen un tratamiento parenteral

SESIÓN DE PUESTA AL DÍA. INFECTOLOGÍA EN UCIP

Papel de los nuevos antibióticos en Pediatría

F. Baquero-Artigao

Servicio de Pediatría, Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Hospital Universitario Materno-Infantil La Paz; Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Madrid; Red de Investigación Traslacional en Infectología Pediátrica (RITIP)

39Baquero-Artigao F. Papel de los nuevos antibióticos en Pediatría

prolongado (osteomielitis, endocarditis) o que desarrollen toxocidad hema-tológica al linezolid. Actualmente se están desarrollando ensayos clínicos en fase 1 con oritavancina y en fase 3 con dalbavancina en niños.

La resistencia a vancomicina en E. faecium es poco frecuente en nuestro medio (< 5%), y mediada habitualmente por el gen vanA(15). Linezolid es el antibiótico con mejor actividad, superior a daptomicina(16), que, si se utiliza requiere dosis altas (> 8 mg/kg/día), especialmente en bacteriemia(17). Entre los nuevos fármacos, tedizolid y oritavancina serían las mejores alternativas.

ANTIBIÓTICOS PARA GRAMNEGATIVOS PRODUCTORES DE CARBAPENEMASAS (Tabla 2)

Las infecciones por gramnegativos productores de carbapenemasas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el paciente crítico y requieren un tratamiento agresivo precoz(18). Sin embargo, muchos antibió-ticos resultan inefectivos frente a estas cepas. La resistencia a carbapenems implica resistencia a la mayoría de betalactámicos, y muchas veces asocia producción de BLEE y resistencia a otras familias de antibióticos.

Los carbapenems son los fármacos con mayor actividad, especialmente meropenem, por lo que su utilización deberá considerarse a pesar de la resistencia documentada en el antibiograma, siempre que la CMI sea ≤ 8 µg/ml(19). La evidencia actual apoya el uso de terapia combinada, especialmente en infecciones graves(20). La dosificación debe ser optimizada, utilizando dosis altas y en perfusión extendida de 3-4 horas. En aislamientos sin BLEE o AmpC asociadas pueden utilizarse también aztreonam (en aislamientos productores de metalobetalactamasas) o ceftazidima (en enterobacterias productoras de OXA-48).

Otros antibióticos frecuentemente activos en estas cepas son colisti-na, aminoglucósidos, fosfomicina y tigeciclina, que deben emplearse en combinación, siempre que sea posible asociados a un betalactámico(20). La selección debe basarse en el perfil de resistencias de la bacteria aislada y en su actividad en el foco de infección. Colistina es de elección en la neumonía y la bacteriemia por catéter, tigeciclina en las infecciones intraabdominales y amikacina o fosfomicina en la infección urinaria(21).

La utilización de las nuevas combinaciones de betalactámicos con inhi-bidores de beta-lactamasas debe quedar restringida a niños en los que no se disponga de otras opciones terapéuticas y siempre como uso compasivo. Ceftazidima-avibactam ha sido aprobada por la FDA para niños > 3 meses y existen estudios pediátricos en fase II con ceftalozano-tazobactam. Sin embargo, estos antibióticos no tienen actividad frente a A. baumanii ni frente a enterobacterias productoras de metalobetalactamasas tipo VIM, que son las principales carbapenemasas en la población pediátrica en nuestro medio(22). Puede valorarse ceftazidima-avibactam en infecciones urinarias o intraabdominales por enterobacterias productoras de carbapenemasas tipo KPC u OXA-48 y ceftalozano-tazobactam en infecciones por P. aeruginosa multirresistente (no VIM).

En caso de panresistencia, deben asociarse todos los antibióticos activos según el antibiograma. La combinación que ha demostrado más efecto sinérgico es ceftazidima-avibactam + aztreonam en cepas productoras de metalobetalactamasas(21).

OTROS ANTIBIÓTICOS

Antibióticos tópicosRecientemente se ha comercializado ozenoxacino, una quinolona con

buena actividad frente a grampositivos (incluyendo SARM) y que puede utilizarse en el impétigo no ampolloso en niños mayores de 6 meses, dos veces al día durante 5 días.

Antibióticos con actividad frente a Clostridium difficileFidaxomicina es un nuevo antibiótico macrocíclico oral autorizado para

el tratamiento de la infección por C. difficile en adultos, especialmente en pacientes con recurrencias o alto riesgo de presentarlas. Actualmente se ha completado un ensayo fase 2 en niños > 6 meses en el que la dosis utilizada ha sido 16 mg/kg/12 h (máx. 200 mg/12 h).

Bezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal de administración intrave-nosa frente a la toxina B de C. difficile, autorizado en adultos con alto riesgo

TABLA 1. Nuevos antibióticos frente a grampositivos multirresistentes (SARM, E. faecium resistente a vancomicina).

Antibiótico Dosis Indicaciones aprobadas en ficha técnica

Linezolid(oxazolidinona)

0 m-12 a: 10 mg/kg/8 h> 12 a: dosis adulto (600 mg/12 h)

Neumonía comunitaria y nosocomial, infección de piel/partes blandas

Tedizolid(oxazolidinona)

No establecidas en menores de 18 añosSe sugiere:> 12 años: dosis adulto (200 mg/24 h)

Infección de piel/partes blandas

Daptomicina(lipopéptido)

1-6 a: 10 mg/kg/24 h6-11 a: 7 mg/kg/24 h>12 a: dosis adulto (4-6 mg/kg/24 h)

Infección de piel y partes blandasBacteriemia por S. aureusEndocarditis por S. aureus

Ceftarolina (cefalosporina de 5ªG)

2 m-2 a: 8 mg/kg/8 h> 2 a: 12 mg/kg/8 h (max. 400 mg/8 h)> 33 kg: dosis adulto (600 mg/12 h)

Neumonía comunitaria Infección piel/partes blandas

Ceftobiprol(cefalosporina de 5ªG)

No establecidas en < 18 años Se sugiere:3 m-6 a: 15 mg/kg/8 h6-12 a: 10 mg/kg/8 h > 12 a: dosis adulto (500 mg/8 h)

Neumonía comunitaria y hospitalaria

Dalbavancina (lipoglucopéptido)

No establecidas en < 18 añosSe sugiere:3 m-6 a: 15 mg/kg día 1 y 7,5 mg/kg día 8 (o 22,5 mg/kg única)6-18 a: 12 mg/kg día 1 y 6 mg/kg día 8 (o 18 mg/kg única)Dosis adulto: 1.000 mg día 1 y 500 mg día 8 (o 1.500 mg dosis única)


Oritavancina(lipoglucopéptido)

No establecidas en < 18 añosDosis adulto: 1.200 mg dosis única



de recurrencia de infección. En el año 2018 se ha iniciado un ensayo fase 3 en niños mayores de 1 año.

Antibióticos de próxima aparición(3,23) – Delafloxacino: fluoroquinolona aniónica de amplio espectro con tiene

actividad contra patógenos grampositivos y gramnegativos, incluyendo SARM. Está disponible tanto en formulación intravenosa como oral. Aprobado por la FDA para infecciones de piel y partes blandas.

– Plazomicina: aminoglucósido sintético con buena actividad frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas tipo KPC y OXA-48 y menor frente a cepas productoras de metalobetalactamasas y P. aeruginosa resistente a carbapenems. No activa frente a A. baumanii ni S. maltophilia. Aprobada por la FDA para adultos con infección urinaria complicada.

– Eravaciclina: derivado sintético de la la tetraciclina con actividad frente a SARM y enterobacterias productoras de carbapenemasas, A. baumanii y S. maltophilia, pero escasa frente a P. aeruginosa. Aprobada por la FDA para adultos con infecciones intraabdominales complicadas. No útil para el tratamiento de la infección urinaria complicada por su escasa eliminación en orina.

– Cefiderocol: nueva cefalosporina sideróforo que se une al hierro libre para penetrar activamente en la bacteria. Presenta un espectro de actividad muy amplio que incluye todos los gramnegativos resistentes a carbapenems.

– Nuevas combinaciones de betalactámicos con inhibidores de betalac-tamasas: aztreonam-avibactam presenta muy buena actividad frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas (incluyendo metalo-betalactamasas) y S. maltophilia, aunque tiene actividad limitada frente a P. aeruginosa y A. baumanii. Imipenem-cilastatina-relebactam presenta actividad frente a enterobac-

terias productoras de carbapenemasas tipo KPC y OXA-48 y P. aeruginosa resistente a carbapenems, pero no frente a bacterias productoras de me-talobetalactamasas, A. baumanii ni S. maltophilia.

Por último, meropenem-vaborbactam únicamente presenta actividad frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas tipo KPC.

BIBLIOGRAFÍA1. O’Neill J. Review on Antimicrobial Resistance Antimicrobial Resistance: Tac-

kling a crisis for the health and wealth of nations. London: Review on Antimi-crobial Resistance; 2014. Disponible en: https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf

2. Cox E, Nambiar S, Baden L. Needed: Antimicrobial Development. N Engl J Med. 2019; 380: 783-5.

3. Talbot GH, Jezek A, Murray BE, et al.; Infectious Diseases Society of America. The Infectious Diseases Society of America’s 10 × ‘20 Initiative (Ten New Systemic Antibacterial Agents FDA-approved by 2020): Is 20 × ‘20 a Possibility? Clin Infect Dis. 2019 Feb 1. doi: 10.1093/cid/ciz089.

TABLA 2. Antibióticos activos frente a gramnegativos resistentes a carbapenems.

Antibiótico Dosis Indicaciones aprobadas en ficha técnica

Meropenem 0 m-12 años (< 50 kg): 40 mg/kg/8h en perfusion de 3 h > 50 kg: dosis adulto (2 g/8 h)

Neumonía grave, incluyendo neumonía hospitalaria y asociada a ventilación mecánica, infecciones complicadas del tracto urinario, intraabdominal y de piel/tejidos blandos, meningitis, bacteriemia, fiebre y neutropenia

Ertapenem 3 m-12 a: 15 mg/kg/12 h > 12 a: dosis adulto (1 g/24 h)

Infecciones intraabdominalesNeumonía comunitaria

Colistina (colistemetato de sodio)

> 2a: 75.000-150.000 UI/kg/día c/8-12 h(máx. 10.800.000 UI/día)

Neumonía nosocomialInfecciones complicadas del tracto urinario

Amikacina < 1 mes: dosis según edad gestacional y cronológica> 1 mes: 15-20 mg/kg/24 h

Bacteriemia, sepsis, infecciones del tracto respiratorio, infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones intra-abdominales, neutropenia febril

Fosfomicina (i.v.) Neonatos: 200 mg/kg/día c/8 h 1-12 m (≤ 10 kg): 200-300 mg/kg/día c/8 h1-12 a (10-40 kg): 200-400 mg/kg/día c/6-8 h> 12 a (> 40 kg): 12-24 g/día c/6-8 h

Infecciones complicadas o graves urinarias, dermatológicas, respiratorias, del aparato locomotor, quirúrgicas, sepsis, endocarditis y meningitis

Aztreonam Neonatos: dosis según edad gestacional y cronológica.> 1 m: 120-150 mg/kg/día c/8 h (max. 8 g/día)

Infecciones urinarias, piel/tejidos blandos, respiratorias, del aparato locomotor, intraabdominales, sepsis y meningitis

Tigeciclina 8-11 a: 2 mg/kg dosis de carga y después 1,2 mg/kg/12 h (máx. 50 mg/12 h)> 12 a: 100 mg dosis de carga y después 50 mg/12 h

Infecciones complicadas de piel y partes blandas e intraabdominales

Ceftazidima-avibactam No establecidas en < 18 añosSe sugiere:3 m-6 m: 40 mg/kg ceftazidima/10 mg/kg avibactam c/8 h en perfusión de 2 h6 m-18 a: <40 kg: 50 mg/kg ceftazidima/12,5 mg/kg avibactam c/8 h en perfusión de 2 h; > 40 kg: dosis adulto (2.000 mg ceftazidima/500 mg avibactam c/8 h)

Infecciones intraabdominales y del tracto urinario complicadas, neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica

Ceftalozano-tazobactam No establecidas en < 18 añosSe sugiere:7 d-18 a: 20 mg/kg ceftolozano/10 mg/kg tazobactam c/8 h (máx. 1 g ceftolozano/0,5 g tazobactam c/8 h)

Infecciones intraabdominales y del tracto urinario complicadas

41Baquero-Artigao F. Papel de los nuevos antibióticos en Pediatría

4. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019; 19: 56-66.

5. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tu-berculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18: 318-27.

6. Jordan García I, Esteban Torné E, Bustinza Arriortua A, et al. Trends in nosocomial infections and multidrug-resistant microorganisms in Spanish pediatric intensive care units. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016; 34: 286-92.

7. de Carlos Vicente JC. Resultados y evolución del registro multicéntrico ENVIN. Rev Esp Pediatr. 2016; 72(Supl. 1): 26-9.

8. Ruiz J, García-Robles A, Marqués MR, et al. Influence of pharmacokinetic/phar-macodynamic ratio on vancomycin treatment response in paediatric patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Minerva Pediatr. 2018 Apr 12. doi: 10.23736/S0026-4946.

9. Gómez-González C, Larrosa N, Ruiz de Gopegui E, et al. Infecciones por Sta-phylococcus aureus resistente a meticilina asociado a la comunidad en población pediátrica: estudio multicéntrico. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010 (Suppl Esp. Congreso): 223-4.

10. Chaves F. Emergencia de infecciones pediátricas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina asociadas a la comunidad: ¿debemos dar la alerta?. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010; 28: 672-4.

11. Martín Espín I, Aguilera-Alonso D, García-Perea A, Baquero-Artigao F. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus community-acquired pneumonia in infants. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2018 Dec 24. pii: S0213-005X(18)30376-8.

12. Principi N, Caironi M, Venturini F, et al. Daptomycin in paediatrics: current knowled-ge and the need for future research. J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 643-8.

13. Yim J, Molloy LM, Newland JG. Use of Ceftaroline Fosamil in Children: Review of Current Knowledge and its Application. Infect Dis Ther. 2017; 6: 57-67.

14. Sharma R, Francois D, Hammerschlag MR. New Antimicrobial Agents for the Treatment of Staphylococcal Infections in Children. Pediatr Clin North Am. 2017; 64: 1369-87.

15. Soler P, Peña Y, Pujol M, Bastida P. Bacteriemia por Enterococcus faecium re-sistente a vancomicina en una unidad de cuidados intensivos de pediatría. Med Clin (Barc). 2007; 129: 116.

16. Balli EP, Venetis CA, Miyakis S. Systematic review and meta-analysis of linezolid versus daptomycin for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacte-remia. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58: 734-9.

17. McKinnell JA, Arias CA. Editorial Commentary: Linezolid vs Daptomycin for Van-comycin-Resistant Enterococci: The Evidence Gap Between Trials and Clinical Experience. Clin Infect Dis. 2015; 61: 879-82.

18. Alvares PA, Arnoni MV, da Silva CB, et al. Carbapenem-resistant Gram-negative bloodstream infections in critically ill children: outcome and risk factors in a tertiary teaching hospital in South America. J Hosp Infect. 2019; 101: 188-9.

19. Hsu AJ, Tamma PD. Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections in Children. Clin Infect Dis. 2014; 58: 1439-48.

20. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, et al. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Infect. 2014; 20: 862-72.

21. Rodríguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev. 2018; 31: e00079-17.

22. González-Rubio R, Parra-Blázquez D, San-Juan-Sanz I, et al. Evolution of the incidence of colonized and infected patients by VIM carbapenemase-producing bacteria in a pediatric hospital in Spain. Rev Esp Quimioter. 2019; 32: 60-7.

23. Tamma PD, Hsu AJ. Defining the Role of Novel β-Lactam Agents That Target Carbapenem-Resistant Gram-Negative Organisms. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 22: piz002.


En los últimos diez años, la introducción de nuevas técnicas micro-biológicas de diagnóstico y sensibilidad ha permitido a los laboratorios de microbiología dar un salto tanto cualitativo como cuantitativo en la identifi-cación y en la emisión de resultados de sensibilidad de microorganismos.

Se pueden diferenciar dos tipos de métodos de identificación:– Los clásicos: basados en propiedades morfológicas y bioquímicas de

los microorganismos.– Biología molecular: basados en la detección de material genético de

los microorganismos, así como los nuevos métodos basados en la proteómica-espectrometría de masas.Se han reducido tiempos de respuesta de manera considerable como

se muestra en la figura 1. En la actualidad se pueden dar resultados de sensibilidad en 24-36 horas, comparado con las más de 48 horas que podía llegar a tardarse con los métodos y procedimientos tradicionales.

El ajuste adecuado de la antibioterapia es importante sobre todo en bacteriemias y sepsis/shock séptico. Con la introducción del sistema de identificación Maldi-TOF-MS en la rutina del laboratorio de microbiología, se han conseguido reducir los tiempos de identificación y de sensibilidad como muestra la figura 2. Haciendo la identificación de manera directa de la botella crecida del hemocultivo, se tiene una identificación fiable en 2-3 horas, comparándolas con las 24-36 horas que se tardaba con los métodos clásicos.

Asimismo, la realización de antibiograma directamente de la botella crecida adelanta la sensibilidad antibiótica en 24-36 horas de una manera rápida y fiable.

Por lo tanto, esta identificación rápida tiene unas ventajas incuestio-nables:– Adelanta la identificación de microorganismos causantes de bacteriemia/

sepsis/shock a 2-3 horas.– Permite instauración de tratamiento dirigido óptimo.– Permite el uso de pruebas rápidas para la identificación y detección de

mecanismos de resistencia.Estas ventajas conllevan la disminución de la morbilidad y la mortalidad.La identificación mediante Maldi-TOF-MS tiene alguna limitación. En

el caso de bacteriemias polimicrobianas la identificación no es posible. Y en el caso de bacteriemias por estreptococos del grupo viridans no es capaz de diferenciar S. pneumoniae de S. mitis.

La introducción de técnicas de biología molecular basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ha permitido introducir herramientas moleculares para la detección de genes de resistencia directamente del hemocultivo crecido. Este es el caso de la detección de genes mecA y mecC para la resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus, o bien la detección de genes de carbapenemasas.

En el caso de S. aureus se ha demostrado que una identificación rápida mediante Maldi-TOF-MS combinado con una PCR para detección de los

genes de resistencia, disminuía los tiempos de respuesta comparado con los métodos clásicos de identificación y sensibilidad. Así mismo se observó que se producía mayor ajuste de la terapia antibiótica cuando se hacía esta identificación rápida y la detección de genes de resistencia en comparación con identificación y sensibilidad mediante métodos clásicos.

En cuanto a la identificación de microorganismos de hemocultivo crecido en horario de guardias, en el HU La Paz se observó que el proporcionar una identificación rápida conllevaba una adecuación en el ajuste de la antibioterapia del 40,57% en el caso de los bacilos gram negativos y del 56,25% en el caso de los cocos gram positivos. Por lo tanto, incluso en horario de guardias se ajustaban las terapias antibióticas, sobre todo en los pacientes en los que el microorganismo no estaba bien cubierto por los antibióticos administrados.

Pero el Maldi-TOF-MS puede no estar disponible en hospitales peque-ños y de poco volumen de trabajo, ya que su instalación no es rentable para el laboratorio de microbiología. Para proporcionar identificaciones rápidas se han comercializado sistemas alternativos de identificación basados en la biología molecular. Dos de estos sistemas son el Biofire® FilmArray® BCID panel y el sistema Accelerate™. Estos sistemas tienen el inconveniente que no identifican todos los microorganismos, al contrario que Maldi-TOF-MS, si no que tienen un número determinado de microorganismos que permiten identificar. Asimismo, los costes en la actualidad por muestra son mucho mayores que la identificación mediante Maldi-TOF-MS. Tienen la ventaja de proporcionar sensibilidad antibiótica (en el caso de Accelerate™ basada en concentraciones mínimas inhibitorias) y detección de algunos mecanismos de resistencia (en el caso de Biofire® FilmArray® BCID panel).

Se ha demostrado que estos sistemas rápidos de detección de resis-tencias y de identificación y sensibilidad, además son coste-eficaces si van asociados a programas de optimización de terapia antimicrobiana (PROA), como se puede observar en la figura 3.

Siendo muy rápida la identificación y la realización de sensibilidad mediante los métodos anteriormente mencionados, el método diagnóstico ideal de las bacteriemias/sepsis/shock séptico debería cubrir los siguientes puntos:– Detección rápida (preferiblemente en menos de tres horas).– Abarque un amplio espectro de microorganismos.– Que sea mínimamente invasiva.– Alta sensibilidad y especificidad.– Detección polimicrobiana.– Detección de resistencias.– Se integre fácilmente en la rutina de laboratorios.– Detecte patógenos emergentes.– Discrimine entre respuesta inflamatoria y patógeno.

Las estrategias hasta ahora más eficaces y que se han mencionado hasta ahora se realizaban sobre el hemocultivo crecido, no haciéndose


Impacto de nuevas técnicas microbiológicas en el uso adecuado de antibióticos

E. Cendejas Bueno

Facultativo Especialista de Área del Servicio de Microbiología. Hospital Universitario La Paz. Madrid

43Cendejas Bueno E. Impacto de nuevas técnicas microbiológicas en el uso adecuado de antibióticos

determinación sobre la sangre de manera directa. Todas las estrategias que hasta ahora se han evaluado sobre sangre

no han tenido la aplicabilidad esperada ni han resultado ser eficaces. Pero recientemente se ha introducido en el mercado diagnóstico un nuevo sistema de detección de patógenos en sangre sobre muestra directa basado en PCR combinada con detección mediante resonancia magnética nuclear (T2 RMN).

Este sistema comercializado actualmente tiene la capacidad de detectar las cinco especies más comunes de Candida (T2Candida® panel; C. albicans/C. tropicalis/C. parapsilosis/C. glabrata y C. krusei). Asimismo, también hay comercializada una prueba para la detección de seis bacterias (T2bacteria® panel; S. aureus, A. baumanni, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa y E. faecium), aunque sin la posibilidad de detectar genes de resistencia.

FIGURA 1.

FIGURA 2.


Se ha visto en diferentes estudios que la prueba T2Candida® reduce el número de pacientes tratados innecesariamente y tiene menos coste y es más efectivo que la terapia dirigida con hemocultivo positivo.

En el HU La Paz se evaluó en la UCIP la prueba T2Candida® panel, demostrando mejor capacidad de diagnóstico que el hemocultivo. En el periodo de estudio evaluado (18 meses) se observó que la prevalencia de candidemia era casi tres veces superior cuando el diagnóstico se hacía por T2Candida® que cuando se realizaba por hemocultivo en los 63 pacientes evaluados (11,11% vs 4,76%; P < ,0001). Asimismo, es una técnica con un alto valor predictivo negativo (en un escenario con el 5% de prevalencia, tiene un valor predictivo negativo del 99,5%), por lo que es una herramienta válida para la suspension de tratamiento antifúngico en pacientes con factores de riesgo para candidemia. Además, en escenarios donde la prevalencia es del 10-15%, el valor predictivo positivo de la prueba subiría hasta el 82%, valor que justifica la instauración de tratamiento antifúngico, que junto a un buen mapa epidemiológico de las candiemias del hospital en cuestión y un buen perfil de resistencias, ayudaría a instaurar un tratamiento óptimo dirigido. Por lo tanto, este nuevo sistema de diagnóstico de candidemia podría ser un importante avance en el diagnóstico de estas infecciones, así como servir de herramienta para el ajuste de tratamientos y la suspension de antifúngicos.

Pero aún siendo el diagnóstico etiológico de las bacteriemias/sepsis/shock séptico esencial para un buen ajuste de la antibioterapia, no solo los hemocultivos se benefician de la implementación de técnicas de biología molecular o proteómica que permiten la identificación rápida de agentes infecciosos, y en consecuencia, el ajuste de la terapia antibiótica.

En casos de meningitis, tanto bacteriana como vírica, existen en la actualidad sistemas de identificación de microorganismos mediante PCR, como el Biofire Filmarray® ME panel y Respiratory panel. En el caso de meningitis detecta 7 virus, 6 bacterias y una levadura. En el caso del panel respiratorio 17 virus y 3 bacterias.

En cuanto a la utilidad a la hora de ajuste de antibioterapia, en el caso de las pruebas para detector patógenos causantes de meningitis, es indudable. Permite la detección del agente etiológico causante incluso con tratamiento antibiótico previo. Esto permite el ajuste de antibioterapia cuan-do no hay cultivos positivos y de manera inmediata. Además, proporciona agente etiológico en encefalitis y meningoencefalitis víricas, lo que permite suspensiones de tratamientos antibióticos ineficaces de manera temprana sin esperar a la negatividad de los cultivos bacterianos. Por último, ayuda a la toma de decisiones clínicas de manera temprana si se compara con los métodos de diagnóstico clásico.

En el caso de las PCR múltiples de virus respiratorios, la utilidad en cuanto a la reducción del uso de antimicrobianos parece claro en pacientes

no graves. Empiezan a aparecer estudios que demuestran que se reduce la administración de antimicrobianos así como la realización de estudios complementarios. Además, en periodo de gripe, permite una optimización del uso del oseltamivir.

Por lo tanto, estas nuevas herramientas proporcionan información para realizar ajustes rápidos y adecuados de antibioterapia. Pero estas técnicas no son útiles si no hay personal facultativo clínico capacitado para recibir, valorar y tomar las acciones y decisiones necesarias en cuanto a antibioterapia que implican los resultados de estas nuevas herramientas diagnósticas. Debe haber expertos en las Unidades de Cuidados Intensivos en enfermedades infecciosas y antibioterapia o bien un equipo PROA (Programa de Optimi-zación de Antibioterapia) que guíen las decisiones terapéuticas basadas en estos resultados. De lo contrario, estas técnicas no tendrán el impacto adecuado sobre el uso de antibióticos y conllevarán unos sobrecostes que no justificarán la implementación de estos métodos.

BIBLIOGRAFÍA– Antimicrobial Stewardship: How the Microbiology Laboratory Can Right the Ship.

Philippe Morency-Potvin et al. Clin Microbiol Rev. 2016; 30(1): 381-407.– Romero-Gómez MP, Mingorance J. The effect of the blood culture bottle type in

the rate of direct identification from positive cultures by matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry. J Infect. 2011; 62(3): 251-3.

– Romero-Gómez MP, Gómez-Gil R, Paño-Pardo JR, Mingorance J. Identification and susceptibility testing of microorganism by direct inoculation from positive blood culture bottles by combining MALDI-TOF and Vitek-2 Compact is rapid and effective. J Infect. 2012; 65(6): 513-20.

– Romero-Gómez MP, Cendejas-Bueno E, García Rodriguez J, Mingorance J. Impact of rapid diagnosis of Staphylococcus aureus bacteremia from positive blood cultures on patient management. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017; 36(12): 2469-73.

– Pliakos EE, Andreatos N, Shehadeh F, et al. The Cost-Effectiveness of Rapid Diagnostic Testing for the Diagnosis of Bloodstream Infections with or without Antimicrobial Stewardship. Clin Microbiol Rev. 2018; 31(3).

– Walker B, Powers-Fletcher MV, Schmidt RL, Hanson KE. Cost-Effectiveness Analysis of Multiplex PCR with Magnetic Resonance Detection versus Empiric or Blood Culture-Directed Therapy for Management of Suspected Candidemia. J Clin Microbiol. 2016; 54(3): 718-26.

– Cendejas-Bueno et al. Evaluation of T2Candida® panel for diagnosing candi-demia in a Pediatric Intensive Care Unit. En valoración para publicación.

– Kuypers J. Impact of rapid molecular detection of respiratory viruses on clinical outcomes and patient management. J Clin Microbiol. 2019; 57(4). pii: e01890-18.

– Echavarría M. Clinical impact of rapid molecular detection of respiratory patho-gens in patients with acute respiratory infection. J Clin Virol. 2018; 108: 90-5.

FIGURA 3.

45Morteruel Arizcuren E. Estudio de colonización por bacterias multirresistentes. ¿Son útiles? ¿En qué pacientes?

DEFINICIÓNLa colonización de un individuo por bacterias multirresistente a antibió-

ticos (BMR) supone el establecimiento de patógenos bacterianos oportunistas en su microbiota habitual. No existe una definición universalmente aceptada de multirresistencia que sea abarcable a todos estos microorganismos, depende de que el enfoque sea clínico, microbiológico o epidemiológico. Desde un punto de vista general, la definición debe incluir al menos dos con-diciones, que exista resistencia a más de una familia o grupo de antibióticos de uso habitual, y que esa resistencia tenga relevancia clínica (que suponga o pueda suponer una dificultad para el tratamiento) y epidemiológica (posi-bilidad de brotes epidémicos, transmisión del mecanismo de resistencia). Aceptando estas condiciones, las bacteria que han desarrollado resistencia a múltiples antimicrobianos y que son capaces de generar brotes son el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Enterococcus spp resistente a vancomicina (ERV) y los bacilos gramnegativos resistentes a tres o más grupos antimicrobianos, a los que habitualmente son sensibles, como las Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (E-BLEE), las productoras de carbapenemasas y los bacilos gramnegativos no fermentadores como Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Se suele clasificar como multirresistentes a bacterias intrínsecas o naturalmente resistentes a múltiples antimicrobianos, como Stenotrophoma maltophilia o Clostridium difficile. Se considera resistencia extrema, las bacterias que solo son sensibles a uno o dos antimicrobianos o grupos de antimicrobianos y las que son resistentes a todos los grupos antimicrobianos disponibles, panresistentes (Tabla 1).

CAUSAS Se atribuye la existencia de bacterias con mecanismos de resistencia

antimicrobiana a:– El consumo irracional e inadecuado de los antibióticos en el ámbito

comunitario y hospitalario.– El uso de antibióticos como tratamiento preventivo de enfermedades

en animales domésticos. – La escasez de antibióticos nuevos. – Los avances diagnóstico-terapéuticos a los que se somete hoy día a

los pacientes, con procedimientos más invasivos y complejos, terapias inmunosupresoras agresivas

EPIDEMIOLOGÍAEl hallazgo de estos microorganismos se asocia a la aparición y uti-

lización de nuevos antimicrobianos. En el año 1968, se aislaba el primer paciente con SARM en EE.UU. Los ERV, al este de EE.UU, y las entero-bacterias multirresistentes emergieron a principios de los años 90. Las Enterobacterias productoras de BLEE se aislaron en España por primera vez en 1988 y poco después se detectaron en Francia y Alemania. Desde

entonces, a nivel mundial y con mayor afectación en los países en vías de desarrollo, la incidencia de pacientes colonizados y/o infectados por bacte-rias multirresistentes (BMR) no deja de crecer y esto incluye a la población neonatal y pediátrica.

Cada año se infectan por una bacteria multirresistente (BMR) en EE.UU y Europa, al menos 2 millones y 400.000 personas respectivamente, falle-ciendo unas 23.000 (EE.UU) y 25.000 (Europa).

El estudio de vigilancia europea de bacterias multirresistentes (EARS net) realizado por los Centros de control y prevención europeos (ECDC) en su último informe, años 2014 al 2017, muestra que las bacterias multirre-sistentes son un problema en Europa con peores tasas en países del sur y el este del continente En la figura 1, un ejemplo del porcentaje de aislamientos de Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa.

Las tasas de colonización e infección por bacterias multirresis-tentes (BMR) en pacientes adultos son muy variables y se miden más frecuentemente en pacientes de riesgo. En el caso de la población pediátrica la casuística es muy escasa.

Entre un 10-16% de las infecciones nosocomiales adquiridas en las UCI de adultos de EE.UU, lo son por patógenos multirresistentes. El registro ENVIN-HELICS (programa español de vigilancia de infecciones nosocomial en UCI de adultos desde 1994 y pediátricas desde 2013) recoge unas tasas de colonización e infección, en los últimos 4 años, en torno al 5,5%.


Estudio de colonización por bacterias multirresistentes. ¿Son útiles? ¿En qué pacientes?

E. Morteruel Arizcuren

Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo. Bizkaia

TABLA 1. Bacterias multirresistente que se analizan y controlan en programas de vigilancia epidemiológica.

Enterobacterias productoras de beta-lactamasa de espectro extendido (E-BLEE):*Clasificación de Amber (enzimas que expresan)– Clase molecular A: CTX-M, SHV, TEM…– Clase molecular C: enterobacterias productoras de AmpC plasmídica– Clase molecular D: algunas enzimas de la familia OXAEnterobacterias productoras de carbapenemasas:– Clase A: SME, IMI, NMC-A, KPC– Clase B: METALO-BETA-LACTAMASAS (NDM, VIM, IMP)– Clase D: OXA (OXA-48, frecuente en países del Mediterráneo)

Bacterias gramnegativas no fermentadoras multirresistentes:– Pseudomona aeruginosa– Acinetobacter baumannii– Stenotrophomona maltophilia

Estaphilococcus aureus meticilín resistente

Enterococcus resistente a vancomicina

Clostridium difficile


Entre el 19-25% de los pacientes adultos colonizados en UCI por BMR desarrollarán una infección según refiere la literatura, en torno al 12-15%, según datos del registro ENVIN-HELICS con una tasa de infección por BMR entre el 0,5-1% (Fig. 2).

En la población pediátrica, los datos de incidencia son escasos y también muy variables, oscilan entre un 44% de pacientes colonizados en una UCI neonatal, un 16% en UCI pediátrica polaca, un 1,5% de pacientes con infec-ción por enterobacterias gramnegativas multirresistentes en 48 hospitales pediátricos de EE.UU. En el registro ENVIN-HELICS de UCI pediátricas, la tasa de colonización oscila entre 8-8,5% y la tasa de infección por BMR es del 2% (Fig. 3). La tasa de colonización en la UCI pediátrica del nuestro centro (Hospital Universitario de Cruces), desde que realizamos estudio de vigilancia activa, año 2016, es de 14,4%, con una tasa de infección por bacterias multirresistentes (BMR) similar a la de las UCI pediátricas españolas, de 2,2%, un 11% de las infecciones adquiridas en UCI.

Existen diferencias de prevalencia entre las diferentes bacterias multirresistentes (BMR) según los países y entre los hospitales de un mismo país. Esto se refleja en los registros EARS-net y ENVIN-HELICS, UCI

de adultos y pediátricas y también lo confirmamos en muestro medio, UCI pediátrica del hospital de Cruces (Fig. 4).

El Staphilococcus aureus meticilín resistente (SARM) es el germen mul-tirresistentes más frecuentemente encontrado en pacientes colonizados en la comunidad. La tasa de colonización por SARM se mantiene, pero las infecciones a él atribuidas han disminuido ligeramente.

A nivel mundial, las Enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido (E-BLEE) son el patógeno más frecuentemente hallado en la colonización y/o infección por BMR asociada a asistencia sanitaria y el que más mortalidad causa. Los pacientes de alto riesgo (ingresados en UCI, oncohematológicos y trasplantado de órganos sólidos o componentes hematopoyéticos) son los principalmente afectados, hasta un 8,5% de es-tos pacientes de riesgo colonizados por E-BLEE desarrollan una infección invasiva por este germen, según un estudio en EE.UU.

Entre las Enterobacterias se constata un aumento preocupante en el ámbito hospitalario, de las productoras de carbapenemasas. En nuestro país, las tasas de colonización y/o infección por Pseumonona aeruginosa multirresistente permanecen estables habiendo descendido de forma lla-

FIGURA 2. BMR en UCI de adultos. España. Datos de ENVIN-HELICS.

6

5

4

3

2

1

02010

Pacientes con BMR

2011

% p

acie

ntes

2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Colonización/infección BMR extraUCIP Infección BMR intraUCIP

FIGURA 1. EARS-net Report 2017. Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenemasa. Porcentaje (%) de aislamien-tos invasivos en países de la Unión Europea. 2014-2017.

LuxembourgMalta

Liechtenstein

Non-visible countries

to

to

No data reported or fewer than 10 isolates

Not included

toto


mativa las de Acinetobacter baumanni. La tasa de incidencia de afectados por Enterococcus resistente a vancomicina en España es baja, en cambio, en Europa ha aumentado en los últimos años.

CLÍNICALa colonización de los pacientes por BMR, supone un riesgo aumen-

tado de infección por dichos gérmenes. Estas infecciones tienen peor pronóstico que las causadas por patógenos sensibles, debido a que los tratamientos antimicrobianos empíricos utilizados no son adecuados para tratar estas bacterias y se retrasa el inicio de un tratamiento eficaz. Además, los antibióticos sensibles son de segunda línea y no tan efectivos, incluso se puede requerir la combinación de varios. En los pacientes pediátricos, fármacos como colestina, tigeciclina y nuevos antimicrobianos como ce-ftazidima-avibactam, ceftalozano-tazobactam, a los que son únicamente sensibles algunas Enterobacterias productoras de carbapenemasas, no están recomendados en según qué edades y sus dosis y sus efectos secundarios no son lo suficientemente conocidos. Hoy día no se puede afirmar que estos microorganismos sean más virulentos que los sensibles.

Todo esto supone un aumento de la morbimortalidad, de la estancia hospitalaria y de los costes sanitarios. En niños, los estudios sobre el pro-nóstico son escasos y no concluyentes con respecto a la mortalidad. En un estudio de cohortes de 48 hospitales pediátricos de EE.UU, las infecciones por Enterobacterias gramnegativas multirresistentes estaban relacionadas con un incremento de la estancia, pero, aunque existía una tendencia al aumento de la mortalidad, no tenía significación estadística. Los resultados

en pacientes adultos también son controvertidos, algunos estudios, no en-cuentran diferencias en la mortalidad global en relación a la colonización por E-BLEE en pacientes neutropénicos o el mismo hallazgo en otro estudio con pacientes colonizados por E-BLEE y neoplasias hematológicas.

PROyECTO “RESISTENCIA zERO”La Organización Mundial de la Salud (OMS) y los CDC estadounidenses y

europeos, consideran la resistencia bacteriana a antibióticos uno de los más graves problemas de salud pública actual. Se requiere un abordaje prioritario y globalizado. En la Asamblea de Naciones Unidas en septiembre de 2016, los jefes de estado se comprometieron a abordar las causas profundas de la multirresistencia antibiótica.

En la última década, se implantan campañas de control y prevención de infección por bacterias multirresistentes basadas principalmente en la Guía de manejo de los microrganismos multirresistente en el cuidado sanitario 2006, publicada por los CDC estadounidenses y el programa de prevención de infecciones por BMR (Enterobacterias productoras de carbapenemasas) por parte de los ECDC.

En el caso de España durante el período 2014-2016, se inicia el Proyec-to “Resistencia ZERO”, liderado científicamente por la Sociedad de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias y auspiciado por el Ministerio de Sanidad con el apoyo de las comunidades autónomas. Este proyecto se une al conjunto de proyectos específicos de Infección Zero en unidades de cuidados intensivos. Las UCI pediátricas y neonatales de nuestro país, se han ido adhiriendo a estos proyectos, adaptándolos a las diferentes edades. El

FIGURA 3. BMR en UCI pediátrica del Hospital Universitario de Cruces. 2017-2018.

8

9

5

6

7

4

3

2

1

0

Pacientes con BMR

% p

acie

ntes

2014 2015 2016 2017 2018

Colonizados/infecciones BMR extraUCIP Infecciones BMR intraUCIP

FIGURA 4. BMR en UCI pediátrica del Hospital Universitario de Cruces. 2017-2018.

100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%

0%

Colonización y/o infección extraUCIP

EnterobacteriasBLEE

SARM Enterobacteriasproduct

carbapenemasas

Pseudomonasaeruginosa

multiR

Bacteriasgramnegativas

multiR

Colonización y/o infección intraUCIP


gobierno español, a través de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE), realizó un Protocolo de vigilancia y control de microorganismos multirresistente o de especial relevancia clínico-epidemiológica (Protocolo MMR, 2016) y cada Comunidad autónoma ha realizado sus propios pro-gramas de vigilancia y control de BMR, enmarcados dentro de las medidas de seguridad del paciente.

El programa de control y prevención de infecciones por microorganis-mos multirresistentes, “Resistencia ZERO”, incluye las siguientes medidas:– La prescripción adecuada de antibióticos, que reduce la presión

de selección. (indicación correcta para no tratar una colonización, op-timización de la dosis, desescalada según resultado microbiológico y pautarlo el menor tiempo necesario).

– Reducción de la presión de colonización mediante los estudios de vigilancia de pacientes colonizados por bacterias multirresistentes, que actúan como reservorios, y su aislamiento.

– Implantación y formación al personal sanitario y a los familiares de las medidas preventivas de los proyectos Infección zero. Con especial atención al lavado de manos antes y después del contacto con el paciente sabiendo que es el principal mecanismo de transmisión de estos microorganismos después del contacto con el paciente colonizado.

– Lavado corporal diario con clorhexidina a los pacientes colonizados por BMR.

– Protocolo de limpieza diaria y terminal de las habitaciones y mate-rial hospitalario que ha estado en contacto con el paciente colonizado.

– Desarrollo de las técnicas microbiológicas, para tipificar a nivel molecular el microorganismo causante de un brote, el que tiene resis-tencias inusuales… y todo ello en el menor tiempo posible.

– Promoción y ayudas institucionales y económicas para investigación y desarrollo de nuevos antimicrobianos y nuevas vacunas.

¿SON úTILES LOS ESTUDIOS DE COLONIzACIÓN?La vigilancia epidemiológica, tiene un papel importante en cualquier

programa de control de las infecciones por bacterias multirresistentes (BMR).Permiten detectar a nivel epidemiológico, nuevos patógenos resistentes

o nuevas resistencias en un microorganismo, así como la aparición de bro-tes; monitorizar las tendencias epidemiológicas, diseñar estrategias activas de control y medir la efectividad de las intervenciones. A nivel clínico, nos permite conocer la epidemiología local, para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían de una terapia antibiótica que cubriera bacterias multirresis-tentes en caso de sospecha de infección invasiva grave, evitar la transmisión cruzada mediante el aislamiento precoz y utilizar la descolonización en caso de estar indicada.

La vigilancia epidemiológica se realiza mediante la toma de muestras para cultivos, idealmente tres, nasal, faríngea o de aspirado traqueal y rec-

tal y/o inguinal para mejorar la detección de todos los posibles gérmenes (Tabla 2).

Hoy día se están utilizando, junto con los cultivos, técnicas de detec-ción precoz de bacteria multirresistente (BMR) en pacientes, escenarios (brotes) y unidades de alto riesgo.

Estos métodos de cribado microbiológicos son moleculares o genotípicos y ofrecen resultados en 3 horas, en forma de PCR múltiples para Enterobac-terias BLEE y productoras carbapenemasas, ERV, SARM, etc., plataformas como el Film Array® aplicado a muestras periféricas y a sangre, permite la detección precoz de bacterias de interés clínico y de mecanismos de resistencia. Los métodos basados en la proteómica como el MALDI-TOF, ya son una realidad en muchos hospitales españoles y gracias a él se acorta mucho la identificación bacteriana.

Sin embargo, existen una serie de limitaciones relativas a estas nove-dosas técnicas. Las técnicas moleculares (PCR, arrays, etc.) son altamente sensibles y específicas, pero necesitan una confirmación por cultivo, ya que algunos mecanismos de resistencia son compartidos por bacterias de escaso interés clínico. Asimismo, estas técnicas, aunque cada vez incorporan la detección de más mecanismos de resistencia y cubren los microorga-nismos epidemiológicamente trascendentes, no abarcan todo el abanico de la multirresistencia, como en el caso de las Pseudomonas aeruginosa multirresistente. Por último, ofrecen un diagnóstico rápido preliminar pero no el antibiograma, que será necesario, en caso de una infección activa por el mismo microorganismo. Por todo ello, el cultivo es necesario para aislar, interpretar la trascendencia de los resultados y obtener e interpretar el antibiograma de la bacteria.

Y una vez detectado el paciente colonizado por BMR, ¿qué acciones nos ayudan a impedir la infección por ese germen y la transmisión cruzada?1. La descolonización y el lavado de piel con antiséptico, para erra-

dicar los patógenos multirresistentes y reducir el riesgo de desarrollar enfermedades invasivas.

2. Medidas de aislamiento de contacto, que son habitación y material médico (fonendo, esfingmomanómetro ) individuales, bata, guantes y mascarilla, si contacto con secreciones aéreas, a utilizar dentro de la habitación del paciente.Los lavados corporales diarios, se realizan con gluconato de clor-

hexidina 2-4%. La mayoría de los estudios son favorables en cuanto a la reducción de la colonización de la piel y reducción de las bacteriemias por catéter central en el caso de bacterias multirresistentes (BMR) gram positivas, sobre en todo en el caso de SARM. En el caso de las infecciones por bacterias gramnegativas multirresistentes, los efectos son dudosos, no hay evidencia para elaborar una recomendación En algún estudio en centros aislados refieren la disminución de infecciones invasivas por Acinetobacter multirresistente. En la mayoría de las UCI de adultos se utiliza como me-

TABLA 2. Indicaciones orientativas sobre el interés cualitativo de diferentes muestras clínicas para la investigación de patógenos multirresistentes con fines epidemiológicos.

MUESTRA CLÍNICA

MICROORGANISMORectal/heces Perineal Farínge Nasal

Aspirado traqueal

heridas/úlceras Orina

Staphilococcus aureus resistente a meticilina (SARM) - + +++ ++++ +++ +++ ++

Enterococcus ssp. resistente a los glucopéptidos ++++ ++++ - - - +++ ++

Enterobacterias productoras de BLEE, AmpC-p y carbapenemasas ++++ ++++ + - - + +++

Acinetobacter baumannii multirresistente ++++ ++++ ++++ - ++++ +++ +++

Pseudomona auriginosa multirresistente +++ +++ ++++ - ++++ +++ +++


dida preventiva de bacteriemia asociada a catéter y Resistencia Zero. Se necesitan estudios multicéntricos en hospitales con variada prevalencia de patógenos multirresistentes para evaluar los efectos de esta medida. Los riesgos potenciales serían los efectos irritativos de la clorhexidina sobre la piel sobre todo en rangos de edades extremas, la posibilidad de anafilaxia y la colonización por bacterias resistentes a clorhexidina. En nuestro centro se EE.UU únicamente en > 2 meses como medida preventiva de Bacteriemia asociada a catéter si el paciente está colonizado por BMR y es portador de catéter vascular central.

Aunque los regímenes de descolonización se han testado con múl-tiples patógenos, en el que existe más evidencia es en el Staphilococcus aureus meticilín sensible o resistente. La descolonización con mupirocina nasal está indicada en pacientes portadores de SARM nasal, ácido fusídi-co en caso de resistencia, aunque algunos estudios en adultos, sugieren que la aplicación universal de mupirocina nasal y los lavados diarios con clorhexidina es más eficaz para reducir su incidencia que la detección y aislamiento de los colonizados. En los pacientes pediátricos, dada la menor incidencia, 1,3% de pacientes colonizados por SARM en nuestra serie, y por el riesgo de desarrollo de resistencia antibiótica asociada al uso extensivo de la clorhexidina y/o mupirocina, recomendamos el cribado epidemiológico a pacientes de riesgo con el correspondiente aislamiento y descolonización.

La descontaminación intestinal selectiva de los pacientes coloni-zados, en teoría eficaz para las bacterias gram negativas multirresistentes, debe ser probada ya que los resultados de los estudios realizados siguen siendo controvertidos y no concluyentes. Podría considerarse en casos muy seleccionados, como la colonización por Enterobacterias productoras de carbapenemasas en pacientes de muy alto riesgo de infección grave).

El aislamiento universal en UCI, independiente de la historia de colo-nización por bacterias multirresistentes (BMR), es una práctica razonable en caso de brotes o en instituciones dónde tienen un alto índice de colonización o infección por BMR. El uso rutinario del aislamiento de contacto universal no tiene un grado alto de evidencia. Estudios observacionales, unicéntricos en UCI de adultos y pediátricas, sugieren una disminución de las ratios de transmisión de bacterias multirresistentes (BMR) con las precauciones universales de contacto. Sin embargo, un ensayo grande aleatorizado y rabdomizado en 20 UCI en EE.UU, falla al demostrar beneficio estadísti-camente significativo el uso de medidas de contacto universales frente a limitarse solo a los pacientes colonizados. Se sugiere que puede tener diferente efecto según el tipo de microorganismo, efecto positivo sobre el SARM, ninguno sobre el ERV y desconocido sobre las Enterobacterias gramnegativas resistente a carbapenemasas.

El aislamiento de contacto de los pacientes colonizados por bacterias multirresistentes en pacientes y salas de hospitalización de riesgo parece ser una recomendación de moderada evidencia en las guías internacionales y nacionales de prevención de infecciones por BMR. También hay que reco-mendar el aislamiento de contacto preventivo hasta llegada de resultados que confirmen la colonización.

A pesar de todo lo comentado, la eficacia de vigilancia microbioló-gica junto con el aislamiento cómo estrategia horizontal para minimizar la transmisión de BMR es controvertida. Además, la implementación es costosa y laboriosa y conlleva el aislamiento de muchos pacientes, con los que puede suponer de efectos adversos, para unos beneficios inciertos

En un estudio en el que realizan cultivos de control de Staphilococcus aureus, sensible y resistentes y no notifican los datos a los intensivistas y no aíslan a los pacientes con SARM. Los cultivos de vigilancia posteriores no muestran transmisión cruzada. Los investigadores concluyen que el hecho de tener cultivos positivos y aislar a los portadores da una falsa sensación de éxito en las políticas de control de la infección.

En un reciente ensayo en EE.UU, aleatorizado y rabdomizado, haciendo cribado de SARM y ERV, la identificación y el aislamiento de estos pacientes no supuso una disminución en la ratio de adquisición de ambos gérmenes.

En un largo estudio europeo, de diseño riguroso, un cribado rápido cromogénico para Enterobacterias resistentes y cribado por PCR de SARM

y ERV con el subsiguiente aislamiento de contacto para los colonizados, no redujo la adquisición de estos microorganismos en las UCI donde se llevó a cabo la intervención.

Por el contrario, un gran número estudios realizados en pacientes de riesgo, consiguen resultados favorables con el aislamiento de contacto, la mayoría relacionados con colonizaciones por Acinetobacter baumanii y otras bacterias gramnegativas productoras de carbapenemasas. La Pseu-domona aeruginosa multirresistente es la que menor evidencia tiene con esta medida.

Los resultados del proyecto “Resistencia Zero”, aplicado en la mayoría de las UCI de adultos españolas y que incluye las medidas controvertidas, si constatan desde su implantación, 2014-2016, una reducción significativa, superior al 20%, de las infecciones por bacterias multirresistentes y un aumento en torno al 5% y 75% de los pacientes colonizados durante su ingreso y al ingreso en UCI, respectivamente. Esto da a entender que la colonización previa al ingreso en la unidad de cuidados intensivos es un problema pero que las medidas de prevención son eficaces en disminuir la infección.

Todo ello sugiere que el aislamiento individual, previo el cribado de bacterias multirresistentes, tiene un papel importante en la prevención de infección por BMR en pacientes de riesgo pero siempre asociado a otras medidas.

El aislamiento no incrementa la resistencia antibiótica, pero tiene sus efectos secundarios, que son impacto negativo en el ánimo, aumento de las tasas de depresión, ansiedad, miedo, riesgo de caídas y de úlceras de presión. Estos efectos mejoran con una buena información al paciente y su familia sobre los beneficios tanto personales como públicos.

Otras preguntas importantes que nos tenemos que hacer al realizar un programa de cribado universal de BMR son: ¿cada vez que sospeche una infección en un paciente colonizado por BMR tengo que aumentar mi espectro antibiótico? ¿Qué antibiótico es el adecuado para la profilaxis perioperatoria en estos pacientes? ¿La infraestructura hospitalaria tiene capacidad para conseguir un aislamiento eficaz de todos estos pacientes?

El conocimiento del estado de portador de bacteria multirresistente (BMR), no debe llevarnos a un uso inadecuado de la prescripción antibiótica, no debemos tratar la colonización y únicamente trataríamos la infección confirmada por una bacteria multirresistente (BMR) o de forma empírica, una infección con respuesta sistémica compatible con sepsis grave o shock séptico, des escalando la antibioterapia de forma precoz si el causante no fuera el germen multirresistente.

En cuanto a la profilaxis antibiótica perioperatoria en estos pacien-tes se recomienda seguir la del protocolo del centro hospitalario. No es necesario cubrir los gérmenes colonizadores. El ser portador de bacterias multirresistentes debe ser identificado como un riesgo potencial para infec-ción de herida y/o espacio quirúrgico en cirugías de alto riesgo (ej. implante ortopédico, válvula cardiaca, injerto o shunt vascular, by-pass coronario, válvula de derivación ventrículo-peritoneal). En este grupo de cirugías se debe considerar la profilaxis de la BMR colonizadora. Los portadores de SARM son los más estudiados, requieren, en estas cirugías de riesgo, mu-pirocina si la colonización es nasal de 3 a 5 días. No hay datos suficientes para recomendar profilaxis antibiótica de amplio espectro para bacilos Gram negativos multirresistentes.

El conocimiento de portador de un patógeno multirresistentes supone un hándicap estructural para los hospitales y/o centros sanitarios. El detectar a los pacientes portadores de BMR, supone una el tener una infraestruc-tura adecuada, habitaciones individuales, aumento del material médico y del personal en las unidades de riesgo (UCI, plantas de hospitalización de pacientes oncohematológicos) y en las diferentes plantas de hospitalización o lugares del centro sanitario a los que deba acceder el paciente.

Resumiendo, no hay guías basadas en la evidencia que demuestren la efectividad de las medidas preventivas de “Resistencia Zero”, por lo que estas, deben de ser evaluadas a largo plazo por las instituciones hospitalarias y gubernamentales para ver verdadera utilidad.


¿A qUÉ PACIENTES REALIzAREMOS CRIBADO DE COLONIzACIÓN POR BMR?

La búsqueda activa de la colonización por BMR según las medidas de “Resistencia Zero” pensadas para las UCI de adultos, supone realizar el cribado a todos los pacientes al ingreso en y posteriormente al menos una vez a la semana. No hay apenas datos en la literatura con respecto a cuál sería el cribado óptimo en la población pediátrica.

Los factores de riesgo de colonización por germen multirresis-tente son: – Edades extremas (> 65 años, < 6 meses).– Terapia antibiótica previa (más riesgo, exposición a cefalosporinas de

3ª generación). La exposición a antibióticos es el factor de riesgo más relacionado, de forma individual, con la infección por bacterias multi-rresistentes.

– Ingreso prolongado previo, sobre todo en UCI. – Presencia de comorbilidades: enfermedades neurológicas (dependencia

funcional y/o cognitiva), diabetes (en adultos, en los niños discutible), nefropatías, patología respiratoria crónica (displasia broncopulmonar; fibrosis quística), enfermedades oncohematológicas, situaciones de inmunosupresión: trasplante de órganos sólidos, hematológicos.

– Pacientes que tienen relación frecuente con el entorno sanitario (he-modiálisis, hospitalización ambulatoria).

– Pacientes institucionalizados o que acuden a centros de día.– Portadores de dispositivos invasivos, catéter central, sonda urinaria,

traqueostomía, catéter de diálisis peritoneal.– Cirugía reciente u otros procedimientos invasivos.– Enfermedad aguda con índices elevados de gravedad.

Tras revisión de la literatura el grupo de trabajo de nuestro hospital de “Infección relacionada con la asistencia sanitaria Zero”, decidimos selec-cionar los pacientes ingresados en UCI pediátrica subsidiarios de realizar cribado de colonización, según los factores de riesgo. El objetivo es disminuir la infección y la mortalidad por BMR de los pacientes ingresados con el menor número de efectos secundarios. Tras la revisión realizada después de 2 años de implantación, describo y sugiero el siguiente protocolo de cribado y aislamiento por gérmenes multirresistentes.

Al ingreso, recogemos tres muestras (nasal, faríngea y rectal o inguinal, en niños con cirugía y/o malformaciones anorrectales) para cultivo a todos los pacientes que van a estar ingresados al menos 24 horas y que cumplan los siguientes criterios de riesgo:– Colonización previa por bacteria multirresistente en el último año.– Ingreso hospitalario de ≥ 5 días en los últimos 6 meses.– Antibioterapia de ≥ 7 días de duración durante el mes previo.– Paciente crónico asociado a cuidados sanitarios (institucionalizado, por-

tador de dispositivos invasivos…). Paciente extranjero que ha estado ingresado en un hospital de su país de origen en el último año.

– Traslado inter o intrahospitalario (al menos 48h de ingreso, si proviene de plantas de hospitalización y/o UCI).Durante el ingreso, recogemos las tres muestras de forma semanal o

previamente al alta si ≥ 5 días de ingreso desde la recogida de la última muestra o sin toma de cultivo previo.

Mantenemos aislamiento de contacto a los pacientes con resultados positivos para BMR o en aquellos cultivos pendientes de resultados hasta la llegada de esto negativos. Para retirar el aislamiento se requieren 3 cultivos negativos tomados en semanas diferentes y siempre comentado con servicio de Medicina Preventiva, también comentamos con ellos las descolonizaciones por SARM nasal.

Los resultados de la implementación de este protocolo durante los años 2017 y 2018 están pendientes de publicación. Pero podemos comentar que nos aporta datos sobre las bacterias multirresistentes de nuestra po-blación. Nos ha permitido detectar un brote de forma precoz de Klebsiella Pneumoniae BLEE y de Enterobacter cloacae productora de carbapenemasa y establecer las medidas oportunas. Aunque el tiempo de estudio es corto, si vemos que aumenta nuestra colonización por BMR de forma global,

pero a costa de la detección al ingreso pues disminuye el porcentaje de colonizados y/o infectados durante su ingreso, casi el 50%. Solo un pa-ciente que no cumplían criterio de recogida de cultivos periféricos tuvo una infección quirúrgica por bacteria multirresistente (SARM) y en ese momento los cultivos periféricos fueron negativos. En los últimos dos meses, estamos testando una técnica de detección rápida de BMR sugerida por el servicio de microbiología, para ver su utilidad en nuestro medio.

COMENTARIOSLos resultados sobre la búsqueda de pacientes colonizados por gérme-

nes multirresistente, el aislamiento de contacto, la restricción antibiótica y la erradicación de la colonización no son concluyentes y ofrecen resultados contradictorios. Aun así, el cribado de colonización por bacterias multirre-sistente parece útil y necesario en el paciente de riesgo (ingresado en UCI, oncohematológico, inmunodeprimido, trasplantado), dentro de una serie de paquete de medidas. Es necesario el apoyo institucional de estas estrate-gias, que no son las únicas para el control de esta situación tan grave. La emergencia progresiva de estos gérmenes obliga a investigar con celeridad nuevas estrategias de prevención y a seguir reforzando las medidas más sencillas y baratas como son el cumplimiento del lavado de manos, la ade-cuación de la prescripción antibiótica y la retirada precoz de los dispositivos.

BIBLIOGRAFÍA1. Strich JR, Palmore TN. Preventing Transmission of Multidrug-Resistant Pathogens

in the Intensive Care Unit. Infect Dis Clin North Am. 2017; 31(3): 535-50.

2. Jordan García I, et al. Tendencia de la infección nosocomial y microorganismos multirresistentes en unidades de cuidados intensivos pediátricas en España-Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016; 34(5): 286-92.

3. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe – Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2017. Stockholm: ECDC; 2018. Disponible en: http://ecdc.europa.eu.

4. Management of Multidrug-Resistance Organisms in Healthcare Settings, 2006. Available from: https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/mdro. Last up-date: February 15,2017

5. Milstone AM, Elward A, Song X, et al.; for the Pediatric SCRUB Trial Study Group. Daily Clorhexidine Bathing to reduce Bacteriemia in Critically Ill Children: a Multicenter, Cluster-rabdomized, Two-Period Crossover Trial. Lancet. 2013; 381(9872): 1099-106.

6. Harris DA, Pineles L, Belton B, et al. Universal Glove and Gown Use and Acquisi-tion of Antibiotic resistant bacteria in the ICU: A Randomized Trial. JAMA. 2013; 310(15): 1571-80.

7. Biehl LM, Schmidt-Hieber M, Liss B, et al. Colonization and infection with ex-tended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in high-risk patients- Review of the literatura from a clinizal perspective. Crit Rev Microbiol 2016; 42(1): 1-16.

8. Tacconelli E, Cataldo MA, Dancer SJ, et al. ESCMID guidelines for the mana-gement of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients. Clin Microbiol Infect 2014; 20(Suppl. 1): 1-55.

9. Padilla Serrano A, Serrano Castañeda JJ, Carranza Gonzalez R, García Bonillo MP. Factores de riesgo de colonización por enterobacterias multirresistentes e impacto clínico. Rev Esp Quimioter. 2018; 31(3): 257-62.

10. Marchaim D, Kaye K, Harris A, Sullivan M. Infections and antimicrobial resistance in the intensive care unit: Epidemiology and prevention. www.uptodate.com/contents/infections-and-antimicrobial-resistance-in-the-intensive-care-unit. Literature rewiew current through: Feb 2019. This topic last updated: Nov 1, 2018.

11. Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N, et al. Diagnosis and anti-microbial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobac-terobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015; 33(5): 337.e1-21.

12. Jaworski R, Haponiuk I, Steffens M, et al. Colonization of multidrug resistant pathogens in a hybrid pediatric cardiac surgery center. Arc Med Sci. 2016; 12,3: 639-44.


13. Navarro F, Calvo J, Cantón R, et al. Detección fenotípica de mecanismo de resistencia en microorganismos gramnegativos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(7): 524-34.

14. Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE). Protocolo de vigilancia y control de microorganismos multirresistentes o de especial relevancia clínico-epidemiológica (Protocolo MMR). Madrid, 2016. Elaborado por el Grupo de Trabajo de Vigilancia de las IRAS Revisado y consensuado por la Ponencia de Vigilancia. Aprobado por la Comisión de Salud Pública del Gobierno de España.

15. Protocolo de aislamientos. Recomendaciones para prevenir la transmisión de infecciones en las Organizaciones Sanitarias Integradas. Osakidetza. Departa-mento de Salud del Gobierno Vasco.

16. Meropol SB, Haupt AA, Debanne SM. Incidence and outcomes of Infections caused by Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae in Children. 2017-2015. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018; 7(1): 36-45.

17. Proyecto Resistencia Zero, en registro ENVIN-HELICS. Ministerio de Sanidad política social e igualdad, Sociedad española de medicina intensivos y unida-des de coronarias y Sociedad de enfermería de medicina intensiva y unidades coronarias. http://hws.vhebron.net/resistencia-zero/RZero.asp

sesiÓn de puesta al dÍa. infectologÍa en ucip³n-de-puesta-al-d... · neumococo, por lo que...

Documents