INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

¿se puede vivir sin ellos?

Goretti Buceta EirasMIR IV

C.S. Elviña

“El País”, 2014

“El Mundo”, 2015

HISTORIACultura egipcia, Papiro de Ebers .Cultura Maya y Azteca describieron la acidez gástrica y el uso de arcillas andinas (chacco).

• Medicinas griega, romana, árabe y cristiana conocen la acidez gástrica y utilizan sustancias con alto contenido en calcio (cuerno de ciervo, polvo de coral…).

• En la antigüedad se utilizaba el extracto de belladona, precedente de los fármacos anticolinérgicos.

• En la Edad Media se reconocieron ulceras en cadáveres.

HISTORIALa historia moderna de la gastroenterología bien podría resumirse en 3 grandes descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel. 

En 1988, el Dr. James Black ganó el Premio Nobel de Fisiología por el descubrimiento de los receptores H2 gástricos, como parte de este proyecto sintetizó la cimetidina en 1976, con el que cambió dramáticamente la terapéutica de la ulcera péptica.

HISTORIA

En 1979, cuando el profesor de medicina Robin Warren y su colega Barry Marshall descubrieron la bacteria Helicobacterpylori y que ésta podía vivir en el estómago y causar úlceras, la comunidad científica pensó que estaban equivocados.

Ese descubrimiento les valió el premio Nobel de medicina veinticinco años después. El reconocimiento fue también al trabajo colaborativo e interdisciplinar que ambos científicos llevaron a cabo.

HISTORIALa trilogía de descubrimientos se completa en 1973, con la primera descripción experimental en la rana mugidora de la Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte, base del desarrollo de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que se inicia experimentalmente con el timoprazol(1975), hasta llegar al omeprazol en 1989, el primer fármaco de uso clínico.

Posteriormente la clase de IBPs se enriquece con el lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole y el S‐enantiomero de omeprazol.

RECUERDO FISIOLÓGICOFASES DE LA SECRECCIÓN GÁSTRICA

1) Fase cefálica: se activa con el pensamiento, gusto, olfato, presencia de comida e ingesta de la misma. Mediada por mecanismos vagales.2) Fase gástrica: se activa por efecto químico de la comida y distensión estomacal, efecto mecánico. Mediada por gastrina principalmente y mecanismo vagal.3) Fase intestinal: constituye una pequeña proporción de la secreción acida, en respuesta al estímulo hormonal al llegar los alimentos al duodeno.

RECUERDO FISIOLÓGICOCélulas parietales tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y muscarínicos (M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la secreción acida gástrica son la histamina (control paracrino), gastrina(control hormonal) y acetilcolina (control neurocrino).Histamina se une a receptores H2 que activan la adenilato ciclasa y genera AMPc .Gastrina se une al receptor de CCK2 que activa la fosfolipasa C e induce la liberación de calcio citosólico (Ca++) e indirectamente por estímulo de células del ECL libera acido clorhídrico.Acetilcolina es liberada por neuronas intramurales, se une a receptores M3 que incrementan el calcio intracelular.El AMPc intracelular y sistemas dependientes de calcio activan las proteinaskinasas y el resultado final es la activación de la bomba de protones

RECUERDO FISIOLÓGICO

FARMACOLOGÍA DE LOS IBPBomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa) es una enzima que cataliza el intercambio entre iones potasio intraluminales e hidrogeniones citoplásmicos y hace que tenga lugar la secreción acida.

• IBP inhiben irreversiblemente la bomba de protones.

• Durante su vida media, relativamente corta pueden inhibir el 70% de la bomba.

• Se tarda 2 ‐3 días en llegar a un estado estable, es decir, la inhibición de la secreción acida

IBP

Aparición en los años 90.Primera opción terapéutica para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales, por delante de alternativas como los antiH2.Con posterioridad se han ido incorporando nuevas indicaciones.

Evolución de consumo de antiulcerosos en España

El consumo ha ido en 

aumento en los últimos 

años

IBP comercializados en nuestro país

OmeprazolLansoprazolPantoprazolRabeprazolEsomeprazol

IBP comercializados en nuestro paísLos IBP tienen una estructura y un mecanismo de acción similar, aunque presentan diferentes dosis recomendables para que sean farmacológicamente equivalentes.Existen numerosos estudios que comparan IBP entre sí. Las diferencias son tan pequeñas que no justifican la elección de uno con respecto a otro.La elección debe hacerse coste‐efectividad.

OMEPRAZOL

Dentro de los IBP, el consumo se concentra sobre todo en el Omeprazol: * progresivo descenso del precio* IBP son los fármacos que más gasto 

suponen al SNS* exceso de prescripción en atención 

primaria y en hospitalaria* mayor experiencia de uso

Utilización de IBP y Anti-H2 en distintos países

85 personas de cada 1000 siguen tratamiento diario con un IBP en España

En Noruega: 30 de cada 1000 personas.

En Italia: 27 de cada 1000 personas.

¿EXISTEN RAZONES PARA JUSTIFICAR UN USO TAN AMPLIO DE LOS IBP EN NUESTRO MEDIO?

Una de cada 10 personas en España 

toma IBP todos los días

Posibles causas del uso excesivo de IBP

Elevada utilización de AINE a largo plazo,Envejecimiento de la población,Uso en indicaciones “poco precisas” o en afecciones gástricas menores.

Y además…Creencias sociales:  “Fármacos eficaces y seguros”

Marketing refinado “Protector gástrico”

Presión de los pacientes para iniciar y continuar con el tratamiento

Aumento de la oferta y bajada de precios de omeprazol

Automedicación

Los médicos perciben que la retirada o reducción de dosis de los IBP a largo plazo es difícil (¿crean dependencia?)

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

1) HIPERACIDEZ GÁSTRICA

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

El RGE ha sido descrito en el 10‐17% de los corredores de larga distancia (incidencia similar a la de la población general). 

Algunos estudios han demostrado un empeoramiento de la acidez durante el ejercicio principalmente debido a un retraso del vaciamiento gástrico disminución del aclaramiento esofágico  incremento en el número de relajaciones del esfínter esofágico inferior durante el mismo.

• Prevención: evitar la ingesta de alimentos antes del ejercicio y en los casos más sintomáticos ‐‐ > uso de IBP (más frecuente: omeprazol).

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

2) GASTROPROTECCIÓN

Indicados para tratamiento y profilaxis de las úlceras provocadas por el uso de AINE en pacientes de riesgoEn la práctica, sólo supone un 45‐60% del total de las prescripciones.Ni todos los pacientes en tratamiento con AINE necesitan un gastroprotector, ni tampoco lo necesitan los pacientes polimedicados por el hecho de serlo, si no toman AINE.

Factores de riesgo para indicar gastroprotección

1) Historia previa de úlcera o complicaciones2) Edad avanzada (mayor a 65 años)3) Tratamiento concomitante con 

anticoagulantes o corticoides orales4) Comorbilidad grave (enfermedad 

cardiovascular, renal o hepática severa)5) Tratamiento con AINE a dosis altas durante 

periodos prolongados6) Tratamiento simultáneo con AAS a dosis 

bajas

RIESGO AINES

RIESGO ALTO: Piroxicam, KetorolacoRIESGO INTERMEDIO‐ALTO: Ketoprofeno, Dexketoprofeno

RIESGO INTERMEDIO: Naproxeno, Indometacina, Piroxicam.

RIESGO BAJO: Ibuprofeno (dosis hasta 1200 mg/día), Diclofenaco, Aceclofenaco (evidencia escasa debida a su menor utilización).

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

3) DISPEPSIA

Revisión Cochrane Plus:• El tratamiento antisecretor con 

antiH2 e IBP es efectivo comparado con placebo.

• Con los procinéticos y antiácidos la evidencia es insuficiente para 

extraer conclusiones.

Es habitual que las medidas no farmacológicas sean suficientes para aliviar la dispepsia.

Si la sintomatología persiste y afecta a la calidad de vida

IBPantiH2

Procinéticos

Cuando se opte por los IBP se debe establecer el tratamiento durante 4 

semanas

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS”

4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI

La eficacia de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazoly pantoprazol, tanto en triple terapia (con amoxicilina y claritromicina) como en terapia cuádruple de rescate (con subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol) es similar si se usan dosis equipotenciales (p. ej., omeprazol 20 mg/12 h).

¿LOS IBP SON FÁRMACOS INOCUOS?

Seguros y bien toleradosEfectos adversos más frecuentes son leves y reversibles: cefalea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, diarrea…Estudios recientes que los relacionan con efectos adversos poco frecuentes pero potencialmente graves.

RIESGO DE FRACTURASEstudios recientes han demostrado que aumenta el riesgo de fracturas osteoporóticas: alteran la absorción del calcio  aumentan la pérdida de masa ósea.Estudio observacional en pacientes mayores de 50 años…aumento del 44% del riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados durante más 

de un año frente a los no tratadostasa de incidencia de fx de cadera entre los tratados 4/1000 personas y año (no 

tratados 1.8/1000)

En otros estudios similares el riesgo aumentaba con la dosis del IBP y la duración del tratamiento.

RIESGO DE FRACTURAS

Cuando se prescribe un IBP a largo plazo parece razonable 

considerar el riesgo de fractura y recomendar 

una adecuada ingesta de calcio

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDAMecanismo autoinmune.AINE, analgésicos, antibióticos… IBP.Tiempo variable: horas – meses.Recuperación al retirarlos.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDAEl primer caso de NIA causado por pantoprazol fue reportado en 2004. La NIA ha sido descripta con múltiples y diferentes inhibidores de la bomba de protones, incluyendo omeprazol, pantoprazol y rabeprazol.Aunque este efecto adverso es raro, el número de casos de NIA por IBP está aumentando debido al aumento de su uso.La tasa exacta de este efecto raro adverso es difícil de estimar debido a que muchos pacientes toman múltiples medicaciones asociadas a los IBP, lo que hace muy difícil establecer una relación causal entre IBP y NIA.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDAEl inicio de la NIA puede ocurrir desde horas a meses después de comenzar a tomar el agente inductor, generalmente un medicamento; alrededor de 80% de los pacientes presentará síntomas renales dentro de las 3 semanas.

Junto a las manifestaciones clínicas de NIA, los pacientes pueden tener  febrícula, rash maculopapular, y artralgias leves.

INFECCIONES

Infecciones entéricas Alteración de la flora bacteriana intestinal por supresión de la secreción ácida  ligero aumento de las infecciones por C. difficile.

El riesgo absoluto parece pequeño ( menor para AntiH2)

Efecto dosis‐dependiente

No se dispone de evidencia suficiente para evitar el uso de IBP cuando sea necesario

Utilizar mínima dosis eficaz y en pacientes hospitalizados con riesgo mayor para sangrado

INFECCIONESInfecciones respiratorias (relación causal no establecida)

Secreción de ácido gástrico disminuídacolonización gástrica por microorganismos invasión pulmonar por aspiración  neumonía.

Plausibilidad biológica. Relación causal no está establecida

El riesgo parece mayor:

uso reciente del IBP (

HIPOMAGNESEMIA

• 2006: 1er caso de hipomagnesemia• ALERTA FDA (febrero 2011)→ asociado al uso prolongado de IBP( >3 meses). El 25% casos requirió suspensión del tratamiento IBP  + suplementos de Mg.

• 38 notificaciones espontáneas ;  23 casos descritos en la literatura

Mecanismo desconocido: ↓ absorción intestinal de Mg , predisposición genética ¿???

Arritmia, convulsiones, tetania, temblores, espasmos, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y QT anormal

Si se va a utilizar el IBP  a largo plazo, considerar pedir niveles de magnesio antes iniciar el tratamiento

En pacientes en tratamiento con digoxina y diuréticos, se deberían pedir niveles de magnesio periódicamente

En caso de hipomagnesemia, suspender el IBP

DÉFICIT de VITAMINA B12 Estudios observacionales retrospectivos de reducido tamaño muestral y resultados dispares.

En la práctica, el déficit de B12 es poco probable si la dieta es adecuada.Sin embargo, estudio reciente de Lam et al es evaluar la asociación entre el uso de los IBP o antiH2 y la deficiencia de vitamina B12  (casos y controles en la población de la Kaiser Permanente NorthernCalifornia). Incluyó 25.956 casos (pacientes con deficiencia de vitamina B12 ) y 184.199 controles ( sin este déficit ) para evaluar su exposición a los IBP y antiH2 

El uso de IBP y antiH2 se asoció a un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12

INFARTOEstudio de 2013 realizado por la Universidad de Stanford y publicado en Circulation: dos grupos (los que tomaban IBP y quienes tomaban antiH2) y analizaron la frecuencia de infartos.

Tras analizar los datos, los que tomaban omeprazol durante dos semanas (4.357 personas) tuvieron aumentado su riesgo de sufrir un infarto de miocardio entre un 16 y un 21%.

No obstante, los investigadores advierten de que este estudio no prueba la causalidad. "El diseño del estudio no determina la causa efecto"

CÁNCER

Inducción de hipergastrinemia y desarrollo de tumores carcinoides en ratas.

Factores de confusión por indicación (pacientes con úlceras gástricas o infectados por H. Pylori, que son factores de riesgo para el ca. gástrico).

Ca. gástrico

¿ES POSIBLE REDUCIR EL CONSUMO DE IBP?

14% de los pacientes en tto regular con IBP sin indicación justificada  interrumpió el tratamiento con éxito

El 68% tuvo recurrencia (n=78)

HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE REBOTE

¿QUÉ ES?

Incremento de la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento, que se produce tras la interrupción de la terapia antisecretora.

El uso indiscriminado de IBP puede, paradójicamente, crear la enfermedad que tratan de 

paliar

La magnitud del efecto se relaciona con el grado y duración de la inhibición de la 

secreción

HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE REBOTE

El tratamiento con IBP (esomeprazol 40 mg al día) durante 8 semanas en personas sanas induce síntomas de acidez como 

pirosis, regurgitación ácida y dispepsia durante el mes siguiente tras terminar el tratamiento.

CONCLUSIONES

3)   Siempre deben utilizarse con la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible, reevaluando de manera periódica la necesidad de tratamiento.

4)   Aconsejar a los pacientes que requieran IBP durante periodos prolongados (más de 1 año), la necesidad de mantener una adecuada ingesta de calcio y valorar suplementos de calcio y vitamina D adicionales.

En base a los datos publicados…

1) Se puede concluír que, al igual que la mayoría de medicamentos, no son inocuos; y por tanto, hay que ser prudentes en su utilización.

2) Es fundamental analizar individualmente el balance riesgo/beneficio antes de prescribir un IBP.

BIBLIOGRAFÍA