respuesta t · 2020. 8. 31. · las células t vírgenes ingresan al ganglio a través de las hev....
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Respuesta T
Dr. Marcelo R. Regueiro
Inmunología 2018
Generalidades de la inmunidad
innata y adaptativa
Órganos Linfáticos
Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de los linfocitos
maduros vírgenes con el antígeno
Los antígenos presentes en el foco infeccioso
llegan al nódulo linfático a través de los vasos
linfáticos
En los órganos linfáticos secundarios se produce la
activación de los linfocitos vírgenes.
Las células dendríticas son quienes presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes
en los órganos linfáticos secundarios
Captación del antígeno por las células de
langerhans de la piel
Las células de langerhans migran al ganglio
ingresan al ganglio porlos vasos linfáticos aferentes
maduras activan a los linfocitos T .
Ganglio linfático- Estructura
básica
Diferencias en el reconocimiento
antigénico mediado por LT y LB
Poblaciones de
Linfocitos T
Interacción CPA-Linfocito T
Cooperador
Interacción CPA-Linfocito T
Interacción CPA-linfocito T
Moléculas Coestimulatorias
El linfocito T virgen y la célula dendrítica se activan recíprocamente en los
órganos linfáticos secundarios.
Célula T activada
Célula dendrítica
Aumento de la expresión de B7 activada
Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen y control de la
expansión clonal por la molécula CTLA-4
El entrecruzamiento de CD28 origina la
segunda señal de activación para el linfocito T
virgen e induce la expresión de CTLA-4.
CTLA-4 se une a B7 con mayor afinidad que
CD28 originándose una señal inhibitoria
para la célula T.
Las células T no-activadas sólo expresan el receptor IL-2 de baja afinidad (cadena y y P del RIL-2 )
T cell - RIL-2 de baja
afinidad
TL-2R« ^ \
Las T activadas expresan RIL-2 de alta afinidad (cadenas a,y y P) y secretan IL-2
La unión IL-2/RIL-2 dispara una señal en la célula T IL-2 induce la proliferación de la célula T
Las células T vírgenes ingresan al ganglio a través de las HEV.
o
Las células T que el ganglio.
Las células T específicas para el Ag proliferan y se diferencian a células T efectoras.
Expansión clonal: una célula T naive activada producirá, en el término de 5-8 días, una progenia aproximada de 10.000 células hijas (14-20 divisiones celulares)
y/
Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal
Ausencia de
coestimulación
Anergia Clonal
Interacción LT-CPA- Ejemplos
de moléculas intervinientes
Respuesta T- Introducción
Respuesta T
Respuesta T
Visión “clásica” de la respuesta
T- Perfiles Th1 y Th2
Funciones mediadas por las células Th1: inmunidad frente a
microorganismos intravesiculares y virus. Autoinmunidad
Macrófago
activado
Inmunidad frente a
microorganismos
intravesciculares
Inmunidad frente a
infecciones virales
Los linfocitos TH1 activan
macrófagos infectados con
bacterias que proliferan en sus
vesículas intracelulares como
las micobacterias
T cell activates macrophage
CD
Linfático aferente
célula T
virgen
célula T
efectora
macrófago infectado macrófago esponjosos
linfocito T
granuloma
Macrófago activado
Formación del GRANULOMA
Los granulomas se forman a fin de contener la infección por
patógenos que no logran ser eliminados
Remoción parcial
M. tuberculosis
Granuloma
mycobacteria
Células
gigantes
multinucleada
Células
epiteloide
Células T
Respuesta T- Perfil Th2
Funciones mediadas por las
células Th2
Fases Temprana y Tardía de las
Reacciones Alérgicas
Perfil Th17
Funciones mediadas por las células TH17: inmunidad frente a
ciertas bacterias extracelulares y hongos. Autoinmunidad
Efectos proinflamatorios
mediados por el perfil Th17
Perfil Tfh
Los linfocitos TFH
cooperan con los linfocitos
B otorgándoles la seguna
señal de activación
Antigen
Nucleus
Helper function Cytokines CD40-CD154
MHC-peptde
Núcleos
Los linfocitos TFH activan a los linfocitos B
que expresan el complejo péptido-MHC
específico para que puedan diferenciarse a células productoras de
anticuerpos.
Nature Reviews | Immunology
Cooperación Tfh- linfocito B
Cooperación Tfh- linfocito B
El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas
cambia al activarse la célula T: ello determina su particular patrón
de migración
CXCR3 CCR7
CCR4
Célula T virgen Receptores de
quimiocinas
CCR8
CCR6
Th17 CCR9
L-selectina
CCR10
CCR4
l CXCR3
VLA-4
CXCR5
Célula T efectora
Colaboración de los linfocitos T CD4 en la activación
de los linfocitos T CD8
Activación de linfocitos T CD8+ citotóxicos en tejidos
periféricos
adhesión no específica célula T citotóxica
célula blanco
reconocimiento específico
liberación del contenido de gránulos
Los linfocitos T CD8+ se diferencian a células citotóxicas
LT CD8 virgen
CD80/86
Célula dendrítica infectada * + Antígenos virales o
bacterianos
Célula dendrítica infectada
ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN
LT CD8 citotóxicos
*? o*?
LT CD8 citotóxico
2 a 10 días
Síntesis de perforinas y granzimas. Secreción de contenido granular
LT CD8 memoria
9
Célula infectada < de 30 min Apoptosis de célula infectada
Citotoxicidad
Respuesta T-Respuesta
Citotóxica
Efecto Citotóxico
Granzimas y Perforinas
Respuesta T- Algunos
escenarios posibles…
Ejemplo de integración de la
respuesta inmune
Células T regulatorias
• Regulan la actividad de clones T
autoreactivos en periferia
• Limitan el daño colateral de tejidos,
asociado a respuestas inflamatorias
intensas frente a microorganismos
patogénicos y a la flora comensal
• Células T regulatorias naturales e
inducibles
A diferencia de lo que hemos visto para el común de los linfocitos T, los linfocitos T regulatorios
naturales (CD4+CD25+Foxp3+) son seleccionados por reconocer antígenos propios y recibir a través
de sus TCRs una intensidad de señal alta, la cual es intermedia entre la necesaria para la
selección positiva y la selección negativa.
Linfocitos T capaces
de reconocer
antígenos foráneos
Timocito
FoxP3-
Autoantígenos
Selección positiva por recibir señales a
través de su TCR de intensidad alta
(intermedia entre las necesarias para la
selección positiva y negativa)
T regulatorio natural CD4+CD25+Foxp3+
Existen linfocitos T
autoreactivos que escapan de
la selección negativa
Linfocitos T
autoreactivos Los linfocitos Treg CD4+CD25+Foxp3+ Participan en
la inducción de la tolerancia periférica
Linfocitos T regulatorios
naturales e inducidos
Linfocitos T regulatorios
Plasticidad en la respuesta T CD4+: cada perfil T efector produce un
patrón de citoquinas particular
IL-22
Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele
inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros
perfiles.
TGFp
"N IL21
IL10 T Reg1
IL4
IL5
IL6
IL9
IL13
1IL17 '
IL-22 inhibe
Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele
inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros
perfiles.
IL10
J
IL21
IL17
* inhibe
Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la
diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IL-22 ..................................* inhibe
IL4
IL5
IL6
IL9
IL13
Linfocitos T (γδ)- Características
principales • Desempeñan un papel destacado en la
respuesta inmune en mucosas.
• Presentan un limitado repertorio de
receptores.
• Presentan tropismo por los epitelios.
• Pueden reconocer a su antígeno sin que
éste sea presentado por la CPA.
• Reconocen fosfoantígenos y producen
citoquinas de distintos perfiles.
Linfocitos T (γδ)
Linfocitos T (γδ) y
fosfoantígenos
Linfocitos T(γδ)
Respuesta T- Algunas citoquinas
y sus funciones principales
Plasticidad en la respuesta T CD4+: citocinas y factores
de transcripción involucrados en la diferenciación de los
diferentes perfiles que asumen las células T CD4+. Papel
protagónico de las células dendríticas
Vías de transducción de señales
en LB y LT
Linfocitos T- Transducción de
señales
Activación normal de linfocitos T
e Inmunosupresión
Respuesta T- Breve
integración
8-9 days post-infection
Once bacteria arrive in
draining lymph node, naive
Tcells are activated,
proliferate, and become
effector cells Lymph
node
Bacteria
Airway mucosa ,
Dendritic cells sampling the mucosal airway
respond rapidly to pathogen signals and
migrate to draining lymph node
Lung
Dendritic cells sampling the alveolar tissue
do not respond rapidly to pathogen signals;
mycobacteria are not rapidly transported
to the draining lymph node
Infected
phagocyte
Antigen-specific effectorT cells
remain in inflammatory lesion
and mediate protection
Effector T cells
Availability of specific
cytokines will define
the phenotype of the
effectorT cells
Effector T cells migrate from the
lymph node through circulation
and are attracted to the lung tissue
by inflammation
1 8 - 2 0 days post-infection
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos B (I)
• 1) Un paciente suyo presenta
adenomegalias cervicales y axilares. ¿En
qué le cambia el pronóstico si la biopsia
informa proliferación policlonal de linfocitos B
o si informa un franco predominio de un
componente monoclonal? Fundamente.
2) Conteste V (verdadero) o F (falso) y
justifique:
“No tiene relevancia la respuesta humoral para
erradicar una infección viral”
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos B (II) • 3) Mencione tres “ventajas biológicas” del
switching isotípico.
• 4) ¿A qué se denomina “citotoxicidad
dependiente de anticuerpos” (ADCC)?
Mencione ejemplos.
• 5) ¿Todos los pacientes alérgicos son
atópicos? Explique. ¡En qué otros
contextos pueden observarse niveles
elevados de IgE plasmática?
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos B (III) • 6) Un médico amigo suyo le comentó que
está estudiando la presencia en un
lactante de anticuerpos IgM “protectores”
de origen materno. ¿Ud. qué le responde
al colega?
• 7)¿Cuál es la importancia de la
hipermutación somática durante el curso
de una infección?
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos B (IV) • 8) ¿Qué mecanismos humorales puede
mencionar en relación con la
fisiopatogenia de las glomerulopatías?
Ejemplifique y explique brevemente
• 9) Un paciente sufre un traumatismo
abdominal y debe ser esplenectomizado.
¿A la infección por qué tipo de gérmenes
va a ser más susceptible? Fundamente su
respuesta.
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos B (IV) • 10) Las penicilinas , y los ATB
betalactámicos en general, se consideran
haptenos de bajo peso molecular que
deben unirse a transportadores para
adquirir un completo poder inmunogénico.
Postule un posible mecanismo que pueda
explicar la fisiopatogenia de la alergia a la
penicilina que presentan algunos
pacientes
Revisión- Respuesta mediad
por linfocitos B (IV) • 11) ¿A que se denomina “anticuerpo
monoclonal”.? Mencione tres aplicaciones
posibles de los mismos
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (I) • 1) ¿Cómo se convierte la nucleoproteína
del virus de la gripe en un antígeno para
los linfocitos citotóxicos T CD8+?
• 2)¿Qué mecanismos puede poner en
funcionamiento un tumor para evadir la
respuesta inmune? Ejemplifique.
• 3) Desarrolle el concepto de “plasticidad
funcional de los linfocitos T”. ¿Cuál es su
trascendencia?
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (II) • 4) ¿Qué mecanismos inmunológicos se
ponen en marcha para hacer frente a un
helminto intestinal? ¿Y para erradicar un
parásito intracelular? Compare y
fundamente.
• 5) Con respecto a la plasticidad funcional
de los linfocitos T, ¿qué mecanismos
celulares y moleculares estarían,
mínimamente, involucrados en dicho
proceso? Explique
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (III) • 6) Conteste V (verdadero) o F (falso) y
justifique:
• “En la colaboración T-B , el linfocito B y el
Tfh siempre reconocen el mismo
determinante antigénico”.
• 7) Los CTL activados presentan el
receptor Fas en su membrana . Ciertas
proteínas virales inducen la expresión de
FasL en las membranas de las células
infectadas.
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (IV) • Prediga cuál puede ser la consecuencia de
dicha interacción Fas- FasL
• 8)¿Qué son los “superantígenos”? ¿De
qué forma actúan? Explique y mencione
ejemplos.
• 9) Mencione ejemplos de viraje
(“switching”) de la respuesta inmune de
Th1 a Th2. Discuta su posible rol
fisiológico.
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (V)
• 10) Las células dendríticas derivadas de la
mucosa intestinal producen ácido retinoico
– la forma activa de la vitamina A-
estimulando en la célula T activada un
patrón de asentamiento que la
direccionará a la mucosa intestinal y no a
la piel, por ejemplo. ¿Cómo podrían
explicarse las altas tasas de infecciones
gastro-intestinales observadas en el
contexto de la desnutrición? Explique.
Revisión- Respuesta mediada
por linfocitos T (VI) • 11) Por qué se producen el IFN-α y el
IFN-β antes que el IFN-γ?
Muchas Gracias por su atención