respuesta inflamatoria sistémica en la neumonía adquirida
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Respuesta inflamatoria sistémica en la neumonía adquirida en la
comunidad. Relevancia clínica e impacto pronóstico.
Tesis presentada por Raquel Martínez Tomás para acceder al título de
Doctor en Medicina.
Directores:
Dr. Antoni Torres Martí,
Dra. Rosario Menéndez Villanueva.
Barcelona, Septiembre 2014
INDICE
AGRADECIMIENTOS
PRESENTACIÓN
ANTECEDENTES DEL TEMA
-INTRODUCCIÓN
-PROTEINA C REACTIVA (PCR) Y PROCALCITONINA (PCT):
MARCADORES DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS
-CITOCINAS. CLASIFICACIÓN Y CINÉTICA.
-CITOCINAS Y SU PAPEL EN EL PRONÓSTICO
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 1
ARTÍCULO 1
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2
ARTÍCULO 2
DISCUSIÓN CONJUNTA
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
AGRADECIMIENTOS
Mi primer y más sincero agradecimiento es para Charo Menéndez, por su
tenacidad, su perseverancia y sus enseñanzas trasmitidas a lo largo de los más de diez
años que he estado a su lado. Sin ella, sin duda, esta tesis no hubiera visto la luz.
A mis compañeras del grupo de investigación en infecciones respiratorias, por esos
años pasados de grata convivencia y apoyo humano, a Angela, Alex, Luz, Vero, Paula y
muy especialmente a Sole, mi compañera de batallas.
Al profesor Toni Torres por aceptar codirigir ésta tesis, ha sido para mí un placer y
un privilegio. Gracias por tus referencias sobre mí al Dr. Maximo Antonelli, en mi estancia
en el Hospital Policlínico Gemelli, Roma.
Y finalmente a tantos y tantos paciente con neumonía que desinteresadamente
quisieron participar en éstos estudios y formar parte de ellos.
PRESENTACIÓN
La presente Tesis Doctoral está estructurada siguiendo las directrices de la normativa
para la presentación de la Tesis Doctoral por compendio de publicaciones, aprobada por
la comisión de doctorado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona con
fecha el 9 de Noviembre de 2011.
Los estudios que forman ésta Tesis doctoral pertenecen a una misma línea de
investigación dirigida al conocimiento de la inflamación sistémica en la Neumonía
Adquirida en la Comunidad y su relación con la estabilidad clínica y el pronóstico. Los
resultados obtenidos aportan información relevante y útil para el manejo de ésta entidad.
Los estudios están recogidos en dos artículos originales y publicados en revistas de alta
difusión internacional con un factor impacto global de 15,687.
ANTECEDENTES DEL TEMA
INTRODUCCIÓN
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa siendo en la actualidad un
problema de salud en todo el mundo. En los países desarrollados es la causa más
frecuente de muerte debido a infección (1) a pesar de los avances en terapia
antimicrobiana. Su incidencia anual oscila entre 3-5 casos por cada 1.000 habitantes en la
población adulta y su mortalidad en los sujetos ingresados se sitúa entre el 5 y 15%.
Alrededor de un tercio de los pacientes con neumonía requerirán hospitalización. La
mayoría de los pacientes hospitalizados por neumonía extrahospitalaria responden al
tratamiento satisfactoriamente, pero aproximadamente entre un 10-25% de ellos
presentan un fracaso inicial con el tratamiento empírico (2, 3, 4), mientras que un 10% del
total pueden experimentar una neumonía rápidamente progresiva de riesgo vital (5, 6).
Se ha comprobado claramente que la mortalidad de la neumonía que no responde es muy
elevada pudiendo llegar a cifras de hasta casi el 40% (3). Es lógico pensar que el
conocimiento de las causas de fracaso, los factores de riesgo y los factores pronóstico
pueden ser útiles para efectuar intervenciones que puedan disminuir la alta mortalidad de
este grupo de pacientes con neumonía comunitaria.
La presentación clínica de la neumonía comunitaria es muy diversa, desde
individuos con formas leves de la enfermedad que pueden tratarse en régimen
ambulatorio a pacientes con sepsis severa que requieren ingreso en una unidad de
cuidados intensivos (UCI). Si bien las diferencias en los agentes etiológicos y la presencia
de enfermedades de base de los pacientes pueden determinar la forma de presentación,
la práctica clínica nos enseña que individuos con características clínicas y microbiológicas
muy similares presentan diferentes formas de presentación y evolución de la enfermedad,
hecho que podría estar en relación con diferencias individuales en la respuesta
inflamatoria pulmonar y sistémica al insulto infeccioso.
La infección parenquimatosa que se produce en la neumonía es el resultado de la
capacidad de los microorganismos de vencer la primera línea de defensa respiratoria, ya
sea por alteración de los mecanismos de defensa pulmonar como por la virulencia del
propio germen. La presencia aguda de microorganismos a nivel pulmonar provocaría la
migración de neutrófilos al foco infeccioso con la liberación de una serie de mediadores y
enzimas pro-inflamatorios. Inflamación local que se traduce también en una inflamación
sistémica. En la neumonía, se produce de éste modo, una respuesta inflamatoria del
huésped a los microorganismos causales con la liberación de citoquinas pro-y anti-
inflamatorias. Aunque es necesaria esta producción de citoquinas para la función de
defensa, una respuesta excesiva puede causar un efecto perjudicial.
En los últimos años, se ha incrementado el interés en relación con la respuesta
inflamatoria a las infecciones y su relación con el pronóstico. Un exceso de citoquinas pro-
inflamatorias (7, 8) ha demostrado ser un fuerte predictor de fracaso del tratamiento y de
mortalidad en NAC y sepsis.
El interés por descubrir un biomarcador como herramienta diagnóstica, pronóstica
y/o guía para el tratamiento antibiótico ha crecido en los últimos años y prueba de ello es
la gran cantidad de publicaciones sobre el tema. Idealmente un biomarcador debería ser
aquel que no se puede detectar o cuyo valor es muy bajo en ausencia de inflamación, y
que aumenta al hacerlo los procesos inflamatorios y disminuye con la resolución de los
mismos. Algunos de los biomarcadores que han sido muy estudiados como complemento
en el diagnóstico de neumonía son la proteina C reactiva (PCR) y citoquinas
proinflamatorias. Hay otros biomarcadores cuya importancia como marcadores
diagnósticos y pronósticos ha aumentado en los últimos años, como la procalcitonina
(PCT) y sTREM-1 (soluble triggering receptor espressed on myeloid cells-1). Mientras que
pro-adrenomodulina (pro-ADM), pro-vasopresina (pro-VNP), copeptina y cortisol están
obteniendo resultados prometedores.
Uno de los estudios de la presente tesis se basa en el uso de los biomarcadores
PCR y PCT como ayuda a las escalas clínicas pronósticas para mejorar la predicción de
mortalidad a los 30 días y la ausencia de complicaciones graves. Por otro lado, el
segundo estudio intenta identificar aquellos factores clínicos relacionados con aquellas
neumonías con un patrón inflamatorio sistémico de peor pronóstico, es decir aquellas con
aumento de IL-6 e IL-10, ya descrito en la literatura.
PROTEINA C REACTIVA (PCR) y PROCALCITONINA (PCT): MARCADORES
DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS.
La PCR es el marcador más clásico y estudiado en la literatura ya que es un
reactante de fase aguda que se ha monitorizado tanto en la infección como en otras
enfermedades inflamatorias. Se sintetiza en el hígado, sobre todo tras el estímulo de la
interleucina 6 (IL-6) producida en respuesta ante la infección aunque también aumenta su
síntesis en otras enfermedades (9). Se liga a los polisacáridos de los microorganismos y
activa la vía clásica del complemento. Su secreción comienza a las 4 horas de su
estimulación y el pico máximo es a las 36 horas. Los niveles de PCR se afectan si el
paciente está recibiendo un tratamiento con corticoides.
Los péptidos de la calcitonina se conocen desde hace varias décadas aunque su
papel e importancia en la respuesta del huésped en la inflamación y frente a la infección
solamente se ha estudiado recientemente. Dentro de este grupo de marcadores se
encuentran la procalcitonina y la adrenomedulina (10). La PCT es un precursor de la
calcitonina -una prohormona- que se encuentra en concentraciones elevadas en suero en
presencia de infecciones bacterianas graves y/o sepsis. Su producción aunque no es
totalmente conocida está relacionada con la infección, estimulada por la endotoxina y
lipopolisacáridos y también por las citoquinas proinflamatorias. Es sintetizada en hígado y
otros tejidos y no por los leucocitos. Tras una infección, los estímulos inflamatorios y
componentes de las bacterias reclutan leucocitos polimorfonucleares al lugar de la
infección. Las citoquinas pro-inflamatorias liberadas en la respuesta inicial del huésped
aumentan la expresión del gen promotor de la calcitonina. Las células del parénquima
pulmonar, hígado, células musculares y adipocitos constituyen la principal fuente de
producción de la PCT. La PCT comienza su secreción a las 4 horas y su pico lo alcanza a
las 8 horas, parece no modificarse en pacientes tras el inicio del tratamiento corticoideo.
Entrambos biomarcadores se han utilizado para cuantificar la gravedad, la inflamación
sistémica y el pronóstico (11-16). Se ha observado que un aumento en los marcadores y
citoquinas dentro de las 72 h de ingreso en el hospital es asociado con fracaso del
tratamiento y un mal pronóstico (17). Además, una reducción en estos niveles se asocia
con una buena respuesta. (15,16, 17)
Las escalas pronósticas de riesgo proporcionan información sobre la probabilidad
de muerte por neumonía y por tanto ayudan a la decisión de ingreso hospitalario y/o
necesidad de ingreso en una unidad de cuidados intensivos, pero esta información es sólo
puntual e insuficiente para evaluar la estabilidad y la respuesta al tratamiento antibiótico
inicial. Nace así el concepto de estabilidad clínica, alcanzarlo es muy importante para el
clínico ya que permite la toma de decisiones en relación al alta hospitalaria y duración del
tratamiento. Consiste en una puntuación clínica sencilla que evalúa el riesgo de deterioro
clínico posterior, consta de cinco parámetros: Tª < 37,8 ºC, FC < 100 l/m, FR < 24 rmp,
PAS ≤ 90 mmHg; si éstos criterios se cumplen, el riesgo de deterioro grave con ingreso en
UCI ó mortalidad hospitalaria se reduce al 1% y la mortalidad ó reingreso después del alta
al 3 y 9% respectivamente. La publicación de los criterios de estabilidad por Halm et al
(18) han proporcionado una base fundamental para definir este concepto, es por ello que
los criterios de estabilidad de Halm ya han sido incluidos en guías clínicas de manejo de
la NAC (19). Sin embargo, criterios clínicos son a veces difíciles de evaluar en pacientes
de edad avanzada cuyos síntomas clínicos están mermados, múltiples enfermedades
asociadas y comorbilidades cardiacas pre-existentes. Debido a esto, sería de gran valor
disponer de forma objetiva y sencilla, datos cuantificables para indicar la “estabilidad
biológica '. En el primer estudio presentado se intenta obtener respuestas a dicha
necesidad.
CITOQUINAS
CLASIFICACIÓN Y CINETICA
Muchas son las citoquinas descritas y varias las clasificaciones. La tabla 1 muestra una
de ellas, basada en el efecto biológico predominante de cada mediador.
Tabla 1
Citoquinas
inflamatorias
Citoquinas
hematopoyéticas
Citoquinas que
modulan y regulan la
activación y efectos
linfocitarios
Factores de
crecimiento
-IL-1
-Factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα)
-IL-6
-IL-8
-IL-12
-IL-3
-IL-7
-IL-9
-IL-11
-Factores de estimuladores
de colonias (CSF)
Granulocítico-
macrofágicas (GM-
CSF)
Macrofágicas (M-
CSF)
Granulocítica (G-
CSF)
-Eritropoyetina
-Factor de crecimiento
hemolinfopoyético-1 (SCM,
del inglés stem cell factor)
-Citoquinas producidas
por linfocitos T
colaboradores tipo 1
(TH-1)
IL-2
Interferón
gamma (IFNϪ)
Linfotoxina o
factor de
necrosis tumoral
beta (TNFβ)
IL-13
-Citocinas producidas
por linfocitos T
colaboradores tipo 2
(TH-2)
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
-Factor de crecimiento
epitelial (EGF)
-Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
(PDGF)
-Factor transformador
de crecimiento (TGF)
-Factor de crecimiento
de fibroblastos (FGF)
-Factor de crecimiento
endotelial (ECGF)
-Factor de crecimiento
tipo insulina (IGF)
No obstante si nos centramos en los estudios publicados de citoquinas
determinadas en humanos con neumonías, las más estudiadas han sido el factor de
necrosis tumoral (TNF) y las interleucinas (IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-2 del receptor (IL-
2R) (Tabla 2).
Tabla 2
Referencia N Citoquinas sangre DeterminacionesMarik y cols 1993 (20 ) 30 TNFα 0, 2, 6 y 12 hMoussa y cols. 1994 (21 ) 42 IL-6, TNFα, IL2Rα 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 díasOrtqvist y cols.1995 (22 ) 247 IL-6, PCR 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y >7 díasGon y cols. 1996 (23 ) 37 G-CSF,GM-CSF, TNFα,
MIP-1α
Al inicio y en fase estable
Kosmas y cols. 1997 (24 ) 30 IL-6, TNFα, IL-1β, PCR,
albúmina, fibronectina
1, 2, 3 y 4 días y 1 y 2 días
antes del altaBruunsgaard y cols. 1999 (25 ) 22 IL-6, TNFα, IL-1β, IL-10, IL-
1Ra, sTNFR-1
0, 3 y 7 días
Antunes y cols. 2002 (26 ) 24 IL-6, TNFα, IL-1β, IL-10, IL-
1Ra, PCR
0, 3 y 5 días
Fernández-Serrano y cols. 2003 (7
)
38 IL-6, TNFα, IL-1β, IL-10, IL-
8
0, 1, 2, 3, 5 y 7 días
Igonin y cols. 2004 (27 ) 30 IL-6, TNFα, IL-10, IL-8,
PCR
1, 3 y 10 días
Kellum y cols 2007 (28 ) 1886 IL-6, IL-10, TNFα, 1, 3, 4, 5, 6, 7 y semanalmente
hasta el altaCalbo y cols. 2008 (29 ) 32 IL-6, TNFα, IL-1β, IL-10, IL-
8, IL-1Ra, PCR
0, 1, 3 y 5 días
Endeman y cols. 2011 (57) 201 IL-5, IL-6, ITNϪ, IL-8, IL-10,
IL-12, IL-1Ra
1, 2, 3, 5, 10, 30 días
Crisafulli y cols. 2013 (58) 367 IL-1, IL-6, IL-8, IL-10,
TNF-α
1 y 3 días
En la mayoría de estos estudios (tabla 2), los pacientes tenían altos niveles de
citoquinas sistémicas en la primera determinación, lo que sugiere que la cascada ya
estaba activada en el momento en que los sujetos acudieron al hospital. Determinaciones
secuenciales muestran un patrón de declive con normalización progresiva de todas las
citoquinas (pro-inflamatorias y anti-inflamatorias).
CITOQUINAS Y SU PAPEL EN EL PRONÓSTICO
Los niveles plasmáticos de citoquinas se mantienen elevados y son superiores al
ingreso en los pacientes que fallecen. No obstante, la correlación entre la gravedad y las
concentraciones de citoquinas no han sido bien establecidas y se evidencian
contradicciones en las publicaciones. Con todo, parece que altos niveles de IL-6 y,
probablemente, los de IL-8 son los mejores predictores de mayor gravedad y mortalidad.
En un estudio prospectivo publicado por nuestro grupo evaluamos el perfil inicial de
citoquinas sistémicas, PCR y PCT en la NAC y después de 72 horas, así como su
asociación con fracaso de tratamiento (17). Para predecir fracaso precoz, la PCR y la PCT
fueron los predictores más potentes, mientras que la primera, junto con la IL-6 y la IL-8,
fueron los predictores más fuertes a la hora de predecir el fracaso tardío. Por otro lado,
una elevación persistente y concomitante de citoquinas tanto pro-inflamatorias como anti-
inflamatorias puede ser particularmente importante y tener una clara relación con el
pronóstico, lo que queda muy bien reflejado en un interesante artículo publicado por
Kellum y colaboradores (28). En dicho artículo, los autores constatan que una elevación
sistémica de los niveles de IL-6 e IL-10 se asocia a un peor pronóstico en la neumonía y
la sepsis. En este estudio, el más amplio y publicado hasta la fecha sobre citoquinas y
neumonías, incluyeron a 1886 pacientes adultos con NAC ingresados, se ilustra la
heterogeneidad en la respuesta inflamatoria en NAC, los autores definieron cinco
patrones distintos que se relacionaron con mortalidad. El mayor riesgo de muerte se daba
en aquellos pacientes que expresaron altos niveles de IL-6 e IL-10, con menor mortalidad
en el grupo con media o baja concentración de IL-6 en combinación con bajas
concentraciones de IL-10. Ante estos hallazgos, la primera pregunta que nos planteamos
es cuál o cuáles son los factores relacionados con mayor inflamación, en concreto con un
aumento de los niveles de IL-6 e IL-10, que a su vez está relacionado con mayor
mortalidad. Responder a ésta pregunta fue el sentido del segundo artículo presentado.
HIPOTESIS Y OBJETIVOS DE ESTUDIO 1
STABILITY IN COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA: ONE STEP FORWARD WITH
MARKERS?. THORAX 2009; 64:987-992.
R. Menendez, R. Martínez, S. Reyes, J. Mensa, E. Polverino, X. Filella, C. Esquinas,
A. Martínez, P. Ramirez, A. Torres.
La determinación secuencial de la PCR y PCT, como expresión de inflamación
sistémica, se ha mostrado útil para monitorizar la estabilidad. Se sabe que después de 72
horas de tratamiento antibiótico adecuado, la concentración de microorganismos está
drásticamente reducida y con ello se alcanza la estabilidad clínica. Nuestra hipótesis es
que, cuando se alcanza la estabilidad clínica, la reducción en los marcadores es acusada
y que un aumento de sus niveles en sangre puede ser útil en predecir complicaciones
posteriores. Si esto se puede demostrar, niveles de marcadores sistémicos podrían ser
utilizados ya sea por cuenta propia o conjuntamente con criterios clínicos de estabilidad
para predecir la ausencia de complicaciones graves posteriores.
Los objetivos de este estudio fueron:
1.- Investigar si hay una correlación entre la estabilidad clínica y los niveles de
marcadores biológicos.
2.- Evaluar si biomarcadores y/o la evaluación de los criterios de estabilidad clínica
pueden predecir la ausencia de complicaciones graves.
3.- Identificar el mejor punto de corte para la PCT y PCR que permitan identificar la
ausencia de complicaciones graves o de mal pronóstico después de 72 h de tratamiento
antibióticos.
ARTICULO UNO
HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2
FACTORS ASSOCIATED WITH INFLAMMATORY CYTOKINE PATTERNS IN
COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA. Eur Resp J 2011: 393-399.
R. Martínez, R. Menéndez, S. Reyes, E. Polverino, C. cilloniz, A. Martínez, C.
Esquinas, X. Filella, P. Ramirez, A. Torres.
El aumento de los niveles sistémicos de citoquinas IL-6 e IL-10 se ha relacionado
con un peor pronóstico. La hipótesis del presente estudio es que el exceso de niveles
sistémico de citoquinas como la IL-6 e IL-10 se asocia con diferentes factores, cuya
identificación puede contribuir a una mejor comprensión de la respuesta del huésped
frente a la infección.
El objetivo del estudio ha sido medir la respuesta de citoquinas sistémicas en
pacientes con NAC hospitalizados con el fin de evaluar los diferentes perfiles inflamatorios
o patrones (aumento de la IL-6, IL-10 o ambos), e identificar posibles factores del huésped
y / o la infección asociado con esos patrones.
ARTICULO DOS
DISCUSION CONJUNTA
Los resultados de la presente Tesis Doctoral han permitido conocer un poco más
sobre la respuesta inflamatoria de la neumonía adquirida en la comunidad, los factores
relacionados con la misma y su relación con estabilidad clínica y pronóstico.
Los hallazgos más importantes del primer estudio son 1) que los marcadores
biológicos ayudan a predecir con mayor seguridad la ausencia de complicaciones con
respecto a los criterios clínicos de estabilidad; y 2) que una reducción de los niveles de
PCT y PCR junto con la estabilidad clínica (con valores de corte de 0,25 ng/ml para PCT y
3 mg/dl para PCR), permite la identificación de los pacientes con un alto valor predictivo
negativo sin complicaciones graves posteriores. Parámetros objetivos, como estos
marcadores, para identificar estabilidad clínica y para determinar que el paciente no
desarrollará complicaciones graves serían de gran utilidad para los clínicos. Esta
información es importante para decidir sobre el seguimiento posterior, tratamiento
antibiótico secuencial y la posible alta hospitalaria. Es conocido que, si un paciente se alta
inestable, la probabilidad de muerte es mayor (30, 31). También se sabe que el tiempo
entre alcanzar la estabilidad clínica, de media 3 días (18, 31, 32), y el alta, prolonga la
estancia hospitalaria (33), principalmente debido a una actitud conservadora o de
protección frente a la posibilidad de complicaciones que surgen después de la estabilidad
que se ha logrado y en ausencia de datos objetivos que nos puedan ayudar a
anticiparnos. De hecho, un proceso modificable de la atención sería reducir este tiempo
de forma segura para el paciente.
Nuestros resultados muestran que los pacientes que alcanzaron la estabilidad
clínica dentro de la primera 72 h tenían niveles iniciales significativamente más bajos de
PCT, PCR y citoquinas (IL-6 e IL-10), (Tabla 3).
Tabla 3. Resultados de citoquinas y marcadores el día 1 y 3
Estabilidad clínica
≤ 3 días > 3 días
Citoquinas Mediana (P25-P75) Mediana (P25-P75) P
Día 1
PCR (mg/dl) 12,2 (5,9-21,6) 17,3 (10,4-28,5) <0,001
PCT (ng/ml) 0,43 (0,24-1,72) 0,93 (0,34-4,31) <0,001
TNFα (pg/ml) 27 (16-45) 31 (19-48) 0,1
IL-1 (pg/ml) 21 (7-36) 18 (0-30) 0,08
IL-6 (pg/ml) 63 (25-150) 101 (47-267) <0,001
IL-10 (pg/ml) 5 (0-17) 10 (3-19) 0
IL-8 (pg/ml) 6 (2-14) 6 (2-15) 0,9
Día 3
PCR (mg/dl) 4,2 (1,8-9,8) 7,0 (2,8-14,2) <0,001
PCT (ng/ml) 0,33 (0,17-0,60) 0,48 (0,25-1,09) <0,05
TNFα (pg/ml) 26 (14-43) 28 (14-47) 0,4
IL-1 (pg/ml) 13 (4-28) 14 (3-25) 0,8
IL-6 (pg/ml) 24 (7-75) 49 (16-111) <0,05
IL-10 (pg/ml) 4 (0-14) 6 (2-19) 0,03
IL-8 (pg/ml) 7 (2-14) 6 (2-15) 0,9
Estos hallazgos son plausibles y apoyan la idea de que los marcadores expresan el
grado de la inflamación sistémica y refleja la respuesta a la resolución de la infección. Por
lo tanto, los altos niveles de marcadores y citoquinas después de 72 h de tratamiento se
asocian con fracaso terapéutico y muerte. Kellum y colaboradores (28) han demostrado
que cuanto mayor son los niveles iniciales de citoquinas peor es el pronóstico, y que la
reducción en los niveles de citoquinas fue más rápido durante los primeros 3 días (28, 34).
Curiosamente, la persistencia de la inflamación después de 72 h también tiene
implicaciones a medio y largo plazo en la mortalidad. Yende y colaboradores (35)
mostraron que altos niveles de IL-6 (media 6,0 pg / ml) al alta y, en menor grado, de la IL-
10 (1,2 pg / ml) puede aumentar la probabilidad de muerte en el período comprendido
entre el alta y los 3 meses posteriores a ella.
La capacidad de la PCR sóla para predecir complicaciones severas en el día 3
alcanzó un valor diagnóstico similar a criterios clínicos, con especificidad y valor predictivo
positivo similar a la estabilidad por criterios clínicos, tabla 4.
Tabla 4. Valor predictivo para criterios de estabilidad clínica y BM el día 3 para ausencia
de complicaciones severas después de 72 horas.
Criterios clínicos y Biomarcadores
S (%) E(%) VPP VPN OR (IC95%)
a) Estabilidad clínica 58 83 99 9 6,8 (2,0-22,4)
b) PCR < 3 mgr/dl 35 89 97 11 4,2 (1,3-13,7)
c) PCT < 0,25 ngr/ml 34 81 95 10 2,2 (0,8-5,9)
a) + b) 19 100 100 10 14,1(1,4-138,8)
a) + c) 19 100 100 10 13,4 (1,4-131,7)
a) + b) + c) 9 100 100 9 5,8 (0,6-57,5)
S, sensibilidad. E, especificidad. VPP, valor predictivo positivo. VPN, valor predictivo
negativo. OR, odds ratio.
Encontramos que la información sobre la reducción de inflamación sistémica era
complementaria a la estabilidad clínica para descartar complicaciones posteriores. El
estudio realizado por Halm et al (18) señaló que las complicaciones graves son poco
probables después de que la estabilidad clínica se ha logrado, pero el progresivo
envejecimiento de la población, un aumento en el número de comorbilidades y de
múltiples tratamientos asociados (como los esteroides) puede interferir con los parámetros
de estabilidad. Nuestro estudio confirma el elevado valor predictivo de la ausencia de
complicaciones graves tras alcanzar la estabilidad, [3/135 pacientes (2,2%) con
complicaciones graves], pero encontramos que estos tres pacientes todavía tenían altos
niveles de PCR y PCT. De hecho, el área bajo la curva de la PCR para predecir ausencia
de complicaciones (AUC 0,77 a 0,84) aumenta la seguridad de criterios clínicos para
predecir complicaciones. Para calcular el umbral para los dos marcadores, seleccionamos
el de mayor especificidad y valor predictivo positivo para la ausencia de complicaciones
graves. Aunque la adición de la PCR y/o la PCT a los criterios de estabilidad sólo
aumentaron la especificidad ligeramente, era clínicamente de gran relevancia ya que
aumentó la seguridad para predecir la ausencia de complicaciones graves.
También es interesante analizar la evolución de los pacientes con inestabilidad
clínica en el día 3, pero con niveles de marcadores biológicos por debajo de los puntos de
corte establecidos. La probabilidad de complicaciones graves también fue baja (2,9% si el
nivel de PCR era de 3 mg/dl y 4,9% si el nivel de PCT era 0,25 ng/ml), y menor que si los
niveles de estos marcadores se mantuvieron altos. No hay estudios que analicen los
niveles de los marcadores junto con información sobre la estabilidad en la NAC.
En el segundo estudio, los hallazgos más importantes son: 1) existen diferentes
factores independientes asociados con un exceso de IL-6 y con un exceso de IL-10; 2) los
factores asociados relacionados a un exceso de ambas citoquinas son confusión,
hipotensión, derrame pleural y bacteriemia; 3) el uso previo de antibióticos es un factor
protector independiente para el exceso de IL-6 y / o IL-10, y la vacunación
antineumocócica es un factor protector para el exceso de IL-10 y de IL-6 e IL-10; 4) la
mortalidad (mortalidad hospitalaria, mortalidad a los 30 días y la mortalidad a los 90 días)
es mayor en los pacientes con un exceso de ambas citoquinas.
Este estudio demuestra el aumento sistémico en NAC de citoquina pro-inflamatoria
IL-10, citoquinas antiinflamatorias IL-6 ya reportado en estudios anteriores, y su
asociación con un peor pronóstico (21, 36-38), tabla 5.
Tabla 5. Niveles de IL-6 e IL-10 en relación con la mortalidad.
Mortalidad hospitalaria Mortalidad a los 30 días Mortalidad a los 30 días
Mediana(P25-p 75)
p Mediana(P25-p 75)
p Mediana (P25-p 75)
p
IL-6
vivos 83 (29-221)<0,001
82 (29-219)<0,001
83 (30-221)0,01
muertos 199 (79-1481) 197 (78-1151) 165 (36-811)
IL-10
vivos 5 (0-16)0,16
5 (0-16)0,12
5 (0-16)0,02
muertos 9 (0-60) 9 (0-39) 9 (0-40)
Kellum et al. (28) encontraron que varias combinaciones de la activación de
citoquinas con concentraciones altas o medianas de IL-6 e IL-10 se asociaron con una
mayor mortalidad, y el patrón de alta IL-6 junto alta IL-10 se asoció con la mortalidad más
alta (hazard ratio 20,5). En nuestro estudio, identificamos algunos de los factores que se
asocian con altos niveles iniciales de IL-6 y / o IL-10 en la NAC, tabla 6. Cuando se elevan
los niveles de ambas citoquinas, la combinación de factores asociados es diferentes (dos
factores relacionado con el aumento de la IL-6 y otros dos en relación con la aumento de
la IL-10). Aún más interesante, encontramos que el uso previo de antibióticos era un factor
protector independiente contra un exceso de citoquinas (IL-6 e IL-10).
Tabla 6. Variables independientes relacionadas con un exceso de IL-6, IL-10 ó ambas.
IL-6 IL-10 IL-6+IL-10
CaracterísticasOR (IC95%) p OR (IC95%) p OR
(IC95%)p
Enf. SNC 1,8 (1,2-2,8) 0,01 - - - -
Tratamiento ATB previo
0,6 (0,5-0,9) 0,02 0,4 (0,3-0,7) <0,001 0,6 (0,4-0,9) 0,02
Vacunación antineumocócica
- - 0,5 (0,3-0,9) 0,01 0,5 (0,3-0,9) 0,03
Confusión 1,7 (1,0-2,8) 0,05 - - 2,0 (1,2-3,3) 0,01
FR ≥30 rpm - - 1,9 (1,3-3,0) <0,001 - -
PAS < 90mmHg - - 4,8 (1,3-17,6) 0,02 2,7 (1,0-7,2) 0,05
G<250mgr/dl - - 1,8 (1,0-3,1) 0,05 - -
Na<130mmol/L 1,9 (1,1-3,3) 0,02 - - - -
Derrame pleural 2,1 (1,3-3,3) <0,002
- - 1,8 (1,1-3,0) 0,01
Bacteriemia 2,5 (1,3-4,7) <0,004
- - 2,3 (1,2-4,3) <0,008
Así los factores asociados, con un aumento de ambas citoquinas (IL-6 e IL-10), que
determinan un peor pronóstico (28) fueron confusión, hipotensión arterial, derrame pleural
y bacteriemia. De hecho, cuando se analizan estas cuatro variables, los dos primeros,
confusión e hipotensión, son dos de las variables presentes en el CURB65 (39), escala
pronóstica que identifica la gravedad. Curiosamente, la confusión es un factor asociado
con mayores niveles de la citoquina pro-inflamatoria IL-6, mientras que la hipotensión
arterial tiene una asociación más fuerte con aumento de los niveles de la citoquina
antiinflamatoria IL-10. Por otra parte, en los pacientes con sepsis grave o shock séptico, el
aumento de los niveles en sangre de IL-10 se asoció con un peor pronóstico (40-43). La
hiponatremia e hiperglucemia fueron asociados con el aumento de los niveles de
diferentes citoquinas: hiponatremia con IL-6, y la hiperglucemia con IL-10. Sin embargo,
otras desviaciones analíticas iniciales incluidos en el índice de gravedad de la neumonía
(PSI) (44) no se consideraron factores independientes significativos de los niveles
excesivos de cualquiera de las citoquinas.
Los otros factores asociados encontrados para el perfil inflamatorio IL 6 e IL 10 son
derrame pleural y bacteriemia. El derrame pleural, además de ser una variable incluida en
el PSI (44), es un factor de riesgo asociado a fracaso del tratamiento (45), ya que
representa la propagación local de la infección y la inflamación. La bacteriemia representa
la propagación de la infección desde el compartimiento pulmonar el nivel sistémico, y se
ha asociado tradicionalmente con un mayor riesgo de mortalidad en la NAC (46). En un
potencial estudio de cohortes de pacientes hospitalizados con NAC, la bacteriemia por
neumococo fue un factor de riesgo independiente de mortalidad inicial (en las primeras 48
h de hospitalización) (47). Curiosamente en los pacientes que habían recibido vacunación
antineumocócica, se encontró una tendencia más baja para IL-6 e IL-10 aunque sin
alcanzar significación estadística, debido probablemente al menor número de casos.
Además, encontramos que los niveles de IL-6 e IL-10 fueron también más altos en
pacientes con bacteriemia causada por otros microorganismos aunque las bajas cifras en
algunos de ellos nos impiden realizar comparaciones estadísticas. Los dos factores de
protección contra la inflamación excesiva son el uso previo de antibióticos (OR 0,6) y
vacunación anti-neumocócica (OR 0,5).
Nuestros resultados confirman la importancia del inicio precoz del tratamiento
antibiótico, recomendación unánime de directrices para la gestión de la NAC (48-50),
probablemente porque una acción antibiótica rápida puede reducir o prevenir inflamación
local y sistémica excesiva. Del mismo modo, en un estudio publicado por nuestro grupo
(32) encontramos que los pacientes que habían recibido antibióticos tratamiento antes de
la hospitalización lograron la estabilidad clínica 1 día antes.
El segundo factor de protección relacionadas con la inflamación excesiva es la
vacunación anti-neumocócica. En nuestro estudio, la neumonía por neumococo fue
menos frecuente en los pacientes vacunados con vacuna antineumocócica en
comparación con los pacientes no vacunados (13,5 frente a 17,9%), aunque sin alcanzar
significación estadística. Es bien conocido que la vacuna polisacárida del neumococo
reduce la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en adultos (51, 52), y se
reduce la tasa de mortalidad por NAC o ingreso en UCI (53).
Así pues, nuestro estudio identifica diferentes factores clínicos asociados con un
exceso inicial de citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias en la NAC. La confusión,
hipotensión, derrame pleural y bacteriemia, como factores independientes asociados a un
aumento de la IL-6 e IL-10, deben alertar a los médicos de la necesidad de un
seguimiento más estrecho o una gestión más agresiva con el fin de reducir la morbilidad y
la mortalidad asociadas con este perfil inflamatorio. Vacunación contra el neumococo y el
tratamiento antibiótico previo aparecen como factores de protección contra la
sobreproducción de citoquinas.
La aplicabilidad clínica de los resultados de ambos estudios presentados, se ha
podido verificar por estudios publicados con posterioridad, no tanto en el uso de las
citoquinas, debido a su corta vida media y su alto coste, pero sí en el uso de los
biomarcadores, PCT y PCR, que de echo aparecen en algoritmos de estratificación de
riesgo (54) y en guías y consensos del manejo de la NAC (55, 56).
CONCLUSIONES
Los resultados obtenidos en los dos estudios que componen ésta Tesis Doctoral,
han permitido obtener las siguientes conclusiones:
• La monitorización de biomarcadores y de citocinas en sangre en pacientes con
NAC refleja la respuesta inflamatoria y biológica de los pacientes con utilidad
pronóstica.
• La información pronóstica de BM y citocinas es adicional a la información
proporcionada por las escalas pronósticas y/o criterios clínicos y facilita la
individualización del pronóstico a la respuesta del huésped/paciente.
• Niveles bajos en sangre de PCR y PCT a las 72 horas del inicio del tratamiento
antibiótico empírico en la NAC junto con criterios clínicos de estabilidad alcanzados
tiene un alto valor predictivo negativo para descartar complicaciones graves
posteriores.
• La mortalidad por NAC (mortalidad hospitalaria, mortalidad a los 30 días y la
mortalidad a los 90 días) es mayor en los pacientes con un exceso sistémico de IL-
6 e IL-10.
• Diferentes factores independientes están relacionadas con un exceso de IL-6 e IL-
10. Confusión, hipotensión, derrame pleural y la bacteriemia se asociaron con el
perfil inflamatorio con la tasa de mortalidad más alta, mientras que la vacunación
anti-neumocócica y el tratamiento antibiótico previo parecía ser factores de
protección.
Estos datos proporcionan información práctica y útil en pacientes hospitalizados
con NAC, con una rápida traslación a la clínica tanto para indicar un alta precoz segura
como para individualizar la severidad inicial. De forma complementaria se evidencia la
importancia pronóstica de medidas estratégicas de prevención – vacunación
antineumocócica – y del inicio precoz de tratamiento antibiótico en la contención de un
exceso de inflamación sistémica
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