'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' "Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

PE R U Ministerio de S alud

Direcrlán General J e Medicamentos, Insumos y Drogas

R .D. N° 2— H-‘3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

R E S OLUCION DIR E CTOR AL Lima, 23 MAR . 2018

VIS TOS , el expediente N° 17-078205-1 e INFOR ME N°002-2018-DIGE MID-DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 05 de febrero del 2018, sobre seguridad de los productos farmacéuticos que contienen INTE R FE R ON BE TA;

CONS IDE R ANDO:

Que, el interferón beta es una citoquina con actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora. E l interferón beta se usa principalmente en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante, aunque su modo de acción no está claro. Al respecto, la Agencia E uropea de Medicamentos (E MA) decidió actualizar la ficha técnica de los productos farmacéuticos que contienen interferón beta, agregando información de seguridad respecto al síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis. Asimismo, la agencia reguladora de Canadá (Health Canada) llevó a cabo una revisión de seguridad para analizar el posible riesgo de síndrome nefrótico con el uso de interferón beta-1a, la cual concluyó que existe un riesgo potencial de síndrome nefrótico con el uso de Interferón beta-la. E l síndrome nefrótico se define por la presencia de proteinuria intensa (excreción de proteína mayor a 3.5 g/24 horas en un adulto), hipoalbuminemia (menos de 3g/dL) y edema periférico además de hiperlipidemia y enfermedad trombótica pueden también estar presentes;

Que, el interferón beta (beta-la, beta-1b) se usa en el tratamiento de la esclerosis múltiple (E M), un trastomo inflamatorio recurrente y crónico del S istema Nervioso Central (S NC) que ocasiona lesiones en las vainas de mielina, oligodendrocitos y axones, así como en las mismas células nerviosas. E l interferón beta actualmente es recomendado por expertos de la Academia E stadounidense de Neurología para el manejo de pacientes con E M recurrente-remitente, formas recurrentes de E M secundaria progresiva y en pacientes con alto riesgo de desarrollar E M clínicamente definida. Aunque no es curativo, el interferón beta parece reducir la frecuencia de las alteraciones neurológicas (también conocidos como ataques o recaídas) y produce un efecto beneficioso en varias mediciones por imágenes de resonancia magnética (IR M) para la actividad de la enfermedad. Algunos médicos recomiendan iniciar el tratamiento con interferón beta tan pronto como sea posible después del inicio de la E M para maximizar los beneficios del medicamento;

Que, entre las reacciones adversas reportadas en la literatura para el uso con Interferón beta, se señalan a nivel: Trastornos autoinmunes: Lupus eritematoso reversible, lupus eritematoso sistémico y miastenia gravis. E fectos en la sangre: Anemia aplásica. E fectos en el S istema Cardiovascular: S índrome de R aynaud severo. E fectos en los ojos: S e han reportado casos de retinopatía. E fectos de la audición: Pérdida auditiva neurosensorial. E fectos en el hígado: Hepatotoxicidad (en algunos casos hepatotoxicidad severa y fatal). E fectos en la piel: Nódulos subcutáneos calcificados, lesiones cutáneas necrotizantes severas en sitios de inyección, y el desarrollo de psoriasis;

Que, la causa predominante del síndrome nefrótico en los niños es la enfermedad con cambios mínimos. Aproximadamente el 30 por ciento de los adultos con el síndrome nefrótico tienen una enfermedad sistémica como diabetes mellitus, amiloidosis o lupus eritematoso sistémico; los casos restantes generalmente se deben a trastornos primarios que incluyen enfermedad por cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante y nefropatía membranosa. La proteinuria y el edema son las principales

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R .D. N°21{-C ,„3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

manifestaciones clínicas del síndrome nefrótico. Otras manifestaciones incluyen desnutrición proteica, hipovolemia, insuficiencia renal aguda, pérdida urinaria de hormonas, hiperlipidemia y la posibilidad de aterosclerosis acelerada, una tendencia a trombosis venosa y/o arterial y embolia pulmonar, y una mayor susceptibilidad a la infección;

Que, en la Agencia E uropea de Medicamentos (E uropean Medicines Agency — E MA), el titular de la autorización de comercialización de interferón beta-1a realizó una búsqueda acumulativa de casos de síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis. E n relación con la revisión de datos, el CHMP opinó que podría haber una relación causal entre el interferón beta-la y la aparición de síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis, recomendando la actualización de la información de seguridad del producto. Además, el CHMP concluyó que debería agregarse una advertencia sobre el riesgo de síndrome nefrótico y una recomendación para evaluar periódicamente la función renal al resumen de las características del producto. La Agencia E uropea de Medicamentos (E MA) presenta la información de seguridad de los productos Avonex (Interferón beta-1a) y Betaferon (Interferón beta-1b). E n las cuales se observan actualizaciones en las secciones de: Advertencias y precauciones especiales de empleo: S índrome nefrótico: S e han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GE FS ), enfermedad con cambios mínimos (E CM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulonefritis membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón-beta. S e recomienda monitorizar periódicamente los signos o síntomas precoces, tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. E s necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la interrupción del tratamiento con AVONE X o BE TAFE R ON (según sea el caso). R eacciones adversas: E xperiencia post-mercado: Trastornos renales: S índrome nefrótico (Frecuencia desconocida);

Que, la agencia reguladora de Canadá (Health Canada) llevó a cabo una revisión de seguridad para analizar el posible riesgo de síndrome nefrótico con el uso de interferón beta-1a. E sta revisión se inició después de que la Agencia E uropea de Medicamentos solicitara que todos los fabricantes de interferón beta incluyan el riesgo de síndrome nefrótico en la información de prescripción de estos productos. E l síndrome nefrótico incluye síntomas de daño renal, como proteína en la orina, bajos niveles de proteína en la sangre, niveles altos de colesterol e hinchazón. Health Canada emitió un resumen de la evaluación realizada, indicando que en el momento de la revisión solo se notificó 1 caso de síndrome nefrótico en un paciente con esclerosis múltiple que usó Avonex en Canadá. Adicionalmente, una búsqueda en la Base de Datos de R eacciones Adversas a Medicamentos de la Organización Mundial de la S alud encontró 10 casos de síndrome nefrótico informados en pacientes con esclerosis múltiple tratados con productos de interferón beta. E n la literatura científica y médica, se encontraron 7 casos de síndrome nefrótico con el uso de productos de interferón beta. Además, el fabricante compartió un informe de Global S afety Database que contenía 9 casos de síndrome nefrótico con Avonex. La revisión de estos casos, se consideraron posiblemente relacionados con el uso de interferón beta — la. La revisión de seguridad de Health Canada concluyó que existe un riesgo potencial de síndrome nefrótico con el uso de interferón beta -1a. La información sobre el riesgo de síndrome nefrótico ya está incluida en la información de prescripción de todos los demás productos de interferón beta en Canadá (es decir, Betaseron, R ebif y E xtavia);

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Dirección General Mediça,ientos, insumos y Drogas

R .D. N° 246,3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

Que, la agencia reguladora Health Canada presenta la información de seguridad de los productos Avonex (Interferón beta-1a) y Betaseron (Interferón beta-1b). E n las cuales se observan actualizaciones en las secciones de: Advertencias y Precauciones: S índrome nefrótico: Durante el tratamiento con productos de interferón beta se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GE FS ), enfermedad con cambios mínimos (E CM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulonefritis membranosa (GNM). Los eventos se informaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. S e recomienda el monitoreo periódico de signos o síntomas tempranos, por ejemplo: edema, proteinuria y alteración de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. E l tratamiento oportuno del síndrome nefrótico es necesario y se debe considerar la interrupción del tratamiento con AVONE X o BE TAS E R ON (según sea el caso);

Que, la agencia reguladora de Australia (Therapeutic Goods Adminsitration - TGA) presenta la información de seguridad de los productos Avonex (Interferón beta -1a) y Betaferon (Interferón beta-lb). E n las cuales se observan actualizaciones en las secciones de: Advertencias y Precauciones: S índrome nefrótico: Durante el tratamiento con productos de interferón beta se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatias subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GE FS ), enfermedad con cambios mínimos (E CM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulonefritis membranosa (GNM). Los eventos se informaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. S e recomienda el monitoreo periódico de signos o síntomas tempranos, por ejemplo: edema, proteinuria y alteración de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal S e requiere un tratamiento rápido del síndrome nefrótico y se debe considerar la interrupción del tratamiento con interferón. R eacciones adversas: E xperiencia post-mercado: Trastornos renales: S índrome nefrótico (Frecuencia desconocida);

Que, un caso reporte publicado en la revista "The Canadian journal of neurological sciences" en el año 2005, presentó el caso de un varón de 28 años que desarrolló un síndrome severo de síndrome nefrótico mientras recibía tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente/remitente (E MR R ) con inyecciones semanales de interferón beta 1A. La nefrosis se resolvió casi por completo una vez que se detuvo la administración de interferón y después de aplicar un tratamiento inmunosupresor. E ntre los registros proporcionados se indica que en su punto máximo, la pérdida diaria de proteína en el paciente fue de 35.82g, además la biopsia renal demostró una glomerulonefritis membranosa. Otro caso reporte publicado por la revista "Multiple sclerosis and related disorders" en el año 2016, presenta el caso de un paciente masculino de 32 años que desarrolló síndrome nefrótico mientras recibía interferón beta para la E sclerosis Múltiple. La biopsia mostró glomeruloesclerosis focal y segmentaria. E l reporte indica que el paciente entró en remisión después del cese del medicamento y con la ayuda de antagonistas de la angiotensina II. E ntre las conclusiones se señala que aunque es un efecto adverso poco común y tiende a mostrar un buen pronóstico, los médicos deben prestar especial atención a los síntomas y los hallazgos de la nefropatía durante los seguimientos de los pacientes bajo tratamiento con estos medicamentos;

Que, en nuestro país de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE MID, a la fecha, se observan cinco (05) registros sanitarios vigentes y dos (02) vencidos en proceso de reinscripción, que contienen interferón beta:

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Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas

R .D. N° 2._ I-K3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

Nombre del producto S ustancia

Forma Farmacéutica R .S . Titular País S ituación

R E BIF NF Interferón beta 1A S olución inyectable 13E 00780 ME R CK PE R UANA S .A. Italia Vigente

R E BIF NF Interferón beta 1A S olución inyectable BE 00713 ME R CK PE R UANA S .A. Italia Vigente

R E BIF NF Interferón beta 1A S olución inyectable 5E 00657 ME R CK PE R UANA S .A. Italia Vigente

AVONE X Interferón beta 1A S olución inyectable 13E 01043 S TE NDHAL PE R U S .A. Alemania Vigente

BE TAFE R ON Interferón beta 1B Polvo liofilizado para solución inyectable 8E 00920 BAY E R S .A. Alemania Vigente

BLAS TOFE R ON Interferón beta 1A S olución inyectable BE 00411 FAR MINDUS TR IA S .A. Argentina Vencido

BLAS TOFE R ON Interferón beta 1A S olución inyectable 8E 00412 FAR MINDUS TR IA S .A. Argentina Vencido

De acuerdo a a consulta realizada a la base de datos nacional del Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia se observó que se han notificado 221 reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas a la administración de Interferón beta (1A y 1B), los cuales incluyeron un total de 467 reacciones adversas. De los 221 reportes, 195 correspondieron a interferón beta 1A, 25 a interferón beta 1B y solo 1 fue registrado como interferón. E ntre las reacciones adversas reportadas se señalan: Trastornos en el lugar de aplicación: R ubor, dolor, erupción eritematosa, prurito, equimosis e inflamación en la zona de aplicación. Trastornos de la sangre: Anemia. Trastornos generales: F iebre, astenia, edema, escalofríos, fatiga y dolor de tórax. Trastornos cardiovasculares: Taquicardia e hipertensión. Trastornos endocrinos: Hipertiroidismo. Trastornos gastrointestinales: dolor de abdomen, nauseas, vómitos, gastroenteritis y diarrea. Trastornos inmunológicos e infecciones: Herpes simple, infección bacteriana y alergia. Trastornos del tracto urinario: Poliuria, incontinencia urinaria e infección de las vías urinarias. Trastornos respiratorios: E pistaxis, rinitis, disnea, faringitis, tos, insuficiencia respiratoria y neumonía;

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad , Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatoria, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 006-2017-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de los productos farmacéuticos vigentes que contengan interferón beta (Interferón beta 1A e Interferón beta 18), autorizados antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en el inserto los siguientes apartados:

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PE R Ú Ministerio de S alud

Dirección General de Medicamentútjwmos y Drogas

'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' 'Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

R .D. N° 22-K 3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

ADVE R TE NCIAS Y PR E CAUCIONE S :

S índrome nefrótico: S e han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GE FS ), enfermedad con cambios mínimos (E CM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulonefritis membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón-beta. S e recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces, tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. E s necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la interrupción del tratamiento con interferón beta.

R E ACCIONE S ADVE R S AS :

E xperiencia post-mercado

Trastornos renales: S índrome nefrótico (Frecuencia desconocida).

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de los productos farmacéuticos vigentes que contengan interferón beta (Interferón beta 1A e Interferón beta 1B), autorizados después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en la ficha técnica lo indicado en el artículo 1° de la presente R esolución Directoral yen el inserto la siguiente información:

)1. Advertencias y precauciones Durante el tratamiento, se pueden formar coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. E stos coágulos podrían afectar a sus riñones. E sto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. E s posible que su médico solicite realizar controles de su presión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

E fectos adversos R aros: Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moretones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. S u médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal. Problemas de riñón, incluido cicatrización (glomeruloesclerosis) que puede reducir su función renal.

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

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'DECENIO DE LA IGUALDAD DE OPORTUNIDADES PARA MUJ ERES Y HOMBRES' 'Añ o del Diálogo y la Reconciliación Nacional'

PER U Ministerio de Salud

Direcoón General de Medicamentos, Insumus y Drogas

R .D. N° 24 2018-DI GEMI D/ DPF/ MI NSA

Artículo 40.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos 1° y 2° de los productos farmacéuticos que contengan interferón beta, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria en relación al síndrome nefrótico.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

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