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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
POSTGRADO DE OFTALMOLOGÍA
RELACIÓN ENTRE HIPERGLICEMIA Y DESARROLLO DE RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD EN NEONATOS PRETÉRMINO
Proyecto de Investigación presentado ante el Consejo Técnico de La División de Estudios para Graduados de La Universidad del Zulia para optar al título académico de Especialista en Oftalmología Autora: M.C. Kelia Montero Palmucci C.I. 17.088.733 Médica Cirujana
Maracaibo, noviembre 2013
Tutor: Dra. Odalis Arámbulo de Borín C.I. 4.709.129 Especialista en Oftalmología Doctora en Ciencias Médicas
Asesor metodológico: Dra. Bethzaida Parra de DaSilva C.I. 2.877.219 MgSc en Biología Celular y Molecular Doctora en Ciencias Médicas
2
RELACIÓN ENTRE HIPERGLICEMIA Y DESARROLLO DE RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD EN NEONATOS PRETÉRMINO
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ÍNDICE GENERAL
Pág. Resumen…………………………….…………………………………………………. 8 Abstract…………………………………………….……………………………….......
9
CAPÍTULO I. EL PROBLEMA 1.1 Planteamiento del Problema .............................................................. 11 1.2 Formulación del Problema .................................................................. 12 1.3 Objetivos de la Investigación .............................................................. 12 1.4 Justificación………………………………............................................... 13 1.5 Delimitación ....................................................................................... 13 1.6 Viabilidad y factibilidad…………………………………………….………. 14
CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO
2.1 Marco Teórico Conceptual………………………………………………… 16 2.1.1 Bases Teóricas .......................................................................... 16 2.1.2 Antecedentes de la Investigación .............................................. 44 2.1.3 Definición de Términos Básicos ................................................ 48 2.2 Marco Teórico Operacional ................................................................ 49
2.2.1 Sistema de Variables ................................................................ 49 2.2.2 Conceptualización de las Variables………………………………. 50 2.2.3 Operacionalización de las Variables…………………………….. 51
CAPÍTULO III. MARCO METODOLÓGICO 3.1 Tipo de Investigación .......................................................................... 53 3.2 Diseño de la Investigación .................................................................. 53
3.2.1 Población y Muestra .................................................................. 53 3.2.2 Criterios de Inclusión……………………..………………………… 53 3.2.3 Criterios de Exclusión…………………………….…..……………. 53
3.3 Técnica de Recolección de Datos………….…………………………….. 53
7
3.4 Método……………………………………………………………………….. 54 3.5 Técnica de Análisis de Datos…….……………………………………….. 54 3.6 Resultados esperados……………………………………………………… 55
CAPÍTULO IV. MARCO ADMINISTRATIVO 4.1 Recursos Humanos ............................................................................ 57 4.2 Presupuesto de la Investigación………………………………………….. 57
4.2.1 Recursos Materiales .................................................................. 57 4.2.2 Recursos Financieros ................................................................ 58
4.3 Recursos Institucionales ..................................................................... 59 4.4 Cronograma de Actividades ................................................................ 59
Referencias Bibliográficas .................................................................................
60Anexos .............................................................................................................. 75
8 Montero Palmucci Kelia Taybe “RELACIÓN ENTRE HIPERGLICEMIA Y DESARROLLO DE RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD EN NEONATOS PRETÉRMINO” (2013). Proyecto de Investigación para optar al grado de Especialista en Oftalmología. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo. Venezuela, 2013.
RESUMEN
El objetivo de esta investigación es establecer si existe relación entre la hiperglicemia y el desarrollo de retinopatía de la prematuridad en neonatos pretérmino nacidos en la Maternidad Castillo Plaza, Maracaibo – Zulia, durante el periodo de tiempo comprendido entre enero y diciembre de 2012. El estudio es observacional, retrospectivo, transversal, descriptivo y correlacional. Para la recolección de los datos se diseñó un instrumento tipo ficha de trabajo que contendrá la edad gestacional, peso al nacer, valores de glicemia en la primera semana de vida, patologías asociadas y presencia o no de ROP. Los resultados se expresarán en media aritmética ± desviación estándar y otros en cifras absolutas y porcentajes. Se espera que los resultados sirvan para ayudar a prevenir la ceguera por ROP en nuestra población. Palabras Claves: Retinopatía de la Prematuridad, ROP, Hiperglicemia. [email protected]
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Montero Palmucci Kelia Taybe “RELATIONSHIP BETWEEN HIPERGLYCEMIA AND DEVELOPMENT OF RETINOPATHY OF PREMATURITY IN PRETERM INFANTS” (2013). Research Project to opt the degree of Specialist in Ophthalmology. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Division of Graduate Studies. Maracaibo. Venezuela, 2013.
ABSTRACT
The objective of this research is to establish whether there is a relationship between hyperglycemia and the development of retinopathy of prematurity in preterm infants born at the Maternity Castillo Plaza, Maracaibo - Zulia, during the period January-December 2012. The study is observational, retrospective, cross-sectional, descriptive and correlational. For data collection an instrument was designed, worksheet type, that will contain gestational age, birth weight, blood glucose levels in the first week of life, associated diseases and presence or absence of ROP. The results will be expressed as mean ± standard deviation and other in absolute figures and percentages. It is expected that the results serve to help prevent blindness from ROP in our population.
Key Words: Retinopathy of Prematurity, ROP, Hyperglycemia. [email protected]
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CAPÍTULO I
EL PROBLEMA
11
1.1 Planteamiento del Problema.
La Retinopatía del prematuro es en muchas partes del mundo una de las principales
causas de ceguera infantil, siendo ésta una causa potencialmente evitable. A nivel
mundial se estima que 60,000 niños se quedan ciegos debido a la enfermedad, de
estos 25,000 (42%) viven en América Latina1. Con los avances de la neonatología que
ha permitido la sobrevida de niños cada vez más pequeños, se estima que estos
problemas se incrementarán2-10. La retinopatía de la prematuridad es por lo tanto un
problema de salud pública.
La ROP es una enfermedad proliferativa de los vasos sanguíneos en la retina de los
niños prematuros. Inicialmente se interrumpe el desarrollo normal de los vasos de la
retina, formándose nuevos vasos anormales, acompañados de tejido fibroso que se
organizan en membranas que producen desprendimientos traccionales de retina, lo que
lleva a una pérdida considerable de la visión, que sin tratamiento en la mayoría de los
casos provoca ceguera174.
El factor de riesgo más importante para el desarrollo de retinopatía del prematuro es la
inmadurez, determinada por la edad gestacional y el peso al nacer, así tenemos que
recién nacidos mayores de 1500 grs. raramente desarrollarán retinopatía del prematuro,
siendo los de más alto riesgo aquellos por debajo de 1000 grs. El segundo factor más
importante es el suplemento y duración de la exposición al oxígeno. Otros factores de
riesgo incluyen la presencia de sepsis, hemorragia intraventicular, acidosis metabólica,
hipoxia, hiperoxia, apnea, transfusiones y ganancia de peso3.
Recientemente se ha descrito la hiperglicemia como factor de riesgo para desarrollar
retinopatía de la prematuridad12-15. La hiperglicemia, definida como un nivel de glicemia
en sangre mayor de 125 mg/dl o un nivel de glucosa en plasma mayor de 150 mg/dl,
ocurre frecuentemente en infantes prematuros. En un estudio llevado a cabo por Dweck
et al. se demostró que el 86% de los infantes con un peso al nacer menor de 1100 grs.
12 desarrollan hiperglicemia16. Los datos obtenidos del estudio NIRTURE también
demostraron que el 80% de los infantes con muy bajo peso al nacer presentaron niveles
de glicemia mayores a 144 mg/dl. y el 32% presentaron niveles de glicemia mayores a
180 mg/dl. más del 10% del tiempo durante la primera semana de vida17.
Mediante este estudio se estudiará si la hiperglicemia es un factor de riesgo que se
encuentra condicionando el desarrollo de retinopatía de la prematuridad en la población
de neonatos pretérmino nacidos en la Maternidad Castillo Plaza.
1.2 Formulación del Problema.
¿Existe relación entre la hiperglicemia y el desarrollo de retinopatía de la prematuridad
en los neonatos pretérmino nacidos en la Maternidad Castillo Plaza?
1.3 Objetivos. 1.3.1 Objetivo general.
Establecer si existe relación entre la hiperglicemia y el desarrollo de retinopatía de la
prematuridad en neonatos pretérmino.
1.3.2 Objetivos específicos.
1) Determinar en los neonatos menores de 1750 grs de peso al nacer y/o 35
semanas de edad gestacional nacidos durante el año 2012 en la Maternidad
Castillo Plaza:
a) La edad gestacional.
b) El peso al nacer.
c) Los valores de glicemia diaria durante la primera semana de vida.
13
d) Patologías asociadas que puedan condicionar la presencia de
hiperglicemia.
2) Establecer la población de neonatos que desarrollaron retinopatía de la
prematuridad y clasificar según su localización y estadío.
1.4 Justificación.
La retinopatía de la prematuridad ha sido identificada por la Organización Mundial de la
Salud como una enfermedad ocular de prioridad en la Declaración de la Visión 2020
para la iniciativa global para la eliminación de la ceguera evitable18. Ésta sigue siendo la
principal causa de morbilidad en los infantes de muy bajo peso al nacer19 a pesar del
descubrimiento de la participación del oxígeno en su patogenia19. Es por ello que
numerosos estudios han intentado identificar factores de riesgo adicionales4,8; entre
ellos el papel de la hiperglicemia en la fisiopatología de la enfermedad12-16.
La investigación planteada contribuirá a generar datos que permitirán conocer si la
hiperglicemia es un factor de riesgo que influye en el desarrollo de retinopatía de la
prematuridad en los neonatos pretérmino nacidos en la Maternidad Castillo Plaza.
Asimismo, si los resultados del estudio fuesen positivos, se podría crear consciencia
sobre este aspecto entre el personal médico que labora en la institución, de forma que
se puedan tomar las medidas necesarias para controlar la hiperglicemia como factor de
riesgo desencadenante de la enfermedad y, de esta manera, prevenir la ceguera por
retinopatía de la prematuridad.
1.5 Delimitación.
Esta investigación será realizada mediante revisión de la historia clínica de los neonatos
pretérmino nacidos en la Maternidad Castillo Plaza, Maracaibo – Zulia en el periodo de
tiempo comprendido entre enero y diciembre de 2012.
14 1.6 Viabilidad y factibilidad.
La investigación es viable y factible, pues se dispone de los recursos necesarios
económicos y materiales para llevarla a cabo. La incidencia de bebes con criterios de
inclusión es alta y a estos bebes rutinariamente se les realiza pesquisa para ROP, y se
cuenta con la autorización de la dirección de la Maternidad Castillo Plaza y del SAHUM
(Consulta de ROP) para proceder a la revisión de las historias médicas de los pacientes
y la recolección de los datos.
15
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
16
2.1 Marco teórico conceptual.
2.1.1 Bases teóricas.
RESEÑA HISTÓRICA.
LA retinopatía de la prematuridad (ROP) fue descrita por primera vez en 1942 por
Theodore Lasater Terry (1899-1946) y se le llamó Síndrome de Terry y Síndrome de
Boston, pero en el año 1944 Henry Messenger (oftalmólogo y becario de latín y
griego) le dio el nombre de Fibroplasia Retrolental (FRL) que significa tejido cicatrizal
detrás del cristalino20-21.
En 1948, William y Ella Owens, oftalmólogos en el Instituto Oftalmológico Wilmer del
Hospital y Universidad Johns Hopkins, examinaron más de 200 niños prematuros al
nacer mediante la inspección directa del interior de los ojos con un oftalmoscopio,
ninguno tenía FRL . La mitad de estos bebés fueron examinados pacientemente a
intervalos mensuales hasta la edad de 6 meses; 4% desarrolló FRL. Ellos
describieron el desarrollo progresivo de los cambios de los vasos sanguíneos de la
retina a partir de los dos meses y medio a los tres meses y medio después del
nacimiento20.
La primera anormalidad detectable fue un ligero aumento del calibre de las arterias y
las venas de la retina. Posteriormente el curso ordenado de las arterias y venas se
hizo tortuoso, y luego la propia retina se elevó en las zonas más periféricas. El área
de la retina desprendida posteriormente aumentó en tamaño y extensión y,
después de un corto período de tiempo, una membrana gris (la retina desprendida
cubierta con muchos vasos sanguíneos agrandados) se elevaba hacia adelante en
la cámara vítrea y formaba una masa opaca detrás del cristalino. En esta etapa de la
17
enfermedad las pupilas de los ojos lucían blancas y generalmente ambos ojos
estaban afectados, aunque de forma asimétrica20.
La frecuencia de aparición de la FRL, primero en Estados Unidos y más tarde en
otros países desarrollados (incluyendo Canadá, Gran Bretaña, Francia, Suecia,
Holanda, España, Suiza, Italia, Australia, Israel, Cuba y Sudáfrica) aumentó
considerablemente a finales de la década de 1940. A mediados de siglo, la FRL fue
considerada por los oftalmólogos como la causa principal de ceguera en los niños20.
En 1949, Kinsey y Zacarías hicieron el primer intento de buscar una explicación para
el aumento de la frecuencia de la FRL examinando su concurrencia con una serie de
factores relacionados con las madres y los niños (298 niños sanos y 53 niños con
FRL), que nacieron en el Hospital de Boston entre los años 1938 y 1948, y
encontraron varias asociaciones20:
- El trastorno era más frecuente en primogénitos.
- Los niños que posteriormente desarrollaron FRL se mantuvieron con oxígeno
en la incubadora por períodos de tiempo más largos que los niños en los que
no se desarrolló la FRL.
- La FRL fue más frecuente en varones que en niñas.
- Hubo una correlación entre el aumento de la ceguera y la administración de
hierro, la administración de una preparación multivitamínica miscible en agua
y un uso más frecuente de oxígeno.
También en 1949, Owens y Owens administraron una preparación de vitamina E a
los recién nacidos en el momento en que los ojos mostraron cambios tempranos de
FRL; la condición se detuvo en algunos niños. Después de esta experiencia, llevaron
a cabo un estudio experimental administrando vitamina E desde el nacimiento.
Durante 10 meses los prematuros admitidos en el Hospital Johns Hopkins, recibieron
de forma alternativa ya sea 150 mg al día de vitamina E sintética, o ningún
tratamiento. Durante este período, 11 recién nacidos recibieron vitamina E y ninguno
de ellos desarrolló FRL; y en el grupo control no tratado entre 15 niños, 5
desarrollaron FRL20.
18
Frederick Blodi y Algernon Reese describieron en 1950 la tortuosidad venosa y la
presencia de hemorragias difusas como signos temprano de FRL20. En los primeros
años de la década del 50 se diagnosticaron 10.000 niños ciegos por FRL y 7000 de
ellos en Estados Unidos. Esta dramática tragedia que se extendió hasta el año 1952,
se conoció como primera epidemia de ceguera por FRL20-21.
El 14 de julio de 1951, el Medical Journal of Australia publicó un artículo de Kate
Campbell, de Melbourne, en el que señaló que el oxígeno podría ser responsable del
desarrollo de la fibroplasia retrolental. La idea surgió de la comparación entre el
tratamiento de los recién nacidos prematuros en los Estados Unidos, donde se
utilizaba el oxígeno libremente y la FRL constituía un problema, con el tratamiento en
Inglaterra, donde la fibroplasia retrolental se veía rara vez, y el oxígeno era utilizado
con moderación20.
Thaddeus Szewczyk, un oftalmólogo en East St. Louis, Illinois, postuló que la FRL
ocurría debido a la no reconocida falta de oxígeno en un momento en el desarrollo
cuando la necesidad de oxígeno de la retina era particularmente alta. Criticó la
práctica clínica de la exposición de los bebés prematuros a altas concentraciones de
oxígeno y posterior retirada rápida en el cambio de la incubadora al aire de la
habitación, antes de que la aclimatación tuviese lugar. Szewczyk aconsejó que el
oxígeno fuese administrado a los bebés prematuros en cantidades mínimas y una
retirada lenta de ambientes enriquecidos20.
En 1952 Arnall Patz relaciona la anoxia con la proliferación de vasos sanguíneos en
la retina de prematuros y en 1953 Norman Ashton (patólogo en el Instituto de
Oftalmología de la Universidad de Londres) demostró la susceptibilidad de los vasos
sanguíneos de la retina inmadura a la hiperoxia y que su primer efecto era la
vasoconstricción20.
El desconocimiento de la FRL y la posible relación con la oxigenoterapia promovieron
grandes discusiones y se creó en 1952 en Estados Unidos la Cooperativa Nacional
para el estudio de Fibroplasia Retrolental que interesó a pediatras y oftalmólogos20.
19
Durante dos años se realizaron diferentes estudios multicéntricos, cuyos resultados
motivaron la drástica suspensión del oxígeno en las unidades neonatales. En suma,
la concentración de oxígeno se rebajó en muchas incubadoras, con lo que disminuyó
la FRL, pero aumentaron la morbilidad y la mortalidad20-21. En esos años se estimó
que por cada caso en el que se previno la enfermedad, al disminuir el uso de
oxígeno, murieron 16 niños21. En esa época no se cuantificaba con exactitud la dosis
de oxígeno y era imposible medir los niveles de oxigenación.
A partir de 1960 se pudo disponer de mezcladores y analizadores de oxígeno lo que
ofreció la posibilidad de controlar y conocer la dosis de oxígeno. A inicios de los años
70 se pudo disponer de las mediciones de la presión parcial arterial de oxígeno y a
comienzos de los 80 la monitorización de la saturación de oxígeno. Como
consecuencia de este desarrollo tecnológico se produjo un aumento en la
supervivencia neonatal, bajó el índice de compromiso neurológico y aumentó el
número de casos de FRL. En un solo año, 1979, se diagnosticaron en Estados
Unidos 546 niños ciegos por FRL, se habló entonces, de una segunda epidemia23.
En 1980 con la difusión del oftalmoscopio indirecto se ampliaron los conocimientos
clínicos sobre la enfermedad y se decide cambiar el nombre por ROP, pues la FRL
es el hallazgo correspondiente a los estadios finales de la enfermedad20.
En 1984, un grupo de oftalmólogos expertos en ROP, interesados en crear un patrón
para los hallazgos clínicos de la enfermedad, establecieron la Clasificación
Internacional de ROP24 (ICROP) con una actualización en 198725 y otra más
recientemente, esta clasificación ha facilitado el estudio de la ROP26.
Se crearon diferentes programas de pesquisa para el diagnóstico de ROP y se
establecieron líneas de trabajo que permitieron examinar a los recién nacidos con
riesgo, se sugirió el momento del examen oftalmológico y la frecuencia del
seguimiento según la evolución y momento del tratamiento27,28. Estos aspectos se
han ido actualizando periódicamente a medida que han aumentado los
conocimientos sobre la enfermedad.
20
El conocimiento de la retinopatía de la prematuridad ha progresado inmensamente
desde los años 80’s y el manejo de la enfermedad a nivel individual ha dejado de
presentar el reto que apenas hace un par de décadas presentaba. Gracias a la
realización de diversos estudios multicéntricos el tratamiento de la ROP ha quedado
validado y ahora se cuenta con información muy detallada acerca de la fisiopatogenia
de la enfermedad y sus características epidemiológicas.
Entre estos estudios destaca el Multicenter Trial of Cryotherapy for ROP (CRYO-
ROP) en 198829, que sigue siendo la referencia universal con la que se comparan los
tratamientos practicados en la retinopatía de la prematuridad, y que comenzó en
1985 reclutando a 291 lactantes prematuros con enfermedad umbral y que pesaban
1.250 g o menos al nacer. Ningún lactante recibió crioterapia en los dos ojos durante
el estudio, y el ojo que recibió crioterapia se determinó de forma aleatoria. Los
resultados se evaluaron comparando fotografías del fondo de ojo, sin conocer al
paciente, valorando la incidencia de pliegue macular y de desprendimiento de retina.
Se encontró que la crioterapia reducía los resultados desfavorables del fondo de ojo
(27% respecto al 48% de los ojos control) enumerados a lo largo de las visitas
seriadas.
La edad apropiada para obtener resultados de la agudeza visual es cuando el niño
ha crecido y se ha desarrollado, por lo que se valoran de nuevo los resultados a los 5
años y medio del reclutamiento30: la agudeza visual fue de 20/200 o peor en el 44%
de los ojos tratados frente al 62% del grupo control. A los 10 años, se examinaron
247 niños de la cohorte aleatoria original y han continuado apareciendo
desprendimientos retinianos totales en los ojos control que recibieron crioterapia, lo
que aumenta del 38,6% (a los 5 años y medio) al 41,4% a los 10 años, mientras que
el 22% de los ojos tratados permaneció estable. En 2005 se publicó la eficacia del
tratamiento frente a la observación a los 15 años tras el reclutamiento31.
Otros estudios incluyen el LIGHT-ROP en 1997 que concluyó que no existen efectos
clínicos importantes derivados de la luz en la recaída ni en la gravedad de la ROP32.
El estudio STOP-ROP en 1999, que concluyó que el uso de oxígeno suplementario a
las saturaciones de oximetría de pulso de 96% a 99% no causó progresión adicional
del ROP pre-umbral pero tampoco redujo significativamente el número de niños que
21
requieren cirugía ablativa periférica33. El estudio HOPE-ROP en 1999, cuyos
resultados no fueron estadísticamente diferentes que los obtenidos en el STOP-
ROP34. Y el estudio ETROP en 2002 demostró un beneficio del tratamiento precoz
comparado con el tratamiento convencional, con respecto tanto al resultado
estructural como a la mayor agudeza visual35.
También se han estudiado diferentes eventos neonatales considerados como
factores de riesgo para la retinopatía de la prematuridad, entre ellos alteraciones
respiratorias, cardiovasculares, neurológicas y metabólicas del recién nacido
prematuro así como medidas terapéuticas aplicadas a estos niños36-39. A partir de
2003 se empieza a estudiar la hiperglicemia como factor de riesgo para el desarrollo
de la ROP11-14.
Aunque se han propuesto y llevado a cabo diferentes variantes terapeúticas como la
crioterapia, la fotocoagulación por láser40 y el uso de sustancias anti-angiogénicas41,
no se ha encontrado un tratamiento totalmente efectivo para curar la ROP en todos
los casos diagnosticados.
Innumerables estudios, ensayos clínicos, investigaciones experimentales se siguen
realizando en todo el mundo para profundizar en diferentes aspectos de la ROP.
DEFINICIÓN DE RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD.
La retinopatía de la prematuridad es una vitreorretinopatía proliferativa periférica que
acontece en recién nacidos prematuros y que tiene una etiología multifactorial42,
siendo la inmadurez, el bajo peso al nacer y el aporte exógeno de oxígeno sus
principales factores de riesgo. Los niños prematuros nacen con una retina inmadura
en cuanto a su vascularización, en la que se produce una serie de fenómenos
metabólicos en el límite de la retina madura-inmadura por los que los vasos dejan de
crecer y desarrollarse normalmente con aparición secundaria de neovasos y un tejido
fibrovascular que puede evolucionar hacia la tracción con desprendimiento de la
retina43.
22
DESARROLLO NORMAL DE LA VASCULATURA RETINIANA: VASCULOGÉNESIS
Y ANGIOGÉNESIS.
El desarrollo vascular implica la formación de vasos, ya sea por vasculogénesis o
angiogénesis, la retirada y maduración de los mismos. La vasculogénesis consiste en
la formación de vasos de novo por la diferenciación de células precursoras
endoteliales que dan lugar a los vasos primitivos; mientras que la angiogénesis
representa la formación de vasos por gemación o germinación de los vasos
existentes44.
Papel de la vasculogénesis en vascularización temprana de la retina humana:
Entre la semana 14 y 15 de la gestación un número sustancial de células fusiformes
emanan desde el disco óptico. Estas células fusiformes comienzan a agregarse
formando cordones que posteriormente formarán los primeros vasos sanguíneos.
Los vasos primordiales del plexo superficial central que incluye las cuatro arcadas
mayores de la retina posterior se forman por vasculogénesis, pero no es responsable
de la formación de vasos en las regiones temporales y periféricas de la misma. Entre
las semanas 18 y 25 se produce la migración hacia la periferia de astrocitos que
junto a las células de Muller segregan factores angiogénicos45.
Papel de la angiogénesis en la extensión vascular y aumento de la densidad vascular
en el plexo interno de la retina:
Durante esta fase se expande el plexo vascular inicial aumentando su densidad para
satisfacer las crecientes demandas metabólicas de las células que van formando las
diferentes capas de la retina, por tanto se forman los vasos sanguíneos periféricos,
los plexos capilares (superficial y profundo) así como los capilares radiales
peripapilares de la siguiente manera:
Hacia las 15 semanas de gestación se observan vasos radiales que emanan de la
papila. A medida que la retina se va haciendo madura, las redes de capilares que
unen los vasos radiales se ponen de manifiesto. Posteriormente, entre las semanas
17 y 18, se observan discretas formaciones vasculares reticulares en el borde de
avance de la formación de estos vasos, y también son evidentes mallas capilares
exuberantes localizadas, tanto nasales como temporales, las cuales se hacen más
23
generalizadas hacia la semana 21 de gestación. A partir de las 25 semanas, mientras
la vasculatura se aproxima a la periferia de la retina, el borde de avance de la
formación de vasos se caracteriza por la presencia de shunts vasculares entre los
pares arterio-venosos terminales45. El lado nasal de la retina completa su
vascularización aproximadamente a las 36 semanas y el lado temporal alrededor de
las 40 semanas46.
Durante su avance, las células endoteliales llegan a una zona en que dejan de
proliferar y se organizan para formar el nuevo capilar. Estos vasos se fusionan y
generan una red vascular que por un proceso maduración y remodelación forman la
estructura tubular final, arterias y venas maduras rodeadas por una red de capilares
maduros. En estas condiciones de normalidad, el límite entre la retina vascularizada
y la no vascularizada es difuso47.
Es claro que para que la vasculogénesis y la angiogénesis puedan proceder
efectivamente, es esencial que una compleja serie de factores angiogénicos y anti-
angiogénicos, que interactúan con múltiples células y tejidos, sean estrechamente
regulados. Aunque las células endoteliales juegan un papel muy importante, ellas
solas no pueden completar el proceso de crecimiento y desarrollo de los vasos, ya
que las células peri-endoteliales y componentes de la matriz extracelular
desempeñan papeles esenciales48. Los factores angiogénicos como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor 1 del factor de crecimiento similar
a la insulina (IGF-1) y la eritropoyetina, entre otros, están involucrados en este
proceso de desarrollado normal de los vasos sanguíneos de la retina y en el
desarrollo de la retinopatía de la prematuridad como se explicará más adelante.
FISIOPATOLOGÍA DE LA RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD.
Es necesario entender el desarrollo vascular normal de la retina para poder entender
la fisiopatología de la retinopatía del prematuro. El desarrollo de los vasos
sanguíneos de la retina en el feto humano comienza en el cuarto mes de la gestación
y los vasos llegan a la zona temporal más periférica de la retina antes del
nacimiento49.
24
Por lo tanto, la retina de los recién nacidos prematuros está vascularizada de forma
incompleta, con una zona avascular periférica que depende de la edad gestacional al
momento del nacimiento. Cuanto más prematuro sea el bebé, menos es la
vascularización de la retina periférica49.
Después del nacimiento prematuro, en la hiperoxia relativa del medio ambiente
extrauterino, los vasos dejan crecer centrípetamente desde el nervio óptico hasta la
periferia y se pierden algunos vasos ya formados (fase I). En la fase II hay
proliferación vascular. Es importante entender estas fases opuestas, ya que el mismo
tratamiento en función de en cual fase actúe tendrá efectos opuestos49.
Fase I de la retinopatía de la prematuridad:
Esta fase se caracteriza por la pérdida de vasos sanguíneos. El crecimiento vascular
normal de la retina que se produciría en el útero disminuye o cesa, y hay pérdida de
algunos de los vasos ya desarrollados. En el útero existe un estado de hipoxia
relativa con valores de PaO2 entre 22 y 25 mmHg50, con el nacimiento estos valores
llegan a 80 mmHg o más51. Los vasos inmaduros son particularmente susceptibles al
oxígeno, por lo que este fenómeno se cree que es debido en parte a la influencia de
oxígeno suplementario dado a los bebés prematuros para superar una pobre
oxigenación secundaria a la inmadurez pulmonar.
Sin embargo, puede ser debido también a la hiperoxia relativa del medio ambiente
extrauterino49, que condiciona un aumento de la PaO2 con hiperoxia retiniana
relativa, lo que lleva a una vasoconstricción y disminución de los factores de
crecimiento, como los factores de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1) y factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esto da lugar a una detención de la
vascularización y a obliteración capilar, con disminución de la perfusión y posterior
isquemia e hipoxia retinianas21. A medida que madura el bebé prematuro, la retina no
vascularizada se hace cada vez más activa metabólicamente y sin un suministro de
sangre, cada vez más hipóxica. La primera fase de pérdida de vasos sanguíneos se
produce desde el nacimiento hasta las 30 semanas de edad gestacional49.
25
Fase II de la retinopatía de la prematuridad:
Se caracteriza por una proliferación vascular inducida por hipoxia y se inicia
aproximadamente entre 32 y 34 semanas de edad gestacional. Como respuesta a la
hipoxia, se aumenta la expresión de diversos factores de crecimiento y factores
angiogénicos (IGF-1, VEGF y otros). Si esta respuesta es intensa y los factores
vasogénicos no disminuyen, la angiogénesis es anormal y desorganizada, con
importante vasoproliferación21. La nueva formación de vasos sanguíneos se produce
en la unión entre la retina no vascularizada y la retina vascularizada. Estos nuevos
vasos son defectuosos y pueden provocar desprendimientos de retina traccionales
que conducen a la ceguera49.
Si se normalizara el crecimiento de los vasos sanguíneos de la retina después del
nacimiento pretérmino, no tendría lugar la segunda fase destructiva.
Alternativamente, si se pudiera atenuar la rápida proliferación de los vasos
sanguíneos anormales en la segunda fase y se permitiera la vascularización
controlada de la retina, el desprendimiento de la retina podría evitarse49.
Aunque la hiperoxia y la formación de radicales libres de oxígeno son sin duda una
parte importante de la patogenia, se han implicado otros factores: citoquinas
proinflamatorias, ciclooxigenasa-2 (COX-2), neuropéptido Y, óxido nítrico (NO) y
déficit de factores tróficos y antioxidantes21.
La COX-2 tiene efectos proangiogénicos mediados por las prostaglandinas (PGE2) y
por la activación de receptores específicos (EP3). Ello induce la expresión de eNOS,
la forma endotelial de la NO sintasa, lo cual incrementa la presencia de NO. Por este
motivo, algunos investigadores están explorando la inhibición de COX-2 para atenuar
la neovascularización intravítrea21.
El neuropéptido Y posee 36 aminoácidos y aumenta su expresión durante la
exposición hiperóxica. Según el tiempo y la duración de la hiperoxia e hipoxia
retinianas y la expresión del receptor específico Y2, puede producirse una
neovascularización significativa52-54.
26
El papel del receptor soluble de necrosis tumoral (sTNFR) se ha valorado
recientemente en 14 niños de muy bajo peso al nacer en un estudio piloto. Se
observó que los niños que posteriormente desarrollaban retinopatía del prematuro
grave presentaban concentraciones séricas más elevadas de sTNFR entre los 3 y los
5 días de vida55. Estos hallazgos están induciendo a los investigadores a estudiar
diferentes formas de inhibición, para tratar de atenuar la revascularización anormal.
Con respecto a la hipercapnia, Holmes ha informado sobre la retinopatía inducida por
el dióxido de carbono en la rata recién nacida56. Además, recientes trabajos en
modelos animales y en cultivos tisulares muestran que la hipercapnia, aun sin ningún
efecto hemodinámico, incrementa las isoformas de NO sintasa (NOS) en los vasos
retinianos, con acción tóxica sobre éstos. Cuando la hipercapnia coexiste con una
elevación de NO en la retina, las lesiones retinianas son mucho peores. Además, se
ha demostrado claramente que la hipercapnia induce el desarrollo de los vasos y
prolonga la activación de la NOS endotelial57-58.
Como hecho de interés, recientemente se ha descrito que, además de la edad
gestacional y el peso de nacimiento, las crisis de apnea y el tratamiento con factor
tensioactivo (surfactante) son importantes factores de riesgo independientes para la
retinopatía del prematuro. Por otra parte, la apnea no sólo puede aumentar el riesgo
de desarrollar el proceso, sino que también puede empeorarlo si ya existe59.
FACTORES DE RIESGO EN LA RETINOPATÍA DEL PREMATURO.
Factores maternos:
Los factores de riesgo maternos asociados a la retinopatía de la prematuridad son
diabetes, hipertensión arterial, preeclampsia, anemia, ruptura de membranas mayor
de 6 días, bajos recursos y adolescencia60.
Factores fetales:
Los factores de riesgo fetales incluyen la hipercapnia, la sepsis, la deficiencia de la
vitamina E, la hiperglicemia11-14, la hemorragia intraventricular, la apnea recurrente, el
síndrome de dificultad respiratoria, el tratamiento con indometacina para el
27
tratamiento del conducto arterioso persistente, la luz y el tipo de unidad neonatal.
Algunos, pero no todos estos factores se consideran a continuación. El mecanismo
por el cual algunos de estos factores contribuyen al desarrollo de la ROP puede no
ser directamente causal. Por ejemplo, la acidosis, que ha sido reportado como un
factor de riesgo independiente, puede actuar al provocar dilatación retinovascular, lo
que aumenta el aporte de oxígeno a los tejidos de la retina61.
Peso al nacer y edad gestacional.
El principal factor de riesgo en la ROP es el grado de inmadurez, que puede ser
medido bien sea por el peso al nacer o la edad gestacional. Aunque estos dos
parámetros están altamente correlacionados, esta relación no es lineal como en el
retraso del crecimiento intrauterino. Tanto la incidencia como la gravedad de la ROP
están inversamente relacionadas con el peso al nacer y la edad gestacional, siendo
el primero el predictor más potente61.
Oxígeno.
Campbell fue el primero en sugerir que el oxígeno suplementario fue la causa del
aumento repentino en el número de recién nacidos que desarrollaron fibroplasia
retrolental a principios de 194062. Posteriormente, Ashton et al.63 y Patz64 utilizando
modelos animales fueron capaces de demostrar el efecto tóxico del oxígeno en los
vasos inmaduros. Más tarde varios estudios controlados compararon el suministro de
oxígeno suplementario a altas y bajas concentraciones en los bebés prematuros y
confirmaron la relación entre la terapia con oxígeno y el desarrollo de la ROP61, 65-67.
Los niveles más bajos de oxígeno utilizados a mediados y finales de 1950 redujeron
la incidencia de ROP, pero no se eliminó, y se produjo un aumento tanto de la
mortalidad neonatal68 como de la morbilidad neurológica69. De hecho, se estima que
por cada caso de ceguera impedido por la restricción de oxígeno, unos 16 niños
murieron a causa de la inadecuada oxigenación70. Aunque esta cifra ya se ha
debatido, el punto es que tanto la hipoxia como la hiperoxia pueden tener graves
consecuencias para el recién nacido prematuro61.
Cuando el monitoreo de gases en sangre arterial se puso a disposición, se realizó un
estudio multicéntrico mediante análisis intermitente del oxígeno de la arteria
28
umbilical, pero no demostró una relación entre ROP y la presión de oxígeno en la
sangre arterial71. Más recientemente, un ensayo aleatorio controlado que comparó la
monitorización continua de oxígeno transcutáneo, no mostró ninguna reducción en el
desarrollo de ROP en el grupo de control permanente, excepto en los lactantes de
mayor edad en los que la ROP es menos grave61,72.
Sin embargo, un nuevo análisis de estos datos estudió específicamente la relación
entre las tensiones de oxígeno arterial y la ROP y se encontró una asociación
estadísticamente significativa entre la duración de la PO2 transcutánea sobre 80
mmHg y la incidencia y gravedad de la ROP73. La conclusión a la que llegó Saito et
al. de que los recién nacidos extremadamente prematuros con oxígeno arterial
fluctuante probablemente tienen un mayor riesgo de desarrollar ROP74, fue
confirmada por Cunningham et al.75 y York et al.76 La implicación clínica de estos
cuatro estudios es que, con respecto al desarrollo de la ROP, el nivel de oxígeno
arterial es particularmente crítico en las primeras semanas después del parto
(probablemente 4-6 semanas)61.
La ROP puede desarrollarse en bebés prematuros que nunca han recibido oxígeno y
en los bebés prematuros con enfermedad cardíaca cianótica77. Además, algunos
estudios han sugerido una relación entre la hipoxia neonatal y la ROP77,78, y en un
modelo animal, la isquemia retiniana puede dar lugar a los mismos cambios en la
retina como los que se observan en la hiperoxia79. Se postula que, si bien la
hiperoxia relativa puede conducir a daño capilar retiniano inicialmente, es la isquemia
posterior que actúa como un estímulo para la vasoproliferación80. Este mecanismo
podría explicar la asociación de apnea recurrente y eventos isquémicos cerebrales
con ROP61,81.
Después de cuatro décadas de investigación clínica, aunque no se ha demostrado
ninguna relación directa entre los niveles de oxígeno arterial y el desarrollo de la
ROP, al revisar la literatura pasada y reciente se demuestra que el oxígeno se
mantiene firmemente en el centro del escenario en la patogénesis de la ROP. La
investigación neonatal actualmente está explorando cuales son los límites de
seguridad superior e inferior de la saturación arterial de oxígeno61.
29
Dióxido de carbono.
En un modelo animal experimental, la acidosis respiratoria o metabólica inducida ya
sea por hipercapnia82 o acetazolamida83 respectivamente, inducen
neovascularización retiniana. En el ser humano, la acidosis se ha asociado con el
desarrollo de la ROP84,85, mientras que la hipercapnia no61,86.
Esteroides.
Los esteroides prenatales han demostrado tener un efecto protector para el
desarrollo de la retinopatía del prematuro87,88, pero tal beneficio no se ha reportado
con el uso de esteroides administrados después del nacimiento61,89.
Origen étnico.
Un estudio realizado en el Reino Unido demostró que, aunque los bebés asiáticos
(India y Pakistán) no eran más pequeños que los caucásicos, y que tenían una
incidencia similar de ROP, fueron significativamente más propensos a desarrollar
formas graves de retinopatía del prematuro90. Los niños afro-caribeños tienen menos
probabilidades de desarrollar cualquier forma de ROP61,91-94.
Factores genéticos.
Además de los factores étnicos mencionados anteriormente, otros factores genéticos
han sido implicados en las formas graves de ROP, en particular el gen de la
enfermedad de Norrie. Se han encontrado mutaciones en el gen de la enfermedad de
Norrie en algunos pacientes en los EE.UU. con un estadio avanzado de la ROP95,96.
Sin embargo, en Kuwait no se detectaron tales mutaciones, aunque polimorfismos en
el gen de la enfermedad de Norrie fueron mayores en estadios avanzados de la
enfermedad97. Aunque esta línea de investigación es potencialmente de gran interés,
aún no ha arrojado resultados que contribuyan a la comprensión de la patogénesis
de la ROP61.
Transfusiones de sangre.
Los recién nacidos prematuros que reciben transfusiones de sangre reciben
hemoglobina adulta. Ya que esta última se une al oxígeno con menor avidez que la
hemoglobina fetal, la curva de disociación del oxígeno se desplaza de modo que más
oxígeno es entregado, haciendo los tejidos relativamente hiperóxicos. Esto podría
30
aumentar el riesgo de desarrollar ROP, y aunque varios estudios han demostrado
una asociación entre el desarrollo de ROP y las transfusiones de sangre112-115, esta
asociación no fue confirmada por Brooks et al.116 Aún no está claro si las
transfusiones de sangre repetidas son un factor de riesgo independiente de ROP o
simplemente otro indicador de un recién nacido muy enfermo61.
Estándar de atención.
Los bebés que nacen en grandes unidades neonatales de referencia terciaria, se ha
notificado que tienen una menor incidencia117 y severidad118 de la ROP, ya que
prestan una mejor calidad de atención61.
Hiperglicemia.
La hiperglicemia puede influir en el desarrollo de la retinopatía de la prematuridad a
través de su efecto sobre el flujo sanguíneo de la retina119. En ratas diabéticas, la
reducción de los niveles de glucosa resultó en una mejoría en el flujo sanguíneo
retiniano en comparación con las ratas diabéticas que permanecieron
hiperglicémicas120. Además, la hiperglicemia aumenta la formación de diacilglicerol,
que a su vez promueve la activación de la proteína quinasa C. Se ha demostrado
que esta proteína tiene un efecto sobre diferentes factores de crecimiento como el
factor de crecimiento endotelial vascular121 (VEGF), el cual regula la angiogénesis y
la permeabilidad vascular.
En condiciones de cultivo hipóxicas también se ha demostrado que la hiperglicemia
aumenta la producción de VEGF en las células de Müller de la retina122. En otro
ensayo que estudió la producción de VEGF in vitro en las células epiteliales
pigmentadas retinianas bovinas cultivadas, se demostró que las células que fueron
expuestas a un período prolongado de hiperglicemia tenían un nivel
significativamente más elevado de producción de VEGF en comparación con los
controles123.
Si bien es cierto que los factores que conducen a la progresión de la retinopatía del
prematuro no se comprenden bien, es posible que la duración de la hiperglucemia
sea un factor que influya en la iniciación de la misma; sin embargo, otros factores
tales como la exposición al oxígeno y la genética juegan un papel más crítico para
31
influir en la progresión de la enfermedad. Como tal, la duración de la hiperglucemia
podría ser más un factor de riesgo para el desarrollo de la ROP leve o moderada en
lugar de la forma severa12.
Infecciones.
Las infecciones del recién nacido prematuro están ligadas a su grado de inmadurez,
y la incompetencia de su sistema inmunológico lo hacen particularmente susceptible.
Las infecciones favorecen la liberación de toxinas y la producción de radicales libres
con acción en el endotelio vascular y efecto endotóxico sobre la retina. Los trastornos
en la regulación del tono vascular con hipotensión y las fluctuaciones en la saturación
de oxígeno que se producen afectan la perfusión de la retina y favorecen la isquemia.
El organismo inmaduro del prematuro trata de aumentar su respuesta inflamatoria
sistémica liberando factor de necrosis tumoral, mediador pro inflamatorio involucrado
en la génesis de la ROP. Las infecciones micóticas, principalmente por especies de
Cándida se han asociado a una mayor proporción de ROP severa entre los
prematuros más inmaduros124.
Surfactante.
La terapia con surfactante produce una rápida mejoría de la oxigenación. Si no se
produce una respuesta lo suficientemente rápida frente a los cambios de oxigenación
inducidos por el surfactante, los niveles de PaO2 serían muy elevados durante
períodos variables de tiempo en las primeras etapas de la vida postnatal. Esta
hiperoxia da lugar a la cascada de acontecimientos que pueden conducir al
desarrollo de la ROP124.
Factores de riesgo nutricionales.
Factor de crecimiento insulino-símil de tipo 1 (sigla en inglés: IGF-1):
Es parte de una familia de polipéptidos implicados en el crecimiento fetal y neonatal.
La insulina, la hormona de crecimiento y factores nutricionales estimulan su
liberación y actividad, la que es regulada a nivel de tejidos e intracelularmente por
proteínas transportadoras125,126. El nacimiento prematuro produce disminución del
traspaso transplacentario de IGF-1. La reducción de IGF-1 suprime la vía de
32
activación de VEFG mediada por proteinquinasa activada por mitógenos y otras
proteinquinasas, lo que se requiere para la sobrevida y proliferación de la célula
endotelial127,128. Menores niveles de IGF-1 en la fase aguda aumentan el riesgo de
avascularización de la retina al no expresarse la facilitación de la acción de
VEGF129,168.
Pacientes con retinopatía más grave tienen menores concentraciones de IGF-1130. La
producción de niveles adecuados de IGF-1 en el prematuro podría prevenir el
desarrollo de la retinopatía131. El uso precoz de aminoácidos en la nutrición
parenteral y el uso de insulina frente a la hiperglucemia, favorecen la expresión de
IGF-1132. Concentraciones séricas de IGF-1 menores de 30 ng/ml y el incremento de
peso en el primer mes postnatal permiten predecir el riesgo de ROP con un 90-100%
de sensibilidad, aunque con una baja especificidad133,134. El suplemento de IGF-1 a
nivel experimental, con dieta hipocalórica produce mayor aumento de peso por mejor
utilización y menor catabolismo proteico135. Su aporte enteral a prematuros sólo ha
documentado modificación significativa de la permeabilidad intestinal, en un estudio
para evaluar antropometría136,168.
Incremento de peso postnatal:
La evolución nutricional postnatal depende del manejo clínico, aporte de nutrientes
parenteral y enteral, patología postnatal y complicaciones. El crecimiento es menor a
menor edad gestacional y peso, y a mayor morbilidad137,138. El incremento de peso
en las primeras 6 semanas se ha sugerido para identificar riesgo de presentar ROP.
Este seguimiento (Winrop), anticipa riesgo de retinopatía en varias semanas, al
clasificar a los prematuros en pacientes: sin riesgo, de bajo riesgo y de alto riesgo;
con una sensibilidad de un 100% y una especificidad que oscila en 35-54%139,140.El
análisis de peso permite predecir, a las 3 1/2 semanas de vida, riesgo de ROP que
requerirá tratamiento alrededor de 9 semanas después133,139-141. Un mal incremento
de peso, con bajos niveles de IGF-1 es un mayor riesgo de retinopatía168.
33
Ser pequeño para edad gestacional:
La ROP muestra mayor incidencia y gravedad en los pequeños para edad
gestacional (PEG) entre las 26 y 32 semanas142. Aun si este grupo tiene un buen
crecimiento postnatal, la incidencia es mayor que en los adecuados para edad
gestacional (AEG)143. Si la población comparada es seleccionada por peso de
nacimiento no se observa mayor riesgo en los pequeños para edad gestacional10.
Los prematuros menores de 30 semanas PEG tienen mayor morbilidad que los de
peso adecuado de igual edad gestacional, están más graves y tienen mayores
requerimientos de oxígeno144,145. La restricción del crecimiento intrauterino de los
PEG está determinada por la hipoxia, la restricción de nutrientes y cambios
endocrinológicos, con bajos niveles de IGF-1141,168.
Eritropoyetina:
La eritropoyetina es parte del desarrollo normal del ojo, con niveles 6 veces más
altos en el vítreo que en el plasma, diferencia menor a mayor edad gestacional. Es
regulada por el factor inducible por hipoxia y se deprime en condiciones de hiperoxia.
En la fase proliferativa de la ROP, la administración exógena puede ser perjudicial146.
El uso de eritropoyetina recombinante humana para la anemia del prematuro mostró
un aumento del riesgo y de la gravedad de la retinopatía147. Experimentalmente, el
papel de la eritropoyetina depende de la fase de la retinopatía: es protector en la fase
uno, pero exacerba la neovascularización en la fase proliferativa148. Clínicamente,
existen datos de mayor riesgo con el uso precoz y otros de mayor gravedad con el
empleo tardío147,168.
Las concentraciones de eritropoyetina y de el VEGF en el vítreo son mayores en la
retinopatía más grave149. La concentración de eritropoyetina es 20 veces mayor que
en suero, por lo que esta eritropoyetina se produciría en la misma retina. Como fuera
de la disminución de las transfusiones, no se observaron beneficios clínicos, el
empleo de eritropoyetina se ha reducido significativamente150. El potencial uso de
eritropoyetina como neuroprotector durante la fase vaso-obliterativa no tendría un rol
adverso en la retina146,168.
34
Antioxidantes y vitamina E:
Se ha sugerido que la hiperoxia relativa del medio extrauterino provoca la producción
de radicales libres de oxígeno que inhiben la migración de células fusiformes y
estimula a estas células para producir factores angiogénicos responsables del
desarrollo de la ROP98. Se ha argumentado que la vitamina E puede suprimir este
daño producido por los radicales libres, y esto constituye la base para la terapia con
la vitamina E en la ROP61,168.
La vitamina E es un antioxidante natural, importante en el mantenimiento de la
integridad celular99, y el recién nacido prematuro tiene niveles bajos en comparación
con un adulto o un recién nacido a término98. Para que esta sustancia sea llevada a
las capas más internas de la retina es necesaria la presencia de una proteína
transportadora intersticial llamada proteína de unión al retinol (IRBP). Sin embargo,
esta proteína no está presente en la retina periférica hasta alrededor de las 29
semanas de gestation100. Teóricamente la glutatión peroxidasa dependiente de
selenio, que está activa antes de las 29 semanas de gestación, podría ser el agente
apropiado para ofrecer protección para el recién nacido muy inmaduro contra los
radicales libres actuando a través del sistema antioxidante de la vitamina C98. Otro
limpiador de radicales libres que puede actuar como un antioxidante es la
bilirrubina101, aunque su efecto protector no se ha demostrado61,102-104,168.
El uso de la vitamina E en la ROP fue sugerida por primera vez por Owens y
Owens105 a finales de 1940 y retomado luego por Johnson et al 100,106. Una ráfaga de
ensayos clínicos en la década de 1980 demostró que aunque la vitamina E no parece
reducir la frecuencia de la ROP, puede reducir su severidad105,107-109. A pesar de
estos hallazgos, se expresó preocupación por los efectos secundarios de la vitamina
E y los métodos de administración, incluyendo sepsis y enterocolitis necrotizante106,
hemorragia retiniana110 y hemorragia intraventricular109. El uso de la vitamina E como
agente profiláctico no se recomienda actualmente99, aunque Raju et al.111 realizaron
un meta-análisis de los ensayos aleatorios controlados sobre profilaxis con vitamina
E y reportó una reducción del 52% en la incidencia de la etapa 3+ de la ROP e hizo
un llamado para reevaluar el papel de esta substancia61,168.
35
Inositol:
Es un alcohol azúcar (hexahidroxiciclohexano) presente en la leche materna, en
cantidades variables, en mayor concentración que en las fórmulas151. En 1992, en un
estudio de administración endovenosa en los primeros 7 días para disminuir la
membrana hialina, se observa una espectacular reducción de la incidencia y la
gravedad de la retinopatía152. El inositol no fue incluido en la práctica clínica por la
disponibilidad de surfactante. Posteriormente, fórmulas lácteas con cantidades 10
veces más altas de inositol, muestran disminución de la gravedad de la ROP153.
Fórmulas con concentraciones menores no lo muestran154. El papel del inositol en el
desarrollo de la retina se desconoce pero su efecto puede estar mediado por la
formación de la fosfatidilinositol 3 quinasa, enzima intracelular de la cascada de
fosforilación, activada por el factor de crecimiento vascular endotelial, de compleja
participación en la ROP. No se ha comunicado que el inositol pueda prevenir la fase
inicial de vasoconstricción o que pueda bloquear la estimulación de VEGF en la
segunda fase de proliferación155,168.
Ácido docosahexaenoico (sigla en inglés: DHA):
Es un ácido graso de la serie omega-3, derivado del ácido alfa linolénico, con 22
carbonos y 6 dobles enlaces. Ejerce una acción fundamental en la fisiología de las
membranas celulares, especialmente en la retina y el cerebro156. El DHA proveniente
de la madre ha sido estudiado en un modelo en ratón de patología retiniana. En la
fase obliterativa, una dieta experimental con un 2% de omega-3 protege el ámbito
neuronal y vascular, con supresión de citoquinas y factor estimulador del factor de
necrosis tumoral secretados por la microglia y los macrófagos46. El aumento de las
concentraciones de omega-3 en los tejidos disminuye el área avascular por estímulo
de la vascularización, lo cual disminuye el estímulo hipóxico de neovascularización.
Parte del efecto protector parece mediado por la disminución del factor de necrosis
tumoral157,168.
Otros factores que protegen de la vasoobliteración derivados de omega-3 son la
neuroprotectina D1 y las resolvinas D1 y E1146. Los omega-3 tienen el potencial de
afectar los eicosanoides derivados del ácido araquidónico, que están implicados en
36
la neovascularización anormal, la permeabilidad vascular y la inflamación. El ácido
eicosapentaenoico deprime el VEGF a nivel de la transcripción nuclear. Los ácidos
grasos omega-3 de cadena larga actúan protegiendo la estructura vascular y neural
de la retina del daño isquémico de la luz, oxígeno, daño inflamatorio y de la edad158.
Hasta el momento, el efecto del DHA sólo se ha demostrado en modelos in vitro y en
patologías retinianas como la retinitis pigmentosa, pero el uso precoz, endovenoso,
de mezclas de omega 3 puede ser promisorio159,168.
Factores de inflamación perinatal que influyen en el desarrollo de la retinopatía
pueden ser neutralizados por un apropiado equilibrio de omega-6 y omega-3 en la
nutrición parenteral160,161. Las nuevas mezclas de lípidos parenterales, con DHA, ya
aprobadas para su uso en pediatría, pueden tener algún efecto en la evolución de
laretinopatía, por su efecto protector en las neuronas y astroglias, también existentes
en la retina158. El DHA en las fórmulas infantiles para prematuros no mostró
diferencias en la incidencia de retinopatía, pero se trató de prematuros sanos y no
extremos, de manera que la incidencia observada fue muy baja162. Recientemente se
han documentado mayores requerimientos de DHA para el prematuro extremo163.
Está por demostrarse si existe un efecto sobre la ROP con esos mayores
suplementos168.
Lactancia:
En el año 2001 se describió una incidencia de ROP en prematuros alimentados con
leche materna de 41%, comparado con 63,5% en los alimentados con fórmula. La
gravedad fue más intensa a mayor alimentación con fórmula, pero no fue
significativa164. Con regresión logística, el tipo de alimentación fue un factor predictor
independiente de retinopatía, con una razón de probabilidades de 0,46, con ajustes
por peso, Apgar, raza y oxigenoterapia. Ningún niño con lactancia exclusiva requirió
tratamiento para su retinopatía164. También se informa menor incidencia de
desprendimiento de retina a mayor leche materna recibida en menores de 1000 g de
peso al nacer165,168.
En un análisis post-hoc, presentado en Baltimore el año 2009, en prematuros con
suplemento de lactoferrina para reducir la infección, se halló que los niños con
37
lactancia materna exclusiva presentan una incidencia de ROP de 3,5%, con
enfermedad umbral del 1,3%, y con fórmula exclusiva de 15,8% con 12% de
enfermedad umbral. La incidencia y la gravedad de la retinopatía se asociaron
inversamente a la cantidad de leche materna recibida166. ¿Cuáles son los
mecanismos? Se ha documentado IGF-1 y VEGF en la leche materna, y en mayor
concentración en la leche de madre de pretérmino que de término167. El aporte
enteral de IGF-1 a prematuros ha modificado la permeabilidad intestinal136. El inositol
y el DHA también se hallan en la leche materna. Probablemente éstos y otros
factores biológicos de la leche materna se suman para conferir protección en la
incidencia y gravedad de la ROP167,168.
CLASIFICACIÓN DE LA RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD26.
En 1984, con el fin de unificar criterios diagnósticos y terapéuticos, se publicó la
primera clasificación de evolución de la ROP, que fue modificada en 1987 y,
posteriormente, en 200524,25,26. La retinopatía de la prematuridad se clasifica en 5
estadios y se localiza por extensiones horarias y zonas, todo ello junto con las
características de los vasos del polo posterior nos indicará la gravedad de la
retinopatía y la necesidad de tratamiento.
LOCALIZACIÓN.
Con el propósito de definir la localización anteroposterior de la retinopatía, se
describieron 3 zonas concéntricas de afectación retiniana. Cada zona se centra en la
papila, en vez de en la mácula, en contraste con los dibujos retinianos estándar.
Zona I: consiste en un círculo cuyo radio se extiende desde el centro de la papila
hasta dos veces la distancia centro de la papila-centro de la mácula. Es la más
interna.
Zona II: se extiende centrífugamente desde el límite de la zona I a la ora serrata
nasal e igual distancia temporal.
38
Zona III: es el creciente residual retiniano anterior a la zona II (creciente de retina
temporal periférico a la zona II).
EXTENSIÓN.
La extensión de la enfermedad se determina bien en horas de reloj, bien en sectores
de 30º (cada sector horario equivale a 30º de circunferencia).
SEVERIDAD.
La severidad se gradúa por estadíos:
Previo al desarrollo de la ROP en el niño prematuro, la vascularización retiniana es
incompleta o inmadura. Se definen 5 estadios de respuesta vascular anormal a nivel
de las uniones entre la retina vascularizada y la avascular. Debido a que en un
mismo ojo pueden presentarse más de un estadio de ROP, el estadiaje de un ojo
está determinado por la manifestación más grave presente. Sin embargo, con fines
de registrar la exploración completa, se define cada estadio y la extensión de cada
uno de ellos por horas de reloj o sectores.
Estadio 1: Línea de demarcación.
Esta línea es una fina pero definida estructura que separa la retina avascular
anteriormente de la retina vascularizada posteriormente. La línea es relativamente
plana, blanca, a nivel del plano retiniano.
Estadio 2: Cresta.
La cresta es la característica del estadio 2. Se corresponde con un engrosamiento de
la línea de demarcación, adquiriendo altura y anchura, y extendiéndose sobre el
plano de la retina. El color de la cresta puede variar de blanco a rosa y los vasos
pueden dejar el plano retiniano posterior a la cresta para adentrarse en ésta. Pueden
observarse pequeños penachos neovasculares aislados sobre la superficie retiniana,
posteriores a la cresta, llamados comúnmente “popcorn”. Estas lesiones no
constituyen un grado de crecimiento fibrovascular, hecho necesario para la condición
de estadio 3.
39
Estadio 3: Proliferación fibrovascular extrarretiniana.
En el estadio 3, la proliferación fibrovascular extrarretiniana o neovascularización se
extiende desde la cresta hacia el vítreo. La severidad de la lesión del estadio 3 puede
subdividirse en leve, moderada o grave dependiendo de la extensión del tejido
fibrovascular extrarretiniano que infiltra el vítreo.
Estadio 4: Desprendimiento de retina parcial.
El estadio 4 se caracteriza por el desprendimiento de retina subtotal. Se divide en
estadio 4A o extrafoveal y estadio 4B o foveal. Los desprendimientos retinianos del
estadio 4 son generalmente cóncavos y la mayoría están orientados
circunferencialmente. La extensión de los desprendimientos de retina depende del
número de horas de reloj de tracción fibrovascular y su grado de contracción.
Típicamente, los desprendimientos de retina comienzan a nivel del punto de anclaje
del tejido fibrovascular a la retina vascularizada.
Estadio 5: Desprendimiento de retina total.
En el estadio 5 el desprendimiento de retina es completo, generalmente en forma de
embudo. Estos desprendimientos de retina son generalmente traccionales y pueden
ocasionalmente ser exudativos. Se clasifica según su apertura en la zona anterior y
posterior. Los embudos cerrados lo pueden ser, por tanto, en su zona anterior, en la
posterior, o bien en toda su longitud, siendo la configuración más frecuente aquella
en la que el embudo está abierto tanto anterior como posteriormente. El estadío 5 se
acompaña frecuentemente de una cámara anterior aplanada y pupila miótica de
difícil dilatación. Otros cambios tardíos incluyen: leucocoria, glaucoma, ptisis bulbi y,
menos frecuentemente, catarata169.
Los estadios de ROP se identifican con números arábigos para diferenciarlos de las
zonas, que son nombradas con números romanos.
Enfermedad plus.
Existe un grado aparte, denominado “enfermedad plus (+)”, que puede combinarse
con cualquiera de los otros. Este concepto fue descrito por Schaffer y sus
colaboradores118. Consiste en una dilatación y tortuosidad de la vasculatura del polo
40
posterior en al menos dos cuadrantes. Denota la existencia de un “shunt”
arteriovenoso importante, y viene a indicar la presencia de una enfermedad activa y,
por tanto, potencialmente peligrosa (confiere gravedad al cuadro). Puede asociarse
con ingurgitación vascular del iris, rigidez pupilar y opacidad del vítreo. Es un signo
de mal pronóstico que se confirmó en el estudio CRYO-ROP92, cuando aparecía
enfermedad plus se incrementaba el riesgo de un resultado desfavorable de un 3% a
un 62%.
Enfermedad pre-plus.
Hay un espectro de actividad ROP que viene indicado por la anormal dilatación y
tortuosidad de la vasculatura del polo posterior. La enfermedad plus es la forma
severa de esta alteración vascular. Se define como enfermedad preplus esas
alteraciones vasculares del polo posterior que son insuficientes para el diagnóstico
de enfermedad plus pero que muestran mayor tortuosidad arterial y mayor dilatación
venosa de lo normal. Con el tiempo, las alteraciones vasculares pre-plus pueden
progresar a una enfermedad plus franca.
ROP agresiva posterior (AP-ROP).
Con este término se designa una infrecuente forma severa de ROP rápidamente
progresiva. Si no se trata, generalmente progresa a ROP estadio 5. Los signos
característicos de este tipo de ROP son la localización posterior y la presencia de
enfermedad plus prominente. Esta retinopatía rápidamente progresiva ha sido
referida previamente como “enfermedad Rush” o “ROP fulminante” pero no se había
incluido específicamente en la ICROP. La AP-ROP se observa más frecuentemente
en la zona I, aunque puede también presentarse en la zona II posterior.
Precozmente en el desarrollo de la AP-ROP, los vasos del polo posterior muestran
un incremento en su dilatación y tortuosidad en los 4 cuadrantes desproporcionado
respecto a la retinopatía periférica. Estos cambios vasculares progresan
rápidamente. Se producen uniones vasculares retinianas no únicamente a nivel de
las uniones entre la retina vascular y avascular. Con frecuencia resulta difícil
distinguir entre arteriolas y vénulas debido a la significativa dilatación de ambos tipos
41
de vasos. Igualmente pueden aparecer hemorragias a nivel de las uniones entre la
retina vascularizada y la avascular. Otra característica importante de la AP-ROP es
que generalmente no progresa a través de los clásicos estadios 1 a 3. Puede
presentarse como una única red plana de neovascularización a nivel de las uniones
entre retina vascularizada y avascular las cuales carecen de los rasgos típicos. La
AP-ROP se extiende típicamente de forma circular y se acompaña con frecuencia de
vasos circulares.
ENFERMEDAD UMBRAL.
El término umbral hace referencia al estadio de la enfermedad en la cual la regresión
sin tratamiento es poco probable y el riesgo de evolución hacia la ceguera está
presente. El Estudio Multicéntrico de Crioterapia para la ROP definió como
Enfermedad Umbral la presencia en Zona I ó II del estadio 3 + en 5 ó más zonas
contiguas u ocho o más discontinuas29. El hallazgo de ROP Umbral, tal como fuera
definido por el Estudio Multicéntrico de Crioterapia, en la actualidad no es el único
criterio para decidir el tratamiento.
El Estudio Multicéntrico STOP- ROP170 definió también como Enfermedad Umbral a
la presencia de:
- ROP en zona I con cualquier estadio con Enfermedad Plus.
- ROP en zona I con estadio 3 sin Enfermedad Plus.
- ROP en zona II con estadio 2 ó 3 con Enfermedad Plus.
ENFERMEDAD PRE-UMBRAL.
El Estudio Multicéntrico STOP-ROP170 definió Enfermedad Pre-Umbral a la presencia
en:
- Zona I de cualquier número de horas de estadio 1 ó 2 sin Enfermedad Plus.
- Zona II de cualquier número de horas de estadio 3 sin Enfermedad Plus.
42
ROP tipo 1 / tipo 2.
El Estudio Multicéntrico ETROP (Grupo Colaborativo para el Tratamiento Temprano
de la ROP)35, propone clasificar la ROP en dos tipos según criterios de vigilancia y
tratamiento:
ROP tipo 1:
- Zona I, estadio 1, 2 , 3, con Enfermedad Plus.
- Zona II, estadio 2 ó 3 con Enfermedad Plus.
- Zona I, estadio 3 con y sin Enfermedad Plus.
ROP tipo 2:
- Zona I, estadio 1 ó 2 sin Enfermedad Plus.
- Zona II, estadio 3 sin Enfermedad Plus.
REGRESIÓN DE LA ROP.
La mayoría de los casos regresa espontáneamente mediante un proceso de
involución o evolución de una fase vasoproliferativa a una fase fibrótica. Uno de los
primeros signos de estabilización de la fase aguda de la ROP es el fracaso de la
retinopatía en progresar al siguiente estadio. Algunos signos morfológicos
caracterizan el establecimiento de la regresión o involución. El proceso de regresión
ocurre a nivel de las uniones de la retina vascular y avascular ya que la
vascularización avanza periféricamente. En exámenes seriados, la localización
anteroposterior de la retinopatía puede cambiar de zona I a zona II o de zona II a
zona III. La cresta puede cambiar de color, de rosa asalmonado a blanco.
Las secuelas involutivas incluyen un amplio espectro de cambios vasculares y
retinianos periféricos y posteriores. Cuanto más severa sea la fase aguda de la
retinopatía, mayores posibilidades de que los cambios involutivos sean graves ya
que la enfermedad entra en lo que previamente se denominó fase cicatricial. Durante
el proceso de involución pueden aparecer rasgos de alteraciones vasculares como
áreas prominentes de retina avascular, ramificaciones vasculares anormales y vasos
43
telangiectásicos. Asimismo se producen cambios pigmentarios, con frecuencia
aparecen amplias zonas de pigmentación disminuída o incluso incrementada
localizada a lo largo de los vasos sanguíneos.
También pueden apreciarse cambios circunferenciales a nivel de la interfase
vitreorretiniana, desde líneas finas hasta crestas más prominentes. En general,
cuanto más graves sean los cambios periféricos, más graves serán los cambios del
polo posterior. Dentro de estos últimos, se producen fenómenos traccionales que
pueden variar desde pequeñas distorsiones de la arquitectura foveal a
desplazamientos importantes de los vasos retinianos mayores, provocando con
frecuencia heterotopia o ectopia macular. Finalmente pueden producirse como
complicaciones tardías de regresiones de ROP desprendimientos de retina
traccionales y regmatógenos, y raramente desprendimientos exudativos.
DESPISTAJE171.
Entre las recomendaciones dadas por la Academia Americana de Pediatría (AAP),
para la evaluación de recién nacidos están las siguientes:
- Realizar pesquisa mediante examen de la retina para detectar la ROP, usando
oftalmoscopio binocular indirecto, previa dilatación de la pupila a:
• Todos los niños con un peso de nacimiento de 1.500 g o menor.
• Todos los niños con una Edad Gestacional al nacer de 32 semanas o menor
(definida por el neonatólogo).
• Niños seleccionados menores a 37 semanas de edad gestacional al nacer,
que presenten una evolución clínica inestable, incluyendo aquellos que
requieren apoyo cardiorrespiratorio o que el neonatólogo considera de alto
riesgo.
44
TRATAMIENTO.
Los únicos tratamientos que se han demostrado eficaces hasta la actualidad en la
ROP son su detección en fases precoces y la ablación de la retina periférica
avascular isquémica, de forma que se suprime el estímulo angiogénico. Primero se
utilizó para ello la crioterapia y después la fotocoagulación. Sin embargo, el
tratamiento de la ROP dependerá permanentemente del estadio en el que se
encuentre el paciente.
Todo parece indicar que en un futuro todos los esfuerzos se centrarán en la
prevención de la enfermedad mediante el uso de antiangiogénicos. El
antiangiogénico ideal sería aquel que pudiendo ser administrado de la forma menos
invasiva (colirio o inyección intravítrea), tuviese un mínimo efecto sobre el desarrollo
vascular normal, consiguiese prevenir la neovascularización y todo ello, con la menor
toxicidad retiniana posible172.
2.1.2 Antecedentes de la investigación.
Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CU (2003). Hiperglicemia y retinopatía de
la prematuridad en infantes de muy bajo peso al nacer. J Perinatol. 2003 Apr-
May;23(3):186-94. Objetivo: La retinopatía del prematuro (ROP) sigue siendo la
principal causa de morbilidad en infantes de muy bajo peso al nacer. Este estudio
investiga una posible asociación entre la glucosa en suero/sangre y el desarrollo de
ROP. Métodos: se llevó a cabo un estudio retrospectivo de casos y controles de
todos los niños nacidos entre 1992 y 1997 en el Hospital Johns Hopkins, con un
peso al nacer inferior a 1000 grs, que desarrollaron el estadio 3 o 4 de la retinopatía
del prematuro. Los controles o bien tenían el estadio 1 de la ROP o no tenían
enfermedad ocular, y fueron emparejados 2:1 con pacientes de ROP para la edad
gestacional, peso al nacer y año de nacimiento. La razón de posibilidades (“odds
ratio”) de ROP se calculó para varias exposiciones durante el primer mes después
del nacimiento, incluyendo la concentración de oxígeno (FiO2), los niveles de
glucosa en la sangre, la vitamina E, la presión media de la vía aérea y la media de la
45
presión arterial. Resultados: En un análisis de regresión logística simple, se encontró
un aumento del riesgo de retinopatía del prematuro para: (1) cada aumento de 10
mg/dl de glucosa promedio (OR 1.96, IC 1,13-3,42 95%), (2) cada 1% de la media
FiO2 (OR 1.06, IC 1,004-1,13 95%), (3) la historia de la infusión de dopamina (OR
5,4, IC 1,16-25,2 95%) y (4) hemorragia intraventricular grado 3 o 4 (OR 7,3, IC 95%
1,53 a 34,7). Mediante un modelo de regresión múltiple, se encontró un aumento del
riesgo de ROP por cada 10 mg/dl de aumento de la glucosa media (OR 2,7, IC
1,003-7,27 95%). Cada UI/kg/día de suplemento de vitamina E reduce el riesgo de
ROP (OR 0.37, IC del 95%: 0,16 a 0,86). Conclusión: en este estudio hemos podido
demostrar que los niveles de glucosa en el primer mes de vida se asocian con el
desarrollo de ROP. Otros estudios tienen que determinar si esta asociación es
causal o si la hiperglucemia es sólo una expresión de la gravedad de la enfermedad.
Z. Vendal, B. Beutler, M. David-Hugues, D. Mujsce, C. Palmer, A. Kunselman, D.
Bonsall and K. Neely (2003). Asociación de hiperglicemia con el desarrollo de la
retinopatía del prematuro. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44: E-Abstract 589.
Propósito: se sabe que los bebés prematuros tienen defectos en la homeostasis de
la glucosa resultando en hiperglucemia (glucosa > 125mg/dl) durante el período
neonatal. Este estudio fue diseñado para investigar la prevalencia y severidad de la
hiperglucemia en dos grupos de recién nacidos prematuros: los que desarrollaron
retinopatía umbral del prematuro (ROP) y los que no desarrollaron ROP. Métodos:
una revisión retrospectiva se realizó en 53 bebés prematuros que recibieron
exámenes de detección de ROP. De estos 53 recién nacidos, 25 no desarrollaron
ROP (Grupo A) y 28 desarrollaron ROP umbral que requirió tratamiento con láser
(Grupo B). Se registraron las concentraciones de glucosa máximas diarias del suero
o sangre (BGC). Se realizó un análisis estadístico de la edad gestacional, peso al
nacer, la incidencia de la sepsis, el número de días de ventilación mecánica y la
BGC. Resultados: No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa
en la distribución de género o raza entre los dos grupos. En el grupo A, 14 de 25
niños se convirtieron en hiperglicémicos mientras que todos los 28 niños en el grupo
B se convirtieron en hiperglicémicos durante el período neonatal. De los que eran
hiperglucémicos, la BGC media al inicio de la hiperglucemia fue de 158 mg/dl para el
46
grupo A frente a 235 mg/dl para el grupo B (p < 0,005). La BGC media se calculó
para cada bebé. Para el grupo A, la BGC promedio de la mediana fue 99mg/dl en
comparación con 138mg/dl para el Grupo B (P < 0,0001). El cálculo de la razón de
posibilades (“odds ratio”) indicó que el Grupo B tenía 3,9 veces más probabilidades
de tener la BGC > 125 mg/dl (p < 0,0002), 4,6 veces más probabilidades de tener la
BGC > 200 mg/dl (P < 0,006) y 13,3 veces más probabilidades de tener eventos
sépticos (P < 0,0004). El análisis estadístico de los factores de riesgo generalmente
reconocidos para ROP reveló que el grupo B en comparación con el grupo A tenía
significativamente menor peso medio al nacer (686grs vs 1320grs), menor edad
gestacional media (25 semanas frente a 30 semanas) y un mayor número de días
con ventilación mecánica (76 días vs 12 días). Conclusiones: La hiperglucemia es
más frecuente y más grave en los bebés prematuros que desarrollan la ROP que en
aquellos que no la desarrollan. Con el fin de determinar si la hiperglucemia es un
factor que contribuye en el desarrollo de ROP se necesita una evaluación adicional
de que controle la edad gestacional y el peso al nacer.
JW Kaempf, AJ Kaempf, Y Wu, M Stawarz, J Niemeyer, G Grunkemeier (2011). La
hiperglucemia, la insulina y la lenta velocidad de crecimiento pueden aumentar el
riesgo de la Retinopatía del Prematuro. J Perinatol. 2011;31(4):251-257. Objetivo:
Las estrategias para reducir la Retinopatía del Prematuro (ROP) se han centrado
principalmente en la gestión de las vías respiratorias. La hiperglucemia y el uso de la
insulina, factores de riesgo para la retinopatía diabética del adulto, así como las
tasas de crecimiento pueden ser variables modificables útiles para reducir la ROP.
Diseño del estudio: se realizó un estudio retrospectivo de todos los bebés nacidos
con menos de 30 semanas de gestación entre el 2003-2007 que sobrevivieron hasta
el alta en nuestra unidad de cuidados intensivos neonatales. Se recogieron todos los
valores de glucosa en sangre total (BG en mg/dl - 1) hecho en los primeros 29 días
de vida para su análisis. Resultados: la BG se realizó al menos cada 3 a 6 hrs
durante las primeras 48 a 96 hrs de vida, a continuación, cada 6 a 24 horas, y a
partir de entonces, siempre y cuando los bebés se mantuvieron en
hiperalimentación. La hiperglucemia se definió como leve (BG 151mg/dl a 180mg/dl),
moderada (del 181mg/dl al 210mg/dl) o grave (> 210mg/dl). El uso de insulina (dada
47
si la BG > 180mg/dl a 210mg/dl) también se observó para cada BG simultánea. La
ROP se clasificó como ninguna, ligera (estadio 1 a 2) o grave (estadio 3 a 4).
También se analizaron la velocidad de crecimiento (grs kg-1 por día), la longitud y la
circunferencia de la cabeza. En total, 372 niños media (DE) de edad gestacional
27,6 (1,4) semanas, con una media (sd) de peso 994 (242) grs tuvieron 18.649 BG
analizadas. 103 niños (28%) tuvieron ROP leve y 29 niños (8%) presentaron ROP
grave. 137 de los bebés (37%) recibieron al menos 1 día insulina exógena (mediana
de 9 días, rango de 1 a 26). Una mayor media de glicemia en sangre acumulada,
más episodios de hiperglicemia y una mayor exposición a la insulina se asociaron
con un aumento de la incidencia y la gravedad de la ROP. La regresión logística
ordinal identificó la menor edad gestacional, el sexo masculino, la restricción del
crecimiento fetal, la velocidad de crecimiento más lenta y una glicemia en sangre
superior como predictores de la gravedad de la ROP. Sin embargo, el uso de la
insulina fue un predictor más fuerte que BG, y lo reemplazó en el modelo de riesgo.
Conclusión: la hiperglicemia y sobre todo el uso de insulina en los bebés
prematuros pueden aumentar el riesgo de ROP. Además, la más lenta la velocidad
de crecimiento, pero no las tasas de crecimiento de la cabeza o la longitud, fue
predictiva de la ROP.
Shakir Mohamed, Jeffrey C Murray, John M Dagle and Tarah Colaizy (2013). La
hiperglucemia como un factor de riesgo para el desarrollo de la retinopatía de la
prematuridad. BMC Pediatrics 2013, 13:78. Antecedentes: se ha descrito
recientemente la hiperglucemia como un factor de riesgo para el desarrollo de la
retinopatía del prematuro (ROP), una enfermedad vascular proliferativa de la retina
que afecta principalmente a los bebés prematuros. Este estudio fue realizado para
evaluar la relación entre la hiperglucemia y el desarrollo de la retinopatía del
prematuro en lactantes prematuros de menos de 32 semanas de gestación.
Métodos: Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de todos los recién nacidos
de menos de 32 semanas de gestación entre 2003-2007 que sobrevivieron hasta el
alta en nuestra unidad de cuidados intensivos neonatales. Datos demográficos como
el peso al nacer, la edad gestacional, Apgar, la forma de nacimiento, el uso de
48
esteroides prenatales, el uso de esteroides neonatales y el tamaño para la edad
gestacional fueron recogidos para cada bebé. Los episodios de sepsis, el grado de
la hemorragia intraventricular, la presencia de un conducto arterioso persistente, el
número de días en el ventilador, y el estadio de enterocolitis necrotizante fueron
evaluados , así como días de hiperglucemia , definida como el número de días con
la glucemia > 150 mg/dl. Además, el estadio más alt de la ROP se registró para cada
niño. Se realizó el t -test o la prueba exacta de Fisher para identificar los factores de
riesgo clínicos significativos asociados con el desarrollo de la ROP. A partir de este
análisis univariante, una regresión logística múltiple se realizó para determinar el
efecto de la hiperglicemia en el desarrollo de la retinopatía del prematuro,
ajustándolo a los factores de riesgo clínicamente significativos . El análisis
estadístico se realizó con SAS v.9.2. Resultados: el análisis univariante demostró
que los niños con ROP fueron de menor edad gestacional y menor peso al nacer, y
se vieron afectados por un conducto arterioso persistente, sepsis neonatal,
hemorragia intraventricular, enfermedad pulmonar significativa y recibieron
tratamiento con glucocorticoides postnatales. Los bebés con ROP experimentaron
más días con la hiperglucemia (7 vs 2, p = <0.0001). Mediante un análisis de
regresión logística múltiple para comparar no ROP vs todas las etapas de la
retinopatía del prematuro, la edad gestacional (OR 0,745, IC del 95% [0,634, 0,877],
p = 0,0004), la media de días de hiperglucemia (OR 1,073, IC [1.004 95%, 1,146], p
= 0,04), y la media de días que recibieron ventilación mecánica (OR 1,012, IC [1,000,
1,025], p = 0,05 95%) permanecieron significativamente asociados con ROP
después de ajustar por otros factores de riesgo. Conclusión: Nuestros datos
sugieren que la hiperglucemia se asocia con el desarrollo de la retinopatía del
prematuro en lactantes prematuros.
2.1.3 Definición de términos básicos.
Antiangiogénico: se refiere a un agente químico o biológico que inhibe o reduce la
formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes
(angiogénesis).
49
Crioterapia: consiste en aplicar la punta de un instrumento especial (en forma de
lápiz) a la pared externa del ojo, lo cual produce un congelamiento instantáneo de
los tejidos tratados, incluyendo la retina. Esto sucede porque la capa blanca que
envuelve al ojo (esclera) es muy delgada, dejando pasar el frío intenso hacia su
interior. Al igual que el rayo láser, el estímulo de congelación de la retina produce
una pequeña quemadura, pudiendo cerrar la fuga de líquido proveniente de vasos
anormales o sellar desgarros o agujeros retinianos.
Fibroplasia retrolental: formación de tejido fibroso detrás del cristalino. Afecta a niños
prematuros y conduce a la ceguera parcial o total.
Fotocoagulación por láser: procedimiento terapéutico que consiste en la aplicación
de un haz láser sobre la estructura más profunda del ojo, la retina, con objeto de
producir de forma intencionada una quemadura terapéutica en un área seleccionada
de la misma.
Surfactante: es un complejo de lípidos y proteínas capaz de reducir
significativamente la tensión superficial dentro de los alvéolos pulmonares evitando
que estos colapsen durante la espiración.
2.2 Marco teórico operacional.
2.2.1 Sistema de variables.
Retinopatía de la prematuridad.
La hiperglicemia.
Variables intervinientes: edad gestacional, peso al nacer, patologías asociadas.
50
2.2.2 Conceptualización de las variables.
Retinopatía de la prematuridad: es una vitreorretinopatía proliferativa periférica que
acontece en recién nacidos prematuros y que tiene una etiología multifactorial42,
siendo la inmadurez, el bajo peso al nacer y el aporte exógeno de oxígeno sus
principales factores de riesgo.
Hiperglicemia: Desde el punto de vista estadístico, la hiperglicemia puede definirse
como un valor de glicemia mayor a 125 -150 mg/dl en recién nacidos de término.
Existen variaciones si la muestra se toma en sangre entera o en plasma. Si la
muestra se toma en sangre entera el valor considerado como hiperglicemia es 15%
mayor a que si es tomado en plasma. Desde el punto de vista clínico-funcional se
considera a la hiperglucemia como una respuesta fisiológica para mantener el
metabolismo cerebral en situación de estrés173.
51
2.2.3 Operacionalización de las variables.
Objetivo general: Establecer si existe relación entre la hiperglicemia y el desarrollo
de retinopatía de la prematuridad en neonatos pretérmino.
Objetivos Específicos
Variable Dimensión Indicador
Determinar en los neonatos menores de 1750 grs de peso al nacer y/o 35 semanas de edad gestacional nacidos durante el año 2012 en la Maternidad Castillo Plaza: La edad gestacional. El peso al nacer. Los valores de glicemia diaria durante la primera semana de vida. Patologías asociadas.
Edad gestacional
FUR o Método de
Capurro
Semanas de
gestación
Peso al nacer
Medición
mediante un Infantómetro
Gramos
Glicemia
Muestra de
sangre venosa periférica
analizada en el laboratorio
mg/dl
Patologías asociadas (sepsis,
síndrome de distres
respiratorio, neumonía.
enterocolitis necrotizante,
otros).
Revisión de la historia clínica de
la MCP
Presente o Ausente
Establecer la población de neonatos que desarrollaron retinopatía de la prematuridad y clasificar según su localización y estadío.
Neonatos con
ROP
Población
Número de
casos
Retinopatía de la prematuridad
Localización: Zona I, II o III
Estadío 1 - 5
Enfermedad Plus ROP-AP
Número de casos
52
CAPÍTULO III
MARCO METODOLÓGICO
53
3.1 Tipo de investigación. El presente trabajo es de tipo observacional, retrospectivo, transversal, descriptivo y
correlacional.
3.2 Diseño de la investigación. El presente trabajo es de tipo retrospectivo, descriptivo y observacional.
3.2.1 Población y muestra.
En el presente trabajo la población y muestra será la misma; todos los neonatos
pretérmino de 35 semanas o menos de gestación y/o 1.750 grs o menos de peso al
nacer, nacidos en la Maternidad Castillo Plaza, Maracaibo – Zulia, durante el
periodo de tiempo comprendido entre enero y diciembre de 2012, que sobrevivieron
hasta el alta médica en la MCP y que fueron seguidos por la consulta de ROP en el
SAHUM.
3.2.2 Criterios de inclusión: - Edad gestacional menor o igual a 35 semanas por FUR o Capurro y/o peso al
nacer menor o igual a 1.750 grs.
- Todos los bebes con los criterios anteriores que fueron tamizados y seguidos
por la consulta de ROP del SAHUM.
3.2.3 Criterios de exclusión: - Falta de cumplimiento de alguno de los criterios de inclusión.
- Historia clínica no legible o incompleta.
- No continuación con el seguimiento por la consulta de ROP por no asistencia
a control.
- Fallecimiento del neonato u otra causa que impidió concluir el estudio.
54 3.3 Técnica de recolección de datos.
En el presente estudio se utilizará la técnica de observación sistemática directa, en
la cual se revisarán directamente cada una de las historias clínicas, tomando de
ellas la información necesaria y registrando los datos en el instrumento de
recolección de datos.
Instrumento de recolección de datos: la boleta de recolección de datos que se
utilizará en el estudio tendrá los siguientes apartados:
- Número de historia.
- Número de caso.
- Edad gestacional, peso al nacer, valores de glicemia diaria en la primera semana
de vida, patologías asociadas.
- Diagnóstico de la evaluación oftalmológica, que se refiere a la exploración de la
retina mediante oftalmoscopía indirecta, es decir si presenta o no ROP, y la
clasificación de la retinopatía.
3.4. Método. Para la recolección de la información se seguirán los siguientes pasos:
- Solicitud de la autorización de la dirección de la Maternidad Castillo Plaza y
SAHUM.
- Revisión de las historias médicas neonatales e historias clínicas de la consulta
de ROP según los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos.
- Recolección de datos y registro de los mismos en el instrumento diseñado para
tal fin.
3.5 Técnica de análisis de datos.
El procesamiento de los datos se realizará mediante el uso de una computadora.
Con la información recolectada se creará una base de datos en el programa Excel
de Microsoft Office. El análisis estadístico se realizará con el programa GraphPad
InStat.
55
Los resultados obtenidos se expresarán mediante medidas de tendencia central:
frecuencias absolutas y relativas (porcentajes), medias y desviación estándar (DE).
Los variables serán comparados con la prueba de chi cuadrado, exacto de Fisher,
prueba t de student y la prueba de correlación de Pearson, según corresponda. Se
utilizara el 95 % de índice de confiabilidad estadística con un p < 0,05.
3.6 Resultados esperados.
Mediante la realización de esta investigación se espera encontrar valores altos de
glicemia en sangre en los recién nacidos pretérmino que desarrollaron ROP, con el
fin de demostrar que existe una relación entre la hiperglicemia y el desarrollo de
retinopatía de la prematuridad en los neonatos pretérmino nacidos en la Maternidad
Castillo Plaza, Maracaibo – Zulia, durante el periodo de tiempo comprendido entre
enero y diciembre de 2012.
56
CAPÍTULO IV
MARCO ADMINISTRATIVO
57
4.1 Recursos Humanos.
Para la ejecución de esta investigación se necesitará de la participación del
siguiente personal: (a) investigador, (b) tutor académico, (c) asesor metodológico y
(d) asesor estadístico.
Cuadro 1 Costos de los Recursos Humanos
Cargo Número Costo mensual (BsF)
Costo total (BsF)
Investigador 1 250,00 3.000,00
Tutor 1 0,00 0,00
Asesor metodológico 1 0,00 0,00
Asesor estadístico 1 16,66 200,00
Total 4 266,66 3.200,00
Fuente: Elaboración propia
4.2 Presupuesto de la Investigación.
4.2.1 Recursos Materiales.
Los recursos materiales necesarios para llevar a cabo el estudio planteado, consta
de insumos de oficina y papelería, reproducción de los instrumentos, software
estadístico y computador.
58
Cuadro 2 Costos de los Recursos Materiales
Artículo Cantidad Costo unitario (BsF)
Costo total (BsF)
Resma de papel 1 45,00 45,00
Carpetas 5 7,00 35,00
Lápices (caja x12) 30 5,00 150,00
Fotocopias 2800 0,10 280,00
Software GraphPad InStat 1 1.500,00 1.500,00
Computador 1 3.500,00 3.500,00
Tinta 1 300,00 300,00
CD 3 10,00 30,00
Encuadernación 5 80,00 400,oo
Total 6.240,00
Fuente: Elaboración propia
4.2.2 Recursos Financieros.
El costo total previsto para el desarrollo del estudio planteado es de nueve mil
cuatrocientos cuarenta bolívares fuertes exactos (9.440,00). Dicho presupuesto será
sufragado por el propio investigador.
Cuadro 3 Costo total de la Investigación
Recursos Costo total (BsF)
Humanos 3.200,00
Materiales 6.240,00
Total 9.440,00
Fuente: Elaboración propia
59 4.3 Recursos Institucionales.
Historias médicas de los neonatos pretérmino de la Maternidad Castillo Plaza y de la
Consulta de ROP del Servicio de Oftalmología del SAHUM.
4.4 Cronograma de Actividades. Para la consecución de las metas propuestas en el tiempo planificado, se ejecutarán
una serie de actividades, tal cual como se demuestra en el siguiente cuadro.
Cuadro 4
Fuente: Elaboración propia.
ACTIVIDADES NOV DIC ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC
Revisión Bibliográfica
Diseño del Proyecto
Entrega del Proyecto
Selección de los pacientes
Recolección de los datos
Análisis e Interpretación de los resultados
Redacción del informe
Entrega y presentación del trabajo
60
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Zin A M, Gilbert C, De la fuente Torres M A, Quinn G E; Vision 2020 the right sight.
Guidelines for ROP Screening and treatment in Latin American Countries.
2. De la fuente Torres. MA, Ortiz Guzmán EV, Bustos Zepeda M, Brechtell Bindel M;
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3. Orozco Gómez LP, Ruiz Morfin I, Lamberry Arrollo A, Morales Cruz MV;
Prevalencia de la retinopatía del prematuro 12 años de detección, en el centro
médico 20 de noviembre. CirCiruj 2006; 74:3-9.
4. Li WL, He L, Liu XH, Wang YM. Analysis of risk factors for retinopathy of
prematurity. Int J Ophthalmol 2011;4(6):631–33.
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Módulo 10. Tema 3. NNANI. 2010.
75
ANEXOS
76
FICHA DE TRABAJO
N° de Historia ________________ N° de Caso ________________
Edad gestacional: ____________
Glicemia:
Día 1: ________________
Día 2: ________________
Día 3: ________________
Día 4: ________________
Día 5: ________________
Día 6: ________________
Día 7: ________________
Peso al nacer: _______________
Patologías asociadas:
___________________________
___________________________
___________________________
___________________________
ROP: SI NO
Clasificación de la ROP: