Recomendaciones de la Sociedad Madrileña de Nefrología

Tratamiento de la Poliquistosis Renal Autosómica Dominante

Introducción

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal he ­reditaria más frecuente. La prevalencia de la PQRAD oscila entre 5 y 10 casos por cada 10.000, por lo que se estima que en España podría llegar a afectar a más de 23.000 personas. Es una enfermedad sistémica caracterizada por manifestaciones renales (litiasis, dolor renal, hematuria, infección quística…) y extrarrenales (quis­tes hepáticos, aneurismas intracraneales, divertículos…)1.

La progresión de la enfermedad se caracteriza por sustitución del parénquima renal por quistes, aumento del volumen renal y disminución del filtrado glomeru­lar. Aproximadamente un 65­70% de los pacientes progresan a enfermedad renal crónica terminal1,2.

Tradicionalmente el tratamiento estaba enfocado en disminuir la morbi­mortali­dad producida por las complicaciones propias de la enfermedad. Tras el desarrollo del ensayo clínico TEMPO 3:4 y su publicación en el año 2012, en el año 2017 se comercializó el primer fármaco disponible para ralentizar la progresión de la enfer­medad: tolvaptán (JINARC®)3.

Mecanismo de acción de tolvaptán

Para comprender el mecanismo de acción de tolvaptán es preciso conocer la pato­genia de la poliquistosis renal, que implica tres niveles: molecular, celular y tisular4,5.

A nivel molecular, las mutaciones de los genes PKD1 o PKD2 causan ausencia (mu­taciones truncantes) o disfunción (otras mutaciones) de las proteínas que codifican. En general, las mutaciones de PKD1 causan una enfermedad más grave, con mayor aumento del volumen renal total y una edad media de necesidad de tratamiento renal sustitutivo que es 20 años antes (58 años) que la de los pacientes con muta­ciones de PKD2 (75 años).

A nivel celular, la ausencia o disfunción de las policistinas ­1 o ­2 causa disfunción del cilio primario, que es necesario para la orientación espacial de la célula tubular. con tres consecuencias:

a) Acúmulo intracelular de AMP cíclico (cAMP): Este acúmulo se ve favorecido por estímulos que aumentan el cAMP; como la activación del receptor 2 de la vaso­presina (V2R) por vasopresina (hormona antidiurética, ADH).

b) La célula tubular no detecta el flujo urinario: responde como respondería en con­diciones de cese del filtrado glomerular, dividiéndose (proliferación celular).

c) Los transportadores de membrana no son dirigidos a la cara de la célula apro­piada: como consecuencia la célula tubular pasa de reabsorber solutos y fluido desde la luz tubular, a secretarlos al interior del quiste.

Como consecuencia de ambos procesos (proliferación con aumento del número de células de la pared del quiste y secreción con acúmulo de fluido en el interior del quiste), el quiste crece.

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Recomendaciones de la Sociedad Madrileña de Nefrología

Documento elaborado por:

Dra. Judith Martins (Hospital Universitario de Getafe)

Dr. Alberto Ortiz (Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz)

Documento provisional

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A nivel tisular, el crecimiento de los quistes altera la estructura renal, con obs­trucción de túbulos adyacentes, isquemia por compresión y deformación vascular y alteración del gradiente osmolar corticomedular. Esto último causa una resistencia parcial a la ADH, lo que promueve mayor secreción de ADH: paradójicamente el paciente puede estar poliúrico y tener altos niveles de ADH, objetivable por los altos niveles de copeptina, de mayor vida media que la ADH6. El componente de patoge­nia tisular (efecto deletéreo para la función renal del aumento del volumen quístico) explicaría el valor pronóstico del volumen renal total.

Tolvaptán bloquea el receptor V2R de la ADH, disminuyendo los niveles de cAMP en las células quísticas y disminuye la secreción de fluidos al interior del quiste y la proliferación celular (Figura 1). En estudios a corto plazo, el volumen renal total disminuye en pocas semanas de tolvaptán7, pudiendo mejorar agudamente los sín­tomas por compresión, como el dolor. A largo plazo, el ensayo clínico TEMPO 3:4 demostró que tolvaptán reduce el crecimiento del volumen renal total un 50% y la pérdida de filtrado glomerular un 30%3.

Es posible que tolvaptán tenga otros mecanismos de acción adicionales. Existe un amplio cuerpo de literatura sobre los efectos adversos a nivel renal del exceso de ADH, que incluyen inducir hiperfiltración glomerular, un conocido factor de progre­sión de la enfermedad renal crónica8. En el ensayo clínico TEMPO 3:4 se observó una disminución de la excreción urinaria de la quimioquina MCP­1 en los pacientes con tolvaptán, sugiriendo acciones anti­inflamatorias, directas o indirectas9. Además, el ensayo clínico TEMPO 4:4 sugiere un efecto beneficioso sobre la hiperfiltración glo­merular10, que podría ser directo11 y que podría justificar un efecto nefroprotector independiente del efecto sobre el volumen renal total.

Identificación de rápidos progresadores

Es relativamente fácil identificar los rápidos progresadores cuando la función renal se está ya perdiendo de forma acelerada, aplicando los criterios KDIGO de rápida progresión de la ERC: perder más de 5 ml/min/1,73 m2/año de filtrado glomeru­lar12,13. Sin embargo, una vez que está bajando el filtrado glomerular, tan solo se aspira a modificar la pendiente de pérdida de función renal, no detiene la progre­sión. Por eso tiene mayor interés el predecir los pacientes con alto riesgo de perder función renal rápidamente en el futuro. Se han propuesto dos formas de predecir la rápida progresión:

a) En base al volumen renal total ajustado por altura en relación a la edad medido con RMN o TAC14 (Figura 2). Como ventaja, requiere una sola medida de volu­men renal. Los pacientes de las clases 1C, 1D y 1E tendrían un alto riesgo de rápida progresión.

b) En base a un score clínico y genético, denominado PROPKD15 (Tabla 1). Como ventaja, no requiere RMN, a veces poco accesible, ni TAC, asociado a radiación. Como desventaja, requiere un estudio genético.

Las recomendaciones ERBP integran ambas aproximaciones, a fin de poder indivi­dualizar en función de los recursos disponibles y del paciente concreto16.

Tabla 1. Score PROPKD15

Variable Criterio Puntos

Género Mujer 0

Hombre 1

HTA antes de 35 años No 0

Si 2

Evento urológico antes de 35 años* No 0

Si 2

Mutación PKD2 0

PKD1 no truncante 2

PKD1 truncante 4

Riesgo de progresión:Bajo: 0­3 puntosIntermedio: 4­6 puntosAlto: 7–9 puntos

*Hematuria macroscópica o hemorragia quística sintomática, infección de quiste, dolor relacionado con quistes.

Disfunción cilio primario:Desorientación celular

Obstrucción

Isquemia

Alteración estructural: no gradiente osmótico córticomedular

Proliferación: división celular

Tolvaptán

ADH

Secreción

+

Figura 1. Patogenia de la PQRAD y mecanismo de acción de tolvaptán.

Vasodilatación aferente: hiperfiltración

Resistencia a ADH

Progresión de ERC

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Indicación de tratamiento

Tras la aprobación de tolvaptán por la European Medicines Agency (EMA) en Mayo 2015, el grupo de trabajo ERA­EDTA Working Group on Inherited Kidney Disor­ders (WGIKD) y la European Renal Best Practice (ERBP) publicaron unas recomen­daciones sobre el uso de tolvaptán en pacientes con PQRAD. Esto es, dos comités de expertos han valorado las indicaciones de tolvaptan. Los expertos de la EMA aprobaron la ficha técnica, en la que tolvaptán está indicado para enlentecer la progresión del volumen quístico y de la insuficiencia renal en la PQRAD en adultos (mayores de 18 años, sin especificar un límite de edad superior) con ERC estadio 1­3 (filtrado glomerular >30 ml/min). El grupo de expertos de la ERBP priorizó los pacientes entre 18­50 años, basado en el rango de edad de los criterios de inclusión del ensayo clínico TEMPO 3:4. No obstante, este ensayo terminó el reclu­tamiento en el año 2012 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00428948) y muchos pacientes siguieron en tratamiento con tolvaptán, por ejemplo, en el ensayo clínico TEMPO 4:4, publicado en 2017 y que no tuvo límite alto de edad para la inclusión, por lo que en la actualidad existe experiencia publicada, que no existía cuando se elaboraron las recomendaciones de la ERA­EDTA. En definitiva, en nuestra opinión el criterio de edad debe individualizarse según criterio médico.

En base a los ensayos clínicos publicados, y a los posicionamientos de la EMA y de la ERA­EDTA, la SOMANE propone las siguientes indicaciones de tratamiento:

1. Se valorará inicio del tratamiento con tolvaptán en el paciente que cumple todos los siguientes criterios (Figura 3):

20000

100008000

6000

4000

2000

1000800

600

400

200

10015 20

Edad paciente (Años)

VRT

aju

stad

o a

altu

ra (m

L/m

) (V

RTa)

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Normal

Clase 1A: <1.5%

Clase 1B: 1.5%­3%

Clase 1C: 3%­4,5%

Clase 1D: 4.5%­6%

Clase 1E: >6%

0 2

p=0.653

p=0.001

p=0.018

p=0.001

p=0.040

Filt

rado

glo

mer

ular

ren

al a

just

ado

(pre

deci

do p

or e

l mod

elo)

Años desde VRT

4 6 8 10 12 14 16 18 20

p=0.044

La medición del VRT con RMN: Axial T2, coronal T2, Sagital T2, fuera y los T1 con una duración de 10 minutos por exploración.

Clase 1A

Clase 1B

Clase 1C

Clase 1D

Clase 1E

Edad >18­50 años Edad >50 años*

ERC estadio 1­3a ERC estadio 3b*

Indicaciones de tratamientoValorar tratamiento si cumple los 3 criterios siguientes

Al menos 1 criterio de rápida progresión

Figura 3. Criterios para valorar el inicio del tratamiento con tolvaptán

Figura 2. Estimación del riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica en la PQRAD en función de una medida aislada del volumen renal total. VRTa: volumen renal total (VRT), dividido por la altura (a) y expresado en ml/m14

*Individualizar tratamiento según criterio médico.

a) Edad >18 años, con priorización de los menores de 50 años*

b) ERC estadio 1­3, con priorización de los pacientes en estadio 1­3a*

c) Al menos un criterio de rápida progresión (Tabla 2).

a) Edad: según ficha técnica, tolvaptán en la PQRAD tiene una indicación para mayores de 18 años, sin límite de edad superior. Las recomendaciones ERBP/WGIKD priorizan una serie de grupos de edad.

*Desarrollo antes de los 35 años de HTA, hematuria macroscópica o hemorragia quística sintomática, infección de quiste, dolor relacionado con quistes.

FGe: Filtrado glomerular estimadoRMN: Resonancia magnética nuclear

Tabla 2. Criterios de rápida progresión para iniciar tratamiento

Analítica ­ Disminución FGe ≥5 ml/min/1,73 m2 en un año. ­ Disminución FGe ≥2,5 ml/min/1,73 m2 al año durante 5 años o más.

Imagen ­ Aumento del volumen renal total más del 5% anual en ≥3 medidas separadas al mínimo 6 meses. La medición se realizará preferiblemente con RMN (ecuación elipsoide).

­ Medida única del volumen renal total ajustado a altura con RMN que corresponda con las clases 1C,1D,1E del modelo de clasificación de la Clínica Mayo.

­ Longitud renal >16,5 cm en pacientes menores de 45 años medido por US. Si el radiólogo no informa de la medida exacta, se considera >16,5 cm si la imagen renal no cabe en el pantallazo de la ecografía. Genético + clínica ­ Mutación truncante en PKD1+ síntomas precoces enfermedad*

a.1. En términos absolutos, priorizan los pacientes con edad 18­50 años. Esto se debe a la limitada experiencia en mayores de 50 años, ya que los mayores de 50 no se incluyeron en TEMPO 3:4, aunque si se incluyeron en el recientemente publicado TEMPO 4:4 (28379536, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01214421)10.

a.2. En términos relativos al estadio de ERC, ERBP/WGIKD prioriza los si­guientes grupos de edad: 18­30 años: ERC 1­3a; 30­40 años: ERC 2­3a; 40­50 años: ERC 3a.

Es decir, no incluye el estadio 1 en pacientes con 30­50 años ni estadio 2 en pacientes con 40­50 años entre las recomendaciones para iniciar tratamiento. El racional es que estos pacientes tendrían una pérdida de función renal re­lativamente lenta hasta ese momento. SOMANE considera que es necesario individualizar la decisión en estos casos, teniendo en cuenta no solo el estadio basal, sino también la velocidad de pérdida de filtrado glomerular.

b) Estadio de ERC. Según ficha técnica, tolvaptán en la PQRAD tiene una indicación para ERC estadio 1­3 (filtrado glomerular >30 ml/min). De hecho, hubo una tendencia a mayor beneficio en pacientes con menos filtrado glo­

merular. No obstante, ERBP/WGIKD priorizan los pacientes en estadio 1­3a, ya que TEMPO 3:4 enroló pocos pacientes (un 3% de la muestra) con estadio 3b. No obstante, desde que se publicaron las recomendaciones ERBP/WGIKD, se ha publicado el estudio TEMPO 4:4, con criterio de inclusión filtrado glomeru­lar estimado >30 ml/min/1,73 m2 o sea, incluyendo el estadio 3b10. SOMANE considera que es necesario individualizar la decisión en estos casos, teniendo en cuenta que las ecuaciones utilizadas para estimar el filtrado glomerular son inexactas, especialmente en pacientes con una masa muscular superior o inferior a la habitual para su sexo y edad. Es preciso también considerar que debido a la hiperfiltración, es posible estar en estadio 1 y tener ya una pérdida considerable de masa renal funcionante.

2. Si el paciente no cumple ninguno de los criterios anteriores pero tiene historia familiar de enfermedad renal terminal antes de los 58 años, se considerará posible rápida progresión. En esos casos, se aconseja REEVALUAR en 3­5 años.

3. Además de todas las indicaciones de tratamiento previamente expuestas, es necesario que antes de iniciar el tratamiento, el médico considere los po­sibles efectos secundarios y contraindicaciones del tratamiento con tolvaptán (JINARC®).

Preguntas frecuentes

1. ¿Cómo medir o estimar el filtrado glomerular?En el ensayo TEMPO 3:4 el criterio de inclusión de filtrado glomerular estuvo ba­sado en la ecuación de Cockroft­Gault, que en realidad estima aclaramiento de creatinina, requiriendo un valor >60 ml/min. No obstante, todas las ecuaciones para estimar el filtrado glomerular son inexactas y existen discrepancias entre ellas, como se ha resumido recientemente17. En concreto, las unidades de Cockroft­Gault son ml/min y de CKD­EPI, la ecuación habitualmente usada en la rutina clíni­ca para estimar filtrado glomerular, son ml/min/1,73 m2. Las ecuaciones estiman, no miden, y son menos fiables en pacientes con una masa muscular superior o inferior a la habitual para su sexo y edad. En caso de duda, se puede determinar el aclaramiento de creatinina de 24h en varias ocasiones, a fin de comprobar la reco­gida correcta de la orina, o medir directamente el filtrado glomerular de iohexol.

2. ¿Por qué los criterios de edad difieren entre la EMA y ERBP/WGIKD?EMA autoriza el uso de JINARC® en adultos (mayores de 18 años). ERBP/WGIKD prioriza los pacientes entre 18 y 50 años. Esta priorización está basada en los criterios de inclusión de TEMPO 3:4. No obstante, desde la elaboración de las recomendaciones ERBP/WGIKD, se han publicado los resultados de TEMPO 4:4, que no tiene límite alto de edad de inclusión. Las autoridades sanitarias autorizan rutinariamente el uso de fármacos en ancianos que no han sido testados en ancia­nos en ensayos clínicos, ya que con frecuencia estos son excluidos de los ensayos pivotales. Si advierten, como en el caso de JINARC®, de que la seguridad y eficacia no ha sido probada en los rangos de edad que quedaron excluidos de los ensayos clínicos pivotales.

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3. ¿Por qué los criterios de estadio de ERC difieren entre la EMA y ERBP/WGIKD?Según ficha técnica, tolvaptán en la PQRAD tiene una indicación para ERC estadio 1­3 (filtrado glomerular >30 ml/min/1,73 m2), ya que el 17% de los pacientes incluidos en TEMPO 3:4 estaban en estadio 3. No obstante, ERBP/WGIKD prioriza los pacientes en estadio 1­3a, ya que solo el 3% de los pacientes en TEMPO 3:4 es­taban en estadio 3b. Desde que se publicaron las recomendaciones ERBP/WGIKD, se ha publicado el estudio TEMPO 4:4, con criterio de inclusión filtrado glomerular estimado CKD­EPI >30 ml/min/1,73 m2 o sea, incluyendo el estadio 3b10.

4. ¿Cómo se mide el volumen renal total?Lo ideal es medirlo por RMN, sumando el volumen de ambos riñones y normali­zándolo por la altura. La técnica más sencilla es la ecuación de la elipsoide, midien­do varios diámetros. Existe posibilidad de realizar el cálculo en la siguiente página web (http://www.mayo.edu/research/documents/pkd­center­adpkd­classification/doc­20094754), recordando rellenar todas las casillas de diámetros porque si no se hace, se interpretará como que el diámetro que falta es cero. También se puede medir el volumen total de forma manual. La RMN permite medidas repetidas sin exponer al paciente a radiación, pero en algunos centros está poco disponible. El TAC también permite el cálculo del volumen renal total y si el paciente tiene un TAC hecho por otro motivo se puede usar para medir el volumen renal total. No es recomendable para el seguimiento del volumen renal para no acumular radiación. La ecografía es muy operador­dependiente y no es fiable para diámetros >17 cm, ya que el riñón no cabe en la imagen del ecógrafo.

5. ¿Cuántas veces hay que medir el volumen renal total para indicar JINARC®?Es posible aplicar la clasificación de la Clínica Mayo (Figura 2) e indicar JINARC® en base a una única medida de volumen renal total, presente o pasada. Al estimar el riesgo de progresión mediante el volumen renal total en función de la edad, solo hace falta una medida. Esto facilita medir el volumen renal total por TAC (ya que no requiere medidas repetidas asociadas a dosis acumuladas de radiación) o por RMN (al ser una medida única, no sobrecarga los servicios de diagnóstico por imagen).

Posología y forma de administración

JINARC® está diseñado para administrarse dos veces al día, con un régimen de dosis dividida de la siguiente forma:45 mg + 15 mg60 mg + 30 mg 90 mg + 30 mg

La dosis matutina se debe tomar al menos 30 minutos en ayunas. La segunda dosis diaria se administrará 8 horas después, se podrá́ tomar con o sin alimentos. De acuerdo con estos regímenes de dosis dividida, las dosis totales diarias serán de 60, 90 o 120 mg.

Ajuste de la dosis Tras administrar la dosis inicial (45 +15 mg), se irá escalando dosis (60 + 30 mg) hasta alcanzar el máximo de 120 mg día (90 +30 mg). El escalado de dosis puede realizarse en un intervalo de tiempo comprendido entre 1 semana y 1 mes. Los pa­cientes se deben mantener con la dosis más alta de tolvaptán que puedan tolerar.

Es necesario además reducir la dosis en pacientes que tomen inhibidores del CYP3A. La forma de ajuste se expone en la siguiente tabla:

Dosis diaria de Inhibidores potentes Inhibidores moderadores tolvaptán CYP3A CYP3A (dosis una vez al día) (dosis dividida reducida)

90+30 mg 30 mg 45+15 mg (reducción posterior a 15 mg si no se tolera)

60+30 mg 30 mg 30+15 mg (reducción posterior a 15 mg si no se tolera)

45+15 mg 15 mg 15+15 mg

Contraindicaciones

• Hipersensibilidadalprincipioactivooaalgunodelosexcipientes.

• Elevacióndeenzimashepáticasy/osignososíntomasdedañohepáticoantesdel inicio del tratamiento y cumplimiento de los requisitos para la interrupción permanente del tratamiento con tolvaptán (ver precauciones a continuación).

• Hipovolemia.

• Hipernatremia.

• Pacientesincapacesdepercibiroresponderalasensacióndesed.

• Embarazo.

• Lactancia.

• Anuria.

Interacciones

• InhibidorespotentesdeCYP3A:itraconazol,ketoconazol,ritonavir,claritromici­na y otros.

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Tabla 3. Ajuste de dosis de tolvaptán (JINARC®)

• InhibidoresmoderadosdeCYP3A:enelcontextonefrológicodestacancipro­floxacino, diltiazem y verapamil. Otros: amprenavir, aprepitant, atazanavir, cri­zotinib, darunavir/ritonavir, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, imatinib y otros.

• InductoresdelCYP3A(Ej.rifanpicina,rifabutina,rifapentina,carbamacepina,...)

• Administraciónconcomitanteconmedicamentosqueaumentanlaconcentra­ción sérica de sodio (solución salina hipertónica, formulaciones orales de sodio, analgésicos efervescentes, determinados tratamientos para la dispepsia.

• Diuréticos:Porelriesgodedeshidratacióngrave.

• Administraciónconcomitanteconanálogosdevasopresina(desmopresina).

Precauciones

Hepatotoxicidad idiosincrásicaTolvaptán se ha asociado a elevaciones idiosincráticas de las transaminasas (ALT y AST) con casos poco frecuentes de elevaciones concomitantes de la bilirrubina total. Pese a que en todos los casos las alteraciones fueron reversibles al suspender el tratamiento, existe la posibilidad de daño hepático. Con el fin de minimizar el riesgo de daño deben realizarse controles analíticos de la función hepática, que están incluidos en un plan de gestión de riesgos, que también requiere una forma­ción específica de los médicos que prescriben JINARC®:

­ Antes del inicio del tratamiento.

­ Mensualmente durante los primeros 18 meses, desde inicio del tratamiento.

­ Cada 3 meses, a partir de los 18 meses.

Las recomendaciones para suspender el tratamiento son las siguientes:

•ALToAST>8vecesellímitesuperiordelanormalidad(LSN).

•ALToAST>5veceselLSNdurantemásde2semanas.

•ALToAST>3veceselLSNybilirrubinatotal>2veceselLSN.

•ALToAST>3veceselLSNconsíntomaspersistentesdedañohepáticopersistente.

Acceso al aguaTolvaptán produce acuaresis y, por tanto, puede causar reacciones adversas rela­cionadas con la perdida de agua, como sed, poliuria, nicturia y polaquiuria. Por consiguiente, los pacientes deben tener acceso a agua y se debe indicar a los pa­cientes que beban agua u otros líquidos en abundancia para evitar deshidratación. Además, se recomienda beber de 1 a 2 vasos de líquido, preferentemente agua, antes de acostarse, con independencia de la sensación de sed que experimenten, y deben volver a beber tras cada micción nocturna.

Obstrucción del flujo urinarioLos pacientes con dificultad para la eliminación de orina, como por ejemplo los pacientes con hipertrofia de próstata u otra causa que cause obstrucción del flujo urinario, no deberían tomar tolvaptán.

Alteraciones hidroelectrolíticasLas principales alteraciones relacionadas con el efecto acuarético de tolvaptán se­rían la deshidratación y la hipernatremia. Se recomienda monitorización analítica previa y durante el tratamiento a criterio médico y presencia de síntomas del pa­ciente (mínimo cada 3 meses).

AnafilaxiaEs excepcional, se han notificado muy pocos casos, pero en caso de aparición debe suspenderse el tratamiento.

LactosaJINARC® contiene lactosa como excipiente. Los pacientes con trastornos de intole­rancia a la misma, no deben tomar este medicamento.

Diabetes mellitusTolvaptán puede causar hiperglucemia, por consiguiente, se debe tratar con pre­caución a los pacientes diabéticos que estén tomando el fármaco.

HiperuricemiaLa disminución del aclaramiento del ácido úrico por el riñón es un efecto conocido de tolvaptán. Se debe medir las concentraciones de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con JINARC® y, a lo largo de éste, en función de los síntomas.

Información al pacienteDados los posibles efectos secundarios, contraindicaciones e interacciones far­macológicas en necesario informar detenidamente al paciente sobre la eficacia y seguridad del fármaco antes de iniciar tratamiento. Se le debe entregar folletos informativos, elaborados a tal efecto, con toda la información del fármaco cuyo tratamiento va a iniciar.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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