Poliquistosis renalla eterna desconocida

Dra Isabel Martinez

Jefe de Sº de Nefrología

Hospital Quirón-Vizcaya

Adjunta del Sº de Nefrología

Hospital Galdakao-Vizcaya

Contenidos

1.-Definición

2.-Clasificación

3.-Generación de quistes

4.-Forma de trasmisión

5.-Clínica

6.-Tratamiento

Definición

Poliquistosis Renal Autosómica Dominante

Enfermedad hereditaria, consistente en la expansión progresiva de innumerables quistes con líquido en su interior, que origina el agrandamiento masivo de los riñones y a menudo culmina en la insuficiencia renal terminal y diálisis.

Harrison Principios de Medicina Interna. 17 edición. 2009

Clasificación

Formas adquiridas: La enfermedad renal llamada multiquistosis, aparece en la vida adulta, los quistes simples se desarrollar como consecuencia del envejecimiento o la diálisis.

Formas hereditarias: Son fundamentalmente 4PQRADPQRARNefronoptisis Enfermedad quística medular

PQR Autosómica Dominante

• Aparece en 1/800 nacidos vivos

• La padecen 500,000 personas en EEUU y entre 4 y 6 millones de individuos en el mundo

• Es la causante del 7 al 8% de los pacientes que llegan a diálisis cada año

• Hay 2 tipos de Poliquistosis renal (PQR) causadas por la mutación de 2 genes diferentes: Tipo 1. La mutación esta albergada en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 16. Esta mutación ocasiona PQR en el 85 al 90% de los casos

• Tipo 2: La mutación se encuentra en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 4 y aparece en el 10 al 15% de los casos

Productos de los genes

Policistina 1: es un receptor

de membrana, interacciona

con proteínas, carbohidratos

y lípidos, dando lugar a

respuestas intracelulares a

través de fosforilización de

moléculas

Policistina 2: Se comporta

como un canal de calcio

Estructuras renales

Mecanismos de producción de quistes

Generación: Desequilibrio entre apoptosis y proliferación

Crecimiento: Factor de crecimiento epidérmico (EGF):

Rellenado del quiste: Polarización de células epiteliales

Proliferación celular

Riñon poliquistico

Riñones poliquisticos

Transmisión autosómica dominante

CROMOSOMA 16

Ovocito maduro

ICSI Cigoto Embrión de 4 células

Extracción de 1 célula

Transferencia de blastocitos

Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 5

Embrión de 8 células

Selección del embrión

ClinicaManifestaciones renales

1.-Aparición y desarrollo de quistes. Velocidad de crecimiento similar en ambos riñones y predice el declinar de GFR

2.-Anormalidades de función renal. Proteinuria leve o moderada. IRC

3.- Sangrados intraquisticos. El Factor de crecimiento de endotelio vascular produce angiogénesis y hemorragia intraquiste o hematuria, si persiste y >50 años descartar neoplasia 4.-Cáncer renal. Es mas frecuente que en la población general

5.-Litiasis renal. Cólicos renales. El 20% de los pacientes. Acido úrico y oxalato de calcio alteraciones metabólicos y estasis

6.-Infecciones urinarias. Son mas frecuentes que en la población general. Infecciones de quistes

7.-HTA FPR con FF. Mal manejo del Na. Compresión del árbol vascular por los quistes. Expresión de PC1 y 2 en CMLV y endotelio, contractibilidad muscular y de NO por endotelio

8.-Dolor. Es un síntoma muy frecuente 60% de los pacientes. Se debe al crecimiento de los quistes

. Cólicos renales, UTIs

ClinicaManifestaciones extra-renales

1.-Quistes hepáticos. La frecuencia varía con la edad, oscila entre el 58 al 94% en edades

comprendidas entre 15 y mas de 46 años. Mas frecuente en mujeres y aun mas si han tenido varios

embarazos, toma de anovulatorios o estrógenos. En general asintomático, pero pueden dar

síntomas digestivos, compresión de cava, porta y conductos biliares con ictericia, dolor. Los

Quistes se pueden infectar o romper. Rara asociación con colangiocarcinomas

2.- Quistes en otras localizaciones. Pancreáticos en el 5% de los casos, asintomático, raramente pancreatitis. Aracnoideos en el 8% de los casos, asintomático, pero aumentan el riesgo de hematomas subdurales. Vesículas seminales 40%. Los quistes de ovario no se asocian con PQR

3.-Manifestaciones vasculares. Disección de aorta, aneurisma en arterias coronarias. Aneurismas

intracraneales en el 6 y 16% de los casos dependiendo de la historia familiar. Riesgo de ruptura

variable. Morbimortalidad del 35 al 55%

4.-Manifestaciones cardiacas: Dudoso prolapso de la válvula mitral, en algunas series hasta el 25%

5.-Divertículos. Diverticulosis de colon parece mas frecuente es estos pacientes por disfunción del

músculo liso debido a alteración de la PC

6.-Bronquiectasias . En el 37% de los pacientes con PQR vs 13% de la población general.

Alteraciones de PC disfuncionan el cilio

Diagnostico

Ecografia:

1.- 15 a 39 años al menos 3 quistes entre los dos riñones o

en uno solo

2.- 40 a 59 2 quistes en cada riñón

3.- ≥ 60 años 4 ó mas quistes en cada riñón

Resonancia magnética:

Mismos criterios pero mas sensible

Estudio genético: 1.-Antes precisa al menos dos pacientes. Estudio indirecto

2.-Ahora solo el paciente. Estudio directo

3.- el diagnostico es mas seguro

4.-Permite diferenciar PKD1 de PKD2

Tratamiento1.-HTA. Utilizar IECAs o ARAII

2.-Infecciones urinarias. Controlar y tratar precozmente las infecciones de la via urinaria

3.-Litiasis renal /cólicos renales. Estudiar a los pacientes cuando presenten un cólico renal. Recordando que en la PQR es frecuente la litiasis (cálculos renales) y que ocasionalmente pueden producir obstrucción renal.

4.-Hemorragias de los quistes. Tratamiento conservador. Si se precisa transfusión. En casos extremos se precisa embolización arterial o intervención quirúrgica

5.-Infección de los quistes. Mala penetración de los antibióticos, utilizar lipofílicos. Si persiste la fiebre después de 2 semanas de tratamiento correcto drenaje del quiste y si hay ERCT valorar nefrectomía. Si infecciones recurrentes pauta larga de antibióticos de meses

6.-Evitar nefrotóxicos representados en nuestra sociedad por los Anti Inflamatorios No Esteroides conocidos con las siglas AINEs

7.-IRC Tratar las complicaciones inherentes a la IRC: anemia, hiperparatiroidismo (HPT) etc.,

Tratamientos específicos

1.- Sustancias que inhiben el AMPc:

Inhibidores de vasopresina: Tolvaptan

Análogos de somatostatina: Octreotide

Lanreotide

2.-Disfunción del cilio y ciclo celular.

Inhibiendo además AMPc : Roscovitina

3.-Inhibidores de m-TOR: Everolimus y Sirolimus

Tolvaptan

Inhibe el crecimiento y llenado del quiste

Estudio TEMPO

Derivados de somatostatinaEnlentecen el crecimiento de los quistes

No mejoran el filtrado

J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052–1061.

Gastroenterology 2009; 137: 1661–

1668e1–e2.

Inhibidores de m-TOR Disminuyen el crecimiento de las células

que forman el quiste

No mejoran el filtrado

N Engl J Med 2010; 363: 820–829.

N Engl J Med 2010; 363

830–840.

J Am Soc Nephrol 2010;

21: 1031–1040

Roscovitina

Acciones: Frena la progresión de la enfermedad poliquística en ratones . Consigue un efecto duradero deteniendo el ciclo celular,

Nature 2006; 444: 949–952.

Moléculas pequeñas (Small molecules)Moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la quistogénesis sin inhibir la tubulogénesis.

TriptolideSe trata de una hierba tradicional china utilizada durante siglos en procesos neoplásicos y

autoinmunes

Acciones: Induce apoptosis y detiene el crecimiento celular dependiendo de la concentración que alcance en la estirpe celular deseada.

Inhibe muchas proteínas implicadas en los procesos inflamatorios y en el crecimiento celular

J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1659–1662Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2187–2194.

.

Otros varios

Metformina: Actúa como activador de AMP-kinase que inhibe el mTOR disminuyendo por tanto la quistogénesis

Tiazolidindionas: pioglitazona inhibe el crecimiento de los quistes en riñón e hígado e inhibe la secreción e fluidos, probablemente inhibiendo la vasopresina

Calcimiméticos: Es un modulador alosterico del sensor del calcio Actúa en fases finales disminuyendo el crecimiento del quiste y la fibrosis intersticial

Tolvaptan/Estudio TEMPOEstudio en fase 3

Multicéntrico

Doble ciego

Controlado con placebo

Seguimiento a 3 años

Se aleatorizaron 1445

pacientes entre 18 y 50

años de edad

PQRAD

129 centros

Enero 2007 a enero del 2009

Volumen renal ≥ 750 ml

eGFR ≥ 60 ml/min

Relación 2:1 a recibir

tolvaptan, un antagonista

del receptor de vasopresina a

dosis de 3 veces/día en la dosis

máxima tolerada o placebo

N Engl J Med 2012; 367:2407-2418

Tolvaptan/Estudio TEMPO

• Objetivo primario: Tasa de aumento anual del volumen renal.

• Objetivo secundario Compuesto: Empeoramiento de la función

renal, albuminuria, HTA y dolor renal

Estudio TEMPO

Resultados a los 3 años

Objetivo primario

El grupo de Tolvaptán aumentó el volumen renal total un 2,8% frente a 5,5 % por año, p<0,001 en el grupo placebo

Objetivo secundario

El aumento medio de creatinina fue:

Tolvaptan: de 1,05 a 1,21 mg/dl

Placebo: de 1,04 a 1,27 mg/dl. p<0,001

Estudio TEMPO

CONCLUSIÓN

Tolvaptan dado durante un periodo de al menos 3 años, enlentece el aumento del volumen renal y el declinar de la función renal en pacientes con PQR.

Este potencial beneficio conlleva una serie de riesgos como la

sed y la poliuria, lo que puede limitar el efecto deseable del fármaco en algunos pacientes

Es preciso mantener un control de los enzimas hepáticos, del sodio y el acido úrico

Muchas Gracias

Estudio TEMPO

Estudio TEMPO

Estudio TEMPO Objetivo primario:

Aumento de volumen renal

EstudioTEMPO Objetivo secundario:

Pendiente de la Inversa

de la creatinina

EstudioTEMPO Objetivo secundario compuesto:

HTA, Albuminuria,

Dolor, Función renal

Estudio TEMPO

Estudio TEMPO

Objetivo secundario compuesto

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(5)

(4)

Terminados los ensayos clínicos para PQRAD

(4)

Fármacos candidatos para PQRAD probado en estudios preclínicos

(4)

Ensayos clínicos

(4)

Policistinas 1 y 2

Formación de quistes en el nivel de la célula, nefrona, y el riñón. Los defectos en los genes que codifican PC1 o PC2 para la transcripción de genes aberrantes, la proliferación celular, y la secreción de iones, que a su vez generan la formación de quistes llenos de líquido. Como quistes balón hacia fuera de nefronas individuales, su efecto colectivo lleva al desplazamiento de la parénquima renal normal y la formación de un riñón lleno de quistes con capacidad funcional reducida.

(3)

Nefronoptisis

• Formas : Juvenil, Adolescente, Infantil

• Quistes restringidos a la medula renal

• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en el crecimiento, IRC progresiva

• Mutación de NPH1; NPH2; NPH3

• Herencia recesiva

Enfermedad quística medular

• 2 tipos de aparición en adultos

• Mutación de MCKD1 y MCKD”

• Quistes restringidos a la medula renal

• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en el crecimiento, IRC progresiva lenta

• Herencia dominante

CilioSensores de flujo en el túbulo renal, y

provocan una entrada de calcio a la célula

mediado por la PC2, la cual actúa como un

canal catiónico.

Una PQ2 anómala o una PQ1 anómala,

debido a la interacción entre ambas daría

lugar a una reducción del calcio intracelular.

Proliferación

Polaridad

Diferenciación

Crecimiento de nervios

Mantenimiento de tejidos

Mecanismos de producción de quistesmTOR

PC1 regula mTOR (mammalian target of rapamycin)

1.-mTOR estimula el crecimiento y proliferación celular, la inhibición de mTOR favorece la apoptosis

2.-La disfunción de la PQ1 daría lugar a una activación de mTOR.

Cilio

Sensa o “siente” señales extracelulares, interviene en proliferación, diferenciación, polaridad, crecimiento de nervios o mantenimiento de tejidos

Acción de policistina• La policistina 1 está confinada

a al cara lateral de las células En PQRAD se localiza dentro de las células y activa señales intracelulares que regulan proliferación, diferenciación y migración celular

• Activa múltiples moléculas favoreciendo su fosforilización, estas moléculas coordinan diferenciación, proliferación y morfogénesis de células tubulares, así como la regulación en la trascripción de genes.

• Todo ello se verá alterado por la policistina mutada

Conclusión de los tratamientos1.-La alteración del complejo PQ1-PQ2 provoca desdiferenciación y proliferación celular, así como secreción de fluido que conducen a la aparición de quistes.

2.-Las alteraciones de la célula poliquística comprenden un aumento del AMPc y unaumento de mTOR, entre otras anomalías. Los inhibidores de mTOR y AMPc son unosbuenos candidatos al tratamiento de la enfermedad

3. -Los antagonistas del receptor de la vasopresina y la somatostatina de acción retardadahan mostrado su eficacia en detener la progresión de la enfermedad, en modelosmurinos, a través de la disminución del AMPc.

4.- Otros muchos fármacos ofrecen resultados alentadores en animales, pero es preciso esperar y valorar su acción en humanos

5.- La perspectiva de tratamiento para una enfermedad renal tan devastadora como la PQRAD es esperanzadora pero hay que ser cautos y no iniciar tratamientos con fármacos cuya efectividad, indicación y seguridad no han sido probadas para esta enfermedad en concreto. Roser Torra Nefrología (2008) 3,

257-262

Características genéticas de enfermedades quísticas hereditarias

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