poliquistosis renal autosómica dominantea/nefro medi… · recomendó efectuar ensayosdonde el...
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Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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43 π (r3
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1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
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base
Volu
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Ren
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Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
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MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
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Edad (antildeos)
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Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
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A2
B2
C2
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B1C1
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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B1C1
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B2C2
A1
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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Volumen de tejido residual
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Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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olum
en to
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Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
0
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1
12
14
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2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
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la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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el v
olum
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tal
Porc
enta
je d
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tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
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olum
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tal
Porc
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tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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enta
je d
el v
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tal
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
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Franz KA Reubi F 1983
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1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
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rena
l(In
vers
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la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
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2
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1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
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C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
Porc
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olum
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tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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olum
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tal
Porc
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je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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0
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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tal
Porc
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je d
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olum
en to
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
rq rr
0
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04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
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C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
enta
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tal
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
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inin
aseacute
rica
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gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
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1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
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A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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43 π (r3
r- r 3
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Fase temprana Fase tardiacutea
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tal
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en to
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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43 π (r3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestEntrareacute yo en diaacutelisis o necesitareacute un trasplante renal en el futuro
hellipy si es asiacutehellip iquesta queacute edad me pasaraacute esto
iquesthellipsi yo ldquoveniacutea bien con mi creatinina por queacutecomenzoacute a aumentar de repentehellip
iexclhellipno puede ser que haya caiacutedo tan raacutepido lafuncioacuten renal si mi creatinina no ha variado tanto
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
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r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
0
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08
1
12
14
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2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
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rena
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aseacute
rica
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gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
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2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
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A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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olum
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tal
Porc
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olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Fase temprana Fase tardiacutea
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
0
02
04
06
08
1
12
14
16
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2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
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rena
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la c
reat
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aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
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08
1
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18
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1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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B2
C2
A1
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B2C2
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C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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olum
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tal
Porc
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en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
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enta
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el v
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en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
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el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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B2C2
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C2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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tal
Porc
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tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
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06
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1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
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tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
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- Ensayo proacuteximo
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- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
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-
0
02
04
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1
12
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16
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2
0 20 40 60 80 100
1Crpl
Edad (antildeos)
Rango Normal (Media plusmn 2 ES)
SAIC 2001-03
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
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l(In
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inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
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12
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1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
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je d
el v
olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo elijo para juzgar si la gravedad de
la enfermedad progresa y es influenciada por alguacuten tipo de
tratamiento
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
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la c
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aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Vicente E Torres1 Xiaofang Wang1 Qi Qian1 Stefan Somlo2 Peter C Harris1 amp Vincent H Gattone II3 Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease Nature Medicine 10 363 - 364 (2004)
Ratones No tratados
iquestQueacute ocurre con el tratamiento con OPC-31260 inhibidor del receptor V2 de la vasopresina
SIN TRATAMIENTO CON TRATAMIENTO
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
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a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
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08
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2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
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C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD RENAL CROacuteNICA
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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C2
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B1C1
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B2C2
A1
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C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
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tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
El cambio en el volumen renalprecede al cambio de la
funcioacuten renal
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Consortium for Radiologic Imaging studies ofPolycystic Kidney Disease
(CRISP)
Estudio observacional para determinar marcadores de progresioacuten de ADPKD
241 pacientes con ADPKD entre 15-45 antildeos con clearance de creatinina ge 70 mlmin y 23 de los pacientes en riesgo de progresioacuten de la enfermedad
Tiempo de seguimientoCRISP 1 3 antildeosCRISP 2 8 antildeosCRISP 3 14 antildeos
Arlene Chapman et al
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
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- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
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- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
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- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Puntos Finales en el estudio 251
bull Punto Final (endpoint) primarioPromedio anualizado de cambio en el volumen renal total
bull Primer punto final secundarioTiempo transcurrido hasta muacuteltiple eventos de progresioacuten cliacutenica como dolor renal cliacutenicamente significativo desmejoramiento de la funcioacuten renal aparicioacuten o agravamiento de hipertensioacuten arterial o aparicioacuten o agravamiento de microalbuminuria
bull Segundo punto final secundarioDeclinacioacuten de la funcioacuten renal (cambio anualizado en la funciograven renal medida por la creatinina seacuterica)
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
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je d
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olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
2122 pacientes evaluados
1445 distribuidos al azar
677 excluidos
Sin criterios de inclusioacuten (530)No aceptaron participar (45)
Otras razones (102)
961 asignados a recibir Tolvaptan
483 asignados a recibir placebo Un paciente declinoacute
221 (23)discontinuaron el estudio
154 efectos adversos52 retiraron el consentimiento16 perdieron follow-up04 presentaron criterios de suspensioacuten03 fueron apartados por el investigador01 presentaron desviacioacuten del protocolo
221 (14)discontinuaron el estudio
5 efectos adversos62 retiraron el consentimiento
17 perdieron follow-up08 fueron apartados por el investigador
02 presentaron desviacioacuten del protocolo
740 (77)completaron el estudio
842 (876) incluidos en anaacutelisis de eficacia primaria961 (100) incluidos en el
anaacutelisis secundario clave961 (100) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
417 (862)completaron el estudio465 (961) incluidos en
anaacutelisis de eficacia primaria484 (100) incluidos en el
naacutelisis secundario clave483 (998) incluidos en anaacutelisis
de seguridad
ENROLAMIENTO DE PACIENTES Y RESULTADOS (OUTCOME)
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Placebo N=458Tolvaptan = 819
PUNTO FINAL PRIMARIOTOLVAN DISMINUYE EL CRECIMIENTO DE LOS QUISTES
c
ambi
o de
sde
liacutenea
de
base
Volu
men
Ren
al To
tal
Placebo 55antildeoTolvaptan 28antildeoPlt00001
Mes
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
MesmesMes
PUNTO FINAL SECUNDARIOTOLVAN DISMINUYE LA DISMINUCIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN RENAL
Cam
bio
en la
func
ioacuten
rena
l(In
vers
a de
la c
reat
inin
aseacute
rica
en (m
gm
l-1)
MesSemana3EOTSemana
3EOT
Consistentegt30 disminucioacuten
en 3 antildeosantildeoantildeo
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
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el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
EFECTOS ADVERSOS MAacuteS COMUNESY
EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Grupo Tolvaptan Grupo Placebo(N=961) (N=483)
Eventos adversos maacutes comunes en el grupo con Tolvaptan
Sed 553 205Poliuria 383 172Nocturia 291 130Polaquiuria 232 54Polidipsia 104 35
Eventos adversos serios maacutes comunes en el grupo con TolvaptanElevacioacuten GPT 09 04Elevacioacuten GOT 09 04
230 del grupo con Tolvaptan abandonoacute el estudio vs 138 del grupo sin Tolvaptan
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
enta
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el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
DECISIOacuteN DE FDA (Federal amp and Drug Administration)
Un Comiteacute Asesor de la FDA votoacute 9-6 y recomendoacute NO autorizar elTolvaptan para el tratamiento de la poliquistosis renal autosoacutemicadominante (Tolvaptan ya habiacutea sido autorizado bajo el nombre deSamsca para el tratamiento de la hiponatremia en determinadossindromes)
Recomendoacute efectuar ensayos donde el punto final primario (primaryend point) fuera el filtrado glomerular para lo cual enrolaraacute pacientescon filtrado glomerular lt 60 mlmin
Si bien la FDA no estaacute obligada a seguir la recomendacioacuten del ComiteacuteAsesor votoacute en contra de la autorizacioacuten de Tolvaptan para eltratamiento de la poliquistosis renal
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
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olum
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tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
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- Nuacutemero de diapositiva 19
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- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
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- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
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- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
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- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
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- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
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- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
DECISIOacuteN DE ENTIDADESDE REGULACION EN
Japoacuten Canadaacute y EuropaAprobaron el uso de Tolvaptan
ldquohellipthe result of the key secondary composite endpoint is primarilyattributed to effects on worsening kidney function (614 less likelywith Tolvaptan than with placebohellip)rdquo
ldquohellipside effects comparable with placebohelliprdquo
ldquohelliphowever a risk of reversible liver injury was identifiedhelliprdquo
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
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- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
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- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
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- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Reducing the cost of rare disease drugs(wwwthelancetcom Vol 385 Feb 28 2015)
Una enfermedad es rara si afecta a menos de 1 en 2000 personas enEuropa y menos de 20000 en USA
Existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras la mayoriacutea afectandonintildeos y la mayoriacutea de origen geneacutetico
Han comenzado a existir legislaciones para estas enfermedades Losprecios de estos medicamentos son excesivamente elevados (el costodel ivacaftor vg droga efectiva en fibrosis quiacutestica es de 294000 US$por paciente y por antildeo)
Se propone una rigorosa adherencia a las indicaciones de laprescripcioacuten monitorear la eficacia y los efectos secundarios a largoplazo en grupos grandes de pacientes y bajar los costos
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Changes in Total Kidney Volume and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) during Follow-up and Subgroup Analyses According to Blood-Pressure Group
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
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0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
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B1C1
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B2C2
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B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
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olum
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tal
Porc
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
n re
nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseRobert W Schrier et al forthe HALT-PKD Trial InvestigatorsN Engl J Med 2014 3712255-2266December 11 2014DOI 101056NEJMoa1402685
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
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0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
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Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
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B2C2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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el v
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tal
Porc
enta
je d
el v
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tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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olum
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tal
Porc
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tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
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el v
olum
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tal
Porc
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en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Effect of pravastatin on change in HtTKV
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
The percent change in HtTKV adjusted for age sex and hypertension status over the 3-year period was significantly decreased with pravastatin(23 plusmn 3 versus 31 plusmn 3P=002)
Cadnapaphornchai MA et al Effect of pravastatin on total kidney volume left ventricular mass index and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2014 May9(5)889-96
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
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0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
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Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
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B1C1
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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B1C1
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
AGRADECIMIENTOS
Al Personal de la Seccioacuten de Rintildeoacuten Experiental y del Servicio de Nefrologiacutea del Instituto Alfredo LanariPablo Azurmendi Adriana Fraga Florencia Martiacutenez Elizabeth Oddo Elvira Arrizurieta Cristina Aguirre
Al Personal de la Unidad de Investigacioacuten Cliacutenica de la Facultad de Ciencias Biomeacutedicas de la Universidad AustralCelso Arabetti Gabriela Marinsalta
Al Servicio de Nefrologiacutea del Hospital Universitario AustralGuillermo Fragale y Jorge Cestari
A las asymp 700 familias con Poliquistosis Renal Autosoacutemica Hereditaria que se atienden en el Instituto Lanari y en el Hospital Austral
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
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B1C1
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B2C2
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B2
C2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Presupuesto en diaacutelisis para ADPKD enArgentina de300 millones de pesos anuales
ADPKD es 61 de la poblacioacuten argentina en diaacutelisis croacutenica (60 puesto)
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
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2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
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C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
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Porc
enta
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en to
tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Trends in 2-year patient survival in ADPKD versus non-ADPKD patients aged 60ndash65 years starting RRT dialysis or receiving a first kidney transplant
Spithoven E M et al Nephrol Dial Transplant 201429iv15-iv25
copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights reserved
0
02
04
06
08
1
12
14
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2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
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B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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B2
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A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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43 π (r3
r- r 3
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Volumen del quiste
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
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- Nuacutemero de diapositiva 7
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- Nuacutemero de diapositiva 14
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- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
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- Nuacutemero de diapositiva 35
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- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
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- Nuacutemero de diapositiva 55
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- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
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- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
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- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
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- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
0
02
04
06
08
1
12
14
16
18
2
0 20 40 60 80 100
1SCreat
Edad (antildeos)
Rango normal(media plusmn 2 SE)
Franz KA Reubi F 1983
Velocidad de deterioro de la funcioacuten renal
NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
je d
el v
olum
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tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
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- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- Nuacutemero de diapositiva 59
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- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
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- Nuacutemero de diapositiva 76
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NIH CRISP Studies ChapmanCJASN 7479 2012
Disminucioacuten futura de la funcioacuten renalPrediccioacuten por el volumen renal inicial
La relacioacuten mejora significativamente en el seguimiento a largo plazoVolumen renal total basal ajustado por altura
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
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B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
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je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
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B1C1
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
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Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
programa solidario en Poliquistosis Renal
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
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tal
Porc
enta
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
programa solidario en Poliquistosis Renal
Registro de Pacientes
Directorios
Indice A-Z
Calendario
Contaacutectenos
Preguntas amp Respuestas
helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Novedadespara
Profesionales
Enlaces raacutepidos
Entrada para pacientes
Entrada para profesionales
Guyton R Ritz M Brenner R et al helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Centro Acadeacutemico de SaludUniversidad Austral
Instituto de InvestigacionesMeacutedicas Alfredo LanariUniversidad de Buenos Aires
Ensayos cliacutenicos
Dietas
Con el apoyo de CARLOS LEOPOLDO CROTTA
Buacutesqueda raacutepida
Novedadespara
Pacientes y sus Familias
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
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A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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olum
en to
tal
Porc
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olum
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
Porc
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50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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olum
en to
tal
Porc
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je d
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olum
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
Enrollment Randomization and Follow-up of the Study Participants
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
programa solidario en Poliquistosis Renal
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
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B1C1
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero donar un rintildeoacuten a mi hermano enfermo iquesthe heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
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tal
Porc
enta
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en to
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mis hijos de 7 y 5 antildeos han heredado tambieacuten la enfermedad
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
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A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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B2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
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B2
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A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
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olum
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
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el v
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
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nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
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- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
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- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Poliquistosis renal autosoacutemica dominante(tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares
diferentes)
Quiero saber si mi hijo es portadorde una mutacioacuten espontaacutenea
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
A2
B2
C2
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B1C1
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B2C2
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B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
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C1
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C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
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- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
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- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
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In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
B2
C2
A2
B1
Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
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en to
tal
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enta
je d
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
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tal
Porc
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50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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k- r 3
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0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A1
B1C1
A2
B2C2
A1
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C2
A2
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Ligamiento geneacutetico y recombinacioacuten
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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43 π (r3
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Franz KA Reubi F 1983
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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43 π (r3
k- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
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- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
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- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
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- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
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- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
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- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
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- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
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- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
POLIQUISTOSIS RENALbull Historiabull Cliacutenicabull Ligamiento geneacutetico y recombinacioacutenbull Marcador geneacutetico polimoacuterfico y microsateacutelitebull PCRbull Clonado posicionalbull Mutaciones bull Teoriacutea de las dos mutaciones (ldquotwo-hitsrdquo)bull Tratamiento bioloacutegico de la enfermedadbull Investigacioacuten no buscada Poliquistosis hepaacuteticabull Rol del cliacutenico en la investigacioacuten molecular
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
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In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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tal
Porc
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
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olum
en to
tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
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- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
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- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
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- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
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- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
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- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
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- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
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- Nuacutemero de diapositiva 55
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- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
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- Nuacutemero de diapositiva 103
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
enta
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olum
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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je d
el v
olum
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tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
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N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
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- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
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- Nuacutemero de diapositiva 11
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- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
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- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
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- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
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- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 33
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- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
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- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
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- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
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- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
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9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
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Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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el v
olum
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tal
Porc
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
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k- r 3
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0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
II
III
9593918987858381
Fago
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
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50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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olum
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
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- Nuacutemero de diapositiva 4
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- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
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- Nuacutemero de diapositiva 11
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- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
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- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
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- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Ensayo proacuteximo
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- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
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- Nuacutemero de diapositiva 98
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- Nuacutemero de diapositiva 100
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- Nuacutemero de diapositiva 102
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Amplificacioacuten de Microsateacutelites por PCRradiactiva
I
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In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
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Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
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Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
enta
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tal
Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence ofa disease symptom sign or laboratory abnormality that constitutesone of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual orentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
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k- r 3
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rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
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0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
T
21
Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline
No habia diferencias
TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
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N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
ncioacute
n re
nal
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N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
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- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
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- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
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- Nuacutemero de diapositiva 18
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- Nuacutemero de diapositiva 34
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- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
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- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- Nuacutemero de diapositiva 58
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- Nuacutemero de diapositiva 60
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- Nuacutemero de diapositiva 67
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- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
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- Nuacutemero de diapositiva 86
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- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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TEMPO 44 Protocolo 156-04-271Overture Protocolo 156-10-291Protocolo 156-13-210 Second pivotal Efficay and SafetyProtocolo 156-13-211 Expanded AccessRadiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain StudyTriptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseasePKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity
in Adult Polycystic Kidney DiseaseA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKDThe Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across EuropeClinical and Molecular Investigations Into CiliopathiesMineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in ADPKDUAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)Clinical Care of ADPKD Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping Transplant Patient
Registry of Liver Kidney andor PancreasKoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal
Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in ADPKDA Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With ADPKD
Ensayos cliacutenicos programados o en curso
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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olum
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tal
Porc
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en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
TT
Radiofrequency Ablation for ADPKD Blood Pressure and Disease Progression Control (RAFALE)
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) Pain Study
Triptolide-Containing Formulation as Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD)
Diet as a Potential Treatment for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
The Eurocyst Initiative Building a Network of ADPKD Reference Centers Across Europe
Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies
Mineralocorticoid Antagonism and Endothelial Dysfunction in Autosomal Dominant Polycystic KidneyDisease (ADPKD)
UAB HRFD Core Center Core A The HepatoRenal Fibrocystic Diseases Translational ResourcePasireotide LAR in Severe Polycystic Liver Disease (SOM230)
Sirolimus for Massive Polycystic Liver (SILVER)
Development and Assessment of The Polycystic Liver Disease Questionnaire (PLD-Q)
Ursodeoxycholic Acid as Treatment for Polycystic Liver Disease (CURSOR)
Clinical Care of Autosomal Polycystic Kidney Disease Retrospective Analysis and Prospective PKD Genotyping (ADPKD)
Transplant Patient Registry of Liver Kidney andor Pancreas
KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease A 10-year Longitudinal Cohort Study of the Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD)
PKD Clinical and Translational Core Study (PKD Core)
Renal Sympathetic Denervation for Reduction of Pain and Improvement of Insulin Sensitivity in AdultPolycystic Kidney Disease
A Safety Pharmacokinetic and Dose-Escalation Study of KD019 in Subjects With Autosomal DominantPolycystic Kidney Disease (ADPKD)
A service of the US National Institutes of Health
Trials que estaacuten reclutandopacientes en ADPKD
httpsclinicaltrialsgovct2resultsterm=polycystic+kidney+diseaseamppg=4
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
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Porc
enta
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olum
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
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Porc
enta
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olum
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tal
Porc
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olum
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
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- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
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- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
programa solidario en Poliquistosis Renal
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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olum
en to
tal
Porc
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tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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Porc
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
In this phase 3 multicenter double-blindplacebo-controlled 3-year trial we randomlyassigned 1445 patients 18 to 50 years of agewho had ADPKD with a total kidney volume of750 ml or more and an estimated creatinineclearance of 60 ml per minute or more in a 21ratio to receive tolvaptan a V2-receptorantagonist at the highest of three twice-dailydose regimens that the patient foundtolerable or placebo
The primary outcome was the annual rate ofchange in the total kidney volume
Sequential secondary end points included acomposite of time to clinical progression(defined as worsening kidney function kidneypain hypertension and albuminuria) and rateof kidney-function decline
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
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43 π (r3
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
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- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
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- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Al no existir estudios previos de intervencioacutenque hayan sido positivos no existen
actualmente puntos de variables principalesde resultados de eventos (endpoints) en
ensayos cliacutenicos para poder ser usados en un estudios de ldquoduracioacuten praacutecticardquo
El bloqueo de los receptores V2 reduce la severidad de la enfermedad en 5 ensayos
precliacutenicos en modelos animales
Fourth most common cause of End Stage Renal Disease (ESRD)
An individual cyst can render functionless a larger number of nephrons
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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tal
Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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0
Porc
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Porc
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olum
en to
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
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- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Ensayo proacuteximoEstudio156-13-210
A Phase 3b Multi-center Randomized-withdrawal Placebo-controlled Double-blindParallel-group Trial to Compare the Efficacy and Safety of Tolvaptan (45 to 120mgday Split-dose) in Subjects with Chronic Kidney Disease Between Late Stage 2 toEarly Stage 4 Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (agregar los GFRestimados)
Estudio156-13-211
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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olum
en to
tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
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Porc
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
100
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olum
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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43 π (r3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
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nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
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- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
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- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Treatment stage 1 90+Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation control of blood pressure ges 1 and 2 CKD260-89Mildly reduced kidney function and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stages 1 and 2 CKD3A3B45-5930-44Moderately reduced kidney function Observation control of blood pressure and risk factors More on management of Stage 3 CKD415-29Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure More on management of Stages 4 and 5 CKD5lt15 or on dialysis
Very severe or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices More on management of Stages 4 and 5 CKD - See more at httpwwwrenalorginformation-resourcesthe-uk-eckd-guideckd-stagessthashmTduMeJWdpuf
Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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el v
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tal
Porc
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0
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
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- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
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- Nuacutemero de diapositiva 55
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- Nuacutemero de diapositiva 60
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- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
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- Nuacutemero de diapositiva 90
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- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
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- Nuacutemero de diapositiva 100
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- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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Mean TKV 1076 mlCreatinina serica 1
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Volumen de tejido residual
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Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 14
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- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 29
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- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
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- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
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- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
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- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Esta dia es importante
In a clinical research trial a clinical endpoint generally refers to occurrence of a disease symptsign or laboratory abnormality that constitutes one of the target outcomes of the trial but may also refer to any such disease or sign that strongly motivates the withdrawal of that individual oentity from the trial then often termed humane (clinical) endpoint Proceed with caution
Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primaryendpoint does not demonstrate clear statistical significance
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
en to
tal
0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
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r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
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- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
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- Nuacutemero de diapositiva 84
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- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
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- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Resultado (outcome) secundario tiempo hastaalcanzar progresioacuten cliacutenica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
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Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
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- Nuacutemero de diapositiva 14
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- Nuacutemero de diapositiva 18
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- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
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- Nuacutemero de diapositiva 40
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- Nuacutemero de diapositiva 42
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- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Nuacutemero de diapositiva 74
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- Nuacutemero de diapositiva 76
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- Nuacutemero de diapositiva 78
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- Nuacutemero de diapositiva 80
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- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
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- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
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- Nuacutemero de diapositiva 103
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
je d
el v
olum
en to
tal
Porc
enta
je d
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olum
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
q)
0 50 100
rq rr
Franz KA Reubi F 1983
rq rr
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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je fu
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n re
nal
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
- Nuacutemero de diapositiva 13
- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Ver coacutemo se analizaEstadisticamenteEste cuadro
antildeoantildeo
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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olum
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
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Porc
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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r- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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ncioacute
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
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- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Preguntas de la FDA
Uso de la creatinina seacuterica post-titulacioacuten como liacutenea de base
Impacto de los datos faltantes
Efectividad del Tolvaptan en helliphellipreducir los en la progresioacuten cliacutenica de ADPKDhellipretardar la peacuterdida de funcioacuten renalhellip reducir los eventos de dolor renal severo
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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je d
el v
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tal
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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tal
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
q
43 π (r3
r- r 3
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
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- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
- Nuacutemero de diapositiva 36
- Nuacutemero de diapositiva 37
- Nuacutemero de diapositiva 38
- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Transaminasas
La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
enta
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el v
olum
en to
tal
Porc
enta
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olum
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0
50
Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
50
0
Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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43 π (r3
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Franz KA Reubi F 1983
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
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43 π (r3
k- r 3
c)
0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
- Nuacutemero de diapositiva 35
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- Nuacutemero de diapositiva 37
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- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
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- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
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- Nuacutemero de diapositiva 90
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- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
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- Nuacutemero de diapositiva 96
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- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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La FDA cuestionoacute cuaacutel era la cretinina baseline Se eligioacute la semana 3 luego Tolvaptan por algunos movimeintos de la creatiina bajo el regimen de flui La misma linea de base fue usada para el slope de la funciograven renal
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Porc
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Volumen de tejido residual
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Fase temprana Fase tardiacutea
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 15
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- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 28
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- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
- Nuacutemero de diapositiva 34
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- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
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- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
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- Nuacutemero de diapositiva 94
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-
EFECTOS AGUDOS SOSTENIDOS YREVERSIBLES DEL TOLVAPAN SOBRE
LA FUNCIOgraveN RENAL (ESTUDIO 251)
Fase temprana Fase tardiacutea
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Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
100
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
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Volumen de tejido residual
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k- r 3
c)
0 50 100
rc rk
Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
enta
je fu
ncioacute
n re
nal
Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
- Nuacutemero de diapositiva 27
- Nuacutemero de diapositiva 28
- Nuacutemero de diapositiva 29
- Nuacutemero de diapositiva 30
- Nuacutemero de diapositiva 31
- Nuacutemero de diapositiva 33
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- Nuacutemero de diapositiva 39
- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
- Nuacutemero de diapositiva 83
- Nuacutemero de diapositiva 84
- Nuacutemero de diapositiva 85
- Nuacutemero de diapositiva 86
- Nuacutemero de diapositiva 87
- Nuacutemero de diapositiva 88
- Nuacutemero de diapositiva 89
- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
Fase temprana Fase tardiacutea
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Radio del quiste rcporcentaje del radio del tejido rK
10043 π r 3
C
43 π (r3
k- r 3
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
Fase temprana Fase tardiacutea
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
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- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
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Ensayos cliacutenicos con Tolvaptan (OTSUKA) y
Estadios de la Enfermedad Renal Croacutenica
1 Dantildeo renal dagger ge 90 con FG normal
2 Dantildeo renal dagger con FG 60-89 ligeramente disminuido
3 FG moderadamente 30-59 disminuido
4 FG gravemente disminuido 15-29
5 Fallo renal lt 15 oacute diaacutelisis
Estudio 251
Estudio 210
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
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Creatinina de 2 mgdl
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Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
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copy2014 by American Society of Nephrology
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
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- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
- Nuacutemero de diapositiva 97
- Nuacutemero de diapositiva 98
- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
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Fase temprana Fase tardiacutea
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50
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Porc
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Volumen de tejido residual
Volumen del quiste
Radio del quiste rqporcentaje del radio del tejido rr
10043 π r 3
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Franz KA Reubi F 1983
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Volumen de tejido residual
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0 50 100
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Franz KA Reubi F 1983
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
- Nuacutemero de diapositiva 8
- Nuacutemero de diapositiva 9
- Nuacutemero de diapositiva 10
- Nuacutemero de diapositiva 11
- Nuacutemero de diapositiva 12
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- Nuacutemero de diapositiva 14
- Nuacutemero de diapositiva 15
- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 30
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- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
- Nuacutemero de diapositiva 53
- Nuacutemero de diapositiva 54
- Nuacutemero de diapositiva 55
- Nuacutemero de diapositiva 56
- Nuacutemero de diapositiva 57
- Nuacutemero de diapositiva 58
- Nuacutemero de diapositiva 59
- Nuacutemero de diapositiva 60
- Nuacutemero de diapositiva 61
- Nuacutemero de diapositiva 62
- Nuacutemero de diapositiva 63
- Nuacutemero de diapositiva 64
- Nuacutemero de diapositiva 65
- Nuacutemero de diapositiva 66
- Nuacutemero de diapositiva 67
- Nuacutemero de diapositiva 68
- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
- Nuacutemero de diapositiva 72
- Nuacutemero de diapositiva 73
- Nuacutemero de diapositiva 74
- Nuacutemero de diapositiva 75
- Nuacutemero de diapositiva 76
- Nuacutemero de diapositiva 77
- Nuacutemero de diapositiva 78
- Nuacutemero de diapositiva 79
- Nuacutemero de diapositiva 80
- Nuacutemero de diapositiva 81
- Nuacutemero de diapositiva 82
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- Nuacutemero de diapositiva 89
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- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
- Nuacutemero de diapositiva 95
- Nuacutemero de diapositiva 96
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- Nuacutemero de diapositiva 99
- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
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Fase temprana Fase tardiacutea
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iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
Una proporcioacuten miacutenima de pacientesdeseariacutea saber su ldquoidentidadrdquo PKD1o PKD2 y comprenden el concepto deheterogeneidad geneacutetica
TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
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0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total 28 por antildeo en el grupo con Tolvaptan vs 55 por antildeo en el grupo placebo
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias BiomeacutedicasHospital UniversitarioUniversidad Austral
Edad al trasplante o inicio de diaacutelisis
iquestSe ha modificado la evolucioacuten de ADPKD a IRC
El costo del tratamientoDialiacutetico de ADPKD en Argentina es de pesos anuales representa
Desde 1995 sin cambioshasta 2010
iquestSe puede establecer un pronoacutestico de comienzode diaacutelisistrasplante renal en un paciente individual
NO EN SUS PERIODOS INICIALES
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
Porc
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
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- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- Ensayo proacuteximo
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-
Pronoacutestico y Tratamientode la
Poliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
iquestPodemos empezar a ser optimistas
Rodolfo S Martin
Instituto de Investigaciones MeacutedicasAlfredo Lanari
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- Nuacutemero de diapositiva 90
- Nuacutemero de diapositiva 91
- Nuacutemero de diapositiva 92
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 94
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Comienzo diaacutelisis
Creatinina de 2 mgdl
Franz KA Reubi F 1983
Break-point
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
Reduce en formaconsistente laseveridad en modelosanimales
Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
El target selectivo sobreel receptor V2 limita lospotenciales efectoscolaterales
Fundamentos para el uso de Tolvaptan en ADPKD
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
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- Nuacutemero de diapositiva 9
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- Nuacutemero de diapositiva 16
- Nuacutemero de diapositiva 17
- Nuacutemero de diapositiva 18
- Nuacutemero de diapositiva 19
- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
- Nuacutemero de diapositiva 26
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- Nuacutemero de diapositiva 40
- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Nuacutemero de diapositiva 48
- Nuacutemero de diapositiva 49
- Nuacutemero de diapositiva 50
- POLIQUISTOSIS RENAL
- Nuacutemero de diapositiva 52
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- Ensayo proacuteximo
- Nuacutemero de diapositiva 70
- Nuacutemero de diapositiva 71
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Reduce la proliferacioacutencelular y la secrecioacutenen quistes humanosex-vivo
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reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
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Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
Melissa A Cadnapaphornchai et al CJASN 20149889-896
copy2014 by American Society of Nephrology
- Pronoacutestico y Tratamientode laPoliquistosis Renal Autosoacutemica Dominante
- Nuacutemero de diapositiva 2
- Nuacutemero de diapositiva 3
- Nuacutemero de diapositiva 4
- Nuacutemero de diapositiva 5
- Nuacutemero de diapositiva 6
- Nuacutemero de diapositiva 7
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- Nuacutemero de diapositiva 20
- Puntos Finales en el estudio 251
- Nuacutemero de diapositiva 22
- Nuacutemero de diapositiva 23
- Nuacutemero de diapositiva 24
- Nuacutemero de diapositiva 25
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- Schrier RW et al N Engl J Med 20143712255-2266
- Nuacutemero de diapositiva 42
- Nuacutemero de diapositiva 43
- Nuacutemero de diapositiva 44
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
- Poliquistosis renal autosoacutemica dominante (tres preguntas frecuentes y dos escenarios familiares diferentes)
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- Ensayo proacuteximo
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- Nuacutemero de diapositiva 100
- Nuacutemero de diapositiva 101
- Nuacutemero de diapositiva 102
- Nuacutemero de diapositiva 103
-
iquestQueacute siacutentoma o signo evolutivo de la enfermedad elijopara juzgar si la gravedad de la enfermedad es influenciada por alguacuten
tipo de tratamiento
020406080
100
0 20 40 60 80Edad del paciente
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TT
Torres V et al Tolvaptan in patients withautosomal dominant polycystic kidney disease
N Engl J Med 2012 Dec 20367(25)2407-18
Ensayo de 3 antildeos en 1445 pacientes volumenrenal igual o mayor a 750 ml y clearance de de creatinina estimado igual o mayor de60 mlmin
Resultado (outcome) primario velocidad anualde aumento del volumen renal total
Resultado (outcome) secundario tiempo hasta alcanzar progresioacuten cliacutenica 1 disminucioacuten de la funcioacuten renal con
reciacuteproca de la creatinina de 261 y 381 mgmlantildeo
2 abandono del tratamiento de 23 vs14 en el grupo placebo por poliuria y nocturia
Percent increase in HtTKV over the course of the study
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