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Reactivación de VHB vigilancia y tratamiento, ¿quiénes, cuándo,
cómo?
Dr. Jaime Poniachik, Hospital Clínico Universidad de Chile,
Clínica Santa María
VHC
• Están los medicamentos
• Están los pacientes
• Están incluidos los medicamentos correctos en la Guía AUGE
• No están incluidos los medicamentos correctos en la canasta AUGE
• El Ministerio de Salud aún No Cumple
Caso clínico
• Sexo masculino, 15 años, cursa 2° año EM
• Antecedentes:
– Leucemia linfocítica aguda tratada 2003-2005
– Actualmente en remisión
– Transfusión GR y plaquetas
• 2006 HBsAg (+).
• Agosto 2008
• Asintomático
– Examen físico sin hallazgos
– Ecotomografía abdominal: normal
GOT GPT GGT FA Bilir Alb TP AFP Hcto Blcos Plaq
52 (45)
89 (45)
33 271 0.4 4.4 91% (-) 40% 6300 228.
HBsAg + Anti HBs + débil
AntiHBc Total + IgM -
HBeAg + Anti HBe -
• Carga VHB 9940000 UI/ml log 6.0
5,78 106 copias/ml log 6.76
Hepatitis B y reactivación
• HBsAg +: 30% (20-80 %)
• HbsAg -: 5% (1-20%)
Clínica de reactivación
• Aumento de carga viral
• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”
Clínica de reactivación
• Detección de DNA viral siendo previamente negativo
• Aumento de carga viral
– Mayor a 1 o 2 log UI/mL
• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”
– ALT > 3 sobre basal
Semanas
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Quimio-
Biologicos-
Corticoides
HBV DNA
Inmuno
supresión Recuperación
Hepatitis aguda
FHF
Muerte
Hepatitis crónica
Cirrosis
ALT
Recuperación
inmune
Recuperación
luego de
suspensión
Historia natural de la reactivación del HBV
Reactivación de HBV
• Pacientes con inmunomoduladores o
tratamiento con biológicos
• Pacientes con quimioterapia para
Tumores sólidos y hematológicos
• Pacientes trasplantados
Inmunosupresión: HBsAg / Anti HBc
Quimioterapia
Corticoides
Anti-TNF
Rituximab
Trasplante de médula / órganos
Marzano DLD 2007
HBsAg-
Drogas asociadas con reactivación de Hepatitis B
• Alquilantes
– Cyclophosphamide
– Ifosfamide
– Chlorambucil
– Carboplatin, cisplatin
• Antimetabolitos
– Cytarabine
– Fluorouracil
– Gemcitabine
– Mercaptopurine
– Methotrexate
– Thioguanine
• Corticosteroides
– Prednisone/dexamethasone, etc
• Antitumorales
– Anthracyclines
– Bleomycin
– Mitomycin
– Actinomycin
• Immunoterapia
– Rituximab (anti-CD20)
– Alemtuzumab (anti-CD52)
– Infliximab (anti-TNF)
• Alcaloides
– Vincristine
– Vinblastine
• Otros
Lalazar G, et al. Br J Haematol. 2007;136:699-712.
Hepatitis B Corticoides
• Estimulan la expresión de genes del HBV in vitro
• Influencian la severidad de la progresión de la hepatitis crónica B
• Aumentan la producción de HBsAg, HBeAg y DNA HBV
Tur-Kaspa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986
Tur-Kaspa, Virology, 1988
Tur-Kaspa, J Hepatol. 1990
Chen-Kung, Hepatology 1992
Hepatitis B Corticoides
• Reactivaciones descriptas en HBsAg + y HBsAg -.
• Dosis utilizadas: >20 mg /día por 4 semanas.
• Dosis de 10 mg/día, entre los 5 a 8 meses de tratamiento han sido descrita
Cheng. J. Rheum. 2011
Hepatitis B Inhibidores de TNF α
• TNF α tiene un rol directo en la inducción de la
supresión de la replicación del virus B.
• TNF α actúa en forma sinérgica con el IFN γ para suprimir la replicación viral a nivel genético
Parkin, Lancet 2001
• Infliximab
•
– 17 publicaciones
– n: 21 (Crohn 8, AR 6, EA 5, Still 1, psoriasis 1)
– 15 inactivos, 4 hepatitis crónica, 1 oculta, 1 HBV-HDV
– Ninguno de los 6 tratados preventivamente con Lamivudine experimentó reactivación
– 20% hepatitis fulminante
– 20% resolvió con la suspensión del Infliximab
– 1 caso de evolución espontáneamente favorable
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Hepatitis B Inhibidores de TNF α
Inhibidores de la actividad de
linfocitos B Rituximab
• Anti - CD20
• Causa apoptosis de los linfocitos B
• La depleción de LB específicos determina el aumento de la CV HBV y el mayor daño histológico
Inhibidores de la actividad de linfocitos B Rituximab
• Tendría mayor riesgo de reactivación que el
resto de los biológicos
• Reactivaciones graves aún en antiHBc +, HBsAg -, antiHBs +
• Mayor mortalidad
Yeo. Hepatology 2006
Pyrpasopoulou, Rheumatol Int 2009
Rodriguez-Escalera. Rheumatol. 2008
Rituximab-related viral infections in patients with lymphoma
Leuk Lymphoma. 2007 Review.
• 64 casos de infecciones virales.
• 5 meses (1-20).
• HBV 39%.
• CMV 23 %.
• VZV 9 %.
Hasta 52% de mortalidad en casos de reactivation del HBV
Conducta:
Deben recibir Entecavir /Tenofovir hasta 12 meses luego del fin de la inmunosupresión
• HBsAg + Rituximab y/o corticoides.
• HBsAg + Carga >2.000 UI/m
EASL 2009
• Mayor experiencia con Lamivudina que puede ser suficiente en pacientes con HBsAg - o carga VHB < 2000 UI/mL de duración menor a 12 meses
EASL 2009
AntiHBc/HBsAg
AntiHBc+/HBsAg+ AntiHBc-/HBsAg-
AntiHBc+/HBsAg-
Vacunar
Seguimiento con
DNA HBV/ALT
Evaluar tratamiento
de HBV E/T
•DNA HBV
•ALT
•Histología Tratamiento ante de
DNA HBV antes de ALT
¿Terapia preventiva
Lamivudina
EASL 2009
Rituximab
7 casos de reactivación en pacientes Anti-HBs +
Marzano DLD 2007
Reactivación por quimioterapia
• Metaanálisis de 14 estudios (HBsAg)
• Reactivación: 33% (24-88%)
• Hepatitis : 33%. Muerte: 7%
Loomba R Ann Intern Med 2008
Hombres jóvenes
DNA-HBV > 20.000UI/m-HBeAg
Corticoides, Rituximab
Tx médula ósea
Linfoma T. Sólidos
Riesgo asociado a:
The patient was HBsAg- and anti-HBs-positive with elevation of aminotransferases
in September 2004. Hepatic encephalopathy appeared from November 26 and the
patient died in January 2005 from liver failure.
Falla hepática por reactivación del virus Hepatitis B
Inducida por Rituximab en paciente con Anti-HBs +
Sera, Ann Int Med 2006
Hepatitis B Inhibidores de TNF α
• Etanercept:
– 7 pacientes
– 5 inactivos, 1 hepatitis crónica, 1 oculta
– Resolución espontánea de 1 caso
– Respuesta a Lamivudine
– Ninguna forma grave
–
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Hepatitis B Inhibidores de TNF α
• Adalimumab
– 3 pacientes HBsAg + inactivos con AR
– 1 recibió profilaxis con Lamivudine
– 1 no reactivó
– 1 mostró aumento de la CV HBV sin aumento de ALT
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Rituximab
(-) CD20
Acción del Rituximab
PRESENTACION ANTIGENICA
AL LINFOCITO T
VHB y neoplasia hematológica
• HBsAg (+):Se recomienda tratamiento antiviral preventivo antes de iniciar QMT
VHB y neoplasia hematológica
• Tratamiento antiviral precoz es superior al iniciado en relación a reactivación VHB
• HBsAg (+) evaluar grado de daño hepático e iniciar tratamiento con lamivudina 100 mg/d, independiente del estatus HBeAg o HBV DNA
• Iniciar tratamiento antiviral 2 o 3 semanas antes de el primer ciclo de QMT, manteniéndolo al menos 6 meses después de finalizado el tratamiento hematológico (ideal mantener 12 meses)
Años
104
HBeAg – HBsAg pos
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)
TGP
DNA
Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune
Profilaxis con
análogos
Lamivudine: Evidencia
3 metanálisis (12 estudios)
– 4 prospectivos (sin controles)
– 5 prospectivos (comparado con controles históricos)
– 2 randomizados-controlados (LAM vs placebo)
Enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos.
Todos los pacientes eran HBsAg +.
9/12 incluían quimioterapia con glucocorticoides.
LAM 100 mg/d (desde el día -19 hasta el día + 365).
La reactivación de HBV ocurrió en el 7% de los pacientes que recibieron LAM vs 38% de los controles.
10 muertes asociadas a la reactivación del HBV:
9 controles; 1 en LAM.
Loomba et al, Ann Intern Med 2008
Reactivación del HBV durante quimioterapia Profilaxis vs tratamiemiento diferido
37%
27%
0% 0%0%
10%
20%
30%
40%
50%
Hepatitis aguda Muerte x reactivación
Lam diferido Lam profilaxis
L
Lam diferidon
p=0.05
p<0.02
Profilaxis(n:16) Comienzo Lam con con comienzo de quimioterapia
Tratamiento diferido: (n:19) Comiezo Lam cuando ALT>x5 VN
Lim, 2002
Inmunoeliminación
HBeAg+
Seroconversión
Anti-HBe+
Inactivo Inmunoeliminación
Anti-HBe + HBsAg neg
DNA - DNA + Oculta
Transmisión
Horizontal
0.5-1%/año
Historia natural y reactivación
Reactivación con
inmunosupresores
/biológicos etc…
Hepatitis aguda
autolimitada
Hepatitis aguda
autolimitada
Años
104
HBsAg +HBeAg -
Inactivo
TGP
DNA
Fase Inactiva Buen control inmune
Años
104
HBsAg + HBeAg -
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)
TGP
DNA
Corticoides-biológicos, etc
Falta de control inmune
Reconstitución inmune
Años
104
HBeAg – HBsAg pos en HIV
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)
TGP
DNA
Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune
Prestar atención en pacientes que reciban
tratamiento inmunosupresor sin HAART
Clinica de la reactivación de Hepatitis B
• Ocurre en cualquier momento desde el inicio del tratamiento inmunosupresor
• La mayoría son subclínicas y pueden resultar en infección crónica
• La mitad de lo pacientes desarrollan ictericia y 20% de los ictéricos mueren.
• Mortalidad global de las reactivaciones: 10%
Hoofnagle, Hepatology 2009
Yeo, Hepatology 2006
Formas de reactivación
HB
V D
NA
ALT
HBsAg +
HBeAg -
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
1 a 4 meses
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
Formas de reactivación
HB
V D
NA
ALT
antiHBc+
HBsAg -
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
> 4 meses
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
Formas de reactivación
HB
V D
NA
ALT
HBsAg +
HBeAg -
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
HBeAg- o HBeAg+
Lau, Gastroenterology 2003
Hepatitis B
Inhibidores de TNF α • No se presentaron casos de reactivación en
aquellos tratados preventivamente con antivirales
• Reactivación tanto en HBsAg + como HBsAg -, antiHBc +
• ¿Menor riesgo y mejor evolución con Etanercept y con Adalimumab respecto a Infliximab?
Anti alfa-TNF
Vía de replicación del HBV
Espacio extracelular
Hepatocito
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra
en la celula
2. Denudamiento viral Núcleo
cccDNA
3. Reparación
4. Transcripción
6. Traducción en
proteínas
7. Ensamblaje del
core y
empaqueta
miento del RNA
8. Síntesis de DNA –
por TR TR
9. Síntesis de DNA +
por polimerasa
10. Ensamblaje de la
nucleocápsode y
de la envoltura
11. Virión completo
que brota de la
membrana celular
5. mRNA deja el
núcleo
Hepatitis B Metotrexato
• Pocos casos descriptos de reactivación (1ro en 1990)
• Todos en HBsAg + previos.
• Todos con bajas dosis semanales de MTX
Flowers, Ann Intern Med. 1990
Hepatitis B Metotrexato
• ¿Riesgo real?
• Muy usada y con pocos reportes de casos
• Generalmente uso asociado a corticoides
Hepatitis B Metotrexato
• Realizar tratamiento con antivirales en aquellos pacientes HBsAg + independientemente de la carga viral de hepatitis B.
• Monitorear a aquellos HBsAg - , antiHBc +
Calabrese, Ann. Rheum. Dis 2006
Metotrexato
• Aumenta la IL-10, produciendo una predominancia en la respuesta de linfocitos helper (Th2) y reduce la respuesta Th1 disminuyendo la expresión de IL-12 y CXCR3
Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
• Etanercept
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
• Golimumab
– Inhibidor de la actividad de linfocitos B: Rituximab
– Inhibidor de la señal coestimulatoria: Abatacept
– Inhibidores del receptor de IL 6: Tocilizumab
– Inhibidores del receptor de IL 1: Anakinra
Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
• Etanercept
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
• Golimumab
– Inhibidor de la actividad de linfocitos B: Rituximab
– Inhibidor de la señal coestimulatoria: Abatacept
– Inhibidores del receptor de IL 6: Tocilizumab
– Inhibidores del receptor de IL 1: Anakinra
Infección aguda HBV
•
Hepatitis Aguda
No grave Grave
Fulminante
Subfulminante
Tx--óbito
Portación
Crónica “Curación
Anti-HBs-Anti-HBc
Mayor riesgo
• Jóvenes
• Sexo masculino
• Inmunosupresión profunda o prolongada (puede presentarse en sucesivos ciclos)
• HBe Ag +
• HBV DNA detectable al inicio
• Falta de antiHBs
• Uso concomitante de corticoides
Quimioterapia en pacientes con HBV
• 100 pacientes con linfoma y marcadores HBV:
– HBsAg (+) 48% reactivación
– HBsAg (-), anti-HBc (+) 2,5% reactivación
– Ictericia: 22%
– Insuficiencia hepática: 4%
– Muerte: 4%
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100(1):182.
Reactivación de Hepatitis B • “Abrupta reaparición o aumento de DNA HBV en suero de
un paciente con una hepatitis B previamente resuelta o inactiva” (1)
• “- Reaparición de HbsAg en antiHBc+, HBsAg-
• - Aparición de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores inactivos previos
• - Persistencia de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores activos o > 2.000 UI/ml en inactivos.
• - Aumento de al menos 1 log en DNA HBV” (2)
• “Aumento clínicamente significativo de ALT > 2 VN en forma persistente
(1) Hoofnagle, Hepatology 2009
(2) Lampertico, 2010
(3) Kim. J. Rheum 2010
3.- Fase de baja replicación
• Portadores inactivos
• DNA VHB <2000 IU/ml
• HBeAg (-) AntiHBe (+)
• Transaminasas normales
• 0.1-0.8% eliminan HBsAg, pero sin embargo pueden seguir expresando DNA VHB (infección oculta)
• En Asia se han reportado casos de HCC en portadores inactivos
Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
4.-Reactivación
• Espontanea o en relación a inmunosupresión
• Elevación asintomática de transaminasas hasta falla hepática aguda
• DNA VHB >2000 UI/ml
• El número de estos episodios se relaciona con el riesgo de desarrollar fibrosis, cirrosis y HCC
Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
VHB y neoplasia hematológica
• Los pacientes infectados con VHB, incluso los portadores inactivos, pueden presentar progresión de la enfermedad hepática (70%) y se han descrito casos de falla hepática fulminante una vez completado el tratamiento con quimioterapia (fase de reconstitución inmune)
• Antes de iniciar cualquier tratamiento quimioterápico se debería realizar serología VHB.
Vía de replicación del HBV
Espacio extracelular
Hepatocito
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra
en la celula
2. Denudamiento viral Núcleo
cccDNA
3. Reparación
4. Transcripción
6. Traducción en
proteínas
7. Ensamblaje del
core y
empaqueta
miento del RNA
8. Síntesis de DNA –
por TR TR
9. Síntesis de DNA +
por polimerasa
10. Ensamblaje de la
nucleocápsode y
de la envoltura
11. Virión completo
que brota de la
membrana celular
5. mRNA deja el
núcleo
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
Caso Edad Sexo Dosis Duración Prednisona Evolución
1 57 a F 7.5 – 10 mg/s 3 años ND Trasplante
2 67 a M 7.5 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte
3 64 a F 5 – 7.5 mg/s 3 años 5 mg/d Muerte
4 72 a F 4 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte
5 58 a F 15 mg/s 2 años <7. 5 mg/d Lamivudine
6 59 a F 10 mg/s 7 años 5 mg/d Lamivudine y muerte
7 67 a F ND mg/s ND 5 mg/d Lamivudine
8 56 a M 10 mg/s ND 4 mg/d Lamivudine
Casos de reactivación de hepatitis B luego de la suspensión del MTX
Cobeta García. Casos clínicos. 2011
Historia natural del HBV Depende de la interacción entre
la replicación viral y la calidad de
la respuesta inmune