Radiobiologa

Radiobiologa en Radioterapia

IntroduccinCiruga, RT y quimioterapia.RT como terapia principal o paleativaProgresos tcnicos y conocimiento de radiobiologaImportancia de la radiobiologa en RTAumentar la exactitud y aplicacin de las herramientas radiobiolgicas.3 armas ms efectivas contra el cncer

2Radiobiologa como pilar de la RTLos estudios teoricos y experimentales constribuyen al desarrollo de la radioterapia en 3 niveles:Ideas: Conociendo los procesos que ocurren en tejidos sanos y tumorales al tratar conRT.ej, conocimiento en hipoxia, reoxigenacin, repoblacin o mec de reparacion del DNA.Estrategia de tratamiento: desarrollo de nuevos enfoques en manejo deRT, ej hipoxic cell sensitizers, high LET-radiotherapy, radioterapia acelerada, hiperfraccionamiento.Protocolos: Individualizar los esquemas en cuanto a fraccionamiento, quimioterapia secuencial vs concurrente.

3Escala de tiempo en efectos biolgicos de la radiacinLa irradiacion de cualquier sistema biologico genera una sucesion de procesos que tienen lugar en una escala de tiempos muy amplia. Puede hablarse de 3 fases solapadas y continua.Fase fisica: la interaccion entre las particulas cargadas y los atomos que componen un tejido tiene lugar mediante los conocidos mecanismos de ionizacin (primarias o secuandria) y excitacin. Fase fsica: interaccin entre las partculas cargadas y los tomos que forman el tejido.Un electrn atraviesa en 10 X-18 seg y en atravesar una clula 10X-14 seg.Este e interacta con electrones orbitales ejerciendo en ellos ionizacin y sensibilizando a otros con altos niveles de energa entre un tomo y una molcula; esto es excitacin.Se produce una cascada de ionizaciones y excitaciones.Por 1 Gy de dosis de Rd absorvida, hay un exceso de 10X5 ionizaciones en el volumen de una clula de 10 micras.

Fase qumica: los atomos y moleculas afectados por la radiacion reaccionan quimicamente entre si y con otros componentes celulares. Los enlaces quimicos rotos por efecto de la radiacion conllevan la aparicion de radicales libres que son altamente reactivos. Estos tienden a restablecer el equilibrio electrnico en plazos del orden de 1 ms tras la irradiacin.Fase biologica: posteriormente tienen lugar reacciones enzimticas que actan sobre el dao quimico residual, de tal modo que la mayoria de las lesiones radioinducidas son reparadas con xito (incluidas las del ADN). Algunas lesiones complejas no son reparadas, y esto puede conducir a la muerte celular. Existen las reacciones tempranas y tardas. La clula puede morir luego de un nmero de mitosis.Ej. Descamacn piel, denudacin del intestino, dao hematopoyesis.Luego aparece fibrosis, telangectasias en la piel, dao en mdula y vasos sanguneos. An ms tarde, segundos cnceres ( aos ), y dao heredable (generaciones).

4Escala de tiempoFase fisica: la interaccion entre las particulas cargadas y los atomos que componen un tejido. Ionizaciones y exitaciones.

Fase qumica: reacciones quimicas entre si y con otros componentes celulares. Aparicion de radicales libres que son altamente reactivos.

Fase qumica: los atomos y moleculas afectados por la radiacion reaccionan quimicamente entre si y con otros componentes celulares. Los enlaces quimicos rotos por efecto de la radiacion conllevan la aparicion de radicales libres que son altamente reactivos. Estos tienden a restablecer el equilibrio electrnico en plazos del orden de 1 ms tras la irradiacin.

5Escala de tiempoFase biologica: Reacciones enzimticas que actan sobre el dao quimico residual. Mayoria de las lesiones radioinducidas son reparadas con xito (incluidas las del ADN). Algunas lesiones complejas no son reparadas, y esto puede conducir a la muerte celular. Existen las reacciones tempranas y tardas. La clula puede morir luego de un nmero de mitosis.Ej. Descamacin de piel, denudacin del intestino, dao hematopoyesis. Luego aparece fibrosis, telangectasias en la piel, dao en mdula y vasos sanguneos. An ms tarde, segundos cnceres ( aos ), y dao heredable (generaciones).

Fase biologica: posteriormente tienen lugar reacciones enzimticas que actan sobre el dao quimico residual, de tal modo que la mayoria de las lesiones radioinducidas son reparadas con xito (incluidas las del ADN). Algunas lesiones complejas no son reparadas, y esto puede conducir a la muerte celular. Existen las reacciones tempranas y tardas. La clula puede morir luego de un nmero de mitosis.Ej. Descamacn piel, denudacin del intestino, dao hematopoyesis.Luego aparece fibrosis, telangectasias en la piel, dao en mdula y vasos sanguneos. An ms tarde, segundos cnceres ( aos ), y dao heredable (generaciones).

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Escala de tiempo: Sucesin de eventos solapados y continuos

Interaccin directaInteraccin indirecta

La radiacin 1.- Dao directo (20 a 30%): interactua con la celula, y chocan con los electrones y eyectan el electron, y este rompe el ADN, y es tanto el dao que hace en el ADN que la celula no se puede reparar, y estimula la apoptosis.Dao indirecto (70 a 80%): El haz de radiacin produce radicales libres porque el 80 de nosotros es agua, y estos radicales libres daa el ADN, y destruye tanto, que la celula no se puede reparar, y esto hace que la celula entre en apoptosis.

8Respuesta de tejidos a radiacinRespuesta temprana:

Dao dentro de pocas semanas despus de haber sido irradiados. Tienden a sanar, responden bien a tratamiento desde el punto de vista clnico.Por ejemplo: la piel, mucosa oral, intestinos, mdula sea y los testculos. No mas all de 3 a 6 meses.

Respuesta tarda:

Luego de meses o aos. (3 6 meses)Tienden a ser permanentes y son estas reacciones las que limitan la maxima dosis de radiacion que puede administrarse en un tratamiento radiante. Pulmn, rin y mdula espinal. Los tejidos que presentan respuesta temprana tambin pueden mostrar subsecuentemente una respuesta tardia . 9Toxicidad aguda:clnicaEpitelitis (PIEL)Mucositis (mucosas)Diarrea (intestino)Xerostoma (glndulas salivares)Aplasia medularEritema.

Toxicidad tardaFibrosis: cutnea, intestinal: obstruccin, pulmonar.NecrosisAtrofiaTelangiectasias

Tipos de lesiones radioinducidas en el ADNLos daos al ADN son la principal causa de los efectos radiobiolgicos

Roturas de las cadenas de ADN (simples y dobles).Alteracin de basesDestruccin de azcares y otras lesiones

MUTACIONES12

Las 5 Rs de la RTReparacin: la celula posee mecanismos de reparacion del ADN, de 1 o de las 2 hebras, evidenciable por el recupero celular durante unos pocas horas despues de la exposicionRedistribuicin: efectos de la progresion del ciclo celular. Las celulas que sobreviven a la primer dosis de radiacion tenderan a esrar en una fase, y dentro de unas pocas horas, progresarn mas o menos sincronicamente en una fase mas radiosensibleRepoblacin: durante 4 a 6 semanas del curso de la radioterapia, las celulas tumorales que sobreviven a la irradiacion pueden proliferar y asi incrementar el numero de celulas que deben eliminarse.Reoxigenacin: luego de una fraccion las celulas tumorales hipoxicas tenderan a sobrevivir por el carcter radioprotector de la escasez de oxigeno, pero gracias a las celulas que fueron eliminadas, las celulas sobrevivientes se encontraran mejor oxigenadas, por lo que la radiosensibilidad de las mismas aumentar.Radiosensibilidad: la respuesta a la radiacion de los distintos tejidos dependen de la radiosensibilidad de cada uno de ellos. Similarmente, diferentes tumores responden distinto a un esquema de fraccionamiento en particular, y eso es en gran medida debido a las diferencias de radiosensibilidad.

14Curva de respuesta tumoral

Existe una serie de curvas que van a mostrar el comportamiento que tiene la radiacion y su respuesta en un tejido biologico.El dao causado en un tejido irradiado mediante un cierto esquema terapetico ( o su probabilidad de aparicin), se incrementa durante un cierto periodo de tiempo y puede decrecer despus.El dao producido por la radiacin aumenta hasta un peak y luego declina.

15Curvas de respuesta acumulada

Tenemos tambin una curva de respuesta acumulativa, resultante de la integracion de la curva de respuesta tumoral. En los tejidos en que la curva alcanza un plateau, su altura es una buena medida del efecto total de la irradiacion del tejido. En los de respuesta tardia, la curva continua su crecimiento, con lo que medir en un tiempo fijo. el plateau de sta curva es buena para medir los efectos en tejidos sanos.

16Relaciones dosis -respuesta

La tercera forme es medir la dosis repuesta, esta curva sirve para medir la sensibilidad de los tejidos a la radiacin y nos muestra el cambio en la respuesta de las diferentes dosis.

17Relacin de isoefecto

sirve para comparar el numero de fracciones de radiacin y ver el efecto en tejidos sanos y tumorales.

18Indice terapeutico

EL BENEFICIO DE UN DETERMINADO ESQUEMA DE TRATAMIENTO DEBE CONSIDERAR CONJUNTAMENTE LA RESpuesta tumoral y el dao al tejido sano, ya ue al incrementar la dosis se incrementa tanto el efecto sobre el tumor como el efecto sobre el tejido sano.Las curvas tienen una forma diferente tanto en su punto de inicio como en su pendiente

Pregunta de prueba. Una relacin entre el control tumoral y las complicaciones, porque la radioterapia produce complicaciones ( una dosis al estomado produce malestar, o si hay tumor en columna, se debe dar dosis alta, pero sin dalar la medula, se debe dar una dosis necesitada en el blanco produciendo la menor complicaciones posibles). Por lo tanto, uno tiene que tratar de dar una dosis de radiacion que sea para matar un tumor, pero reduciendo las complicaciones a lo menos posible. - Esto se puede realizar con quimioterapia, que radiosensibiliza. - La tecnologia no tiene gran importancia para curar el cancer, pero si para evitar las complicaciones.

19Modelos radiobiolgicosRelacin entre dosis total y sobrevida

- Modelo de simple impacto Modelo de doble impacto Modelo lineal cuadrtico (modelo LQ)Modelo lineal cuadrtico (LQ)

Proporciona la descripcin ms exacta de la supervivencia celular frente a la radiacin ionizante en el rango de dosis de inters terapetico.

Permite explicar los efectos diferenciales sobre tejidos de rpida proliferacin (incluidos los tumores) y de proliferacin lenta con adecuada exactitud.

Capacidad para predecir el efecto del fraccionamiento sobre el dao final a diferentes tejidos normales y tumorales.

El modelo LQ es ms adecuado que otros para describir el efecto de dosis crecientes, excepto para radiaciones de alta LET.

En este modelo, la supervivencia est determinada por 2 coeficientes, uno proporcional a a dosis y otro proporcional al cuadrado de la dosis:Modelo lineal cuadrtico (LQ)

La lnea recta corresponde al efecto del componente lineal, que es una exponencial simple

La curva corresponde a la suma del componente lineal ms el componente cuadrtico.

Los tejidos con alta tasa de divisin (normales y tumorales) poseen relaciones a/B elevadas (por ejemplo 10 Gy)

Los que poseen baja tasa de divisin (normales y algunos tumores, como los de prstata) poseen relaciones a/B bajas.Inicialente domina el componente lineal, pero a dosis ms altas predomina el componente cuadrtico.Existe un punto en el eje de las abscisa (dosis) en el cual la contribucin de ambos componentes sea igual, es decir ad= Bd2La dosis a la que esto ocurre ser d=a/B22Modelo LQLa dependencia del cuadrado de la dosis puede explicarse tericamente por 2 mecanismos que no se excluyen mutuamente.

1.- Modelo de interaccin de lesiones. Se debe a la ausencia de reparacin o a una reparacin defectuosa simultnea en 2 lesiones potencialmente reparables. (implica el concepto de dao subletal)

2.- Saturacin de la reparacin. Se relaciona con la limitada capacidad de reparacin del ADN por parte de la maquinaria enzimtica involucrada. Esto puede deberse a saturacin de los mecanismos reparadores. La dependencia lineal de la dosis puede explicarse debido al dao letal de la radiacin. La probabilidad de producir un dao letal por impacto nico es proporcional a la dosis recibida

1.- Modelo de interaccin de lesiones. La letalidad relacionada con e componente cuadrtico se debe a la ausencia de reparacin o a una reparacin defectuosa simultnea en 2 lesiones potencialmente reparables. (implica el concepto de dao subletal).2.- Saturacin de la reparacin. Se relaciona con la limitada capacidad de reparacin del ADN por parte de la maquinaria enzimtica involucrada. Esto puede deberse a saturacin de los mecanismos reparadores. ( con dosis bajas los mecanismos reparadores del ADN permiten una recuperacin esencialmente completa. Con dosis intermedias la reparacin no es completa, y si la dosis sigue creciendo las enzimas reparadoras o pueden corregir el dao adicional aunque estn trabajando a su mxima capacidad.

23Modelo LQEn general, una menor relacion a/B resulta en una supervivenia ms curvada que aumenta su pendiente con valores de dosis menores.

Este tipo de rganos encontramos el pulmn, rin, mdula espial y la vejiga (1 y 5 Gy).

rganos de respuesta rpida: epidermis, intestino y testculos, tienen valores a/B altos (9 a 12 Gy). Valores similares se han identificado e la mayora de los tumores.Modelo LQ para dosis fraccionadasLas condiciones en que se puede aplicar la forma ms simple de este modelo son tres:

La dosis se administra en un tiempo mucho menor que el tiempo medio de reparacin del dao subletal.

2. Durante la irradiacin la repoblacin celular es despreciable.

3. Si la dosis se administra en fracciones, el intervalo de tiempo entre 2 irradiaciones consecutivas es suficientemente largo coo para que la reparacin de todo el dao subletal sea completa.Modelo LQPuede analizarse con sencillez la diferencia entre los tratamientos fraccionados y no fraccionados.

El fraccionamiento de la dosis produce un aumento de la supervivencia, con respecto a la irradiacin nica, para una misma dosis total. 26

E, efecto biolgicoPara un tratamiento administrado en n fracciones con una dosis d, suponiendo una recuperacion celular total entre sesin y sesin, E adoptar la sgte forma

El modelo LQ proporciona diversas formas de calcular relaciones de isoefecto:La DBE (dosis biolgica efectiva) como E/ alpha, obtenemos:

Una relacion que solo depende del cociente alpha/beta, de la dosis, y de n fraciones.La DBE:- Tiene unidades de dosis(Gy)- Es la dosis que tendriamos que administrar al tumor o tejido para lograr el isoefecto deseado en fracciones infinitamente pequeas (n infinitamente grande), suponiendo que la clula solo tiene la posibilidad de muerte celular siguiendo a travs de la va alpha.- El efecto global de varias irradiaciones puede calcularse como la suma de todas las DBE.

2 tratamiemtos de fraccionamiento distinto son equivalentes para un cierto efecto cuando sus DBE son iguales.Modelo LQAplicaciones prcticas

ConclusionesLa radioterapia es una importante modalidad de tratamiento tanto curativo como paliativo, y se ir optimizando su uso al conocer ms aspectos biolgicos y de radiofsica.El ndice teraputico es the name of the game en la terapia curativa del cncer.Los efectos de la radiacin son un conjunto de procesos que van desde microsegudos hasta aos despus de la exposicin.Proporciona las bases conceptuales de la RT

Muestra nuevas vas de accin contra la enfermedad oncolgica, como los sensibilizadores de clulas hipxicas o el uso de haces de alta transferencia lineal de energa (TLE), aporta los criterios para la eleccin de dosis y esquemas teraputicos, y aspira a establecerlos basndose en las respuestas de los tejidos tumoral y sano de cada paciente en particular (RT individualizada).31BibliografaRadiobiologa clnica, Sociedad espaola de Fsica Mdica.Valoracin radiobiolgica de tratamientos radiantes mediante el programa Albireo target, Federico J. Bront.http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application%2Fpdf&blobheadername1=Content-disposition&blobheadername2