PROCESO INFLAMATORIO

¿Qué es?

• Respuesta protectora del organismo, que pretende eliminar la causa de la lesión celular

Signos de la inflamación

De la sangre a los tejidos.

VS

Células y proteínas plasmáticasAgente

lesivo

Tipos

Aguda

Rápido

PMN

Corta duración

Crónica

Progresivo

Mos

Larga duración

Reacciones

Vasculares• Vasodilatación• ↑ Permeabilidad

Celulares• Reclutamiento• Activación

Funciones.

Mantiene localizados, atenúa o elimina a los agentes patógenos.

Fin: eliminar la lesión. Efectos nocivos.

› Ej. Hipersensibilidad.

Secuencia: Inflamación-reparación - cicatrización.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Cels

us -

Sig

lo I

d.C

.

4 signos cardinales de la inflamación

Virc

how

Añade 5° signo

John

Hun

ter-

17

93

No es enfermedad Efecto saludable

Julius

Coh

nhei

m

(18

39

-1

88

4)

Observó vasos sanguíneos inflamados

Describió proceso inflamatorio

Elie

M

et

chni

koff-

18

82

Fagocitosis Concluye objetivo de

la inflamación.

Paul

Ehrli

ch

Teoría humeral

Importancia de factores celulares y séricos

Sir

Tho

mas

Lew

is

Estableció el concepto de los mediadores de las alteraciones vasculares en la inflamación.

Base de descubrimientos sobre mediadores químicos y antiinflamatorios.

Inflamación AgudaInmunología

3° 3

Inflamación Aguda

Respuesta a la lesión Destinada a eliminar al agente agresor

y limitar la magnitud del daño tisular

Signos cardinales

Rubor

Tumor

Calor

Dolor

Galeno agrega Functio laesa

Etapa Vascular

Empieza con una constricción momentánea de los vasos sanguíneos

En seguida hay vasodilatación de arteriolas y vénulas que irrigan la zona

Causa Rubor y el calor Después hay permeabilidad, lo que

causa la tumefacción y por consiguiente dolor y deterioro de la función.

Etapa celular

Movilización de glóbulos blancos fagocíticos

Participan granulocitos y monocitos, además de mediadores centinela (mastocitos y macrófagos)

Mediadores inflamatorios

Sus signos y síntomas son producidos por éstos

Clasificados en:› Poseedores de propiedades vasoactivas y

que causan contracción Histamina Prostaglandinas Leucotrienos FAP Factor activador de plaquetas

› Factores quimio tácticos como los fragmentos del complemento y las citocinas

› Proteasas plasmáticas que pueden activar el complemento y los componentes del sistema de la coagulación

› Moléculas y citocinas reactivadas liberadas por los leucocitos, que pueden dañar el tejido circundante

Reacción de los vasos ante la inflamación.

1° Componente principal: Cambios

vasculares

Vasodilatación

Aumento de la permeabilidad

vascular.

VASODILATACIÓN Afecta primero a

las arteriolas, determina la apertura de nuevos lechos capilares lo que aumenta el flujo y causa eritema .

Mediadores: histamina, óxido nítrico.

Pérdida de líquido

Aumento de diámetro

Enlentecimiento del flujo sanguíneo

Aumento de la viscosidadConcentración de eritrocitos en

vasos pequeños

• Lento desplazamiento de eritrocitos

• Acumulación de eritrocitos en endotelio vascularEstasi

s

Condiciona la salida de un exudado rico en proteínas hacia el tejido extravascular.

EDEMA

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

Mecanismos responsables

La contracción de las células endoteliales que aumentan los espacios interendoteliales.

• Sucede poco después de la exposicion al mediador.

• Duración 15-30 min• Lesión leve, quemaduras, radiación

X, ultravioleta y exposicion a determinadas toxinas bacterianas

Respuesta inmediata transitoria

• Se produce tras retraso de 2-12h• Duración de varias horas e incluso

días.• Ej. Lesiones solares de aparición

tardía.Fuga Tardía Prolongada

Activa por histamina, Bradicinina, leucotrienos,El neuropeptido sustancia P Y muchos otros mediadores químicos.

Lesiones endoteliales, que causan necrosis con desprendimiento de las células

endoteliales.

Se producen por quemaduras, o por acción de microbios directamente sobre las células del endotelio.

Neutrófilos que se adhieren al endotelio durante la inflamación, también causan lesión.

La fuga empieza poco después de la lesión y dura varias horas hasta que los vasos sufren trombosis y reparación.

Transcitosis

En transporte de líquidos y

proteínas a través de la célula.

Realización a través de orgánulos

vesiculovacuolares.

VEGF(factor de crecimiento endotelial

vascular)fomenta la fuga vascular.

Respuesta de los vasos linfáticos

Edema

Aumenta

Ganglios Linfáticos de drenaje Inflamación de vasos

linfáticos linfangitis Inflamación de ganglios linfáticos linfadenitis

Reacción de los leucocitos frente a la inflamación.

FENOMENOS CELULARES

Adhesión

Rodamiento

Quimiotaxis

Marginación

Reclutamiento Leucocitario

Detectan infección

Cruzan barrera hemática y viajan al

sitio de infección

Los leucocitos vigilan el organismo

En el aparato circulatorio

El organismo es infectado

Defensa inmunitaria

Inflamación

Respuesta compleja a

lesión o traumatismo

s locales

Regulada por la

migración de

leucocitos

Moléculas de adhesión celular

Los tejidos del

organismo

Mantienen juntos

Moléculas de adhesión celular CAM

Usadas por

leucocitos Interacció

n con células de

los tejidos

Endotelio vascular

Regula

Paso de moléculas y leucocitos

Tejidos

Ingresar a órganos

linfoides y tejidos

Adherirse a células

endoteliales

EXTRAVASACIÓN

Expresan CAM

específicas

Constitutiva

En respuesta a citocinas

Poseen receptores de CAM:*Linfocitos*Monocitos*Granulocitos

Selectinas

Dominio tipo lectina

Grupos carbohidratos

Interactúan Sialilo de Lewis x

3 moléculasL =CD62LE=CD62EP=CD62P

• Expresada por la mayoría de leucocitos circulantesL

• Requiere síntesis de proteínas después de estimulación por citocinasE

• Se almacena en los cuerpos de Weibel-PaladeP

•Expresan en células endoteliales vasculares•Rx inflamatoria

Adhesión inicial de los leucocitos al

endotelio vascular

Encargan de:

INTEGRINAS

Cadena α y una β

Se unen

Moléculas de la matriz extracelular

CAM : Interacción célula-célula

*Deficiencia de adhesión leucocítica

*Proporcionan la adherencia firme*TNF e IL-1 inducen la expresión de ligando para integrinas.*

Migración de leucocitos a través del endotelio

También llamado diapedesis o transmigración.

Se debe a las PCAM1 que pertenece a super familia de la inmunoglobulinas.

QUIMIOTAXIS • Concepto: Locomoción o migración leucocitaria orientada según un gradiente químico • Factores quimiotácticos: •

Exógenos: - Productos bacterianos Endógenos: - Componentes del sistema del complemento (C5a) - Productos de la vía de la lipogenasa (Leucotrieno B) - Citocinas (IL-8) Complejos Ag-Ac FAGOCITOSIS

Activación leucocitaria

Reconocimientos de microbios y tejidos muertos.

Fagocitosis

1 - Reconocimiento y fijación de la partícula que va a ser ingerida por el leucocito Opsonización: frag. Fc de IgG; C3b; C3bi; proteínas plasmáticas (colectinas) 2 – Englobamiento de la partícula (Fagosoma) 3 – Destrucción o degradación del material fagocitado (Fagolisosoma)

FINALIZACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA.

La inflamación porque los mediadores inflamatorios se producen en brotes rápidos.

Mientras persiste el estimulo. Su semivida es corta. Se degradan tras su liberación.

3 desenlaces de la inflamación aguda.

Cicatrización o fibrosis.

Resolución

Progresión a la inflamación

aguda.

Inflamación

Daños.

Mediadores transitorios.Semividas. Señales de parada

Leucotrieno proinflamatorio.

Lipoxina antiinflamtoria.

Citocinas antiinflamatorias:* TGBß.* IL-10.

Mediadores lipídicos:* Resolvinas.* Protectinas.

Impulsos neurales:Descargas colinérgicas

TNF

En el nivel celular:

Nivel celular

PGE2

Inhibidora potente de la proliferación del

linfocito Inhibe producción de

citocinas por las c. T y macrófagos.

Factor de crecimiento de transformación β (TGFβ)

Inhibe la producción del intermediario

reactivo del oxígeno y la regulación de la

expesión de las moléculas clase II del

CMH

Desactiva los

macrófagosDisminuye la

capacidad citotóxica de células NK y

macrófagos activados por INF

Glucocor-ticoides endógen

os

Represión de varios

genes

Para citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión

Inducción de inhibidores

de inflamación

lipocortina-1

Proteínasa secretora

de leucocito

IL-10, inhibe:

Presentación del

antígeno

Producción de citocina

Destrucción con NO por los macrófagos

Mediadores de la inflamación.

Se generan a partir de células

o proteínas plasmáticas.

Los mediadores activos se

producen en respuesta a

diversos estímulos.

Pueden estimular la liberación de

otros mediadores.

Muestran dianas

celulares distintas.

Cuando se activan y

liberan de las células , la

mayor parte de estos

mediadores sobreviven

poco tiempo.

Mediadores de origen celular.(aminas vasoactivas: histamina y serotonina).

La histamina y serotonina son las principales aminas vasoactivas.

Se almacenan en forma de moléculas preformadas en las células.

HISTAMINASe encuentra en :

Mastocitos: principal fuente de histamina.• Se encuentran en

tejido conjuntivo adyacente a los vasos

sanguíneos. basófilos de la sangre y plaquetas.

• Induce la dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las

vénulas.

La histamina se libera mediante desgranulación en respuesta a estímulos como:

a) Lesiones físicas (traumas, frio, calor).b) Unión de anticuerpos a los mastocitos (reacciones

alérgicas).c) Fragmentos del complemento llamados anafilatoxinas (C3a

y C5a).d) Proteínas liberadoras de histamina derivadas de los

leucocitos.e) Neuropéptidos f) citocinas.

SEROTONINA. se encuentra

La liberación de serotonina de las

plaquetas se estimula cuando las plaquetas se

agregan y entran en contacto con elementos

de la coagulación.

Plaquetas y en algunas células

neuroendocrinas.

METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

Factor activador de plaquetas (PAF)

Agregación plaquetaria La producen diversos

tipos celulares (neutrófilos, macrófagos, plaquetas)

Vasoconstricción y broncoconstricción.

En bajas cantidades vasodilatación y mayor

permeabilidad en vénulas 100-10,000 veces mas potente que

la histamina. Quimiotaxis, desgranulacion y

adhesión de leucocitos.inducción de reacciones vasculares y celulares de

inflamación

Especies ractivas de oxigeno

Radicales libres derivados del oxigeno

Súper oxido, peróxido de hidrogeno y radical hidroxilo.

Pueden aumentar la expresión de quimiocinas

Lesión celular aumento permeabilidad vascular.

Su acción inflamatoria debe estar equilibrada entre producción y la

inactivación de estos metabolitos.

Gas soluble producido en producido en cel. Endoteliales, macrófagos y algunas neuronas cerebrales.

Accion paracrina de relajacion de celulas musculares lisas vasculares.

Se sintetiza a partir de la L-arginina, por 3 tipos de enzimas Oxido Nítrico

Sintetasas

Oxido Nitrico

Endotelial (eNOS)Neurona (nNOS)Inducible(iNOS)

iNOS Activación de macrófagos

Doble acción en la inflamación

Relaja musculo liso vascular Produce vasodilatación.

Inhibidor del componente celular de las respuestas inflamatorias y contribuye a la reacción vascular.

NO y sus derivados son microbicidas Leucocitos neutrófilos y macrófagos gran

producción de No

Otras citocinas en la inflamación aguda

IL-6 Macrófagos y otras células

Participa en reacciones locales y sistémicas.

IL-17 Linfocitos T

Induce reclutamiento en los neutrófilos.

Elementos de los lisosomas de los leucocitos.

Los neutrófilos y monocitos contienen granulos lisosómicos que si se liberan participan en la respuesta inflamatoria.-Neutrófilos: a) Gránulos específicos (secundarios), lisozima, colagenasa,

gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminógeno, histami.nasa y fosfatasa alcalina.

b) Gránulos azurófilos (primarios), mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas ácidas y diversas proteasa neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa 3).

*Se pueden fusionar con vacuolas fagocíticas o pueden liberar su contenido al espacio extracelular.

Proteasas ácidas degradan bacterias y restos celulares. Proteasas neutras degradan diversos componentes de la

matriz extracelular, provocando la destrucción tisular observada en los procesos inflamatorios; (C3 y C5).

Los monocitos y macrófagos: hidrolasas ácidas, colagenasa, elastasa, fosfo lipasa y activador del plasminógeno, activos en inflamaciones crónicas.

Neuropéptido

Son secretados en los nervios sensitivos y algunos leucocitos.

Sustancia P y neurocinina A (pequeños): familia de neuropéptidos taquicinas producidos en el SNC y SNP. Abundantes en el pulmón y tubo digestivo

Sistema del complemento

Degradación de C3

Cascada enzimática

Más de 20 proteínas

Inmunidad innata y

adaptativa

Lectina

Alternativa

Clásica

Es el principal efector de la

rama humoral del sistema

inmunitario.

Se activa por: Proteínas de Fase

aguda, anticuerpos e

inmunidad innata.

Funciones

Lisis de células, bacterias y virus. Opsonización.

Inflamación y secreción de

inmunoglobulinas.

Elimina complejos inmunitarios que

deposita en bazo e hígado.

Componentes Los componentes se designan con:

Numerales•C1 – C9

Letras•Factor B•Factor D

Nombres comunes•Properdina

e

Regulación del Sistema del Complemento

Sistemas de la coagulación y

las cininas

Entremezclar y

potenciación

Coagulación

Inflamación

Péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas llamadas cininógenos mediante la acción de calicreínas

Cininas

Sistemas de la coagulación y las cininas XII

(Factor Hageman

XIIa

permeabilidad vascularColágenoMembranas basales expuestas

Puede degradar sustratos

proteicos y activar una serie de mediadores

Factores de la

coagulación

Inflamación

Superficie

endotelial se vuelve

protrombogénica. Fomenta

coagulación

Cascada de la

coagulación

Trombina

Unión de receptores PAR

PAR-1

Induce inflamación

+

•Movilización de P-selectina•Producción quimiosinas y otrac citocinas•Expresión moléculas de adherencia endotelial•Inducción de ciclooxigenasa y producción prostaglandinas•Producción de PAF y NO

7 receptores transmembrana

acoplados a la proteína G, se expresan:

plaquetas, células endoteliales y

musculares lisas

XII (Factor

Hageman

XIIa

Cascada de las cininas

Peptidos vasoactivos derivados de cininógenos (proteínas

plasmáticas

Precalicreína

Calicreína

CAMP

degrada

Bradicinina

Activador de factor

XIIActividad quimitacti

ca

C5C5a

Cofactor: CAMP

Sistema fribrinoliti

co

Fibrinogeno

FibrinaPlasminaPlasminóge

no

Productos de

degradación de la fibrima

C3C3a

Al mismo tiempo XII (Factor Hageman

XIIa

Factores de la

coagulación

Precalicreína

Calicreína

Trombina

Fibrinogeno

Fibrina

CAMP

Bradicinina

Cofactor: CAMP

permeabilidad vascularColágenoMembranas basales expuestas

Plasmina

Plasminógeno

C3C3a

C5C5a

Cascada del

complemento

Mediadores + importantes in

vivo

Bradicinina, C3a y C5a

C5aTrombina

permeabilida

d

Mediador quimiotaxi

s

Afecta células

endoteliales y otras

Generan C3a y C5a

Agentes no relacionados directamente

con las respuesta s inmunitarias

Activación vía alterna y lectinas

Reacciones inmunológicas

(vía clasica)

Sistema de las cininas

Sistema de la

coagulación

Sistema fibrinolítico

Sistema del

complemento

Factor Hageman activado (XIIa)

Cininas vasoactivas

Formación de trombina

c/propiedades inflamatorias

Produce plasminaDegrada

fibrinafibrinopéptidosInductores inflamación

Produce anafilatoxinas;

otros mediadores

Vasodilatación

• Prostaglandinas

• Óxido nítrico

• Histamina

Aumento de la permeabilidad

vascular• Histamina y

serotonina• C3a y C5a• Bradicinina• Leucotrienos• PAF• Sustancia P

Quimiotaxis

• TNF, IL-1• Quimiocinas

• C3a y C5a• Leucotrieno

Papel de los mediadores en distintas reacciones inflamatorias

Fiebre

• TNF, IL-1• Prostaglandi

nas

Dolor

• Prostaglandinas

• Bradicinina

Lesión tisular

• ERO• Enzimas

lisosómicas• Óxido nítrico

Inflamación Crónica

Duración prolongada(semanas o meses)

Inflamación

Lesiones tisulares

Intentos de

reparación

Inflamación aguda

Respuesta de bajo grado indolente

Aparición

Lesión tisular

Artritis reumatoi

de

Ateroesclerosis TuberculosisFibrosis

pulmonar

Cáncer

Alzheimer

Causas

Infecciones

persistentes

Gérmenes difíciles de erradicar

Reacción de hipersensibilid

ad tardía

Reacción granulomatos

a

Enfermedades inflamatorias

de mecanismo inmunitario

Activación excesiva

del S. inmunitario

Enfermedades

autoinmunitarias

Artritis reumatoide Esclerosis múltiple

Respuestas

inmunitarias no

reguladas

Enfermedad

inflamatoria

intestinal

Sustancias

ambientales

Asma bronqui

al

Patrones de inflamación aguda

y crónica mixta

Fibrosis

Exposición a agentes

con capacidad

toxica

Exógenos

Endógenos

Sílice

Silicosis

Ateroesclerosis

Componentes lipidicos

tóxicos(plasma)

Características

Inflamación de células

mononuclearesDestrucción tisular

Intentos de curación mediante

sustitución por tejido conjuntivo

del tejido lesionado

•Macrófagos•Linfocitos•Células plasmáticas

Agente lesivo Células

inmunitarias

AngiogeniaFibrosis

Macrófagos en la

inflamación crónica

Macrófagos Lesiones tisulares

S, mononuclear

Monocitos sanguíneo

s

Macrófagos tisulares1dia

Meses o años

• TLR• INF- gamma• Citocinas (IL-4)

Linfocitos T sensibilizadosLinfocitos NK

Inflamación aguda

48 horas

Neutrófilos

Eliminar agentes lesivos

Destrucción tisular

Inflamación crónica

• Enzimas lisosomales• Especies reactivas de

oxigeno y nitrógeno• Producción de citosinas• Factores de crecimiento

Inflamación Granulomatosa

Efectos Sistémicos de la

Inflamación

Respuesta de Fase Aguda

Fiebre> 1, a 4 °C

LPS, IL-1 y TNF

Prostaglandinas

Proteínas de Fase Aguda

Proteína C reactiva Fibrinógeno Proteína amiloide A sérica

Leucocitosis Característica frecuente (infecciones

bacterianas). Aumento de leucocitos de 15,000-

20,000 células/uL o de 40,000- 100,000 células/uL. => reacciones leucemoides (llamada así por la leucemia).

Leucocitosis Los leucocitos se producen por una liberación acelerada de

células de la reserva posmitótica de la medula ósea (esta a su vez es causada por citocinas como el TNF e IL-1). NEUTROFILIA

La infección prologada induce también la proliferación de precursores y por tanto la producción medular de factores estimuladores de las colonias.

RESPUESTAS DE LA FASE AGUDA

Sudoración (Reorientación del flujo sanguíneo).

INFECCONES BACTERIANAS GRAVES

La gran cantidad de gérmenes y LPS en sangre estimulan la secreción de citocinas (TNF e IL-).

CONSECUENCIAS DE UNA INFLAMACIÓN

DEFECTUOSA O EXCESIVA

INFLAMACION DEFECTUOSA Susceptibilidad a

las infecciones

Retraso en la cicatrización de heridas

INFLAMACION

EXCESIVA BASE DE MUCHOS TIPOS DE ENF. HUMANAS

• ALERGIAS ENF. AUTOINMUNITARIAS

• Aterosclerosis• Cardiopatía

Isquémica• Enf. De Alzheimer

3 desenlaces de la inflamación aguda.

Cicatrización o fibrosis.

Resolución

Progresión a la inflamación

aguda.

Inflamación

Daños.

Mediadores transitorios.Semividas. Señales de parada

Leucotrieno proinflamatorio.

Lipoxina antiinflamtoria.

Citocinas antiinflamatorias:* TGBß.* IL-10.

Mediadores lipídicos:* Resolvinas.* Protectinas.

Impulsos neurales:Descargas colinérgicas

TNF

En el nivel celular:

Nivel celular

PGE2

Inhibidora potente de la proliferación del

linfocito Inhibe producción de

citocinas por las c. T y macrófagos.

Factor de crecimiento de transformación β (TGFβ)

Inhibe la producción del intermediario

reactivo del oxígeno y la regulación de la

expesión de las moléculas clase II del

CMH

Desactiva los

macrófagosDisminuye la

capacidad citotóxica de células NK y

macrófagos activados por INF

Glucocor-ticoides endógen

os

Represión de varios

genes

Para citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión

Inducción de inhibidores

de inflamación

lipocortina-1

Proteínasa secretora

de leucocito

IL-10, inhibe:

Presentación del

antígeno

Producción de citocina

Destrucción con NO por los macrófagos