problemas de la terapia génica.pdf

5/25/2018 Problemas de la terapia gnica.pdf

1/9

PROBLEMAS DE LA TERAPIA GNICA1

La idea de utilizar genes para tratar enfermedadesconstituye un objetivo apremiante, pero queda muchocamino que recorrer antes de alcanzar esa meta.

finales del siglo XIX, los Colegas de Daniel H. Burnham, arquitecto de algunos de losprimeros rascacielos modernos, se mostraban escpticos ante la idea de levantar

edificios que se perdiesen en las nubes. Segn se cuenta, Burnham les animaba a rebelarsecontra los "proyectos de poca monta", faltos de "magia para hacer bullir la sangre". Lesincitaba a transgredir los lmites de la arquitectura tradicional, a pensar lo inconcebible y aperder el miedo a la imaginacin desbocada. En definitiva, a revolucionar la arquitectura.

A

En medicina se han producido tambin cambios revolucionarios en los ltimos siglos.Nuestra praxis y conocimientos deben muchsimo a la introduccin de la microscopa,anestesia, vacunacin, antibiticos y al desarrollo de las tcnicas de trasplantes. Lamedicina se prepara ahora para acometer otro salto histrico, para entrar en una era en que

se emplearn de forma rutinaria los genes en la sanacin o alivio de enfermedades de todotipo, heredadas y adquiridas.

Pero ese da an no ha llegado. Ciertos investigadores, industriales y periodistas han puestoun nfasis excesivo en las expectativas y han silenciado las dificultades o restado suimportancia. Con semejante actuacin, han sembrado la idea de que la terapia gnica era yaun hecho y su aplicacin generalizada algo a la vuelta de la esquina. Y no es verdad.

En su parte terica, la revolucin de la terapia gnica s se ha producido. Siempre que sedescubre un nuevo gen, la pregunta inmediata es la relativa a sus posibilidades deaplicacin en el tratamiento de alguna enfermedad, aun cuando existan mtodostradicionales para hacerle frente. Pero la parte tcnica de la revolucin, su capacidad real decorregir las enfermedades, eso es harina de otro costal. Se han cubierto ya las primeras

etapas. Se ha demostrado que puede conseguirse que los genes transferidos funcionen enel cuerpo humano, y lo hagan, a veces, durante aos. Sin embargo, ningn ensayo halogrado todava restablecer la salud de uno solo de los ms de 2000 pacientes queparticipan en las pruebas de terapia gnica que se desarrollan por todo el mundo.

Esta falta de eficacia teraputica convincente resulta preocupante. Pero sera un error dudardel potencial futuro de la terapia gnica. No se olvide que nos hallamos ante un campo muyjoven. En los Estados Unidos, los ensayos con pacientes tienen menos de diez aos.Interpretaremos con mayor veracidad esa carencia de efectos clnicos espectaculares si laconsideramos reflejo de los titubeos iniciales de los investigadores en la utilizacin de unatcnica nueva y difcil y si reconocemos que los obstculos son mayores de lo esperado.

Uno de los retos, apuntaba en 1995 un informe federal sobre la investigacin en terapiagnica, estriba en refinar los mtodos empleados para insertar genes teraputicos en lasclulas. Con frecuencia, los genes que se introducen en los pacientes no llegan a un nmerosuficiente de clulas adecuadas o, por razones no siempre claras, funcionan mal, cuando nodejan de hacerlo pasado un tiempo. En esas condiciones, un gen potencialmentebeneficioso tendra pocas posibilidades de influir en el desarrollo de una enfermedad.

Me limitar a describir algunos de los principales obstculos tcnicos que impiden el xito dela transferencia gnica; expondr, asimismo, las estrategias abordadas para superar talesdificultades. Me ceir a las terapias que afectan a las clulas somticas, las que no son niespermatozoides ni vulos. De momento, las investigaciones sobre terapia gnica humanahan evitado las manipulaciones que pudieran afectar, de forma involuntaria quizs, a losdescendientes de los individuos tratados.

Para entender los obstculos con que se enfrenta la terapia gnica es preciso conocer al

1

1FRIEDMANN, T. (1997). Investigacin y Ciencia N 251


2/9

2

menos los rudimentos sobre el funcionamiento de los genes y sobre las lneas generales dela terapia gnica que se pretende. Un gen de una clula humana es un segmento de ADNque, en la mayora de los casos, cifra la informacin para fabricar una protena especfica.Todas las clulas del cuerpo portan los mismos genes en los cromosomas que estn en elncleo. Pero las clulas nerviosas, por ejemplo, no se comportan igual que las hepticas.Clulas distintas utilizan, o expresan, subgrupos diferentes de genes y, por tanto, fabricangrupos diversos de protenas (principales operarios celulares). Dicho con mayor exactitud,

cada clula copia slo un grupo selecto de genes en molculas de ARN mensajero, que sonlas que sirven de molde para la sntesis de protenas.

Si un gen particular muta, su producto protenico puede no fabricarse, funcionar poco ohacerlo de forma demasiado agresiva. En cualquier caso, el defecto puede alterar funcionesvitales de las clulas y tejidos que utilizan el producto gnico normal y, en consecuencia,originar alguna enfermedad.

Histricamente, el tratamiento que han dado los mdicos a las enfermedades debidas amutaciones genticas hereditarias no ha ido en el sentido de alterar los genes, sino en el deintervenir sobre las consecuencias biolgicas de la mutacin. Por ejemplo, en caso defenilcetonuria, patologa en la que la prdida de un gen determina la acumulacin de

productos txicos procedentes del metabolismo de la fenilalanina, se prescriben dietas muyrestrictivas, carentes de ese aminocido. Por desgracia, la eficacia de las intervenciones nogenticas ante enfermedades hereditarias suele ser parcial.

A principios de los aos setenta, esa observacin, sumada al conocimiento cada vez mayordel funcionamiento de los genes y al descubrimiento de los genes responsables de muchasenfermedades, indujo a pensar en las posibilidades de obtener mejores resultados atacandoa las enfermedades congnitas en su origen. Entre las enfermedades genticasinvestigadas recordaremos la fibrosis qustica (que afecta principalmente a los pulmones), ladistrofia muscular, la deficiencia en desaminasa de adenosina (que debilita el sistemainmunitario) y la hipercolesterolemia familiar (que determina una aparicin temprana deaterosclerosis grave).

Para sorpresa de todos, andando el tiempo se comprob que las propias enfermedadesadquiridas presentaban a menudo un componente gentico que, en teora, podra ser blancode una estrategia gentica de correccin de la enfermedad. La verdad es que ms de lamitad de todos los ensayos clnicos de terapia gnica que se estn llevando a cabo serefieren al cncer, que en la mayora de los casos no es hereditario, sino consecuencia dedaos genticos acumulados desde el nacimiento. Otros ensayos se centran en el sida,causado por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

En principio, un gen normal podra insertarse directamente en un cromosoma de una clula,donde ocupara el lugar de su versin defectuosa. En la prctica, sin embargo, no podemosrealizar todava en una persona semejante sustitucin. Mas, para nuestra fortuna, nosiempre se requiere tal procedimiento. La mayora de los ensayos de terapia gnicaintroducen el gen sano en un tipo celular seleccionado, para compensar la falta o malfuncionamiento de la versin endgena, o para crear una propiedad nueva. Muchas de lasterapias gnicas propuestas contra el cncer trabajan en esa lnea; se proponen que lasclulas cancerosas fabriquen sustancias que sean txicas para ellas mismas, provoquenuna enrgica respuesta del sistema inmunitario o corten el suministro de sangre que lostumores necesitan para seguir desarrollndose.

Algunos grupos estn tambin ensayando estrategias para compensar mutacionesgenticas que determinan la produccin de protenas destructivas. As ocurre en la terapiaantisentido, planteamiento que se funda en la produccin de cadenas cortas de ADNsinttico que se unen a los transcritos de ARN mensajero de los genes mutantes,impidiendo, por ende, su traduccin en protenas anormales. Otras tcticas parecidasutilizan ribozomas, pequeas molculas de ARN que degradan los ARN mensajeros de los

genes aberrantes. Un caso diferente nos lo ofrecen los genes que fabrican anticuerposintracelulares, que bloquean la actividad de la protena mutante. Por fin, hay estrategiasteraputicas que se basan en el diseo de molculas hbridas de ADN y ARN que podran


3/9

dirigir la reparacin del gen mutado.

Contamos con dos formas principales de suministrar genes a los pacientes. En ambosprocedimientos los genes se introducen de antemano en vectores, molculas quetransportan los genes forneos hasta el interior de las clulas. En el mtodo usual, seextraen clulas de un tejido seleccionado del paciente, se incuban en el laboratorio con losvectores que transportan los genes y se reimplantan las clulas corregidas genticamente

en el paciente (terapia ex vivo). En otros casos, se introducen los vectores directamente enel cuerpo, de ordinario en los tejidos que se van a tratar (terapia in vivo). El objetivo ltimo,por supuesto, es conseguir que los vectores penetren en el torrente sanguneo o en otrossitios y encuentren su camino hacia las clulas deseadas, por ejemplo, rganos que sondifciles de alcanzar o depsitos cancerosos ocultos. No se dispone an de ninguno de esostransportadores dirigidos para ensayarlo en pacientes, pero se progresa por das en esesentido.

Figura 1:LA INTRODUCCION DE GENES en humanos se puede llevar a cabo encarrilando directamente (flecha naranja) losvectores (agentes que portan los genes con capacidad teraputica) hacia los tejidos deseados (in vivo). No obstante, laestrategia en vivo (flechas azules) es ms frecuente. En ella, los mdicos extraen clulas de un paciente, les agregan en ellaboratorio el gen deseado y las vuelven a introducir en el paciente una vez corregidas genticamente. Una de las estrategiasin vivo actualmente en estudio se basa en la utilizacin de vectores idneos, que se inyecten en la corriente sangunea o enotra parte y se dirijan hacia tipos celulares especficos de cualquier parte del cuerpo.

En el cuerpo, ciertos genes slo son tiles si su expresin est regulada de forma precisa.Dicho de otra manera: deben producir la cantidad justa de protena en el momentoadecuado. No se ha alcanzado todava ese grado de precisin en los genes forneos

3


4/9

introducidos en el cuerpo. Para muchos casos de terapia gnica, sin embargo, no resultaimprescindible una regulacin tan exquisita. No siempre ser obligado introducir los genesen las mismas clulas que los van a necesitar. A veces, algunos tipos celulares msaccesibles (por ejemplo, el msculo o la piel) podran convertirse en factoras de protenas.Esas centrales liberarn las protenas que otras clulas cercanas demandan o segregarnprotenas al torrente sanguneo para su traslado hasta sitios ms alejados.

Figura 2:LOS VIRUS (dibujo inferior) introducen su material gentico en las clulas. Integren o no sus genes en el ADN de lasclulas infectadas, enseguida comienzan a dirigir la sntesis de nuevas partculas vricas, que pueden daar a la clula einfectar a otras. Para convertir un virus silvestre en un vector seguro de terapia gnica, se sustituyen genes vricos por otrosque determinan protenas teraputicas (dibujo superior), dejando solo las secuencias vricas necesarias para la expresingnica. Tales vectores entran en las clulas y producen las protenas benefactoras, pero no se multiplican.

La clave del xito de cualquier estrategia reside en el vector, en su capacidad de transportar

genes de una forma segura y eficaz. Desde un principio, los virus, que son poco ms quegenes que se autorreplican envueltos en una cubierta de protenas, han sido los vectorespotenciales que han recabado mayor atencin. Por una razn comprensible: la evolucin losha diseado especficamente para que entren en las clulas y expresen all sus genes.Adems, podemos sustituir algunos de los genes implicados en la replicacin vrica y en lavirulencia por uno o ms genes potencialmente teraputicos. En teora, un virus asmanipulado y alterado introducira los genes beneficiosos en las clulas, pero no semultiplicara ni causara enfermedades.

Los virus ms socorridos son los retrovirus, que introducen sus genes, de formapermanente, en los cromosomas de las clulas que invaden. Los genes integrados secopian y transmiten a todos los descendientes de esas clulas. Muchos otros tipos de virus,sin embargo, no integran su material gentico en los cromosomas de sus hospedadores.Sus genes acostumbran comportarse en el cuerpo de una manera ms fugaz, en parteporque no se replican cuando las clulas receptoras se dividen.

4Un grupo ideal de clulas diana para los vectores basados en retrovirus son las clulas


5/9

madre o troncales, que persisten indefinidamente y producen tambin descendientesespecializados. Las clulas hematopoyticas, por ejemplo, originan todos los tipos celularesde la sangre (eritrocitos, leucocitos del sistema inmunitario, etc.) y reconstituyen la sangrecuando es necesario; tambin producen copias de si mismas. El problema est en queresulta sumamente difcil identificar clulas madre humanas y modificarlas de un modopredecible y seguro.

Pese a su indudable atractivo, los retrovirus. que empezaron a utilizarse como vectores aprincipios de los aos ochenta, plantean algunos problemas. Son promiscuos y depositansus genes en los cromosomas de muchos tipos celulares distintos. Esta falta deespecificidad en cuanto al tipo de clula hospedadora constituye un claro inconvenientecontra el uso directo de esos vectores en el cuerpo humano. Podran provocar que losgenes forneos penetraran en clulas inadecuadas, con lo que disminuira la eficacia deincorporacin en las clulas diana; sin mencionar, adems, los efectos fisiolgicos nodeseados que ello comportara. Por otra parte. los retrovirus con los que se trabajaactualmente no pueden transferir genes a tipos celulares incapaces de dividirse o que lohacen raramente (como las neuronas maduras y las clulas del msculo esqueltico). Losvectores retrovricos en uso se integran en los cromosomas slo cuando las membranas querodean al ncleo de las clulas hospedadoras se disuelven, lo que slo ocurre durante la

divisin celular.

Figura 3:LOS VECTORES que se disean para introducir genes en las clulas pueden ser vricos y no vricos. Cada vectorprototpico presenta ventajas e inconvenientes; se trabaja en la modificacin precisa de los mismos que permita incrementar sueficacia en los pacientes.

Otro problema que plantean los retrovirus es que integran su ADN al azar en el cromosomade la clula hospedadora, en vez de hacerlo en sitios predecibles. Segn donde se insiera,puede destrozar un gen esencial o alterarlo de suerte tal que induzca un desarrollocanceroso. La posibilidad de que se produzca un tumor puede ser remota, pero aun as talriesgo no debe despreciarse.

Se han registrado ciertos avances encaminados a paliar las carencias de los retrovirus en sutarea vectora de genes. As, para incrementar la especificidad y hacer que los retrovirus, unavez en el cuerpo, se dirijan a determinados tipos celulares, se investiga en la modificacinde la cubierta del virus (la superficie exterior). Como ocurre con otros virus, los retrovirus

5


6/9

slo introducen su carga gentica en el interior de una clula si unas protenas de susuperficie encuentran sitios especficos a los que unirse (receptores), que se hallan en lasuperficie celular. La unin de las protenas vricas con los receptores celulares permite quela cubierta externa del retrovirus se funda con la membrana celular y pueda as introducirgenes vricos y protenas en el interior de la clula. Para conseguir retrovirus ms selectivosen relacin con las clulas que invade, se pretende reemplazar o modificar las protenasnaturales de la cubierta, as como aadir nuevas protenas o porciones de protenas a las ya

existentes.

En un experimento que demostraba la viabilidad de la estrategia de sustitucin, Jiing-KuanYee, de la Universidad de California en San Diego, sustituy la protena de la cubierta delvirus de la leucemia de ratn por la del virus de la estomatitis vesicular humana. (El virus deratn, que no causa ninguna enfermedad conocida en humanos, es el retrovirus con msposibilidades de convertirse en vector en terapia gnica.) El retrovirus de ratn alteradoinfect clulas que portaban receptores para el virus de la estomatitis vesicular humana,pero dej intactas las que portaban receptores para el propio virus de ratn.Tambin se han cosechado importantes progresos en las investigaciones encaminadas amodificar las protenas ya existentes en la cubierta vrica. El grupo encabezado por Yuet WaiKan, de la Universidad de San Francisco, han unido una hormona protenica a la protena de

la cubierta del virus de la leucemia de ratn. Esa hormona permita al virus infectar clulashumanas que presentaban el receptor para esa hormona.

Se confa en que, pronto, se preparen vectores retrovricos capaces de insertar genesteraputicos en los cromosomas de clulas que no se dividen. Inder M. Verma, Didier Tronoy su equipo, del Instituto Salk, han aprovechado la capacidad que tiene el VIH (un retrovirus)para depositar sus genes en el ncleo de clulas del cerebro que no se dividen, sin esperara que la membrana nuclear se disuelva durante la divisin celular.

Sustituyeron los genes responsables de la reproduccin del VIH por un gen para unaprotena cuyo rastro poda seguirse bien. El vector traslad luego ese gen hasta clulas queno se replicaban; lo hizo primero en cultivos y luego cuando se inyect directamente en elcerebro de ratas. El VIH podra convertirse en vehculo eficaz si se consigue descartar

totalmente la posibilidad de que los vectores manipulados se tornen patognicos. Otraposible tctica consiste en transferir ciertos genes tiles del VIH, en particular los que cifranlas protenas que transportan los genes hasta el ncleo, a retrovirus que no producenenfermedades en humanos.

Por ltimo, hay quienes investigan sobre cmo recortar la aleatoriedad con que los vectoresretrovricos insertan genes en los cromosomas humanos. Se parte del conocimientoadquirido en las levaduras y otros organismos, donde se puede integrar genes en sitiospredecibles de su ADN.

Figura 4:LOS VIRUS DEBEN UNIRSE a molculas especficas presentes en la superficie celular, o receptores, para poder

atravesarla. El virus de la leucemia de ratn utiliza una protena de su cubierta para unirse a un receptor que hay en muchostipos celulares (izquierda). Los expertos han alterado esa protena de la cubierta, aadindole nuevos componentes (Centro) osustituyndola por otras (derecha), y han conseguido que el virus se una a clulas que no son las que reconoce normalmente.Con tcticas similares se pueden enviar otros vectores a tipos celulares especficos.

6


7/9

7

Los vectores vricos, retrovricos aparte, presentan sus propias ventajas y desventajas. Losque se fundan en adenovirus humanos, ubicuos, constituyen la opcin alternativa a losretrovirus ms acariciada, en parte por su notable seguridad. Lo peor que puede esperarsede las formas habituales de adenovirus es un resfriado de pecho. Adems, infectanfcilmente a las clulas humanas y, al menos inicialmente, tienden a producir elevadosniveles de la protena teraputica.

Los vectores adenovricos, aunque introducen genes en el ncleo, no los insertan en loscromosomas. Se evita as la posibilidad de que se alteren genes vitales o de que coadyuvenal desarrollo de un cncer. Tienen en su contra que, para algunas aplicaciones, la eficaciade los genes es temporal. Puesto que el ADN acaba desapareciendo, los tratamientos de lafibrosis qustica y otras enfermedades crnicas deberan repetirse con cierta periodicidad(de meses o aos). En algunas situaciones, sin embargo, en las que una protena slo senecesita transitoriamente para inducir una respuesta inmunitaria al cncer o a un patgeno,puede resultar deseable que el gen forneo slo se exprese durante un breve intervalo. Otroinconveniente, compartido con los retrovirus, es la falta de especificidad celular. Noobstante, igual que acontece con los retrovirus, se trabaja en mtodos para encarrilar losvectores adenovricos hacia los tejidos deseados.

De momento, el principal obstculo que se opone al uso de vectores adenovricos enpacientes estriba en la enrgica respuesta inmunitaria que provocan. Tras un primertratamiento, esos vectores podran infectar las clulas apropiadas y generar grandescantidades de las protenas deseadas. Pero, enseguida, las defensas del hospedador seponen en marcha, matando a las clulas alteradas e inactivando a sus nuevos genes. Unavez alertado el sistema inmunitario contra los virus, stos no tardan en quedar eliminados encuanto se introducen por segunda vez. A ese tipo de respuestas podra atribuirse la cada dela expresin gnica en muchos de los estudios de transferencia gnica mediada poradenovirus realizados con pacientes. El conocimiento preciso de las limitaciones quepresentan los adenovirus est permitiendo avanzar en el desarrollo de una nuevageneracin de vectores, diseados para reducir las interferencias defensivas. Se hanalcanzado ya algunas mejoras desechando o mutando los genes adenovricos que ejercen

un mayor protagonismo en la repuesta inmunitaria.Tambin se estn estudiando las posibilidades vehiculares que ofrecen otros virus. Merefiero a los virus asociados con los adenovirus, los herpesvirus, alfavirus y poxvirus.Aunque ninguno rene todas las perfecciones, es posible que exista alguna aplicacinteraputica para cada uno de ellos. Por ejemplo, el inters de los virus asociados con losadenovirus reside en que no producen enfermedades conocidas en el hombre. Adems, susformas naturales integran sus genes en los cromosomas humanos. Pueden mostrarse tilesen algunas aplicaciones que ahora se reservan a los retrovirus; ahora bien, al ser mspequeos, presentan el inconveniente de su incapacidad para incorporar genes grandes.Los herpesvirus, por contra, no integran sus genes en el ADN de sus hospedadores; peroson atrados hacia las neuronas, algunas de las cuales retienen a los virus en un estado

ms o menos inocuo durante toda la vida de las personas afectadas. De ah que se hayapensado en los herpesvirus para emplearlos como vectores en las terapias deenfermedades neurolgicas.

En conjunto, los vectores vricos siguen siendo muy prometedores, aunque debamosextremar las precauciones para asegurarnos de que los virus no experimentarn cambiosque induzcan enfermedades. Esta y otras consideraciones han potenciado el desarrollo demtodos que prescinden del recurso a los virus para transferir genes teraputicos. Al igualque los virus, esos agentes sintticos son bsicamente ADN combinado con molculas quepueden condensar el ADN, introducirlo en las clulas y protegerlo de su posible degradacinen el interior celular. Y, lo mismo que los vectores vricos, es casi seguro que se utilizarn enla prctica mdica cuando logren refinarse mucho ms. En el laboratorio, los genestransferidos por los vectores no vricos se integran en los cromosomas de las clulasreceptoras; su eficacia es, sin embargo, muy baja cuando se introducen en el cuerpo. El quela falta de integracin sea una ventaja o una desventaja depender, como ya hemosmencionado, de los objetivos particulares de la terapia.


8/9

Se llaman liposomas unas perlas pequeas de grasa. En ellos se viene investigando desdehace casi tanto tiempo como en los retrovirus. Esas esferas sintticas pueden prepararsepara que encierren en su interior un plsmido, un bucle de ADN estable, que porte los genesteraputicos. La transferencia gnica mediada por liposomas ("lipoplejos") es mucho menoseficaz que la transferencia mediada por virus, pero se ha desarrollado lo suficiente comopara que ensayarla en tratamientos del cncer y la fibrosis qustica. Mientras tanto, pararesolver el problema de la eficacia, se estn estudiando los efectos de la alteracin de la

composicin qumica de los liposomas; de hecho, se han empezado a crear vectores queremedan a los virus en su capacidad para alcanzar dianas especficas y en su destreza paratransferir genes.

Otros vectores utilizan revestimientos no lipdicos para proteger el ADN. Algunos de esosrevestimientos estn formados por polimeros de aminocidos y otras sustancias cuyafuncin es dirigir los genes teraputicos hacia las clulas adecuadas en el cuerpo y protegera los genes de la degradacin por enzimas celulares. Esos complejos, investigados por MaxBirnstiel y Matt Cotten, del Instituto de Patologa Molecular de Viena, y por David T. Curiel,de la Universidad de Alabama en Birmingham, se han comportado bien en cultivos celulares.Ya se estn perfeccionando para su uso en animales y en pacientes.

Hay quienes estn experimentando con la posibilidad de la inyeccin directa de ADNdesnudo, esto es, sin la envoltura lipdica, en los pacientes. De sus resultados iniciales sedesprende que se trata de una estrategia prometedora en la inmunizacin contraenfermedades infecciosas e incluso contra ciertos tipos de cncer.

Tambin se buscan alternativas a los plsmidos. En particular se estn preparandocromosomas humanos artificiales, en los que se puedan incluir los genes teraputicos. Esasconstrucciones llevan la mnima cantidad de material gentico necesaria para evitar sudegradacin en el ncleo y su prdida durante la divisin celular. Incorporan, asimismo,elementos que permiten la replicacin fiel de los cromosomas artificiales cada vez que unaclula se divide, igual que lo hacen los cromosomas normales.

Figura 5:

CELULA DE CEREBRO HUMANO a la que se le ha introducido unvector basado en el virus VIH. El vector porta un gen que determinauna protena de fcil seguimiento (amarillo). Se demuestra as queestas formas atenuadas del VIH, un retrovirus, pueden servir paraintroducir genes teraputicos en las neuronas. Estas clulas, queno se dividen, son resistentes a los vectores retrovricostradicionales.

En el futuro, como ahora, los investigadores elegirn el mtodo de transferencia gnica enfuncin de los objetivos teraputicos. Si un paciente ha heredado un defecto gentico ynecesita un aporte continuo del producto gnico normal durante toda su vida, la mejoropcin puede ser un vehculo que integre de forma estable el gen teraputico en loscromosomas del paciente. En ese caso, se elegir un retrovirus o un virus asociado a losadenovirus. Si slo se necesita una actividad gnica transitoria, como para estimular alsistema inmunitario contra clulas cancerosas o agentes infecciosos, lo ms adecuadopuede ser un vehculo no integrativo, como los adenovirus, liposomas o incluso el ADNdesnudo.

Pero, casi con toda seguridad, las herramientas del futuro no van a ser los prototipos que se

8


9/9

9

estn ensayando hoy en los laboratorios. Y no habr una tcnica ideal para cadaenfermedad, sino que existirn muchas opciones. Los sistemas de transferencia gnicaideales sern los que combinen las mejores caractersticas de diferentes vectores. Cadasistema se adaptar al tejido especfico o tipo celular que requiera la modificacin, a laduracin precisa de la actividad gnica y al efecto fisiolgico deseado del producto gnico.La ciencia se afanar por desarrollar procedimientos para alterar el nivel de expresingnica a voluntad y de inactivar o eliminar los genes introducidos si la terapia ha fracasado.

Pero los problemas no habrn acabado, ni siquiera cuando se consiga perfeccionar losvectores para transferir genes. Sabemos, por ejemplo, que las clulas modifican a veces losgenes forneos y los inactivan. En ello se trabaja, pero no se ha encontrado todava lasolucin. Tampoco conocemos cmo respondern los protenias defensivos de los pacientesante la presencia de una protena procedente de un gen teraputico. Para impedir unareaccin inactivante por parte del sistema inmunitario, los mdicos quiz tengan que inyectara los pacientes frmacos antirrechazo o inducir una tolerancia inmunitaria frente a laprotena fornea, realizando la terapia gnica en un momento muy temprano de la vida delpaciente (antes de que su sistema inmunitario haya madurado).

Aunque he insistido en los obstculos tcnicos con que se enfrenta la terapia gnica, no por

ello dejo de ser muy optimista en cuanto a los resultados esperanzadores, que quiz prontoveamos en ciertas enfermedades. Nuestras herramientas mejoran rpidamente y algunos delos ensayos clnicos que se llevan a cabo estn a punto de demostrar su eficaciateraputica, incluso con las limitaciones de las tcnicas actuales. En especial, lasinmunoterapias basadas en la utilizacin de genes, aplicadas contra ciertas condicionesmalignas, como los neuroblastomas y melanomas, parece que van a demostrarconvincentemente su eficacia a la hora de reducir el desarrollo de la patologa y depromover la regresin de los tumores ya formados. Ello permitir aumentar la eficacia de lasterapias ya existentes. Pero debo insistir en que slo con una ciencia rigurosa, estudiosclnicos cuidadosamente diseados y una ms sosegada difusin de los resultadosexperimentales, los investigadores podrn asegurar el oportuno, tico y eficaz desarrollo deeste nuevo y excitante campo de la medicina.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

GENE THERAPY FOR HUMAN GENETIC DISEASE. Theodore Friedmann y Richard Roblinen Science, volumen 75, pginas 949-955; 3 de marzo de 1972.HUMAN SOMATIC GENE THERAPY; PROGRESS AND PROBLEMS. M. K. Brenner enJournal of Internal Medicine, volumen 237, N 3, pginas 229-239; marzo, 1995.RECOMBINANT DNA RESEARCH. Agency: National Institutes of Health. Federal Register,Vol. 61, N 131, pginas 35774-35777, 1996.

problemas de la terapia génica.pdf

Documents