PRINCIPIOS GENERALES DE PSICOFARMACOLOGÍA I

La psicofarmacología es el estudio de los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso (y naturalmente) sobre la conducta. ¿Qué es un fármaco? En general, se hace referencia a un medicamento que podemos obtener en la farmacia, una sustancia química que tiene efectos terapéuticos sobre los trastornos o sobre sus síntomas. Pero también incluye las drogas, es decir, las sustancias químicas que tienden a crear abuso en las personas, como la heroína o la cocaína. El significado que le daremos en este curso al término fármaco es el de “una sustancia química exógena no necesaria para el funcionamiento celular normal que altera significativamente las funciones de algunas células del organismo cuando se toma en dosis relativamente bajas”. Dado que el tema de este curso es la psicofarmacología, haremos únicamente referencia a aquellas sustancias químicas que alteran las funciones de las células del sistema nervioso. La palabra exógena descarta a los mensajeros químicos producidos por el organismo, como los neurotransmisores, los neuromoduladores o las hormonas. (Exógeno significa “producido fuera del cuerpo”.) Los mensajeros químicos producidos por el organismo no son fármacos, pero las sustancias químicas sintéticas que mimetizan sus efectos son clasificadas así. La definición de fármaco también excluye los nutrientes esenciales, como las proteínas, las grasas, los carbohidratos, los minerales y las vitaminas, que son constituyentes necesarios de una dieta saludable. Finalmente, la definición especifica que los fármacos tienen efecto a bajas dosis. Esto es importante, ya que prácticamente cualquier sustancia –incluso una tan común como la sal de mesa– puede alterar el funcionamiento de las células si se toma en grandes cantidades.

Los efectos farmacológicos son los cambios que pueden observarse en los procesos fisiológicos de un organismo y en su conducta. Los lugares de acción de los fármacos son los puntos en donde las moléculas de estas sustancias interaccionan con moléculas localizadas sobre o en el interior de las células del organismo, afectando así a algunos procesos bioquímicos de estas células.

La psicofarmacología es un campo importante de la neurociencia. Ha sido responsable del desarrollo de fármacos psicoterapéuticos, utilizados para tratar alteraciones conductuales y psicológicas. También ha proporcionado herramientas que han permitido a otros investigadores estudiar la función de las células del sistema nervioso y las conductas controladas por vías neurales específicas.

Principios de psicofarmacología

Farmacocinética

Para ejercer sus efectos, un fármaco debe alcanzar sus lugares de acción. Para ellos, las moléculas de la sustancia exógena deben entrar en el organismo y luego en el torrente sanguíneo, para poder así ser transportadas hasta el órgano (o los órganos) sobre el que ejercen sus efectos. Una vez allí, deben salir del torrente sanguíneo y entrar en contacto con las moléculas con las que interactúan. Para la mayoría de los fármacos que nos interesan, esto significa que las moléculas de la sustancia exógena deben entrar en el sistema nervioso central.

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Las moléculas de los fármacos deben atravesar una serie de barreras para poder entrar en el cuerpo y llegar a sus lugares de acción. Algunas moléculas atraviesan estas barreras con facilidad u rapidez; otras lo hacen muy lentamente. Además, en cuanto las moléculas de la sustancia exógena entran en el organismo empiezan a ser metabolizadas –degradadas por enzimas– y/o excretadas por la orina. Con el tiempo, las moléculas desaparecen o son transformadas en fragmentos inactivos. El proceso por el cual los fármacos son absorbidos, distribuidos por el organismo, metabolizados y excretados se conoce como farmacocinética (“movimiento de los fármacos”).

Vías de administración

Consideremos en primer lugar las vías por las cuales se pueden administrar los fármacos. En los laboratorios animales, la vía más común es la inyección. La sustancia química es disuelta en un líquido e inyectada mediante agujas hipodérmicas. La vía más rápida es la inyección intravenosa (IV) –la inyección en una vena–. Inmediatamente, la sustancia entra en el torrente sanguíneo y alcanza el cerebro en pocos segundos. Las desventajas de este tipo de inyecciones en comparación con otras formas de inyección son el mayor cuidado y destreza que requieren y el hecho de que toda la dosis alcanza el torrente sanguíneo de una vez. Si un organismo es especialmente sensible al fármaco, puede quedar muy poco tiempo para administrar otro fármaco que contrarreste sus efectos.

Una inyección intraperitoneal (IP) es rápida, pero no tanto como la IV. La sustancia es inyectada, a través de la pared abdominal, en la cavidad peritoneal –espacio que rodea el estómago, los intestinos, el hígado y otros órganos abdominales–. Las inyecciones IP son la vía más común de administración de los fármacos a los animales pequeños de laboratorio. Una inyección intramuscular (IM) se aplica directamente sobre un músculo grande, como los que se encuentran en la parte superior del brazo, el muslo o las nalgas. La sustancia exógena pasa al torrente sanguíneo a través de los capilares que riegan el músculo. Si se desea una absorción muy lenta, el fármaco puede ser mezclado con otra sustancia (como efedrina) que constriñe los vasos sanguíneos y retrasa el flujo sanguíneo a través de los músculos. Las sustancias químicas exógenas también pueden ser inyectadas en el espacio que hay bajo la piel, por medio de una inyección subcutánea (SC). Este tipo de inyección es sólo útil si la cantidad de sustancia exógena que se tiene que administrar es pequeña, ya que las cantidades grandes son dolorosas.

La administración oral es la forma más común de administración de fármacos en humanos. Algunos fármacos no pueden ser administrados oralmente, ya que son destruidos por los ácidos del estómago o por enzimas digestivas, o porque desde el sistema digestivo no son absorbidos al torrente sanguíneo. Por ejemplo, la insulina, que es una hormona peptídica, debe ser inyectada. La administración sublingual de algunos fármacos puede llevarse a cabo situándolos bajo la lengua. La sustancia es absorbida por los capilares que irrigan la membrana mucosa que reviste la boca. Esta vía de administración se utiliza en el caso de la nitroglicerina, una sustancia exógena que produce la dilatación de los vasos sanguíneos, y que toman las persona que padecen los dolores de la angina de pecho, que es un trastorno causado por obstrucciones en las arterias coronarias.

Los fármacos también pueden ser administrados en el extremo opuesto del aparato digestivo, en forma de supositorios. La administración rectal se usa raramente para administrar sustancias en animales

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experimentales. Los supositorios rectales se usan comúnmente para administrar fármacos que pueden causar trastornos estomacales en las personas.

Los pulmones proporcionan otra vía de administración de fármacos: la inhalación. Generalmente se fuman la nicotina, la marihuana, así como la cocaína para fumar (base libre). Además, los fármacos utilizados para el tratamiento de los trastornos pulmonares a menudo se inhalan en la forma de vapor. El camino desde los pulmones al cerebro es muy corto, por lo que las sustancias administradas de esta forma tienen efectos muy rápidos.

Algunos fármacos pueden ser absorbidos directamente a través de la piel, por lo que se pueden aplicar mediante una administración tópica. Las hormonas esteroides naturales o artificiales pueden ser administradas de esta forma, al igual que la nicotina (que se utiliza como tratamiento para facilitar que una persona deje de fumar). La membrana mucosa que reviste las fosas nasales también proporciona una vía de administración tópica. Las drogas comunes como el hidrocloruro de cocaína a menudo son esnifadas, entrando así en contacto con la mucosa nasal. La droga llega de esta forma rápidamente al cerebro. (El nombre técnico de esta vía, utilizado muy raramente, es el de insuflación. Y obsérvese que esnifar no es lo mismo que inhalar; cuando se esnifa polvo de cocaína, acaba en la membrana mucosa de las vías nasales, no en los pulmones.)

Finalmente, los fármacos pueden ser administrados directamente en el cerebro. La barrera hematoencefálica impide que determinadas sustancias químicas salgan de los capilares y entren en el cerebro. Algunos fármacos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Para que estas sustancias alcancen el cerebro deben ser inyectadas directamente en el cerebro o en el líquido cefalorraquídeo del sistema ventricular cerebral. Para estudiar los efectos de una sustancia química exógena sobre una determinada región cerebral (por ejemplo, en un núcleo específico del hipotálamo), los investigadores inyectan una cantidad muy pequeña de la sustancia directamente en el cerebro. Este procedimiento es conocido como administración intracerebral. Cuando interesa que una sustancia química exógena se distribuya ampliamente por el cerebro, los investigadores pueden inyectar la sustancia en un ventrículo cerebral, con lo que consiguen superar la barrera hematoencefálica. La sustancia es entonces absorbida por el tejido cerebral, en donde puede ejercer sus efectos. Esta vía, llamada administración intracerebroventricular (ICV), es empleada muy raramente en humanos, principalmente en el tratamiento de ciertos tipos de infecciones en los que es necesario introducir antibióticos directamente en el cerebro.

Distribución de los fármacos en el organismo

Los fármacos ejercen sus efectos sólo cuando alcanzan sus lugares de acción. En el caso de las sustancias exógenas que afectan la conducta, estos lugares de acción están localizados en su mayor parte en el sistema nervioso central, o en determinadas células del mismo. La sección previa describía las vías por las que los fármacos pueden ser introducidos en el cuerpo. Con la excepción de las administraciones intracerebrales o intracerebroventriculares, las otras vías de administración se diferencian únicamente en la velocidad a la que el fármaco alcanza el plasma sanguíneo (es decir, la parte líquida de la sangre). Pero ¿qué ocurre después? Todos los lugares de acción de los fármacos que interesan a los psicofarmacólogos se encuentran fuera de los vasos sanguíneos.

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Varios factores determinan la velocidad a la que una sustancia exógena presente en el torrente sanguíneo alcanza sus lugares de acción en el cerebro. El primero es su grado de liposolubilidad. La barrera hematoencefálica es una barrera únicamente para las moléculas hidrosolubles. Las moléculas que son liposolubles pasan a través de las células que revisten los vasos sanguíneos en el sistema nervioso central y rápidamente se distribuyen por todo el cerebro. Por ejemplo, la diacetilmorfina (más conocida como heroína) es más liposoluble que la morfina. De esta forma, una inyección intravenosa de heroína produce efectos más rápidos que la morfina. Aun cuando las moléculas de ambas sustancias tienen la misma efectividad cuando alcanzan sus lugares de acción en el cerebro, el hecho de que las moléculas de heroína alcancen estos lugares más rápidamente significa que producen un “subidón” más intenso, lo cual explica por qué los adictos a la droga prefieren la heroína a la morfina.

Muchos fármacos se unen a diferentes tejidos del organismo o a proteínas de la sangre, fenómeno conocido como unión a un depósito. Mientras las moléculas de la sustancia exógena están unidas a un depósito, no pueden alcanzar sus lugares de acción y ejercer sus efectos. Uno de estos lugares de unión es la albúmina, una proteína que se encuentra en la sangre. La albúmina se encarga de transportar ácidos grasos libres, que son una fuente de nutrientes para la mayoría de las células del organismo, pero esta proteína también se puede unir a algunos fármacos liposolubles. La unión a un depósito puede retrasar y prolongar los efectos del fármaco.

Otros lugares de unión a un depósito son el tejido adiposo, los huesos, los músculos y el hígado. Naturalmente, los fármacos se unen más lentamente a estos lugares de depósito que a la albúmina, ya que para ello deben salir de los vasos sanguíneos. Por consiguiente, estos lugares de unión tienen menos probabilidades de interferir en los efectos iniciales del fármaco.

Inactivación y excreción

Los fármacos no permanecen indefinidamente en el organismo. Muchas de estas sustancias exógenas son inactivadas por enzimas y todas ellas acaban siendo excretadas –principalmente por los riñones–. El hígado interviene de forma especialmente activa en la inactivación enzimática de los fármacos, pero algunas enzimas inactivadoras también se encuentran en la sangre. El cerebro también tiene enzimas que destruyen algunas de estas sustancias exógenas. En algunos casos, las enzimas transforman a las moléculas del fármaco en otras formas que también tienen actividad biológica. A veces, las moléculas transformadas son incluso más activas que la administrada. En estos casos, la sustancia administrada puede tener efectos muy duraderos.

Efectividad de los fármacos

La efectividad de los fármacos es muy variable. Una dosis pequeña de una sustancia de relativa efectividad puede igualar o exceder los efectos de una mayor cantidad de otra sustancia relativamente inefectiva. La mejor manera de medir la efectividad de un fármaco es trazar una curva dosis-respuesta. Para ellos, se administran a cada sujeto varias dosis, generalmente definidas como miligramos de sustancia por kilogramo de peso del sujeto, y se traza la curva de los efectos de la sustancia. Dado que las moléculas de la mayoría de los fármacos se

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distribuyen por toda la sangre y luego por el resto del cuerpo, para conseguir la misma concentración se requerirá una mayor cantidad de la sustancia exógena en un sujeto más pesado que uno más pequeño. Como muestra la figura 1, el aumento progresivo de la dosis de una sustancia produce un aumento progresivo de los efectos, hasta que se alcanza el punto de máximo efecto. A partir de este punto, el aumento de la dosis de la sustancia deja de producir un mayor efecto.

Figura 1.

La mayoría de las sustancias químicas exógenas tienen más de un efecto. Los opiáceos como la morfina y la codeína producen analgesia (reducción de la sensibilidad al dolor), pero también deprimen la actividad de las neuronas del bulbo raquídeo y controlan la tasa cardíaca y la respiración. Un médico que prescribe un opiáceo para aliviar el dolor de un paciente desea administrar una dosis que sea suficiente para producir analgesia pero que no llegue a deprimir la tasa cardíaca y la respiración, efectos que podrían tener consecuencias mortales. La figura 2 muestra dos curvas dosis respuesta, una para los efectos analgésicos de un calmante y la otra para sus efectos depresivos sobre la respiración. La diferencia entre estas curvas indica el margen de seguridad de esta sustancia. Naturalmente, los fármacos más deseables son aquellos que tienen un amplio margen de seguridad.

Figura 2.

Una medida del margen de seguridad de un fármaco es su índice terapéutico. Esta medida se obtiene administrando dosis variables del fármaco a un grupo de animales de laboratorio, como ratones. Se obtienen dos números: la dosis que produce los efectos deseados en el 50% de los animales y la dosis que produce

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efectos tóxicos en el 50% de los animales. El índice terapéutico es la proporción entre estos dos números. Por ejemplo, si la dosis tóxica es cinco veces mayor que la dosis efectiva, el índice terapéutico es de 5,0. Cuanto menos es el índice terapéutico, mayor debe ser el cuidado que se debe tener al prescribir el fármaco. Por ejemplo, los barbitúricos tienen índices terapéuticos relativamente bajos, como 2 ó 3. En cambio, los tranquilizantes como el Valium® tienen índices terapéuticos bastante por encima de 100. Por consiguiente, es mucho más probable que una sobredosis accidental de un barbitúrico tenga efectos trágicos que una sobredosis similar de Valium®.

¿Por qué las sustancias químicas exógenas tienen diferente efectividad? Existen dos razones. En primer lugar, las distintas sustancias –incluso las que tienen el mismo efecto conductual pueden– tener diferentes lugares de acción. Por ejemplo, la morfina y la aspirina tienen ambas efectos analgésicos, pero la primera suprima la actividad de neuronas de la médula espinal y del encéfalo que están involucradas en la percepción del dolor, mientras que la aspirina reduce la producción de una sustancia química involucrada en la transmisión de la información desde el tejido dañado a las neuronas sensibles al dolor. Como ambos fármacos actúan de una forma muy diferente, una determinada dosis de morfina (expresada en términos de miligramos del fármaco por kilogramo de peso del cuerpo) produce una reducción del dolor mucho mayor que la misma dosis de aspirina.

La segunda razón por la que las distintas sustancias químicas exógenas tienen diferente efectividad está relacionada con la afinidad de la sustancia por su lugar de acción. Como veremos posteriormente, la mayoría de los fármacos que son de interés para los psicofarmacólogos ejercen sus efectos uniéndose a otras moléculas localizadas en el sistema nervioso central –a receptores presinápticos o postsinápticos, a moléculas transportadoras, o a enzimas involucradas en la producción o inactivación de las sustancias transmisoras–. Las sustancias químicas exógenas difieren ampliamente en cuanto a su afinidad por las moléculas a las que se unen –la rapidez con la que las dos moléculas se unen entre sí–. Un fármaco con alta afinidad producirá efectos a una concentración relativamente baja, mientras que otra sustancia con una baja afinidad deberá ser administrada a una dosis relativamente elevada. Por tanto, incluso dos fármacos con idénticos lugares de acción pueden variar mucho en su efectividad si tienen diferente afinidad por sus lugares de unión. Además, dado que muchos fármacos tienen múltiples efectos, una sustancia puede tener una alta afinidad por alguno de sus lugares de acción y una baja afinidad por otros lugares. El fármaco más deseable es aquel que tiene una alta afinidad por lugares de acción que producen efectos terapéuticos y una baja afinidad por lugares que producen efectos secundarios tóxicos. Justamente, uno de los objetivos de la investigación de las compañías farmacéuticas es la de encontrar sustancias químicas con este patrón de efectos.

Efectos de la administración repetida

Muchas veces, cuando se administra un fármaco repetidamente sus efectos no se mantienen constantes. En la mayoría de los casos, sus efectos disminuirán, fenómeno conocido como tolerancia. En otros casos, el fármaco se hace progresivamente más efectivo, fenómeno conocido como sensibilización.

Consideremos en primer lugar la tolerancia, la cual se observa en muchas drogas de abuso. Por ejemplo, una persona que se administra regularmente heroína debe tomar progresivamente una mayor cantidad de la droga para que ésta sea efectiva. Y cuando una persona ha tomado un opiáceo con suficiente regularidad como para

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desarrollar tolerancia, sufre síntomas de abstinencia si repentinamente deja de tomar la droga. Estos síntomas consisten básicamente en los efectos opuestos a la droga. Por ejemplo, la heroína produce euforia; su abstinencia produce disforia, sentimiento de desdichada ansiedad. (Euforia y disforia significan, respectivamente, “fácil de soportar” y “difícil de soportar”). La heroína produce estreñimiento; su abstinencia, náusea y calambres. La heroína produce relajación; su abstinencia, inquietud.

Los síntomas de abstinencia están causados por los mismos mecanismos responsables de la tolerancia. Esta última resulta del intento del organismo de compensar los efectos del fármaco. Es decir, la mayoría de los sistemas corporales, incluidos aquellos controlados por el cerebro, están regulados de tal manera que se mantienen en un valor óptimo. Cuando los efectos de una sustancia química exógena alteran estos sistemas durante un tiempo prolongado, mecanismos compensatorios empiezan a producir la reacción contraria, contrarrestando al menos parcialmente el desajuste del valor óptimo. Estos mecanismos explican el hecho de que sea necesario tomar progresivamente una mayor cantidad de la sustancia exógena para conseguir un determinado nivel de efectos. Entonces, cuando la persona deja de tomar el fármaco, los mecanismos compensatorios se siguen dando, pero sin estar ahora contrarrestados por la acción del fármaco.

Las investigaciones sugieren que existen diferentes tipos de mecanismos compensatorios. Como veremos, muchas sustancias químicas exógenas que afectan al cerebro lo hacen uniéndose a receptores. El primer mecanismo compensatorio involucra una disminución en la eficacia de esta unión, ya sea debido a que los receptores se hacen menos sensibles al fármaco (es decir, disminuye su afinidad por la sustancia exógena), o debido a que decrece el número de receptores. El segundo mecanismo compensatorio se relaciona con el proceso que acopla a los receptores con los canales iónicos de la membrana o con la producción de segundos mensajeros. Tras una estimulación prolongada de los receptores, una o más etapas del proceso de acoplamiento disminuyen su eficacia.

Muchos fármacos tienen diferentes lugares de acción, por lo que producen varios efectos diferentes. Esto significa que algunos de los efectos de la sustancia exógena pueden mostrar tolerancia, mientras que otros no. Por ejemplo, los barbitúricos causan sedación y también deprimen las neuronas que controlan la respiración. El efecto sedante muestra tolerancia, mientras que la depresión respiratoria no. Esto significa que si se administran progresivamente mayores cantidades de un barbitúrico para conseguir el mismo nivel de sedación, la persona empieza a correr el riesgo de tomar una dosis peligrosamente elevada del fármaco.

La sensibilización es, por supuesto, exactamente la opuesta de la tolerancia. La administración repetida del fármaco produce efectos progresivamente mayores. Dado que los mecanismos homeostáticos tienden a corregir las desviaciones de los valores óptimos de los procesos fisiológicos, la sensibilización es menos frecuente que la tolerancia. Además, mientras algunos de los efectos de un fármaco pueden mostrar sensibilización, otros pueden mostrar tolerancia. Por ejemplo, la inyección repetida de cocaína aumenta progresivamente la probabilidad de producir alteraciones motoras y convulsiones, mientras que los efectos de euforia de la dogra no muestran sensibilización, incluso pueden mostrar tolerancia.

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Efectos placebo

Un placebo es una sustancia inocua sin un efecto fisiológico específico. El término proviene del latín placere “gustar”. Aunque los placebos no tienen efectos fisiológicos específicos, es incorrecto decir que no tienen efecto. Si una persona cree que un placebo tiene un efecto fisiológico, su administración puede realmente producir ese efecto. Y esto no significa que el paciente se imaginará el efecto; realmente se producirá.

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