prevención y tratamiento de la emesis · antiserotoninicos incremento de la eficacia los...
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Enrique Aranda AguilarServicio de Oncología MédicaHospital Universitario “Reina Sofía”.Córdoba.
Prevención y tratamiento de la emesis
METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA
Esquema de Gralla y cols.
Metoclopramida 3mg/kg IV cada 2 horasDexametasona 20mg IV x 1 dosisLorazepam 1-2mg IV x 1 dosis
Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...69%Respuesta completa en quimioterapia no CDDP.....88%
Gralla y cols. Med Clin N Am 1987; 71: 289-301
METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA
PROBLEMAS
• Emesis Diferida• Emesis Anticipatoria• Ciclos Repetidos• Toxicidad• Dificultad de Administración
ANTISEROTONINICOSANTISEROTONINICOS
INCREMENTO DE LA EFICACIA
Los antagonistas de los receptores 5-HT3, solos o en combinación, han demostrado igual o mayor eficacia de las combinaciones tradicionales de antieméticos, tanto en quimioterapia con CDDP como en no-CDDP
Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...73%Respuesta completa en quimioterapia no CDDP.....93%
ANTIEMÉTICOS: ANTIEMÉTICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER
•EFICACIA•EMESIS DIFERIDA•CICLOS REPETIDOS
serotonina(periférica)
Latencia1-3 h.
PICO6-8 h
Valle12 h
2º PICO24-72 h
16 h
98 % pacientes6-7 episodios/pac. 2
89 % pacientes68% > 3 episodios 3
1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52:639–48 y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1074-80.2. Kris et al. Cancer 1996; 78: 2193-8. 3. Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7: 108-14
Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatinoPatrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino
Adaptado de Wilder-Smith. Cancer 1993; 71:223-41.
Excreción renal de metabolito de Excreción renal de metabolito de serotoninaserotonina
N = 30 ciclos en 10 pacientes
6 h.
CisplatinoCisplatino80mg/m80mg/m22
• Antagonista 5-HT3 es mejor que placebo• Dexametasona, mejor que placebo• Metoclopramida, mejor que placebo
• Dexametasona, mejor que antagonista 5-HT3 1-2
• Antagonista 5-HT3 no añade eficacia a dexametasona sola3-5
• ¿Metoclopramida añade eficacia a dexametasona? 6
1. Jones 1991, Lancet (338); 384 - 3872. Navari 1995, JCO (13); 2408 - 24163. IGAR 1995, NEJM (332); 1-54. Latreille 1998, JCO (16); 1174 - 11785. Goedhals 1998, Ann Onc (9); 661 - 6666. Kris 1989, JCO (7); 108 - 114
de Wit, Br J Cancer 2003
TratamientoTratamiento de de laslas NEIQ NEIQ diferidasdiferidas
Valor de Valor de loslos antagonistasantagonistas 55--HT3 HT3 añadidosañadidos a a corticoidescorticoides
• Roila et al N Engl J Med 1995:– Dex alone 54% no delayed n/v (n=134)– Dex + Granisetron 51% no delayed n/v (n=135)– Granisetron alone 34% no delayed n/v (n=134)
• Tsukada et al Eur J Cancer 2001: – Dex alone 74% no delayed emesis (n=70)– Dex + Ondansetron 75% no delayed emesis (n=71)
• Latreille et al J Clin Oncol 1998:– Dex alone 36% no delayed emesis (n=216)– Dex + Granisetron 37% no delayed emesis (n=219)
• Goedhals et al Ann Oncol 1998– Dex alone 55% no emesis days 1-6 (n=308)– Dex + Granisetron 52% no emesis days 1-6 (n=311)
de Wit, Br J Cancer 2003
ANTIEMETICOS: ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER
CICLOFOSFAMIDASLIBERACIÓN DE METABOLITOS
0
100
200
300
400
500
600
1 4 7 10 13 16 19 22 25
nmol
es /
ml
Cyclophosphamide
Nornitrogen Mustard
Phosphoramide Mustard
ANTIEMETICOS: ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER
Control Total de Emesis:
Placebo Granisetron
Día 1 49% 67% (p=0.04)• Día 2 52% 76% (P<0.01) FAC/FEC/CMFFAC/FEC/CMF•• CMFCMF
Día 1+2 42% 60% (p=0.04)
Incremento significativo 5-HIAA dias 0, 1 y 2 vs -1.
Aranda et al Rev Oncol 2004.
Adaptado de Aranda Aguilar y cols. Rev Oncol 2004; 6: 22-29.
Excreción renal de metabolito de Excreción renal de metabolito de serotoninaserotonina
6,16,1
8
3,7
-1 0 1 2 días
P<0.01 P<0.01
(basal)
5-HIAA/Crorina 24hr
(mg/g)
FAC/FECFAC/FECCMFCMF
MagnitudMagnitud del del problemaproblema
• Incidencia en los ensayos clínicos
• Incidencia en la práctica clinica habitual
QT QT moderadamentemoderadamente emetógena: emetógena: RespuestaRespuesta CompletaCompleta
Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)
69
4942
0
20
40
60
80
100
FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL
% d
e pa
cien
tes
Warr et al. J Clin Oncology, 2005: 23 (12): 2822-2830
Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 16 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Ondansetrón 8 mg/12 h
ciclofosfamida + antraciclinasN total = 857
QT QT muymuy emetógena: emetógena: RespuestaRespuesta CompletaCompleta
Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)
73.2
51.2 47.8
0
20
40
60
80
100
FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL
% d
e pa
cien
tes
De Wit et al. Am J Cancer, 2005; 4 (1): 35-48
Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 32 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Dx 8 mg/12 h
Análisis combinado de 2 ensayos clínicos.
N total = 1038
Eficacia en múltiples ciclosEficacia en múltiples ciclos
De Wit, Br J Cancer 1998; 77: 1487 - 1491
Granisetron + Dexamethasone (acute+delayed)
De Wit, JCO 1996, pp 644 - 651
Complete protection, (bars 95% confidence limits)
Tropisetron 5 mg i.v. day 1, 5 mg orally days 2-5
Eficacia en múltiples ciclosEficacia en múltiples ciclos
MagnitudMagnitud del del problemaproblema
• Incidencia en los ensayos clínicos
• Incidencia en la práctica clinica habitual
35
13
54
32
0
10
20
30
40
50
60
Agudos Diferidos
% pacientes
Nauseas Emesis
NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta
Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.
Profilaxis antiemética ■ 2,3 fármacos/pacienteutilizada: ■ 3,5 días (medianas)
■ Antagonista 5-HT3 (97%)■ + Corticoide (78%)
n= 298
20
1122
39
05
10152025303540
Agudos Diferidos
% pacientes
Nauseas Emesis
NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta en en EspañaEspaña
Fernandez P et al. MASCC, 2 de Julio de 2005 (Ginebra, Suiza).
Profilaxis antiemética utilizada: ■ Antagonista 5-HT3 (100%)■ + Corticoide (96%)
Estudio EME-Q, observacional multicéntrico realizado en 10 centros hospitalarios españoles, datos provisionales 45 pacientes.
21,212,5
30,8
47,1
0
10
20
30
40
50
Agudos Diferidos
% pacientes
Nauseas Emesis
Fernandez P et al. ESMO, 29 Oct-2 Nov 2004 Viena, Austria
Profilaxis antiemética utilizada: ■ Antagonista 5-HT3 (99%)■ + Corticoide (100%)
Estudio EONS, observacional unicéntrico realizado en el Instituto Catalán de Oncología en 104 pacientes en primer ciclo de QT
NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta en en EspañaEspaña
IncidenciaIncidencia real y real y percibidapercibida de NEIQde NEIQ
Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.
QT muy emetógena
010203040506070
náuseasagudas
vómitosagudos
náuseasdiferidas
vómitosdiferidos
% pacientes
Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes)
34 33
17 12
39
60
22
50
n=67
24
37
13 1324
52
1528
010203040506070
náuseasagudas
vómitosagudos
náuseasdiferidas
vómitosdiferidos
% pacientes
Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes)
n=231
Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.
QT moderadamente emetógena
IncidenciaIncidencia real y real y percibidapercibida de NEIQde NEIQ
ANTIEMÉTICOS.ANTIEMÉTICOS. NUEVOS AGENTESNUEVOS AGENTES
• 5-HT4• 5-HT1A• 5-HT2A• NK1
RizK AN, Drugs RD, 1999, 2: 229-235
Potencial Potencial ofof substancesubstance P P antagonistantagonist as as antiemeticsantiemetics
The Tachykinin substance P
Neurokinin-1 (NK1) receptor
Ligando endógeno
Vagal
Tronco encéfalo
Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60: 533-546
Potencial Potencial ofof substancesubstance P P antagonistantagonist as as antiemeticsantiemetics
Nonpeptide NK-1 receptor antagonist 5 NK-1 receptor inhibitor:
• Vofopitant (GR-205171)• CP-122721• Ezlopitant (CJ-11974)• MK-869 (L-754030)• Prodroga L-758298
Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60: 533-546
serotonina(periférica)
Latencia1-3 h.
PICO6-8 h
Valle12 h
2º PICO24-72 h
16 h
98 % pacientes6-7 episodios/pac. 2
89 % pacientes68% > 3 episodios 3
Sustancia P (central)
1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52:639–48 y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1074-80.2. Kris et al. Cancer 1996; 78: 2193-8. 3. Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7: 108-14
Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatinoPatrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino
• Descripción : 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one.
• Fórmula empírica : C23H21F7N4O3
• Fórmula estructural :
Peso molecular : 534.43 d
Worldwide Product Circular, Emend® (aprepitant), 2004
N
O
O
CF3
CF3
F
NNH
NH
OCH3
AprepitantAprepitant, MK, MK--869869
Profármaco i.v.: L-758.298
DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : comparadorcomparador activoactivo
Aguda Retrasada
Tiempo (días)
Máxima
Inte
nsid
ad d
e la
em
esis
5HT3
esteroidesesteroides
DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : régimenrégimen de de aprepitantaprepitant
Aguda Retrasada
Tiempo (días)
Máxima
Inte
nsid
ad d
e la
em
esis
5HT3
esteroides
aprepitant
esteroides
FaseFase III: III: EficaciaEficacia en QT en QT muymuy emetógenaemetógena ((estudioestudio 052)052)
Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:4112-4119.
Incrementoabsoluto (%)* : 20.4 11.1 19.6
(n=260)(n=260)
* p<0.001
RespuestaRespuesta CompletaCompleta
Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)
77.7%
55%
P<0.001
22.7
SupervivenciaSupervivencia sin emesissin emesis
FaseFase III: III: EficaciaEficacia en QT en QT muymuy emetógenaemetógena ((estudioestudio 052)052)
Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:4112-4119.
Porcentaje de pacientes libres de vPorcentaje de pacientes libres de vóómitos en el ciclo 1mitos en el ciclo 1
DíasDías desdedesde el el inicioinicio del del tratamientotratamiento con con cisplatinocisplatino
Día 10
20
40
60
80
100
Régimen de aprepitant (n=520)
% d
e %
de
paci
ente
spa
cien
tes
Régimen control (n=523)
Día 2 Día 3 Día 5Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3
Aguda(0–24 horas)
Tardía
P<0,001
Día 4
Eficacia en ciclos sucesivosEficacia en ciclos sucesivos
a Náuseas significativas son las que inferieren en las actividades diarias. b Régimen control: Ondansetrón más dexametasona el día 1; y dexametasona sola los días 2-4.c p<0,001 d Los datos se analizaron después del ciclo 1; algunos pacientes continuaron su régimen de tratamiento durante hasta 6 ciclos de quimioterapia.
Adaptado de deWit R y cols. Eur J Cancer 2004;40:403–410.
Régimen deAprepitant n = 516 308 245 170 117 89
Régimen control n = 522 281 203 142 95 78
40
50
60
70
80
90
100
% d
e %
de
paci
ente
spa
cien
tes
con
con
resp
uest
asre
spue
stas
favo
rabl
esfa
vora
bles
1 CicloCiclodd
30
2062 3 4 5
Régimen de Aprepitant
Régimen de controlbb
cc c
c c c
ausencia de vómitos y náuseas ausencia de vómitos y náuseas significativassignificativasaa
P<0,001
DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : régimenrégimen de de aprepitantaprepitant
Aguda Retrasada
Tiempo (días)
Máxima
Inte
nsid
ad d
e la
em
esis
5HT3
esteroides
aprepitant
esteroides
PrincipiosPrincipios parapara el control de el control de laslas NEIQNEIQ
1. Navari y cols. NEJM 1999; 340(3):190-195.2. Morrow y cols. Support Care Cancer 1998;6:244-247.3. Bilgrami, Fallon. Postgrad Med, 1993;94(5):55-58, 62-64.
• El origen de las NEIQ es multifactorial y tiene varias fases.
• Las NEIQ repercuten sobre la calidad de vida y la administración deQT1 y pueden ocasionar complicaciones2,3
(deshidratación, desequilibrio electrolítico, anorexia).
• Más de la mitad de los pacientes que reciben cisplatino presentanemesis o necesitan tratamiento de rescate a pesar de profilaxis4.La incidencia es infraestimada por el personal sanitario6.
• El objetivo principal es prevenir NEIQ5.
• El riesgo de NEIQ dura al menos 4 días. El paciente precisaprotección durante todo el período de riesgo5.
4. Ficha Técnica de aprepitant (Emend), 20045. NCCN antiemesis Guidelines. www.nccn.org, 6. Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.