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INMUNIDAD antiTUMORAL
Marisol Pocino Gistau; PhSc
Cátedra de Inmunología
Escuela de Medicina “José María Vargas”- UCV
2020
¿QUÉ ES EL
CÁNCER?
Introducción
¿Qué es el cáncer?
“Es la perdida de la homeóstasis celular debida a una alteración estable y heredable en el material genético de las células”.
CICLO CELULAR
Los trillones de células que forman el cuerpo
mantienen una compleja colaboración
Regulan mutuamente su proliferación y
reproducción solo cuando reciben las
señales de su entorno para hacerlo.
Las células cancerosas ignoran este
tipo de control y siguen su propia
agenda interna de proliferación sin
obedecer las señales reguladoras de su
entorno
Estas células que no están sujetas a
los mecanismos normales de control
del crecimiento, dan lugar a clones
que pueden alcanzar tamaños
considerables, con producción de un
tumor.
Neoplasia
Tumor Benigno Es aquel que es incapaz de proliferar
indefinidamente y no invade los tejidos sanos
circundantes
Tumor Maligno o Cáncer Se define como el proceso de proliferación
celular incontrolado que invade a los
tejidos normales, y a menudo puede
extenderse (metastatizar) y proliferar en
lugares distantes al tejido de origen.
Crecimiento Tumoral y Metástasis
A C
B D
CARCINOMAS: CÉLULAS EPITELIALES
SARCOMAS: TEJIDOS MESENQUIMATOSOS
LINFOMAS: TEJIDO LINFOIDE
LEUCEMIAS: MÉDULA ÓSEA Y SANGRE
MELANOMAS: CÉLULAS PRODUCTORAS DE
MELANINA
Los tumores malignos se clasifican de
acuerdo con el origen embrionario del
tejido del que deriva la masa tumoral
CLASIFICACIÓN DE LOS
FACTORES CANCERÍGENOS
Físicos: Radiaciones Ultravioleta; Radiaciones Ionizantes
Químicos: Alquitrán, metilcolantreno, nicotina, algunos solventes, fármacos y aditivos en algunos alimentos
Mutaciones espontáneas: Ocurridas al azar durante el proceso de replicación del material genético celular.
Virus oncogénicos: Virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt), VPH, Virus de la Leucemia Humana (HTLV-1), Virus del Herpes-8 (Sarcoma de Kaposi). o Provocan cambios cancerosos en células infectadas ya que portan
Oncogenes o
o Tienen un promotor fuerte que por azar se integra en alguno de los oncogenes de la célula huésped.
LAS CÉLULAS CANCEROSAS PUEDEN EXHIBIR
CAMBIOS DE TODO TIPO Y DE MAGNITUD
VARIABLE
Las alteraciones que pueden presentar las células cancerosas incluyen:
Modificaciones en su forma y tamaño
Cambios en su apariencia:
Aparecen más blastoides, menos diferenciadas, frecuentemente con nucleolos.
Alteraciones en la distribución de la cromatina nuclear:
Esta se condensa y deja de aparecer homogénea
Alteraciones en la forma y número de cromosomas:
Copias en exceso (poliploidia), pérdida de cromosomas (aneuploidia) y cromosomas aberrantes
Cambios bioquímicos ligados a diversas alteraciones metabólicas
En algunos casos aparición de antígenos asociados a células cancerosas
SEGÚN LA
VISIÓN CLÁSICA:
ESTOS CAMBIOS TIENEN UNA CAUSA GENÉTICA
APARECEN CUANDO OCURREN ALTERACIONES EN LOS
GENES
QUE NO SON CORREGIDAS POR LOS MECANISMOS DE
REPARACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO
DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL ADN GENERA
INESTABILIDAD GENÓMICA Y FACILITA LA
TUMOROGÉNESIS
El cáncer resulta de la acumulación de
alteraciones genéticas en:
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Crecimiento celular incontrolado
LOS GENES QUE PARTICIPAN EN EL
DESARROLLO DEL CÁNCER
CORRESPONDEN A 3 CATEGORÍAS:
Proto-oncogenes y oncogenes: genes
que promueven el crecimiento
Genes supresores de tumores o anti-
oncogenes: genes que inhiben el crecimiento
Genes de control o revisión (check-point
genes): que supervisan la calidad del ADN en
determinadas etapas del ciclo celular y “deciden” si la
célula se repara o se destruye por apoptosis.
CICLO CELULAR
Genes de Control o Revisión
CL
AS
IFIC
AC
IÓN
FU
NC
ION
AL
DE
LO
S O
NC
OG
EN
ES
Proto-oncogenes
Oncogenes virales
Oncogenes Celulares
Alterada en calidad
Alterada en cantidad
(amplificación del gen o
translocación). Aumento o
disminución del nivel de
productos
Proteínas esenciales para
controlar crecimiento.
Factores de crecimiento o sus
receptores.
Transductores de señal.
Reguladores de muerte celular
programada
Expresión Expresión
Transducción
Retroviral
Células Transformadas Células Normales
CONVERSIÓN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENES
Mutágenos, virus,
predisposición genética
LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA OCURRE POR LA
ACUMULACIÓN PROGRESIVA DE MUTACIONES EN
ALGUNOS GENES QUE FAVORECEN Y PERPETUAN EL
CRECIMIENTO CELULAR
INFLUENCIA DE LA EPIGENÉTICA
EN EL CÁNCER
Al presente se ha establecido que
alteraciones epigenéticas contribuyen en la
carcinogénesis.
Se han caracterizado mecanismos
epigenéticos asociados a exposiciones
ambientales o a susceptibilidad genética y
a la progresión del cáncer.
Mecanismos Epigenéticos
La interconexión entre estos dos procesos (inestabilidad genética y alteraciones epigenéticas), se está caracterizando.
Se propone que:
-La inestabilidad genómica, genera mutaciones
en modificadores epigenéticos, que inducen
expresión anormal de genes que pueden predisponer
al cáncer.
-La mutación en modificadores epigenéticos,
conduce a profundas anormalidades epigenéticas,
en términos de metilación de ADN, modificación de
histonas, etc, que conduce a disregulación global en
la expresión de genes.
Factores
Psicosociales:
Al presente, hay evidencias que
demuestran que factores como
El estrés
La depresión
La ansiedad
Influyen en el desarrollo y evolución del
cáncer.
INMUNOLOGÍA
TUMORAL
LA INMUNOLOGÍA TUMORAL
ESTUDIA:
LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DEL HUESPED CONTRA ESTAS CÉLULAS TUMORALES.
LAS PROPIEDADES ANTIGÉNICAS DE LAS CÉLULAS TRANSFORMADAS.
LOS MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES.
LOS MEDIOS PARA MODULAR EL SISTEMA INMUNITARIO DE MANERA DE ERRADICAR EL TUMOR (INMUNOTERAPIA)
Existe una Respuesta Inmune Anti-tumoral???
Aunque esto se ha puesto en duda, existen
numerosas evidencias sobre su existencia:
Los datos post-mortem sugieren el desarrollo de un mayor
número de tumores que los aparentes clínicamente.
Muchos tumores tienen infiltrados de linfocitos y otras
células mononucleares y en algunos tumores es indicador de
buena prognosis.
Los tumores ocurren más frecuentemente en período
neonatal y en el envejecimiento, cuando el sistema inmunitario
funciona menos eficientemente.
La regresión espontánea ocurre.
Existe una Respuesta Inmune Anti-tumoral??? Cont...
Los tumores son más frecuentes en individuos inmuno-
deficientes o inmunosuprimidos
El desarrollo de RI, es demostrable en pruebas de piel o in
vitro, contra numerosos tipos de cáncer.
Las alteraciones de la inmunidad observadas en pacientes
con tumores.
La posibilidad de transferir, de manera adoptiva, células
linfoides con actividad anti-tumoral de un animal a otro.
La demostración de la existencia de numerosos antígenos
tumorales.
LA POSIBILIDAD DE TRANSFERIR CÉLULAS LINFOIDES
CON ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL, DE UN ANIMAL A OTRO, DE
MANERA ADOPTIVA
A menudo las células inmunitarias no
pueden evitar el crecimiento de los tumores
Similitud entre células normales y tumorales
Capacidad inmunogénica de células transformadas suele ser escasa
Rápido crecimiento y propagación de células tumorales
Desarrollo de mecanismos inmunosupresores
Mecanismos especializados de los tumores para evadir respuestas inmunitarias
RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A
LOS TUMORES
EFECTORES INMUNITARIOS QUE PARTICIPAN
EN LA RESPUESTA ANTITUMORAL
Estos efectores involucran:
Células como:
Linfocitos T citotóxicos
Células NK
Macrófagos
Células Dendríticas
Citocinas como:
TNF
IFN-
IL-2
Teoría de la Vigilancia Inmunológica
Postulada por Burnet y Thomas (1959)
Propone: Las células cancerosas surgen
con frecuencia en el cuerpo pero son
reconocidas y eliminadas por la rama
celular del SI.
El tumor surgirá solo si las células
cancerosas son capaces de escapar a esa
vigilancia.
La vigilancia inmunológica requiere:
Que las células tumorales sean antigénicas para el
hospedador
La antigenicidad debe provocar la estimulación del sistema inmunológico
Las células tumorales deben ser sensibles al ataque inmunológico
El hospedador debe ser inmunocompetente
La interacción hospedador–tumor no debe dar lugar a fenómenos de tolerancia
MECANISMOS INMUNITARIOS DE
DEFENSA ANTITUMORAL
Antígenos tumorales
Respuestas celulares y humorales:
ESPECÍFICAS Células T citotóxicas y células B productoras de anticuerpos
NO ESPECÍFICAS Otros tipos celulares: linfocitos NK
y macrófagos
Respuesta inmune celular:
mayor importancia.
Inmunidad específica contra tumores
Requiere que el tumor tenga:
un antígeno propio capaz de
inducir una respuesta inmunitaria
que exprese moleculas del MHC
Así las células inmunes
serán más capaces de
reconocerlas y matarlas
Inmunidad celular mediada por
linfocitos T
Importante en rechazo de
tumores sólidos (inducidos por virus)
Las células T citotóxicas (CTL)
son críticas en el rechazo de tumores (reconocen
antígenos unidos a MHC-I). Lisan a la célula diana.
Las CTL inhiben diseminación de
células cancerosas: reconocen antígenos
tumorales y lisan células tumorales en
sitios metástasicos.
Citocinas
Inducción de respuestas de Linfocitos T citotóxicos
frente a tumores
Inmunidad humoral mediada por
anticuerpos
La unión específica de anticuerpos puede
afectar a la célula cancerosa por varios
mecanismos:
Lísis celular mediada por
anticuerpos y C’
ADCC Citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos
La inmunidad humoral en muchos casos no es beneficiosa
Inmunidad no específica contra tumores
Mediada por células Citotóxicas Naturales (NK)
macrófagos y granulocitos mediante lísis no
específica.
NK: Activas en vigilancia inmunológica, sin restricción
por MHC. Citotoxicidad directa. ADCC. Actividad NK
reducida relacionada con progresión tumor.
Macrófagos: Sin restricción por
MHC. ADCC. Se agrupan alrededor
del tumor, su presencia correlaciona
con regresión
Tolerancia
En la generación de la respuesta inmunitaria contra el
tumor se generan también mecanismos supresores,
que conducen a tolerancia al tumor y favorecen el
crecimiento del mismo.
Se han identificado células reguladoras/supresoras
involucradas:
T CD4+CD25+
Expresión de CTLA-4
Antígenos Tumorales
SE HAN DESCRITO NUMEROSOS ANTÍGENOS TUMORALES
TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALES
Las primeras clasificaciones se basaron en patrones de
expresión:
TSA (Tumor-specific antigens): Antígenos que se
expresan en células tumorales pero no en células
normales. Ej. HbsAg (carcinoma hepatocelular)
TAA (Tumor-associated antigens): Antígenos
tumorales que también se expresan en células normales.
En la mayoría de los casos son componentes normales de
la célula pero su expresión es aberrante. Ej: MUC 1
(mamario, ovárico), Her 2/Neu (mamario, melanoma)
La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa
en la estructura molecular y en la fuente de los antígenos
Productos de oncogenes, genes supresores de tumores:
Her-2/Neu (Cáncer de mama), mutaciones del Ras (10% CA)
Productos de genes silentes en tejidos normales : MAGE
Proteínas celulares normales sobre-expresadas
Antígenos glucolipídicos y glucoprotéicos alterados:
gangliósidos, grupos sanguíneos y mucinas
Productos de otros genes mutados
TSTA (tumor-specific transplantation antigens).
Inducen activación de la respuesta inmunitaria anti-
tumoral específica y de memoria de linfocitos T citotóxicos.
Tumores inducidos por carcinógenos químicos expresan
TSTA :
-son antígenos únicos,
-corresponden a péptidos derivados de proteínas
celulares alteradas
-presentados por MHC-I
Los tumores espontáneos no expresan TSTA
TSTA (tumor-specific transplantation antigens).
Tomado del Roitt
Tumores inducidos por
carcinógenos químicos
Tumores inducidos por oncovirus
expresan TSTA que son de orígen viral
A B Carcinógeno Químico (Metilcolantreno) Virus Oncogénico (SV40 & Polioma)
Antígenos tumorales codificados por
genomas de virus oncogénicos
Productos de virus oncógenos actúan como
antígenos tumorales y provocan respuestas de células T
específicas que pueden servir para erradicar los tumores.
Los tumores inducidos por virus tienen genomas provirales
integrados en sus genomas y a menudo expresan proteínas
codificadas por el genoma viral.
Microorganismos y tumores en humanos
TUMOR Organismo
Leucemia de células T Virus de la Leucemia T
humana (HTLV-1)
Sarcoma de Kaposi Citomegalovirus
Linfoma de Burkitt y Linfoma
en inmunosuprimidos
Virus Epstein Barr (VEB)
Cáncer de Cuello Uterino Virus del Papiloma Humano
(VPH)
Cáncer Nasofaríngeo VEB
Cáncer de Piel Probablemente VPH
Cáncer Hepático Virus de la Hepatitis B y C
Cáncer de Estómago Helicobacter pylori
Antígenos Oncofetales
Son proteínas que se expresan en niveles elevados en las
células cancerígenas y en tejidos normales en desarrollo o
fetales, pero no en tejidos adultos.
No hay pruebas que indiquen que sean buenos inductores
de la inmunidad anti-tumoral
Los dos antígenos mejor caracterizados:
Antígeno Carcinoembriónico (CEA)
aumentado en muchos carcinomas de colon,
páncreas,estómago y mama.
Alfafetoproteína (AFP) aumentada en pacientes
con carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales
y algunos cánceres gástricos y pancreáticos
TIPOS DE
ANTÍGENOS
TUMORALES
RECONOCIDOS
POR LAS
CÉLULAS T
Todos los Antígenos Específicos de Tumor,
definidos por inmunización, pertenecen a la familia de las Proteínas de Choque Térmico (hsp: del
inglés Heat Shock Proteins)
Se han identificado diferentes antígenos tumorales protectores en diferentes tipos de tumores (sarcomas, melanomas, hepatomas y carcinomas de colon y pulmón).
Cómo???: Al fraccionar por métodos bioquímicos los tumores inducidos en modelos experimentales y probar la capacidad de las fracciones proteicas de inducir una inmunidad protectora.
Independientemente del tipo de tumor utilizado, todos
los péptidos antigénicos pertenecían a la familia de las hsp, las cuales:
- Pueden producir inmunidad protectora
- Y eran miembros de las familias hsp70, hsp90
y hsp117
Las hsp se deben aislar directamente de los
tumores para ser inmunologicamente activas
Hay dos aspectos de la inmunidad antitumoral inducida
por las hsp que son destacables:
- Las hsp también están presentes en tejido normal
y las hsp derivadas de estos tejidos no inducen rechazo
del tumor. Las hsp deben ser aisladas del tumor para
poder ser inmunológicamente activas.
- Las hsp inducen inmunidad específicamente
contra el tumor individual del cual ellas fueron aisladas.
Estas dos observaciones sugieren que:
- Las hsp presentes en los tumores difieren de
aquellas de los tejidos normales
- Las hsp en cada tumor difieren de la misma
molécula en otro tumor.
¿¿¿¿A qué se debe esto????
Las hsp actúan como
chaperonas de péptidos
tumorales, mediante un
bolsillo que une péptidos,
similar al de las moléculas
MHC (pero que difieren
estructuralmente).
La especificidad de la inmunidad deriva de los
péptidos más que de la hsp misma.
Si se disocia el péptido asociado a la hsp, se elimina
la actividad antitumoral.
Las hsp se unen a las CPA y les “ceden” el
péptido tumoral
Las hsp tiene otras funciones importantes además de
ser chaperonas:
Se unen a macrófagos y células dendríticas y a
través de receptores que las reconocen (ej: CD91),
penetran a estas células con péptido unido.
Una vez introducido en la CPA,
el péptido va a seguir las rutas
endógenas y exógenas de
procesamiento antigénico y
será presentado por las
moléculas de MHC I y MHC II
de estas células.
MECANISMOS DE
EVASION TUMORAL DE LA RESPUESTA INMUNE
Evasión del tumor a los
mecanismos anti-tumorales
Modulación de antígenos propios del tumor
Falta de señales coestimuladoras
Pobre inmunogenicidad
Reducción en la expresión
de moléculas MHC-I
FasL
Como se potenciaría una buena
respuesta inmunitaria en estos
casos???
Aumentando la expresión de MHC I (Ej: tratamiento con IFN)
Estimulando la Inmunogenicidad (Generando
señales de peligro)
Aumentando la expresión de coestimuladores
Aumentando los Coestimuladores
Tomado del Abbas
Estimulando la Inmunogenicidad
Tomado del Roitt
Evolución del tumor
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Mecanismos
anti-tumorales
Mecanismos de
evasión del tumor
Factores
genéticos
Inmunidad Natural
Inmunidad
adaptativa
Productos del tumor
Factores genéticos
Tolerancia
Enmascaramiento
antígenos
Alteración inmune
Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos anti-
tumorales y los mecanismos de evasión del mismo
Inmunoterapia en Cáncer
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Activa: Destinada
a estimular una fuerte RI antitumoral en el
paciente.
Células tumorales alogénicas (Resultados variables
en el melanoma)
Mezcla de células tumorales autólogas en
adyuvantes.
Inyección de extractos de células tumorales o de
polisacáridos derivados de células cancerosas de
los pacientes.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Pasiva: Se utilizan efectores de la respuesta inmune específica como:
Anticuerpos policlonales o monoclonales contra antígenos
tumorales.
Inyección de citocinas, como la IL-2 (resultados controversiales).
Combinación de linfocitos cultivados in vitro con IL-2 y luego inyectados a pacientes (resultados benéficos en pacientes con melanoma y otras formas graves de cáncer).
Uso de linfocitos específicos contra un tumor, estimulados con IFN o IL-2 antes de ser inyectados directamente dentro del tumor o en cavidades invadidas por el cáncer como pleura o peritoneo.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Inespecífica:
Destinada a estimular una fuerte RI no específica
en el paciente.
Inyección de la vacuna BCG, tal como se aplica en la
vacunación contra tuberculosis (reducción del tumor,
efectos molestos como inflamación, dolor, fiebre).
Aplicación de la vacuna intratumor (lo que disminuye los
efectos sistémicos). Ej: Instilación de BCG en vejiga de
pacientes con carcinoma vesical
Anticuerpos Conjugados
Inmunizaciones
Tarea Estudiar en los libros de texto la
Inmunoterapia Antitumoral
Profundizar en los libros de texto las
nuevas propuestas para aumentar la
inmunogenicidad contra las células
tumorales.
GRACIAS !!!!!!!