PRODUCCIÓN

MP´S PRODUCTO A GRANEL PRODUCTO

TERMINADO

Operaciones unitarias Proceso de

acondicionamiento Mezclado

¿FUENTES DE CONTAMINACIÓN?

PERSONAL

SISTEMAS CRÍTICOS: AGUA, AIRE

Control de calidad

COMPONENTES FORMULA

UNITARIA

Funcionalidad

Fitomenadiona

Solutol HS 15

Propilenglicol

Metabisulfito de Sodio

Bicarbonato de Sodio

Agua Clorhídrico

Agua para inyectables c.b.p.

2,14 mg *

13,00 mg

6,00 mg

0,10 mg

0,20 mg

pH: 3.5-7.0

0.2 mL

FITOMENADIONA Emulsión inyectable de 2 mg/0.2mL

COMPONENTES FORMULA UNITARIA Funcionalidad Fitomenadiona Solutol HS 15 Propilenglicol Metabisulfito de Sodio Bicarbonato de Sodio Agua Clorhídrico Agua para inyectables c.b.p. Ampolleta ambar tipo D 1 mL

2,14 mg *

13,00 mg

6,00 mg

0,10 mg

0,20 mg

pH: 3.5-7.0

0.2 mL

1

API

FASE INTERNA

COSOLVENTE

ANTIOXIDANTE

AMORTIGUADOR DE pH

REGULADOR DE pH

VEHÍCULO

SISTEMA

CONTENEDOR-CIERRE

* Contiene un exceso del 7.0 %

Resumen de fabricación:

1. Calentar el Solutol HS 15 a una temperatura de 50 – 55 °C y disolver con agitación constante la Fitomenadiona. Mantener la temperatura de 50 – 55 °C.

2. Calentar la quinta parte del agua para inyectables a una temperatura de 50 - 55 °C y disolver con agitación constante el metabisulfito de sodio, bicarbonato de sodio y propilenglicol. Mantener la temperatura de 50 – 55 °C.

3. Adicionar con agitación constante la mezcla del paso No. 2 a la mezcla del paso No. 1, a una temperatura de 50 – 55 °C en ambas mezclas y con burbujeo continuo de nitrógeno, filtrado por membrana de 0,2 micrómetros.

4. Adicionar agua para inyectables y mezclar con burbujeo continuo de nitrógeno, filtrado por membrana de 0,2 micrómetros.

5. Verificar el pH y ajustar a un valor de 3,5 – 7,0 con solución de ácido clorhídrico 1 N.

6. Aforar a volumen con agua para inyectables y mezclar con burbujeo continuo de nitrógeno, filtrado por membrana de 0,2 micrómetros.

7. Esterilizar la emulsión a través de una membrana de 0,22 micrómetros.

8. Llenar en ampolletas ámbar a un volumen de 0,2 mL, en atmósfera de nitrógeno filtrado por membrana de 0,2 micrómetros, verificando volumen durante todo el proceso.

Resumen de fabricación:

Controles en Proceso

Control Especificación

LOTE

A B C Temperatura (°C) 50 a 55 53 a 54 52 a 54 52 a 53

pH 5,8 a 6,2 6,2 6,2 6,1

Punto de burbuja (kg/cm2)

No menos de 2,9 3,1 a 3,2 3,1 a 3,2 3,1 a 3,2

Volumen (mL) 0,22 + 0,02 0,22 0,22 0,219 Altura de sellado

(mm) 52,50 a 53,50 52,84 52,87 53,11

Hermeticidad Ninguna ampolleta presenta

solución colorante en su interior Cumple Cumple Cumple

Revisión óptica Ninguna ampolleta presenta material particulado en su

interior Cumple Cumple Cumple

AREAS DE FABRICACIÓN DE INYECTABLES

AREAS DE FABRICACIÓN DE INYECTABLES

TANQUE DE FABRICACIÓN DE 200 L Acero inoxidable U-316L

EQUIPO DE FLITRACIÓN Un portafiltro de acero inoxidable preparado con filtro Sterassure de 0.2 micras y 5 pulgadas de longitud

LAVADORA DE AMPOLLETAS CHAROLAS DE ACERO INOXIDABLE HORNO DE CALOR SECO AUTOCLAVE

Parámetro Debe ser: Temperatura 250 °C

Tiempo 4 horas

Parámetro Debe ser:

Temperatura 121 °C

Tiempo 30 minutos

Presión 1.5 kg/cm2

Esterilizar todo el material que va a ser empleado en la filtración y llenado correspondiente al patrón de Carga No. 5

ESTERILIZACIÓN

ETAPA PRODUCTIVA

Autorizar el uso del área verificando que esté limpia, identificada y libre de restos y documentos del producto anterior. En el tanque de acero inoxidable recolectar el agua para inyectables para la manufactura del producto. Solicitar a Control de Calidad el muestreo y los análisis físico-químico y microbiológico correspondientes. Fabricar la solución, después de la aprobación del agua para inyectables Anexar etiqueta de aprobación de agua para inyectables.

Humectar el sistema de filtración con agua Presión de nitrógeno alta pureza No más de 0.3 kg/cm2

Presión de punto de Burbuja Estándar No menos de 2.9 kg/cm2

Presión de Filtrado Estándar No más de 1.5 kg/cm2

Si se presenta aumento en la presión de filtración, notificar de inmediato al Supervisor para analizar las causas

Volumen (mL) 0,22 + 0,02 0.20 mL 0.22 mL 0.24mL Altura de sellado

(mm) 52,50 a 53,50 52.50 53.00 53.50

Hermeticidad Ninguna ampolleta presenta solución

colorante en su interior Cumple Cumple Cumple

Revisión óptica Ninguna ampolleta presenta material

particulado en su interior Cumple Cumple Cumple

• CUMPLE CON LAS PRUEBAS FARMACOPEAS

Acceptance criteria

Conductivity: <1.3 μs/cm at 25°C

TOC: <500 ppb

Endotoxin content: ≤0.25 EU/ml

≤10 cfu/100 ml, plus a complete absence of pseudomonas and E. coli.

El Agua de alta calidad es esencial para la fabricación de productos farmacéuticos. El agua es la materia prima más comúnmente utilizado en la fabricación farmacéutica. El agua se utiliza directamente o indirectamente en la fabricación de productos farmacéuticos tal como un componente importante en los productos inyectables y en la limpieza de equipos de fabricación. Es uno de la materia prima que normalmente es procesada por el fabricante farmacéutico antes de usar porque no puede ser suministrada por el vendedor. El agua es una materia prima importante en GMP y en la validación del proceso de fabricación.

Aunque el agua del grifo es razonablemente pura, siempre es variable debido a las variaciones estacionales, la variación regional en calidad.

Hay que eliminar las impurezas y microbios de control para evitar la contaminación de los productos.

El pretratamiento depende de la calidad del agua de alimentación.

El agua contiene: Impurezas orgánicas e inorgánicas

La contaminación microbiana

La endotoxina

La contaminación por partículas

Baja calidad de agua puede conducir a la degradación del producto

contaminación del producto

pérdida de producto y el beneficio

Diferentes grados de Agua para los usos farmacéuticos

Cada tipo tiene sus propias características

Agua potable

Agua purificada

Agua para inyección (WFI)

Agua estéril para inyección, inhalación, el riego

Agua bacteriostática para inyección estéril

33

34

De-cloración (bisulfito de sodio, filtro de carbón)

Filtración

Ultra Filtración

Suavizante

La desmineralización

Osmosis Inversa

Tratamiento UV

desionización

ozonización

Tuberías Válvulas Bombas manómetros intercambiadores de calor unidad de Destilación Filtros Deionizadores Sensores El equipo auxiliar

Materiales de Construcción (compatibilidad Química y Calorífica)

Acero inoxidable U-316

Teflón, silicona, Viton (juntas, diafragmas)

Superficies lisas (pulido mecánico, electro pulido)

Uniones limpias

Para probar el rendimiento de los procesos o sistemas en todas las condiciones que se espera encontrar durante las operaciones futuras. Para probar el desempeño, hay que demostrar (documento) que los procesos o sistemas producen consistentemente la cantidad especificada y la calidad del agua cuando sea utilizado de acuerdo a los procedimientos de operación y mantenimiento específicas por escrito.

La validación implica retar: 1. Ingeniería de diseño 2. procedimientos operativos y los rangos aceptables para los parámetros de control 3. procedimientos de mantenimiento para lograrlo

el sistema debe ser cuidadosamente, Diseñado Instalado Probado durante el proceso, después de la construcción, y en todas las condiciones. Las variaciones en los patrones de uso del sistema diarios, semanales y anuales deben ser validados.

Componente Más utilizado y en ocasiones más caro Componente medicamentoso, aunque no en el producto Generalmente revisado en profundidad por las agencias reguladoras Muchos retiros relacionadas con el agua Para asegurar una producción fiable y consistente de agua de calidad requerida Para hacer funcionar el sistema dentro de la capacidad de diseño Para evitar contaminación microbiana, química y física durante la producción, almacenamiento y distribución Para supervisar el rendimiento del sistema, almacenamiento y sistemas de distribución.

Incluye cuatro pasos principales

1.Determinación de Atributos de Calidad

2.El Protocolo de validación

3.Pasos de validación

4.Control durante la operación de rutina

Determinación de Atributos de Calidad

Los atributos de calidad, está adquiriendo una comprensión clara de la calidad requerida de agua y su uso previsto

Debe ser determinado antes de iniciar la validación.

Sin definir atributos de calidad exigidos, no podemos establecer protocolos de validación.

El Protocolo de validación

Un plan escrito declarando cómo se realizará la validación y la definición los criterios de aceptación para la calidad.

Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fabricación lo identifica:

el equipo de proceso y parámetros críticos del proceso

las características del producto

Muestreo y los datos de prueba que deben recopilarse

número de corridas de validación

resultados de los ensayos aceptables

El establecimiento de estándares para atributos de calidad

Definición del Sistema y subsistema

El diseño de los equipos, el control, la vigilancia y las tecnologías involucradas

El establecimiento de estándares para parámetros de funcionamiento

El desarrollo de una etapa de IQ y OQ

Establecer niveles de alerta y de acción

El desarrollo de un fase prospectivo de PQ

Completar protocolos y documentación de cada uno etapas

Los niveles de alerta y de acción son distintos de los parámetros del proceso y las especificaciones del producto. Se utilizan para el monitoreo y el control en lugar de aceptar o rechazar las decisiones. Los niveles deben determinarse basándose en el análisis estadístico de los datos obtenidos mediante la supervisión en el paso de PQ. Los niveles de alerta son los niveles o rangos que cuando se sobrepasan indican que un proceso puede haber desviado de su condición de funcionamiento normal. Los niveles de alerta indican una advertencia y no necesariamente requieren una acción correctiva. Superar un nivel de acción indica que se deben tomar medidas correctivas para que el proceso de vuelta a su rango de operación normal.

Plan Maestro de Validación

Requisito usuario y Especificación

Calificación de Diseño (DQ)

Calificación de la Instalación (IQ)

Calificación de Operación (OQ)

Calificación de Desempeño (PQ)

Recalificación.

IQ es en forma de lista de comprobación y debe incluir: Instrumentación cotejada con dibujos de ingeniería actuales y especificaciones Verificación de los materiales de construcción La instalación de equipos con la tubería Calibración de instrumentos de medición Requisitos de recogida y cotejo de funcionamiento proveedor e instrucciones de trabajo y mantenimiento La instalación del sistema según los requisitos de diseño. Verificación de la instalación Gama sistemática de ajustes, mediciones y pruebas que deben llevarse a cabo para garantizar una correcta instalación. Documentación incluye detalles de la instalación terminada.

IQ documento debe contener, Nombre del equipo, modelo, I.D. No., personal responsable de las actividades y la fecha. Una instalación completamente verificada que cumple con el diseño documentado. (todas las desviaciones se han registrado y evaluado.) Todos los requisitos de documentación y mantenimiento de los equipos estarían documentados. Finalizada la calibración de instrumentos de medición. Verificación de los materiales de construcción.

Definición: El propósito de OQ es establecer, a través de pruebas documentadas, que todos los componentes críticos son capaces de operar dentro de los límites y tolerancias establecidas. es la prueba de funcionamiento de los componentes del sistema, principalmente los componentes críticos. El propósito de OQ es también verificar y documentar que el sistema de suministro de agua proporciona control operacional aceptable en condiciones "de reposo".

La calificación de operación verifica: Capacidad para proporcionar agua de calidad y en cantidad suficiente para asegurar el logro de las especificaciones. Capacidad para mantener los parámetros generales como la temperatura, la presión, el flujo en los puntos establecidos. Capacidad de mantener los parámetros críticos (pH, TOC, endotoxinas, nivel microbiano, conductividad, etc). Incluye las pruebas que han sido desarrolladas a partir del conocimiento de los procesos, sistemas y equipos. Las pruebas incluyen una condición o un conjunto de condiciones con los límites de operación superiores e inferiores, a veces referido como "peor caso" condiciones.

El propósito de PQ es verificar y documentar que el sistema de suministro de agua proporciona un control aceptable en condiciones 'de completa operacionales. PQ debe seguir la finalización con éxito de IQ y OQ. PQ verifica que en el transcurso del tiempo, los parámetros críticos, tal como se definen en el DQ se están logrando. De acuerdo a la FDA; la variabilidad observada del equipo entre y dentro de las corridas se puede utilizar como una base para determinar el número total de ensayos seleccionados para los estudios de PQ posteriores del proceso

PQ se utiliza demostrar que cumplen consistente de los parámetros críticos en el tiempo. (tales como el pH, TOC, conductividad)

Pruebas PQ y OQ a veces se llevan a cabo en conjuntamente con otros.

Seguimiento y retroalimentar datos son importantes en el mantenimiento de los sistemas de desempeño. Parámetros de monitoreo incluyen: Flujo, presión, temperatura, conductividad, TOC Las muestras tomadas: Desde los puntos de uso, y los puntos de muestreo específicos De una manera similar de cómo se utiliza el agua en el servicio Las pruebas deben incluir características físicas, químicas y atributos microbianas Por ejemplo, el estado estable se puede lograr mediante la aplicación de la monitorización continua automática de TOC y la conductividad del sistema de agua. Ellos son los principales atributos de calidad de agua por el cual las impurezas orgánicas e inorgánicas se pueden determinar.

Una controlado, documentado cubierta de mantenimiento:

Frecuencia definida con el plan y las instrucciones

programa de calibración

PON para tareas

Control de los repuestos aprobados

Registro y revisión de problemas y fallas durante el mantenimiento

Una vez completada la validación, se formalizan los procedimientos normalizados de operación (PNO). La operación de rutina se debe realizar de acuerdo con el PNO establecido. Si cualquier desviación del PNO es observada; se debe de determinar el cambio y su impacto en todo el sistema La Revalidación y evaluación se debe realizar en función del impacto del cambio en el sistema

Escrito en la conclusión de la IQ, OQ y al término de la validación del proceso.

Servirá como documentación principal de inspección reglamentaria

Servirá como documento de referencia cuando se produjeron cambios en el sistema y se necesita revalidación.

FORMATO ESTÁNDAR resumen operativo Discusión Conclusiones y recomendaciones Lista de ANEXOS

Tema debe ser presentado en el orden en que aparecen en el protocolo. Desviación Protocolo se explica y justifica plenamente. El informe está firmado y fechado por los representantes designados de cada unidad implicada en la validación del sistema de agua.

Verificación de la documentación de diseño, incluyendo

Descripción de la instalación y funciones Especificación de los requisitos Instrucciones para el control del desempeño procedimientos operativos instrucciones de mantenimiento Los registros de mantenimiento La capacitación del personal (programa y registros) Los registros medioambientales La inspección de la planta

Finalmente certificación por Ingeniería, Usuario (Producción) y Jefes de CC.