potencial de acción miocárdico - riunet repositorio upv · los modelos reprodujeron la...

UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPOOLLIITTCCNNIICCAA DDEE VVAALLEENNCCIIAA

Departamento de Ingeniera Electrnica

Instituto Interuniversitario de Investigacin en Bioingeniera y

Tecnologa Orientada al Ser Humano

Estudio de la vulnerabilidad a reentradas

a travs de modelos matemticos y

simulacin de la aurcula humana

TTEESSIISS DDOOCCTTOORRAALL

PRESENTADA POR:

Dn. Carlos Alberto Ruiz Villa

DIRIGIDA POR:

Dr. Francisco Javier Saiz Rodrguez

Dr. Jose Felix Rodriguez Matas

Valencia, 2010

i

DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaazz RRooddrriigguueezz,, PPrrooffeessoorr CCaatteeddrrttiiccoo ddee llaa UUnniivveerrssiiddaadd

PPoolliittccnniiccaa ddee VVaalleenncciiaa,, yy JJooss FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass,, PPrrooffeessoorr CCaatteeddrrttiiccoo ddee

llaa UUnniivveerrssiiddaadd ddee ZZaarraaggoozzaa,,

CCEERRTTIIFFIICCAANN::

QQuuee llaa pprreesseennttee tteessiiss ddooccttoorraall ttiittuullaaddaa:: "" Estudio de la vulnerabilidad a

reentradas a travs de modelos matemticos y simulacin de la aurcula humana "" hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaa bbaajjoo ssuu ddiirreecccciinn ppoorr eell IInnggeenniieerroo DDnn.. CCaarrllooss

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FFddoo.. DDrr.. JJooss FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass

iii

All scientific truth is conditioned by the state of the knowledge

at the time of its announcement.

William Osler, MD, FRCS. Harvenian Oration, Royal College of

Physicians, 1906.

A quienes las adversidades no les impide mantener viva la

esperanza de un mundo mejor

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacin es el resultado de muchos

esfuerzos, colaboraciones y palabras de aliento. Por ello quiero expresar mi

especial agradecimiento a mis directores Javier y Jos Felix quienes estuvieron

siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacin no se hubiera

podido realizar este trabajo. A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi

camino para seguir adelante. Quiero dejar un mensaje especial de

agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Jos Maria Ferrero Corral,

cuyas lecciones de la bioingeniera despertaron en mi el inters de llegar a

desarrollar este trabajo. Al Dr. Fernando Hornero del Hospital General

Universitario de Valencia, quien nos ayud enormemente en la organizacin y

entendimiento de la problemtica desarrollada.

A los amigos y compaeros del Laboratorio de Bioingeniera. A todos y cada

uno de los profesores. Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso

Garca Ninet por su oportuno y grande apoyo. A mi compaero y amigo

Abdelhedi Chaieb. A cada uno de los compaeros y amigos del Colegio mayor.

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su

contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino. A todos quienes con su

amistad me aportaron motivos para seguir adelante, a todos ellos mis

agradecimientos mas sinceros.

Al Vicerrectorado de Cooperacin Internacional de la Universidad

Politcnica de Valencia, al Dr. Francisco Morant Anglada y su equipo de

colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilit la

estancia en Espaa.

vii

Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and

how surgical interventions might interrupt wave propagation. This is a very

interesting project which links a surgical group with your team. As you know,

surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of

sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia. With the 3 dimensional model that

you work with, I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons. With these modifications, you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions.

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore

potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in

humans.

In summary - I like this work very much.

Sincerely

Frank

C. Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics, Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School

ix

RReessuummeenn

Los modelos de la actividad elctrica cardiaca son esquems tericos de los

fenmenos electro fisiolgicos basados en formulaciones matemticas y forman

parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensin y la prediccin de

su comportamiento en distintas situaciones normales y patolgicas. La

modelizacin matemtica y de estructuras anatmicas virtuales, unida a la

simulacin por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de

origen elctrico, ya que la complejidad inherente a este fenmeno hace muy

difcil su estudio utilizando solamente la va experimental.

Este trabajo est basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

aurcula humana, un modelo de dimensiones fisiolgicas y otro con dilatacin en

la aurcula izquierda (remodelado estructural). A ambos modelos se les

incorpor una orientacin realista de las fibras y conduccin anisotrpica. El

remodelado elctrico y el remodelado de gap junctions, ocasionados por

episodios de fibrilacin auricular crnica fueron simulados. De esta forma, el

estudio contempla cuatro diferentes modelos: 1) un modelo en condiciones

fisiolgicas, con caractersticas anatmicas y elctricas normales 2) un modelo

de caractersticas anatmicas normales, pero en condiciones de remodelado

elctrico; 3) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico;

y 4) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico y de

gap-junctions.

Los modelos reprodujeron la propagacin del potencial de accin en

situaciones fisiolgicas y patolgicas. Mediante simulacin, se estudi el efecto

del remodelado elctrico, del remodelado estructural (dilatacin) y del

remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas. En general, los resultados muestran como el remodelado elctrico favorece la generacin de

reentradas. La vulnerabilidad a reentradas aumenta en aurcula dilatada y es an

mayor en aurcula dilatada con remodelado de gap-junctions. Se encontr as

mismo que la localizacin de los focos ectpicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad. En los anlisis de la actividad focal se encontr un fuerte

impacto de la anatoma para el mantenimiento de reentradas permanentes. La

aparicin de reentradas en figura de ocho, espirales y macro-reentradas se

observaron en los modelos patolgicos.

Palabras claves: modelos matemticos, simulacin computacional, arritmias

auriculares, remodelado elctrico, remodelado estrutural, remodelado de gap-junctions, vulnerabilidad a reentradas.

xi

AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro

physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of

efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations. Mathematical modeling and virtual anatomical

structures, coupled with computer simulation to help analyze and understand in

more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin,

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using

only experimentally.

This work is based on the development of two tree-dimensional models of

human atria, a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling). Both models were incorporated a realistic

fiber orientation and anisotropic conduction. Electrical remodeling and the

remodeling of gap junctions, occasioned by chronic atrial fibrillation episodes were simulated. Thus, the study includes four different models: 1) a model in

physiological conditions, with anatomical and electric normal features 2) a

model of normal anatomical features, but in terms of electrical remodeling, 3) a

model with dilatation and electrical remodeling, and 4) a model with dilation

and electrical remodeling and gap-junctions remodeling.

The models reproduced the spread of action potential in physiological and

pathological situations. By simulation, we studied the effect of electrical

remodeling, structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on

vulnerability to reentry. In general, the results show as electrical remodeling

favors the generation of reentry. The increased vulnerability for atrial reentry is

even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled. We found also that

the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly. The

focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry. The occurrence of figure-eight reentry, spiral-and macro-

reentry were observed in pathological models.

Keywords: mathematical models, computer simulation, anatomical model,

arrhythmia, acute dilation, electrical remodeling, conduction velocity, refractory

period, vulnerability, vulnerable window, gap junctions.

xiii

RReessuumm

Els models de l'activitat elctrica cardaca sn esquemes terics dels

fenmens electro fisiolgics basats en formulacions matemtiques i formen part

dels esforos encaminats a facilitar la seua comprensi i la predicci del seu

comportament en diferents situacions normals i patolgiques. La modelitzaci

matemtica i d'estructures anatmiques virtuals, juntament amb la simulaci per

ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb ms detall l'origen de les

reentrades que donen lloc a les arrtmies auriculars d'origen elctric, ja que la

complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difcil el seu estudi utilitzant

unicament la via experimental.

Aquest treball est basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals d'aurcula humana, un model de dimensions fisiolgiques i un

altre amb dilataci a l'aurcula esquerra (remodelat estructural). Als des models

se'ls va incorporar una orientaci realista de les fibres i conducci anisotrpica.

El remodelat elctric i el remodelat de gap junctions, ocasionats per episodis de fibril laci auricular crnica van ser simulats. D'aquesta manera, l'estudi

contempla quatre models diferents: 1) un model en condicions fisiolgiques,

amb caracterstiques anatmiques i elctriques normals 2) un model de

caracterstiques anatmiques normals, per en condicions de remodelat elctric;

3) un model amb dilataci i en condicions de remodelat elctric; i 4) un model

amb dilataci i en condicions de remodelat elctric i de gap junctions.

Els models van reproduir la propagaci del potencial d'acci en situacions

fisiolgiques i patolgiques. Mitjanant simulaci, es va estudiar l'efecte del

remodelat elctric, del remodelat estructural (dilataci) i la vulnerabilitat a

reentrades del remodelat gap junctions. En general, els resultats mostren com el remodelat elctric afavoreix la generaci de reentrades. La vulnerabilitat a

reentrades creix a l'aurcula dilatada i s encara ms gran a l'aurcula dilatada

amb remodelat de gap-junctions. Aix mateix, es va trobar que la localitzaci

dels focus ectpics feia variar notablement la vulnerabilitat. En els anlisis de

l'activitat focal es va trobar un fort impacte de l'anatomia per al manteniment de

reentrades permanents. L'aparici de reentrades en figura de vuit, espirals i

macro-reentrades es van observar als models patolgics.

Paraules clau: models matemtics, simulaci computacional, artmies

auriculars, remodelat elctric, remodelat Estrutural, remodelat de

gap-junctions, vulnerabilitat a reentrades.

xv

Listado de abreviaturas y smbolos

Abreviaturas utilizadas en el texto:

AF Atrial fibrillation - Fibrilacin auricular

AP Action potential - Potencial de accin

APD Action potencial duration - Duracin del potencial de accin

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh Ciclo bsico de estimulacin

BDB Bidireccional block Bloqueo bidireccional

Ca2+

In calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatmicos

CHF Insuficiencia cardiaca crnica

CI Coupling Interval Intervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccin

DAD Delayed afterdepolarizations Post-despolarizaciones tardas

DI Diastolic interval Intervalo diastlico

EAD Early afterdepolarizations Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucin elctrica

ERP Effective refractory period - Perodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Mtodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Mtdo de volmenes finitos

xvi

K+ In potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium - Aurcula izquierda

m Compuerta de activacin del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacin del laberinto

MRI Magnetic resonance imaging- Imgen de resonancia magntica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vlvula mitral

Na+ In sodio

PRA Perodo refractario absoluto

PRR Perodo refractario relativo

RA Right atrium - Aurcula derecha

S1 Tren de estimulacin bsica

S2 Estmulo prematuro

SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda

xvii

Lista de figuras

Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. ......................... 5 Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn. ............................................ 7 Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. .................................... 9 Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular

paroxstica.. ................................................................................... 13 Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. ................................................................. 14 Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie, Ausma, and Schotten) ... 16 Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF ...................................................................... 19 Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado ...................... 20 Figura 1.9: AP de una clula auricular ............................................................ 22 Figura 1.10: Estructura de gap junctions.. ......................................................... 23 Figura 1.11: Aspectos anatmicos de la aurcula .............................................. 30 Figura 1.12: Fotografa de aurcula humana...................................................... 31 Figura 1.13: Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accin

entre las aurculas.......................................................................... 32 Figura 1.14: Insercin de la modelizacin y de la simulacin en el mtodo

experimental.................................................................................. 33 Figura 1.15: Descomposicin en tres dominios ................................................ 39 Figura 3.1: Modelo elctrico de la membrana celular ..................................... 52 Figura 3.2: Modelo de flujo compartido, en el modelo de Nygren. ................ 56 Figura 3.3: Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren. .......................... 57 Figura 3.4: Corriente en una seccin de cable. ................................................ 58 Figura 3.5: Modelo base vrml de la aurcula ................................................... 75 Figura 3.6: Superficie exterior de la aurcula despus del refinado y

suavizado de la malla .................................................................... 77 Figura 3.7: Dos vistas del ensamble de los msculos pectneos incluidos en

el modelo. ..................................................................................... 78 Figura 3.8: Cambios en el haz de Bachmann .................................................. 79 Figura 3.9: Ajuste de la regin del seno coronario. ......................................... 79 Figura 3.10: Rediseo de las venas pulmonares. ............................................... 80 Figura 3.11: Tcnicas de direccin de fibras. .................................................... 81 Figura 3.12: Trazado de la direccin de la fibra en el tejido. ............................ 83 Figura 3.13: Diagrama esquemtico para medir la velocidad del frente de

onda............................................................................................... 89 Figura 3.14: Pasos en el proceso ....................................................................... 90 Figura 4.1 Modelo anatmico de la aurcula humana y sus diferentes

regiones que la componen. ............................................................ 98 Figura 4.2 Modelo anatmico con el direccionamiento de la fibra del

tejido. .......................................................................................... 115 Figura 4.3: Vistas de la direccin de fibras del tejido. .................................. 118

xviii

Figura 4.4: Secuencia de activacin del ritmo sinusal en el modelo

fisiolgico. .................................................................................. 120 Figura 4.5: Corrientes inicas en el modelo de Nygren ................................ 125 Figura 4.7: AP en condiciones de control y de remodelado. ......................... 126 Figura 4.8: AP obtenido en el modelo ........................................................... 126 Figura 4.9: Tiempos en la secuencia de activacin hasta alcanzar la

aurcula izquierda en tejido remodelado elctricamente. ............ 127 Figura 4.10: Secuencia de activacin en tejido remodelado............................ 128 Figura 4.11: Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

aurculas. ..................................................................................... 131 Figura 4.12: Propagacin del AP en el modelo de aurcula fisiolgica,

ocasionado por un estmulo focal en las venas pulmonares

derechas. ..................................................................................... 133 Figura 4.13: Foco ectpico en la base de las venas pulmonares derechas en

condiciones de remodelado elctrico. ......................................... 135 Figura 4.14: Propagacin del frente de onda del AP generado por una

actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas. .. 137 Figura 4.15: Propagacin del AP en aurcula remodelada, resultado de un

estmulo focal en el centro de la pared libre de la aurcula

izquierda. .................................................................................... 139 Figura 4.16: Propagacin de un foco en la Cresta terminalis de la aurcula

remodelada. ................................................................................. 141 Figura 4.17: Reentradas generadas por un foco disparado en cercanas del

seno coronario y el isthmus......................................................... 143 Figura 4.18: Ejes auriculares. .......................................................................... 145 Figura 4.19: Aurcula sin remodelado estructural vs modelo de aurcula

dilatada. ....................................................................................... 147 Figura 4.20: Regiones anatmicas en la aurcula dilatada ............................... 147 Figura 4.21: Direccionamiento de fibra en la aurcula izquierda dilatada. ...... 148 Figura 4.22: Secuencia de activacin en la aurcula dilatada .......................... 150 Figura 4.23: Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

aurcula dilatada. ......................................................................... 152 Figura 4.24: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas................... 155 Figura 4.25: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierda

para la aurcula dilatada. ............................................................. 157 Figura 4.26: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en la aurcula

dilatada ........................................................................................ 160 Figura 4.27: Foco en la regin de la cresta terminalis de la aurcula dilatada . 163 Figura 4.28: Secuencia de activacin de la aurcula dilatada con remodelado

de gap junctions. ......................................................................... 167 Figura 4.29: Foco ectpico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado de gap junctions. ................................. 170 Figura 4.30: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

aurcula dilatada con remodelado de gap junctions. ................... 173

xix

Figura 4.31: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierda

en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions. ......... 176 Figura 4.32: Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco

en el centro de la aurcula izquierda en el modelo dilatado con

remodelado de gap junctions. ..................................................... 177 Figura 4.33: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en el modelo

dilatado con remodelado por gap junctions. ............................... 180 Figura 4.34: Foco en la regin de la cresta terminalis en el modelo de gap

junctions. ..................................................................................... 183 Figura 5.1: Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos..... 210

xxi

Lista de tablas

Tabla 1: Modelos anatmicos de aurcula humana ........................................ 35 Tabla 2: Dimensiones anatmicas en el modelo y su referencia

experimental para la aurcula derecha ............................................. 99 Tabla 3: Dimensiones para la aurcula izquierda ......................................... 100 Tabla 4: Dimensiones de las uniones interauriculares ................................. 101 Tabla 5: Regiones que conforman el modelo anatmico de la aurcula ...... 102 Tabla 6: Componentes del modelo anatmico de la aurcula ...................... 103 Tabla 7: Velocidades de conduccin en la aurcula fisiolgica ................... 122 Tabla 8: Comparacin de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9: Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula humana remodelada. .. 144 Tabla 10: Variacin de los ejes de la aurcula izquierda para lograr la

dilatacin. ...................................................................................... 146 Tabla 11: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ................................. 164 Tabla 12: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada y remodelada por

gap junctions. ................................................................................ 184

xxiii

Tabla de contenido

Tabla de contenido .................................................................. xxiii

Introduccin ................................................................................. 1

1 Introduccin ..................................................................... 3 1.1 El corazn ................................................................................... 4 1.2 Electrofisiologa celular .............................................................. 8 1.3 Anatoma funcional de la propagacin elctrica cardiaca............ 10 1.4 Arritmias cardacas y fibrilacin auricular ................................. 11

1.4.1 Antecedentes clnicos ........................................................... 15 1.5 Dilatacin auricular y fibrilacin auricular ................................. 17 1.6 Remodelado .............................................................................. 20

1.6.1 Remodelado elctrico ........................................................... 20 1.6.2 Cambios en las corrientes y canales inicos .......................... 21 1.6.3 Gap junctions. ...................................................................... 23 1.6.4 Remodelado de gap junctions. .............................................. 24 1.6.5 Remodelado estructural o dilatacin auricular ....................... 25

1.7 Anatoma auricular.................................................................... 26 1.7.1 Morfologa de la aurcula derecha ......................................... 27 1.7.2 Morfologa de la aurcula izquierda ...................................... 27 1.7.3 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular ..................... 28

1.8 Caminos de conduccin en la aurcula ....................................... 32 1.9 Modelizacin y simulacin en el mtodo experimental .............. 33 1.10 Modelos anatmicos de aurcula humana ................................... 34 1.11 Modelo celular .......................................................................... 36 1.12 Modelo del tejido ...................................................................... 38 1.13 Modelado computacional .......................................................... 39

Justificacin y objetivos ............................................................. 45

2 Justificacin y objetivos ................................................. 47

Mtodos ...................................................................................... 49

3 Mtodos .......................................................................... 51 3.1 Modelos inicos de membrana celular ....................................... 52 3.2 El modelo celular de Nygren ..................................................... 56 3.1 Modelo de acoplamiento celular ................................................ 57

3.1.1 Teora del cable.................................................................... 58 3.1.2 Modelo bidominio ................................................................ 61 3.1.3 Modelo monodominio .......................................................... 63

3.3 Particin del operador ............................................................... 65 3.2 Mtodo de los elementos finitos (MEF) ..................................... 66

3.2.1 Discretizacin temporal ........................................................ 68

xxiv

3.3 Pasos para resolver un problema por el mtodo del elemento finito ................................................................................................. 69

3.3.1 Discretizacin espacial del dominio ...................................... 69 3.3.2 Funciones de interpolacin o de aproximacin. ..................... 69 3.3.3 Determinacin de la ecuacin elemental ............................... 70 3.3.4 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas. .................. 71

3.4 Modelo geomtrico realista de la aurcula .................................. 72 3.4.1 Obtencin del dominio del tejido .......................................... 73 3.4.2 Mallado auricular ................................................................. 74 3.4.3 Direccionamiento de las fibras del tejido .............................. 80

3.5 Modelando la dilatacin auricular .............................................. 84 3.5.1 Modelando el remodelado elctrico ...................................... 85 3.5.2 Mtodo simplificado de remodelado de gap junctions. .......... 86

3.6 Protocolo de estimulacin para la simulacin ............................. 87 3.7 Velocidades de conduccin ....................................................... 88 3.8 Implementacin computacional del modelo matemtico............. 89

3.8.1 El pre-proceso ...................................................................... 89 3.8.2 El proceso ............................................................................ 90 3.8.3 Paralelizacin del proceso .................................................... 91 3.8.4 Pos proceso .......................................................................... 92

4 Captulo IV. Resultados ................................................. 97 4.1 Modelo de aurcula normal ....................................................... 97

4.1.1 Orientacin de las fibras ..................................................... 114 4.1.2 Propiedades de conduccin ................................................ 119 4.1.3 Secuencia de activacin, propagacin y conduccin del ritmo

sinusal en la aurcula fisiolgica normal ............................. 119 4.1.4 Velocidades de conduccin ................................................ 121

4.2 Modelo de aurcula remodelada elctricamente ........................ 123 4.2.1 Secuencia de activacin en tejido con remodelado elctrico 126

4.3 Velocidades de conduccin en tejido fisiolgico vs remodelado 129 4.4 Vulnerabilidad a reentradas ..................................................... 130 4.5 Actividad focal en el modelo fisiolgico .................................. 132 4.6 Actividad focal en el modelo remodelado elctricamente ......... 134

4.6.1 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el modelo remodelado elctricamente .................................... 134

4.6.2 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el modelo remodelado elctricamente .................................... 136

4.6.3 Foco en la pared libre de la aurcula izquierda en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 138

4.6.4 Foco en la regin de la cresta terminalis en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 140

4.6.5 Foco en la regin del seno coronario y el isthmus en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 142

4.6.6 Ventanas vulnerables en la aurcula remodelada elctricamente.......................................................................................... 144

xxv

4.7 Modelo de aurcula dilatada..................................................... 145 4.7.1 Obtencin del modelo anatmico de aurcula dilatada y

orientacin de fibras .......................................................... 146 4.7.2 Secuencia de activacin en la aurcula dilatada ................... 149

4.8 Efecto de la dilatacin en la vulnerabilidad a reentradas ........... 151 4.8.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la aurcula dilatada ............................................................. 151 4.8.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la aurcula dilatada ........................................................ 153 4.8.3 Actividad ectpica en el centro de la pared posterior de la

aurcula izquierda en el modelo dilatado ............................. 155 4.8.4 Focos ectpicos en la regin del seno coronario y el isthmus en

la aurcula dilatada ............................................................. 158 4.8.5 Focos ectpicos en la regin de la cresta terminalis en la

aurcula dilatada ................................................................ 161 4.8.6 Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ....................... 164

4.9 Modelo de aurcula dilatada con remodelado de gap junctions. 165 4.9.1 Simulacin de la secuencia de activacin en la aurcula dilatada

con remodelado de gap junctions. ...................................... 165 4.10 Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula dilatada con remodelado

por gap junctions. ................................................................... 168 4.10.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la aurcula dilatada y remodelada por gap junctions. ........... 168 4.10.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en aurcula remodelada por gap junctions. .......................... 171 4.10.3 Focos ectpicos en el centro de la pared libre de la aurcula

dilatada y remodelada por gap junctions. ............................ 173 4.10.4 Focos en cercanas del seno coronario y el isthmus en aurcula

dilatada remodelada por gap junctions................................ 177 4.10.5 Foco en la regin de la cresta terminalis en aurcula dilatada

con remodelado por gap junctions. ..................................... 181 4.10.6 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions. ... 184

5 Captulo V. discusin ................................................... 187 5.1 El modelo anatmico de aurcula normal ................................. 187 5.2 La anisotropa ......................................................................... 192 5.3 Modelo anatmico de aurcula dilatada .................................... 194 5.4 Secuencia de activacin en el modelo fisiolgico ..................... 197 5.5 Velocidades de conduccin ..................................................... 199 5.6 Aplicacin del remodelado elctrico ........................................ 202 5.7 Consecuencias del remodelado elctrico en la velocidad de

conduccin ............................................................................. 202 5.8 Vulnerabilidad a eventos reentrantes ....................................... 204 5.9 Efecto de la localizacin de los focos en la generacin de

reentradas ............................................................................... 205 5.10 Efectos de la dilatacin ........................................................... 205

xxvi

5.11 Efecto del remodelado de gap junctions. .................................. 206 5.12 Focos en la base de las venas pulmonares derechas .................. 207 5.13 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas ................ 207 5.14 Focos en la pared libre de la aurcula izquierda ........................ 208 5.15 Focos en la regin del isthmus y el seno coronario ................... 208 5.16 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis ....................... 209 5.17 Comparacin de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos .................................................................................. 209 5.18 Limitaciones del modelo y el estudio ....................................... 210

6 Captulo VI. Conclusiones ............................................ 209

7 Lneas futuras ............................................................... 213

Anexo I. Modelo modificado de Nygren para el potencial de

accin auricular en humanos ....................................................... 217

8 Bibliografa ................................................................... 233

9 Publicaciones ................................................................ 265

Introduccin

CAPTULO

I

Captulo I Introduccin

3

1 Introduccin

El corazn humano tiene la funcin de contraerse aproximadamente una vez

por segundo, por lo que en sesenta aos realiza ms de 2,2 billones de

contracciones. Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por

todo el cuerpo. Los fallos en esta funcin causaron 17,5 millones de muertes

estimadas en el ao 2005, el 30% de las muertes en todo el mundo, segn el

informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacin Mundial de la Salud, la cual

ha predicho que para el ao 2015, la enfermedad cardiovascular causar 20

millones de muertes.

Con una mejor comprensin de la funcin cardaca es posible mejorar la

deteccin y el tratamiento de estas enfermedades esperando as una reduccin

del ritmo de mortalidad.

Los modelos matemticos y las tcnicas de simulacin que se desarrollan en

esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la aurcula humana,

abarcando los aspectos electro anatmicos desde la funcin cardiaca a escala

celular hasta el rgano que comprende ambas aurculas. Con los ajustes de los

modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacin, podemos

investigar mejor los fenmenos en los cuales registrar la interaccin de la

electrofisiologa con la complejidad anatmica del rgano auricular, lo que es

crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcin

fisiolgica. Algunos de los ejemplos donde la inclusin de esta interaccin

ofrece una mayor penetracin son los modelos de arritmias cardiacas, en donde

cambios en la estructura de las corrientes inicas y en la estructura del tejido

debido a la dilatacin, muestran un comportamiento diferente a nivel celular, del

tejido y del rgano.

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de

tejido o de rgano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar. Est

demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces

de simular con precisin los estados fisiolgicos normales, pueden crearse

virtualmente condiciones no viables en la experimentacin usual pero que, sin

embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en

casos reales extremos (Ferrero Corral et al. 2005). Por lo tanto, hemos

desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar

fcilmente el modelo celular y las caractersticas del tejido y del rgano. Esta

tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los

modelos electro anatmicos tridimensionales cardacos de la aurcula humana.


4

El modelado de tejido biolgico requiere el uso de aproximaciones

simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacin y la

exactitud fisiolgica. Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como

del tejido. A nivel celular, es actualmente inconcebible intentar seguir los

movimientos reales de un ion individual a travs de la membrana celular y

dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

protenas mientras se intenta modelizar los billones de clulas que interactan

recprocamente en un pedazo de tejido. Por lo tanto a nivel de tejido es

actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo

completo, la deformacin, la geometra tridimensional de todas las clulas y el

tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardaco. En

ambos casos, se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologa en un

sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos

fundamentales de la fisiologa del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcin cardaca en situaciones fisiolgicas y patolgicas.

Para proporcionar una descripcin de la modelizacin y de la simulacin de

los efectos de la dilatacin en la generacin de reentradas, en esta tesis se

describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos, y muestra

que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las

reacciones electro fisiolgicas observadas de la aurcula humana sometida a

mltiples y variados estmulos experimentales.

Ahora presentamos una breve visin general de la fisiologa y la anatoma

del corazn y enfatizaremos en particular sobre la anatoma auricular, despus,

daremos una visin general de los principales mtodos en los que se basan las

tcnicas desarrolladas: el mtodo de los elementos finitos.

1.1 El corazn

El corazn humano puede dividirse en dos mitades1, la izquierda y la

derecha, cada una de las cuales consta de dos cmaras, una aurcula y un

ventrculo como se ilustra en la Figura 1.1. El corazn est compuesto

esencialmente por tejido muscular (miocardio) y, en menor proporcin, por

tejido conectivo y fibroso (tejido de sostn y vlvulas).

Cada aurcula comunica con el ventrculo que se encuentra por debajo

mediante el orificio aurculo-ventricular, a travs de una vlvula: las cavidades

izquierdas no comunican con las derechas en el corazn. El corazn est situado

1 Para mayores detalles y comprensin de la fisiologa del corazn, se remite al

lector a los libros clsicos como (Schmidt et al. 1989)


5

en la parte central del trax (mediastino), entre los dos pulmones, apoyndose

sobre el msculo diafragma. Est en una situacin no totalmente medial (cerca

de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la lnea medial), ya que

en su parte inferior est ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo.

El tejido muscular del miocardio est compuesto por clulas fibrosas

estriadas, las cuales, a diferencia de las fibras musculares de los msculos

esquelticos, se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un

todo nico (sincitio), para poder tener una accin contrctil simultnea. Cada

fibra contrctil est formada por fibrillas elementales, dispuestas

longitudinalmente, que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje

longitudinal. Estas fibras se unen para formar haces musculares, dispuestos en

diversas capas, bien en sentido circular, bien en sentido longitudinal y oblicuo

(respecto a la base del corazn), de manera que puedan ejercer de forma ptima

la funcin para la cual est destinado el miocardio, es decir, la expulsin de la

sangre hacia los vasos arteriales.

Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. Las flechas indican la

direccin de circulacin de la sangre.

Las paredes de las aurculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes

de los ventrculos. En el interior, la pared de la cavidad cardaca est recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los

salientes y se contina con las arterias y las venas. Este revestimiento interno de

las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que sta se coagule.

El tabique que divide las aurculas y los ventrculos (respectivamente inter-

auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular, y en la porcin supero-


6

anterior de la ventricular, una constitucin fibrosa. Otro tejido fibroso forma el

permetro de los orificios aurculo-ventriculares, artico y pulmonar, con fuertes

anillos que sirven de sostn a las vlvulas y de implantacin a los haces

musculares. Las aurculas tienen una cavidad de forma irregularmente

redondeada, ms globosa la de la aurcula derecha, ms ovoide la de la aurcula

izquierda. Las cavidades ventriculares son ms anchas hacia la base del corazn-

(es decir, hacia arriba), mientras que se estrechan hacia la punta: la cavidad

ventricular derecha tiene la forma de una pirmide irregular triangular, con el

lado medial (hacia el tabique) cncavo; la del ventrculo izquierdo tiene la forma

de un cono aplanado en sentido latero-medial.

Las aurculas presentan entre ambas una prolongacin anterior (orejuela o

apndice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazn,

rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta, y a la izquierda el de la

arteria pulmonar. Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de

los haces musculares, especialmente en las partes ms lejanas del tabique. En la

aurcula derecha estos haces musculares se disponen ms irregularmente,

paralelos entre s, cerca de la direccin longitudinal del corazn, recordando la

disposicin de los dientes de un peine (llamados por ello, msculos pectneos).

La aurcula izquierda tiene paredes generalmente lisas, los msculos pectneos

se encuentran exclusivamente en la orejuela. En los ventrculos existen unos

haces musculares fuertes que sostienen las paredes, excrecencias musculares en

forma de pirmides (msculos papilares) que parten de la pared del ventrculo y

terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas), las cuales se insertan

en los mrgenes libres y sobre la cara inferior de las vlvulas aurculo-

ventriculares. Durante la contraccin cardaca, cuando existe un fuerte aumento

de la presin intraventricular, la contraccin de los msculos papilares pone en

tensin las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vlvulas,

evitando el reflujo hacia las aurculas.

Las pulsaciones cardacas se inician mucho antes del nacimiento, en el

embrin de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida.

Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardaca,

regulado por mecanismos qumicos y humorales muy complejos y todava no

bien aclarados. Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente

potasio, calcio y magnesio) que regulan la accin de las enzimas las cuales

rompen el ATP (cido adenosn-trifsfato) en ADP (cido adenosn-difosfato) y

cido fosfrico, que modifica la estructura espacial de las molculas de miosina

contenidas en la fibra muscular, causando la contraccin; el ATP posteriormente

se reconstituye con el cido fosfrico que est contenido en la fosfocreatina (que

se regenera a expensas del cido fosfopirvico y del glucgeno); todas estas

reacciones suceden slo en presencia de oxgeno y proveen la energa necesaria

para la contraccin muscular.


7

El complejo de los movimientos del corazn se denomina ciclo cardaco.

Consiste de distintas fases: la diastlica o de llenado, la sistlica o de expulsin.

La fase diastlica comprende la de dilatacin de los ventrculos y el ingreso de

la sangre en sus cavidades desde las aurculas, hasta el llenado completo que

llega al mximo con la sstole auricular; la fase sistlica va desde el cierre de las

vlvulas aurculo-ventriculares hasta la completa expulsin de la cantidad de

sangre que forma el lanzamiento sistlico a travs de los orificios arteriales.

La aurcula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a travs de

las venas pulmonares y la bombea al ventrculo izquierdo a travs de la vlvula

mitral. A partir de ah es expulsada a travs de la aorta al resto del cuerpo y a los

vasos sanguneos por una rpida contraccin. La sangre oxigenada regresa de

todas las regiones del cuerpo al corazn a travs de las dos venas cavas y se

recoge en la aurcula derecha. A continuacin, pasa a la vlvula tricspide y

desemboca en el ventrculo derecho, desde donde se bombea a los pulmones de

nuevo. Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una

continua circulacin de la sangre como se indica en la Figura 1.1.

Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn.

La contraccin sincronizada y rtmica del corazn es fundamental para

sustentar la vida. Un tpico latido del corazn se ve impulsado por una onda de

excitacin que se inicia en el nodo sinusal, y se propaga a travs de las aurculas,

al nodo atrio-ventricular, el sistema de Purkinje y por ltimo, a travs de la

mayor parte de los ventrculos como se indica en la Figura 1.2. La contraccin


8

mecnica est precedida por un proceso iniciado de activacin elctrica de las

clulas del miocardio. En el corazn sano un impulso elctrico se propaga

peridicamente (normal: 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos

natural (ndulo sinusal, ubicado cerca de la vena cava superior en la aurcula

derecha) a travs de las aurculas, al nodo atrio-ventricular (AV) (conexin

entre aurculas y ventrculos) a los ventrculos (Figura 1.2). El orden de la

excitacin elctrica y, por ende, la contraccin mecnica, es de fundamental

importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayora de las arritmias cardicas estn caracterizadas por la falta de

coherencia espacial en la propagacin de la onda de excitacin elctrica. El

estudio de propagacin elctrica en el corazn est motivado por tres

preocupaciones principales. En primer lugar, tratar de entender cmo organizar

la propagacin elctrica de manera que se mantenga el corazn sano. En

segundo lugar, se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nmero de

propagaciones desorganizadas posibles. Por ltimo, deducir los mtodos de

restauracin de la propagacin desordenada a su forma organizada.

En este contexto, dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacin

elctrica cardiaca: por una parte los modelos experimentales y cardacos, y por

otra parte la cartografa electro-anatmica, ambos se utilizan para reconstruccin

tridimensional de la propagacin de la activacin elctrica en el corazn. Los

modelos computacionales, se basan la mecnica de medios continuos y la

geometra del corazn. Por otro lado, se basan tambin en los registros del

potencial cardaco en tiempo variable de manera simultnea en diferentes

lugares del corazn. Ambos enfoques son necesariamente, a priori, obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologa cardiaca y de factores anatmicos

celulares que afectan a la propagacin elctrica a un nivel ms macroscpico.

1.2 Electrofisiologa celular

La actividad elctrica celular (potencial de accin) est provocada por el

movimiento de iones a travs de la membrana celular. Los iones, principalmente

Na+, K

+, y Ca

2+, se mueven a travs de la membrana celular impulsados por

gradientes de concentracin y potencial. Los iones tambin se mueven desde una

clula a sus vecinas, facilitando la propagacin del potencial de accin a travs

del corazn completo.

La base del potencial de accin cardiaco se expone en una serie de

monografas y artculos de revistas cientficas. Para ms detalles, se remite al

lector a (Zipes et al. 2000).


9

Potencial de accin auricular

Corrientes de despolarizacin Corrientes de repolarizacin

Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. Arriba, el potencial de accin

con las cuatro fases. Hacia arriba es la fase 0, la punta es la fase 1, la meseta es la fase 2,

la etapa 3 es la repolarizacin, y el potencial de reposo es la fase 4. Abajo el curso de las

principales corrientes inicas que participan en el desarrollo del potencial de accin. Las

corrientes de despolarizacin y las corrientes de repolarizacin.

En cualquier instante en el tiempo, la diferencia de potencial a travs de la

membrana de la clula cardaca est determinada por concentraciones intra y

extracelular de estos iones y sobre la situacin de los canales especializados que

transportan estos iones a travs de la membrana celular.

Para la gran mayora de las clulas musculares del corazn que no se activan

espontneamente, el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo. El Potencial de membrana en reposo,

es aproximadamente -90mV, que est cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK. En el equilibrio del potencial de potasio, el flujo de iones de potasio

saliente, debido al gradiente de potencial qumico coincide exactamente con el

flujo de potasio entrante, debido al gradiente de potencial elctrico.


10

La activacin celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un

valor cercano a -50mV. El voltaje depende de la activacin rpida de

compuertas de canales de sodio, que se abren permitiendo a los iones de sodio

entrar en la clula y despolarizar la membrana celular (Figura 1.3). Este proceso

concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacin de los

canales de sodio. La despolarizacin se mantiene en toda la fase prolongada de

meseta del potencial de accin porque el flujo de salida de iones de potasio se

reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacin) y se

compensa con el flujo de corriente entrante, debido a la apertura lenta de los

canales de calcio tipo L. La activacin e inactivacin de las compuertas de los

canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV. Durante este perodo las clulas cardacas son

absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accin). La repolarizacin es iniciada con la apertura tarda de un

nuevo canal de iones potasio IK, el retraso en el rectificador (Figura 1.3). Con el

reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacin hace posible la

activacin de la clula y se dice que es relativamente refractaria.

1.3 Anatoma funcional de la propagacin elctrica cardiaca

Revisando de nuevo, una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcin ms detallada sobre la propagacin de la actividad elctrica en el

corazn, encontramos que en circunstancias normales, la activacin cardaca es

impulsada por la actividad de un grupo de clulas automticas especializadas en

el nodo sinoauricular (SAN), que se encuentran en la superficie superior de la

aurcula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior. Este marcapasos

tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de

membrana durante la distole, se cree que es debido a la interaccin de la

corriente rectificadora lenta IK. Las clulas nodales se activan cuando se alcanza

un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren. La activacin se

propaga a travs de las cmaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 m/s. El

anillo fibroso de la vlvula aurculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento

elctrico directo entre las aurculas y el miocardio ventricular, la nica va para

la activacin ventricular se realiza por medio del nodo AV. La activacin

elctrica se extiende rpidamente por el septum interventricular hacia los

ventrculos derecho e izquierdo a travs del haz de His, mientras que la

superficie endocrdica de los ventrculos derecho e izquierdo se estimula

rpidamente y de modo coordinado a travs de la red de fibras de Purkinje. Este

sistema especializado de conduccin se caracteriza por una relativamente rpida

propagacin (5-10 m/s), mientras que en el resto del msculo ventricular se

propaga a una velocidad de 1-2 m /s.


11

1.4 Arritmias cardacas y fibrilacin auricular

Se considera como arritmia cualquier alteracin en la formacin o la

transmisin del impulso cardaco. El trmino se utiliza para distinguir aquellas

modificaciones fisiolgicas del ritmo cardaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (p.e. la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de

stress).

La fibrilacin auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia

normal de activacin auricular, quedando las aurculas, des de un punto de vista

electrofisiolgico, fragmentadas en mltiples parcelas que actan de forma

independiente. Como consecuencia de ello, el corazn deja de ser til para llevar

a cabo su labor mecnica, reducindose el gasto cardaco y por tanto el riego

sanguneo.

La AF es uno de los trastornos ms comunes del ritmo cardaco y la ms

comn de las arritmias supra ventriculares, con un aumento de prevalencia del

0,5% en las personas mayores de 50 aos y casi del 10% en personas mayores

de 80 aos (Nattel 2002, Schilling 2002). La fibrilacin auricular puede aparecer

como episodios paroxsticos (duracin de varios minutos a horas o das) y puede

incluso convertirse en una enfermedad crnica, es decir, en un estado

permanente o persistente. Actualmente, los mecanismos subyacentes a la

iniciacin y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo. Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacin

reentrante (Mines 1913) con ondas elctricas que funcionan a travs de los haces

y circulan continuamente excitando el tejido auricular.

Durante mucho tiempo, se ha especulado con respecto a la comprensin de

los mecanismos de la fibrilacin auricular (FA). Con las mejoras en la

tecnologa, en particular en las ltimas 2 dcadas, el desarrollo de varios

modelos animales de AF, y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF,

se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de

iniciacin. Esta discusin de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida

de manera cronolgica. Es previsible que, con el tiempo se llegue a una mejor

comprensin del problema.

El registro electrocartogrfico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema

de la creacin de modelos. Como lo reconoci Lewis (Lewis et al. 1920). Existe

una gran dificultad en la produccin sostenida de AF en aurculas caninas

normales y una incapacidad tcnica para registrarlas electroanatmicamente

durante algn perodo de tiempo. Como ahora sabemos, para sostener AF en el


12

corazn de perros y en corazones de otros mamferos de tamao moderado, las

condiciones anormales (patolgicas) resultan generalmente de la imposicin

inicial de intervenciones tales como la aplicacin de sustancias, la estimulacin

vagal, estimulacin prolongada rpida, insuficiencia cardaca, o inflamacin.

Sin embargo, sobre la base de observaciones en corazones muertos sin

ningn registro electrofisiolgico o mecnico previo, Garrey, en un artculo

seminal publicado en 1914 (Garrey 1914), estableci el concepto fundamental

de que una masa crtica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacin de

cualquier tipo (auricular o ventricular). El provoc una AF inducida por la

introduccin de una estimulacin elctrica en la punta de uno de los apndices

auriculares. Cuando se separ la punta del apndice de la aurcula en fibrilacin,

encontr que "como resultado de este procedimiento, la actividad en el apndice

lleg a estabilizarse. Pero las aurculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacin incontrolada". A partir de esas observaciones, Garrey lleg a la

conclusin de que "cualquier pequea parte de la aurcula dejar de fibrilar a

pesar de que las partes de la ablacin conservan sus propiedades normales".

Asimismo, sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer

(Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913), Garrey ms tarde propuso

que la AF se debi a "... una serie de circuitos de desplazamiento en forma de

anillos en mltiples ubicaciones y complejidad" (Garrey 1924). Curiosamente,

este es ahora uno de los mecanismos de manifestacin de AF (Kumagai et al. 1997). Posteriormente, Lewis, (Lewis et al. 1920, Lewis 1925) tambin influenciado por Mayer (Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913),

propuso un mecanismo similar, a saber: "En la fibrilacin ... existen

movimientos nicos desordenados, pero su camino cambia... gravemente, pero

en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez. A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos. Podramos

suponer incluso varios circuitos, transitorios o completamente independientes

unos de otros, y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones

del msculo...." Sin embargo, Lewis crey que "en AF, la mayora de la masa

muscular est animada por un movimiento nico desordenado... que vara en los

limites...". Una vez ms esos mecanismos de AF ahora se han demostrado

(Kumagai et al. 1997, Mandapati et al. 2000, Skanes et al. 1998).

A mediados del decenio de 1940, sobre la base de las estimaciones de la

velocidad de un frente de onda de potencial de excitacin con ondas reentrantes

circulares, (Rosenblueth et al. 1946) calcularon que algunos orificios

anatmicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequeos para permitir una excitacin reentrante

sostenida. Sin embargo, sugiri que el orificio de la vena cava inferior podra ser

lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante

(AFL), y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podra servir

para AF. Tambin mencion "la posibilidad de que las venas pulmonares, por

separado o conjuntamente, podrn establecer obstculos para un efectivo flutter


13

o fibrilacin". Una importante premisa implcita en este trabajo y similar a la

hiptesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924, Lewis et al. 1920) es que la AF podra deberse a un nico circuito reentrante, generando un ritmo de tan breve

duracin de ciclo que el resto de las aurculas no puede seguir. Esto ltimo es lo

que ahora llamamos conduccin fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracin clara de reentrada funcional viene de Allessie,

(Allessie et al. 1977) que utiliz electrodos de superficie densa, un arreglo de electrodos para mapear la propagacin de la activacin de la superficie auricular. Se introdujo el concepto de crculo funcional de reentrada, en el que

existe un nuevo circuito de recirculacin, el cual opera en la misma va de

conduccin de tal forma que el frente de onda slo es capaz de excitar el tejido

refractario relativo hacia adelante.

En los pacientes que sufren de fibrilacin auricular (FA) la propagacin

elctrica no se ajusta a las vas fisiolgicas descritas anteriormente, pero se

caracteriza por una catica propagacin en el interior de las aurculas. Esto

inhibe una contraccin de las aurculas y ms bien provoca un ritmo rpido (tasa

de 400 - 600 bpm), del movimiento del msculo auricular.

Esta rpida activacin se filtra por los nicos conductores elctricos de

conexin entre aurculas y ventrculos a travs del nodo AV, a una menor tasa

en los ventrculos (Nattel 2002). Por lo tanto, la activacin de los ventrculos es

ms lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcin de bomba del

corazn. El trastorno elctrico en las aurculas se manifiesta en el

electrocardiograma (ECG) como una seal irregular de baja amplitud que est

superpuesta por las fuertes seales procedentes de los ventrculos (Figura 1.4).

Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular paroxstica.

Ntese los cortos e irregulares-intervalos RR. En lugar de las ondas P- actividad

auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos

registrados del Departamento de Cardiologa, Hospital Universitario de Innsbruck).


14

Debido a la funcin normal de los ventrculos, el mantenimiento de la AF no

conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la

ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al. 1996) y

aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al. 1978).

Durante mucho tiempo se ha credo que estas ondas reentrantes emergen y se

propagan en una forma completamente estocstica, causando seales muy

irregulares que son observadas en el ECG de superficie. Uno de los primeros

modelos computacionales de AF apoy esta idea (Moe et al. 1964) y ha

contribuido a la aceptacin generalizada de la hiptesis denominada de mltiples

wavelets. Sin embargo, el panorama cambi completamente en los ltimos aos,

La nueva visin fue proporcionada por tcnicas experimentales modernas,

como, por ejemplo el mapeo ptico en corazones perfundidos de Langendorff

(Gray et al. 1998b, Mandapati et al. 2000, Nattel 2002), o seales intra-cardiales de catteres en los seres humanos (Haissaguerre et al. 1998, Lin et al.

2006). Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes peridicas

de alta frecuencia que mantienen la arritmia, ya sea en forma de un foco de

disparo rpido (hiptesis del foco ectpico) o pequeas y regulares ondas

reentrantes (hiptesis de wavelet madre). Estos conceptos han ganado en aceptacin durante los ltimos aos.

Recientemente, la existencia de conduccin en wavelets madre se ha

confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografa

electro-anatmica (Samie et al. 2001).

Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. A) "teora Hyperectopia, segn la cual uno o

mltiples disparos rpidos en la aurcula genera focos ectpicos. B) Un rotor nico

(wavelet madre) con conduccin fibrilatoria. C) Mltiples circuitos reentrantes.

En su "estado del arte"- el artculo de J. Jalife y O. Berenfeld (Jalife et al.

2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectpico, circuito

reentrante nico y mltiples focos reentrantes, estn involucrados en AF,

dependiendo del tipo (paroxstica, persistente o permanente) de arritmia.

Tambin afirman que en la mayora de los casos, la actividad focal o reentrante

es responsable de la iniciacin, mientras que un rotor o un pequeo nmero de


15

rotores mantienen la AF. Un modelo conceptual general de los mecanismos de

AF se presenta en la Figura 1.5. La reentrada que mantiene la AF requiere un

sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o, en general, en la forma

de un ritmo prematuro.

La actividad ectpica puede constituirse en el desencadenante de las

reentradas o si estas son rpidas y sostenidas pueden mantener la AF por s

misma. Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la

activacin de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares rpidas

como un foco ectpico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un

rompimiento o separacin del frente de onda a travs de una variacin espacial

del tejido refractario o a travs de las propiedades de conduccin.

Se cree que en condiciones normales en las aurculas humanas, la longitud de

onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la

AF, una vez iniciada, tiende a terminar espontneamente cuando los circuitos

funcionales terminen o mueran. Un decremento en la longitud de onda permite

un mayor nmero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una

determinada masa de los tejidos y, por tanto, promueven mltiples circuito

reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al. 2005).

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al. (1998) y

(Hoffmann et al. 2002) se da cuenta de actividad ectpica en diferentes regiones

de la aurcula, siendo destacables las venas pulmonares, la pared posterior de la

aurcula izquierda (Lin et al. 2003) y la regin inferior de la aurcula derecha, es decir el isthmus. En los estudios de las tcnicas quirrgicas MAZE

2 propuestas

por Cox, se sealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de

focos de activacin y se definen tcnicas quirrgicas para resolverlas (Cox et al.

2000, Cox et al. 1993). Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al. 2003, Belhassen et al. 2004, Jais et al. 2002, Takahashi et al. 2003). En la

actualidad no est totalmente claro cules son los mecanismos que generan y

mantienen las arritmias

1.4.1 Antecedentes clnicos

El manejo teraputico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio. El

tratamiento farmacolgico es el tratamiento de primera eleccin. Sin embargo,

adems de altos costos y, a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la

tasa de xito en la actualidad ms eficaz de drogas como la amiodarona es

2 Procedimiento del laberinto diseado por Cox et al en 1991, para impedir el desarrollo de macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la aurcula, especialmente la aurcula izquierda.


16

decepcionante (40% despus de 3 aos de seguimiento (Singh et al. 2005). La

forma ms eficaz de tratamiento curativo (casi el 90%) sigue siendo la

intervencin quirrgica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox

et al. 1993).

Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie et al. 2002)

Sin embargo, su aceptacin es limitada debido a los costos y riesgos

asociados con una intervencin quirrgica cardaca. El tratamiento de ablacin

por catter mnimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia

clnica (Haissaguerre et al. 1998, Pappone et al. 2000). Especialmente con la

identificacin de disparadores de focos que inducen a la aparicin de la AF y

que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares

en la gran mayora de los pacientes (Haissaguerre et al. 1998), una nueva

precisin se ha encontrado para el tratamiento con catter de ablacin (Pappone

et al. 2000). Sin embargo, tambin otras estructuras anatmicas (vena cava superior (Tsai et al. 2000), ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al. 2002)

son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de

AF. La tasa de xito obtenida a largo plazo es an insatisfactoria (aprox. 65%)

de riesgo elevado y complicaciones severas (7%) (Cappato et al. 2005). Por lo

tanto, la gestin clnica de la fibrilacin auricular an requiere mejoras. Esa

mejora slo puede obtenerse mediante una mejor comprensin de la

enfermedad.

En la Figura 1.6 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al. (2002), tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF. La baja

regulacin de los canales Ca2+

tipo L se consideran ser la causa primaria para el

remodelado elctrico y contrctil. La prdida de contractilidad auricular lleva a

un aumento en la conformacin de la fibrilacin auricular la que a su vez facilita

la dilatacin auricular producindose un remodelado estructural. El estiramiento

resultante acta como estmulo para el remodelado estructural de las aurculas

dilatadas. La combinacin del remodelado elctrico y estructural permite los


17

circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamao ms pequeo, debido a una

reduccin en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y

conduccin lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropa del tejido

(conduccin en zigzag).

1.5 Dilatacin auricular y fibrilacin auricular

La dilatacin auricular constituye una de las principales formas de respuesta

del cardiomiocito a estmulos mecnicos y neurohormonales y permite al

miocito generar mayor trabajo, con aumento de la funcin de la bomba cardiaca.

Esta accin compensadora, sin embargo, se ve en algn momento sobrepasada

por el estrs biomecnico, lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca,

que causa una gran morbilidad y mortalidad.

La asociacin clnica de la fibrilacin auricular (AF) con la dilatacin

auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al. 1976, Henry et al.

1976). La importancia de la regeneracin mecano elctrica en arritmognesis se

ha estudiado extensamente a nivel ventricular. El estiramiento ventricular lleva a

un acortamiento de la duracin del potencial de accin (APD) y del perodo

refractario efectivo (ERP) (Huang et al. 2003). Otros estudios han demostrado

que la dilatacin auricular aguda facilita la induccin y el mantenimiento de la

AF (Allessie et al. 2002, Neuberger et al. 2006). Esta vulnerabilidad se atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP, dando por resultado

una disminucin en la longitud de onda de la excitacin auricular. Sin embargo,

la dispersin espacial del ERP auricular y las caractersticas de la conduccin

durante la dilatacin son todava confusas. La relacin entre la dilatacin

auricular y la AF ha sido establecida desde hace ms de 50 aos (Schotten et al. 2003). Pero los mecanismos potenciales de este crculo vicioso no se han

entendido completamente (Liu et al. 2006).

El estiramiento auricular crnico induce la activacin de numerosos caminos

de sealizacin que llevan a la hipertrofia celular, a la proliferacin del

fibroblasto y a la fibrosis del tejido. El substrato electro anatmico resultante en

aurculas dilatadas es caracterizado por una anisotropa no uniforme y una

conduccin macroscpica lenta, promoviendo los circuitos reentrantes en las

aurculas. La prevencin del remodelado electro anatmico por el bloqueo de

caminos de conduccin activado por el estiramiento auricular crnico parece ser

una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al. 2003).


18

El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologa auricular se ha

estudiado en repetidas ocasiones durante las dos ltimas dcadas.

Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacin auricular aguda en la

refractariedad auricular y en la conduccin. Estos estudios, sin embargo,

arrojaron resultados contradictorios. La dilatacin auricular aguda en corazn

aislado de conejo o a pecho abierto de perros result en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al. 1997, Solti et al. 1989), pero para

(Wijffels et al. 1997) no se describe ningn cambio. En otro estudio se informa de una prolongacin del perodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh

et al. 1996, Sideris et al. 1994). El nico punto en comn encontrado fue un aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF.

Los primeros experimentos sobre la dilatacin crnica de las aurculas se

realizaron en la dcada de 1980 por Boyden et al. (1981). En 8 perros con regurgitacin tricspide y estenosis de la arteria pulmonar, el volumen de la

aurcula derecha aument en un 40% durante unos 100 das de seguimiento. En

estos estudios se encontr que las arritmias auriculares no se producen

espontneamente, sin embargo, la inducibilidad y la duracin de las

taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron

significativamente. La duracin del periodo refractario no se midi, pero la

duracin de los potenciales de accin registrados en vitro no fue diferente en

comparacin con los de control.

Anlisis histolgico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un

aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al. 1981). En otro

estudio en perros con una fibrosis espontnea de vlvula mitral (MVF) y

dilatacin en la aurcula izquierda no se encontr ningn cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al. 1982). En MVF de perros el

volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular

izquierdo de control. Boyden encontr adems que en gran medida entre los

miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 m de dimetro) una gran cantidad

de tejido conectivo estaba presente. La mayora de los animales con MVF tenan

arritmias auriculares espontneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser

definido. Los autores especularon respecto a que la conduccin auricular podra

haberse deteriorado. Una explicacin alternativa para la estabilidad creciente de

la AF en aurculas crnicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le

Grand. Ellos demostraron que en las trabculas3 de aurculas humanas dilatadas

el potencial de accin se acort y la meseta era marcadamente deprimida. En

clulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue ms reducida que la

corriente exterior total (Le Grand et al. 1994). Una descripcin de la secuencia

cronolgica de la dilatacin progresiva auricular y su correlacin con

3 Se refiere a las partes terminales de los msculos pectneos


19

alteraciones en la electrofisiologa auricular se detalla en el trabajo de Neuberger

et al. (2006).

Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que pueden

producir AF

En la Figura 1.7 se muestran los principales mecanismos que pueden

producir AF, incluyendo la dilatacin auricular. La reentrada implica un sustrato

vulnerable, el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada. La Isquemia,

la inflamacin y la dilatacin auricular hacen ms vulnerables a la AF. La AF

que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de

remodelado. Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectpica o

de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente, induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling), es decir un remodelado auricular por taquicardia

(Nattel et al. 2008), el cual es espacialmente heterogneo y disminuye el periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de

reentrada mltiple, que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de

AF. Por lo tanto, los circuitos de reentrada mltiple puede ser finalmente una va

comn del mecanismo de AF en muchos pacientes. En la figura, RA indica

aurcula derecha; PV, venas pulmonares, LA, aurcula izquierda; RP, perodo

refractario, y WL, longitud de onda.


20

1.6 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y

funcin auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y

CHF (Insuficiencia cardaca crnica). Entre estos cambios estn las alteraciones

en la electrofisiologa auricular, dimensiones auriculares, la contraccin

auricular, ultra estructura auricular y la secrecin de pptidos natriurticos

auriculares (Schoonderwoerd et al. 2005).

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcin

en la estructura auricular que promueve la arritmognesis auricular. Como se

mencion en los apartes anteriores, la dilatacin auricular genera un remodelado

estructural anatmico, el cual suele ser acompaado de cambios

electrofisiolgicos.

Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras, en este estudio se han

considerado tres casos: El remodelado estructural, como consecuencia de la

dilatacin auricular, el remodelado elctrico que suele acompaar las situaciones

patolgicas y el remodelado de gap junctions. Que alteran la conductividad y la

propagacin del AP.

1.6.1 Remodelado elctrico

El remodelado elctrico ha sido observado a travs de datos experimentales y

clnicos. En 1971, Olsson et al. encontraron un acortamiento de los potenciales


21

de accin auricular en pacientes, inmediatamente despus de la conversin de

AF al ritmo sinusal (Olsson et al. 1971). Ms tarde, se describi la prdida de adaptacin de la tasa fisiolgica del perodo refractario auricular en pacientes

susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al. 1982). En otras investigaciones se

encontr un acortamiento del periodo refractario auricular con prdida de

adaptacin fisiolgica en los apndices de la aurcula, en pacientes con AF

crnica sometidos a ciruga (Boutjdir et al. 1986, Le Heuzey et al. 1989). En

ese momento, estos resultados se interpretaron como una importante causa de la

AF en estos pacientes. Sin embargo, en 1995 dos estudios experimentales

independientes, fueron los primeros en determinar que los cambios en la

electrofisiologa auricular son consecuencia de la AF. El grupo de Wijffels

demostr que una rpida induccin de AF en cabras result en una progresiva

duracin de paroxismos inducidos junto con la reduccin del perodo refractario

auricular y la prdida o incluso inversin de su tasa de adaptacin fisiolgica

(Wijffels et al. 1995). Del mismo modo, se ha demostrado que un rpido ritmo

auricular durante semanas en perros, reduce los perodos refractarios

auriculares, produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF, junto con un

aumento de la duracin de la onda P y una disminucin en la velocidad de

conduccin auricular (Morillo et al. 1995). Adems, otros investigadores tambin encontraron una disminucin en la velocidad de conduccin auricular

en periodos ms largos despus de un ritmo auricular rpido (Elvan et al. 1996,

Gaspo et al. 1997).

El acortamiento de la refractariedad y la disminucin en la velocidad de

conduccin resulta en una longitud de onda auricular ms corta. Esto podra ser

una explicacin del aumento de la duracin de la AF, ya que, de acuerdo a la

teora de las mltiples wavelet, un acortamiento en la longitud de onda se

traducir en pequeas wavelets lo que aumentara el nmero mximo de

wavelets, en la superficie auricular. Adems, se ha demostrado que la

taquicardia auricular crnica deprime la funcin de nodo sinusal que puede

reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et

al. 1996).

Una mayor heterogeneidad de la conduccin auricular y la refractariedad

auricular proporciona un sustrato para la generacin de reentradas 24 horas

despus de un rpido ritmo auricular como se ha descrito antes

(Schoonderwoerd et al. 2005).

1.6.2 Cambios en las corrientes y canales inicos

La reduccin de la duracin del perodo refractario auricular y el potencial de

accin auricular puede ser causada por una disminucin neta de las corrientes


22

inicas hacia el interior celular (Na+

o Ca2+

), un aumento neto de las corrientes

hacia el exterior celular (K+) o una combinacin de ambos. Los cambios de estas

corrientes y la expresin de los canales responsables del remodelado elctrico

auricular han sido investigados, tanto en estudios experimentales como clnicos.

En sus trabajos experimentales, Workman et al, demostraron una reduccin en la corriente de calcio tipo L (ICa,L) y la corriente de transicin hacia el exterior

de potasio (Ito) en humanos (Workman et al. 2001). La corriente rectificadora

de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur, IKr, IKs), en experimentos similares efectuados con perros no se

modificaron (Yue et al. 1999). La disminucin de Ica,L es la responsable del acortamiento del potencial de accin auricular mientras que la disminucin de Ito

se considera causante de la prdida de la tasa de adaptacin fisiolgica del

potencial de accin. En humanos, estos resultados se han confirmado en gran

medida. Varios estudios demostraron una disminucin de Ica,L e Ito en pacientes

con AF que han pasado por la ciruga cardiaca. Los cambios en la velocidad de

conduccin puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la

corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003).

Figura 1.9: AP de una clula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes

frecuencias de estimulacin. A) Registro en aurcula fisiolgica. B) Registro en AF.

(Bosch, Ralph F. et al. 1999)

En el trabajo de Bosch et al. (1999) la presencia de AF se asoci con una marcada reduccin de la duracin del AP y una disminucin en la tasa de

respuesta de repolarizacin auricular. En sus resultados se obtuvo que la

corriente de calcio tipo L (Ica,L) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron

reducidas un 70% en AF. La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y

la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF

en potenciales hiperpolarizados. El voltaje de inactivacin de la corriente rpida

de sodio (INa), se desplaz a voltajes ms positivos en AF. Estos cambios

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potencial de acción miocárdico - riunet repositorio upv · los modelos reprodujeron la...

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