UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPOOLLIITTEacuteEacuteCCNNIICCAA DDEE VVAALLEENNCCIIAA

Departamento de Ingenieriacutea Electroacutenica

Instituto Interuniversitario de Investigacioacuten en Bioingenieriacutea y

Tecnologiacutea Orientada al Ser Humano

Estudio de la vulnerabilidad a reentradas

a traveacutes de modelos matemaacuteticos y

simulacioacuten de la auriacutecula humana

TTEESSIISS DDOOCCTTOORRAALL

PRESENTADA POR

Dn Carlos Alberto Ruiz Villa

DIRIGIDA POR

Dr Francisco Javier Saiz Rodriacuteguez

Dr Jose Felix Rodriguez Matas

Valencia 2010

i

DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaaiacuteiacutezz RRooddrriigguueezz PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee llaa UUnniivveerrssiiddaadd

PPoolliitteacuteeacuteccnniiccaa ddee VVaalleenncciiaa yy JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee

llaa UUnniivveerrssiiddaadd ddee ZZaarraaggoozzaa

CCEERRTTIIFFIICCAANN

QQuuee llaa pprreesseennttee tteessiiss ddooccttoorraall ttiittuullaaddaa Estudio de la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de modelos matemaacuteticos y simulacioacuten de la auriacutecula humana hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaa bbaajjoo ssuu ddiirreecccciioacuteoacutenn ppoorr eell IInnggeenniieerroo DDnn CCaarrllooss

AAllbbeerrttoo RRuuiizz VViillllaa

YY ppaarraa qquuee ccoonnssttee aa llooss eeffeeccttooss lleeggaalleess ssee eexxttiieennddee llaa pprreesseennttee cceerrttiiffiiccaacciioacuteoacutenn

eenn VVaalleenncciiaa aa 1100 ddee sseeppttiieemmbbrree ddee 22000099

FFddoo DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaaiacuteiacutezz RRooddrriigguueezz

FFddoo DDrr JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass

iii

ldquoAll scientific truth is conditioned by the state of the knowledge

at the time of its announcementrdquo

William Osler MD FRCS Harvenian Oration Royal College of

Physicians 1906

A quienes las adversidades no les impide mantener viva la

esperanza de un mundo mejor

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacioacuten es el resultado de muchos

esfuerzos colaboraciones y palabras de aliento Por ello quiero expresar mi

especial agradecimiento a mis directores Javier y Joseacute Felix quienes estuvieron

siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacioacuten no se hubiera

podido realizar este trabajo A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi

camino para seguir adelante Quiero dejar un mensaje especial de

agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Joseacute Maria Ferrero Corral

cuyas lecciones de la bioingenieriacutea despertaron en mi el intereacutes de llegar a

desarrollar este trabajo Al Dr Fernando Hornero del Hospital General

Universitario de Valencia quien nos ayudoacute enormemente en la organizacioacuten y

entendimiento de la problemaacutetica desarrollada

A los amigos y compantildeeros del Laboratorio de Bioingenieriacutea A todos y cada

uno de los profesores Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso

Garciacutea Ninet por su oportuno y grande apoyo A mi compantildeero y amigo

Abdelhedi Chaieb A cada uno de los compantildeeros y amigos del Colegio mayor

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su

contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino A todos quienes con su

amistad me aportaron motivos para seguir adelante a todos ellos mis

agradecimientos mas sinceros

Al Vicerrectorado de Cooperacioacuten Internacional de la Universidad

Politeacutecnica de Valencia al Dr Francisco Morant Anglada y su equipo de

colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilitoacute la

estancia en Espantildea

vii

Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and

how surgical interventions might interrupt wave propagation This is a very

interesting project which links a surgical group with your team As you know

surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of

sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia With the 3 dimensional model that

you work with I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons With these modifications you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore

potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in

humans

In summary - I like this work very much

Sincerely

Frank

C Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School

ix

RReessuummeenn

Los modelos de la actividad eleacutectrica cardiaca son esquemaacutes teoacutericos de los

fenoacutemenos electro fisioloacutegicos basados en formulaciones matemaacuteticas y forman

parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensioacuten y la prediccioacuten de

su comportamiento en distintas situaciones normales y patoloacutegicas La

modelizacioacuten matemaacutetica y de estructuras anatoacutemicas virtuales unida a la

simulacioacuten por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de

origen eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy

difiacutecil su estudio utilizando solamente la viacutea experimental

Este trabajo estaacute basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

auriacutecula humana un modelo de dimensiones fisioloacutegicas y otro con dilatacioacuten en

la auriacutecula izquierda (remodelado estructural) A ambos modelos se les

incorporoacute una orientacioacuten realista de las fibras y conduccioacuten anisotroacutepica El

remodelado eleacutectrico y el remodelado de gap junctions ocasionados por

episodios de fibrilacioacuten auricular croacutenica fueron simulados De esta forma el

estudio contempla cuatro diferentes modelos 1) un modelo en condiciones

fisioloacutegicas con caracteriacutesticas anatoacutemicas y eleacutectricas normales 2) un modelo

de caracteriacutesticas anatoacutemicas normales pero en condiciones de remodelado

eleacutectrico 3) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico

y 4) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico y de

gap-junctions

Los modelos reprodujeron la propagacioacuten del potencial de accioacuten en

situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Mediante simulacioacuten se estudioacute el efecto

del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural (dilatacioacuten) y del

remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas En general los

resultados muestran como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de

reentradas La vulnerabilidad a reentradas aumenta en auriacutecula dilatada y es auacuten

mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap-junctions Se encontroacute asiacute

mismo que la localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad En los anaacutelisis de la actividad focal se encontroacute un fuerte

impacto de la anatomiacutea para el mantenimiento de reentradas permanentes La

aparicioacuten de reentradas en figura de ocho espirales y macro-reentradas se

observaron en los modelos patoloacutegicos

Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional arritmias

auriculares remodelado eleacutectrico remodelado estrutural remodelado de gap-junctions vulnerabilidad a reentradas

xi

AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro

physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of

efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations Mathematical modeling and virtual anatomical

structures coupled with computer simulation to help analyze and understand in

more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using

only experimentally

This work is based on the development of two tree-dimensional models of

human atria a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling) Both models were incorporated a realistic

fiber orientation and anisotropic conduction Electrical remodeling and the

remodeling of gap junctions occasioned by chronic atrial fibrillation episodes

were simulated Thus the study includes four different models 1) a model in

physiological conditions with anatomical and electric normal features 2) a

model of normal anatomical features but in terms of electrical remodeling 3) a

model with dilatation and electrical remodeling and 4) a model with dilation

and electrical remodeling and gap-junctions remodeling

The models reproduced the spread of action potential in physiological and

pathological situations By simulation we studied the effect of electrical

remodeling structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on

vulnerability to reentry In general the results show as electrical remodeling

favors the generation of reentry The increased vulnerability for atrial reentry is

even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled We found also that

the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly The

focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry The occurrence of figure-eight reentry spiral-and macro-

reentry were observed in pathological models

Keywords mathematical models computer simulation anatomical model

arrhythmia acute dilation electrical remodeling conduction velocity refractory

period vulnerability vulnerable window gap junctions

xiii

RReessuumm

Els models de lactivitat elegravectrica cardiacuteaca soacuten esquemes teograverics dels

fenogravemens electro fisiologravegics basats en formulacions matemagravetiques i formen part

dels esforccedilos encaminats a facilitar la seua comprensioacute i la prediccioacute del seu

comportament en diferents situacions normals i patologravegiques La modelitzacioacute

matemagravetica i destructures anatogravemiques virtuals juntament amb la simulacioacute per

ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb meacutes detall lorigen de les

reentrades que donen lloc a les arriacutetmies auriculars dorigen elegravectric ja que la

complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difiacutecil el seu estudi utilitzant

unicament la via experimental

Aquest treball estagrave basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals dauriacutecula humana un model de dimensions fisiologravegiques i un

altre amb dilatacioacute a lauriacutecula esquerra (remodelat estructural) Als des models

sels va incorporar una orientacioacute realista de les fibres i conduccioacute anisotrogravepica

El remodelat elegravectric i el remodelat de gap junctions ocasionats per episodis de

fibril bull lacioacute auricular crogravenica van ser simulats Daquesta manera lestudi

contempla quatre models diferents 1) un model en condicions fisiologravegiques

amb caracteriacutestiques anatogravemiques i elegravectriques normals 2) un model de

caracteriacutestiques anatogravemiques normals perograve en condicions de remodelat elegravectric

3) un model amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i 4) un model

amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i de gap junctions

Els models van reproduir la propagacioacute del potencial daccioacute en situacions

fisiologravegiques i patologravegiques Mitjanccedilant simulacioacute es va estudiar lefecte del

remodelat elegravectric del remodelat estructural (dilatacioacute) i la vulnerabilitat a

reentrades del remodelat gap junctions En general els resultats mostren com el

remodelat elegravectric afavoreix la generacioacute de reentrades La vulnerabilitat a

reentrades creix a lauriacutecula dilatada i eacutes encara meacutes gran a lauriacutecula dilatada

amb remodelat de gap-junctions Aixiacute mateix es va trobar que la localitzacioacute

dels focus ectogravepics feia variar notablement la vulnerabilitat En els anagravelisis de

lactivitat focal es va trobar un fort impacte de lanatomia per al manteniment de

reentrades permanents Laparicioacute de reentrades en figura de vuit espirals i

macro-reentrades es van observar als models patologravegics

Paraules clau models matemagravetics simulacioacute computacional ariacutetmies

auriculars remodelat elegravectric remodelat Estrutural remodelat de

gap-junctions vulnerabilitat a reentrades

xv

Listado de abreviaturas y siacutembolos

Abreviaturas utilizadas en el texto

AF Atrial fibrillation - Fibrilacioacuten auricular

AP Action potential - Potencial de accioacuten

APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten

BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional

Ca2+

Ioacuten calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatoacutemicos

CHF Insuficiencia cardiaca croacutenica

CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccioacuten

DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas

DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico

EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica

ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Meacutetodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Meacutetdo de voluacutemenes finitos

xvi

K+ Ioacuten potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium - Auriacutecula izquierda

m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacioacuten del ldquolaberintordquo

MRI Magnetic resonance imaging- Imaacutegen de resonancia magneacutetica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vaacutelvula mitral

Na+ Ioacuten sodio

PRA Periacuteodo refractario absoluto

PRR Periacuteodo refractario relativo

RA Right atrium - Auriacutecula derecha

S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica

S2 Estiacutemulo prematuro

SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda

xvii

Lista de figuras

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano 5 Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten 7 Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana 9 Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular

paroxiacutestica 13 Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF 14 Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie Ausma and Schotten) 16 Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF 19 Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado 20 Figura 19 AP de una ceacutelula auricular 22 Figura 110 Estructura de gap junctions 23 Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula 30 Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana 31 Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten

entre las auriacuteculas 32 Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental 33 Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios 39 Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular 52 Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren 56 Figura 33 Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren 57 Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable 58 Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula 75 Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y

suavizado de la malla 77 Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en

el modelo 78 Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann 79 Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario 79 Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares 80 Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras 81 Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido 83 Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de

onda 89 Figura 314 Pasos en el proceso 90 Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes

regiones que la componen 98 Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del

tejido 115 Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido 118

xviii

Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo

fisioloacutegico 120 Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren 125 Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado 126 Figura 48 AP obtenido en el modelo 126 Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la

auriacutecula izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente 127 Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado 128 Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

auriacuteculas 131 Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica

ocasionado por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares

derechas 133 Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en

condiciones de remodelado eleacutectrico 135 Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una

actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas 137 Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un

estiacutemulo focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula

izquierda 139 Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula

remodelada 141 Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del

seno coronario y el isthmus 143 Figura 418 Ejes auriculares 145 Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula

dilatada 147 Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada 147 Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada 148 Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 150 Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

auriacutecula dilatada 152 Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas 155 Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

para la auriacutecula dilatada 157 Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula

dilatada 160 Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada 163 Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado

de gap junctions 167 Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado de gap junctions 170 Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 173

xix

Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions 176 Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco

en el centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con

remodelado de gap junctions 177 Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo

dilatado con remodelado por gap junctions 180 Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap

junctions 183 Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos 210

xxi

Lista de tablas

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 35 Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia

experimental para la auriacutecula derecha 99 Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda 100 Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares 101 Tabla 5 Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula 102 Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula 103 Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica 122 Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada 144 Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la

dilatacioacuten 146 Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164 Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por

gap junctions 184

xxiii

Tabla de contenido

Tabla de contenido xxiii

Introduccioacuten 1

1 Introduccioacuten 3 11 El corazoacuten 4 12 Electrofisiologiacutea celular 8 13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca 10 14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular 11

141 Antecedentes cliacutenicos 15 15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular 17 16 Remodelado 20

161 Remodelado eleacutectrico 20 162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos 21 163 Gap junctions 23 164 Remodelado de gap junctions 24 165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular 25

17 Anatomiacutea auricular 26 171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha 27 172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda 27 173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular 28

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula 32 19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental 33 110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 34 111 Modelo celular 36 112 Modelo del tejido 38 113 Modelado computacional 39

Justificacioacuten y objetivos 45

2 Justificacioacuten y objetivos 47

Meacutetodos 49

3 Meacutetodos 51 31 Modelos ioacutenicos de membrana celular 52 32 El modelo celular de Nygren 56 31 Modelo de acoplamiento celular 57

311 Teoriacutea del cable 58 312 Modelo bidominio 61 313 Modelo monodominio 63

33 Particioacuten del operador 65 32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF) 66

321 Discretizacioacuten temporal 68

xxiv

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento finito

69 331 Discretizacioacuten espacial del dominio 69 332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten 69 333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental 70 334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas 71

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula 72 341 Obtencioacuten del dominio del tejido 73 342 Mallado auricular 74 343 Direccionamiento de las fibras del tejido 80

35 Modelando la dilatacioacuten auricular 84 351 Modelando el remodelado eleacutectrico 85 352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions 86

36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten 87 37 Velocidades de conduccioacuten 88 38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico 89

381 El pre-proceso 89 382 El proceso 90 383 Paralelizacioacuten del proceso 91 384 Pos proceso 92

4 Capiacutetulo IV Resultados 97 41 Modelo de auriacutecula normal 97

411 Orientacioacuten de las fibras 114 412 Propiedades de conduccioacuten 119 413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo

sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal 119 414 Velocidades de conduccioacuten 121

42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente 123 421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico 126

43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado 129 44 Vulnerabilidad a reentradas 130 45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico 132 46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente 134

461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 134 462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 136 463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo

remodelado eleacutectricamente 138 464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo

remodelado eleacutectricamente 140 465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo

remodelado eleacutectricamente 142 466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente

144

xxv

47 Modelo de auriacutecula dilatada 145 471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y

orientacioacuten de fibras 146 472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 149

48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas 151 481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada 151 482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la auriacutecula dilatada 153 483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la

auriacutecula izquierda en el modelo dilatado 155 484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en

la auriacutecula dilatada 158 485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la

auriacutecula dilatada 161 486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164

49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 165 491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada

con remodelado de gap junctions 165 410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con remodelado

por gap junctions 168 4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions 168 4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en auriacutecula remodelada por gap junctions 171 4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula

dilatada y remodelada por gap junctions 173 4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula

dilatada remodelada por gap junctions 177 4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada

con remodelado por gap junctions 181 4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions 184

5 Capiacutetulo V discusioacuten 187 51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal 187 52 La anisotropiacutea 192 53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada 194 54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico 197 55 Velocidades de conduccioacuten 199 56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico 202 57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de

conduccioacuten 202 58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes 204 59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de

reentradas 205 510 Efectos de la dilatacioacuten 205

xxvi

511 Efecto del remodelado de gap junctions 206 512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas 207 513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas 207 514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda 208 515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario 208 516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis 209 517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos 209 518 Limitaciones del modelo y el estudio 210

6 Capiacutetulo VI Conclusiones 209

7 Liacuteneas futuras 213

Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de

accioacuten auricular en humanos 217

8 Bibliografiacutea 233

9 Publicaciones 265

Introduccioacuten

CAPIacuteTULO

I

Capiacutetulo I Introduccioacuten

3

1 Introduccioacuten

El corazoacuten humano tiene la funcioacuten de contraerse aproximadamente una vez

por segundo por lo que en sesenta antildeos realiza maacutes de 22 billones de

contracciones Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por

todo el cuerpo Los fallos en esta funcioacuten causaron 175 millones de muertes

estimadas en el antildeo 2005 el 30 de las muertes en todo el mundo seguacuten el

informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacioacuten Mundial de la Salud la cual

ha predicho que para el antildeo 2015 la enfermedad cardiovascular causaraacute 20

millones de muertes

Con una mejor comprensioacuten de la funcioacuten cardiacuteaca es posible mejorar la

deteccioacuten y el tratamiento de estas enfermedades esperando asiacute una reduccioacuten

del ritmo de mortalidad

Los modelos matemaacuteticos y las teacutecnicas de simulacioacuten que se desarrollan en

esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la auriacutecula humana

abarcando los aspectos electro anatoacutemicos desde la funcioacuten cardiaca a escala

celular hasta el oacutergano que comprende ambas auriacuteculas Con los ajustes de los

modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacioacuten podemos

investigar mejor los fenoacutemenos en los cuales registrar la interaccioacuten de la

electrofisiologiacutea con la complejidad anatoacutemica del oacutergano auricular lo que es

crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcioacuten

fisioloacutegica Algunos de los ejemplos donde la inclusioacuten de esta interaccioacuten

ofrece una mayor penetracioacuten son los modelos de arritmias cardiacas en donde

cambios en la estructura de las corrientes ioacutenicas y en la estructura del tejido

debido a la dilatacioacuten muestran un comportamiento diferente a nivel celular del

tejido y del oacutergano

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de

tejido o de oacutergano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar Estaacute

demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces

de simular con precisioacuten los estados fisioloacutegicos normales pueden crearse

virtualmente condiciones no viables en la experimentacioacuten usual pero que sin

embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en

casos reales extremos (Ferrero Corral et al 2005) Por lo tanto hemos

desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar

faacutecilmente el modelo celular y las caracteriacutesticas del tejido y del oacutergano Esta

tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los

modelos electro anatoacutemicos tridimensionales cardiacuteacos de la auriacutecula humana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

4

El modelado de tejido bioloacutegico requiere el uso de aproximaciones

simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacioacuten y la

exactitud fisioloacutegica Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como

del tejido A nivel celular es actualmente inconcebible intentar seguir los

movimientos reales de un ion individual a traveacutes de la membrana celular y

dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

proteiacutenas mientras se intenta modelizar los billones de ceacutelulas que interactuacutean

reciacuteprocamente en un pedazo de tejido Por lo tanto a nivel de tejido es

actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo

completo la deformacioacuten la geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y el

tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardiacuteaco En

ambos casos se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologiacutea en un

sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos

fundamentales de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas

Para proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten de

los efectos de la dilatacioacuten en la generacioacuten de reentradas en esta tesis se

describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos y muestra

que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las

reacciones electro fisioloacutegicas observadas de la auriacutecula humana sometida a

muacuteltiples y variados estiacutemulos experimentales

Ahora presentamos una breve visioacuten general de la fisiologiacutea y la anatomiacutea

del corazoacuten y enfatizaremos en particular sobre la anatomiacutea auricular despueacutes

daremos una visioacuten general de los principales meacutetodos en los que se basan las

teacutecnicas desarrolladas el meacutetodo de los elementos finitos

11 El corazoacuten

El corazoacuten humano puede dividirse en dos mitades1 la izquierda y la

derecha cada una de las cuales consta de dos caacutemaras una auriacutecula y un

ventriacuteculo como se ilustra en la Figura 11 El corazoacuten estaacute compuesto

esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por

tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten y vaacutelvulas)

Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo que se encuentra por debajo

mediante el orificio auriacuteculo-ventricular a traveacutes de una vaacutelvula las cavidades

izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten El corazoacuten estaacute situado

1 Para mayores detalles y comprensioacuten de la fisiologiacutea del corazoacuten se remite al

lector a los libros claacutesicos como (Schmidt et al 1989)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

5

en la parte central del toacuterax (mediastino) entre los dos pulmones apoyaacutendose

sobre el muacutesculo diafragma Estaacute en una situacioacuten no totalmente medial (cerca

de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la liacutenea medial) ya que

en su parte inferior estaacute ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo

El tejido muscular del miocardio estaacute compuesto por ceacutelulas fibrosas

estriadas las cuales a diferencia de las fibras musculares de los muacutesculos

esqueleacuteticos se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un

todo uacutenico (sincitio) para poder tener una accioacuten contraacutectil simultaacutenea Cada

fibra contraacutectil estaacute formada por fibrillas elementales dispuestas

longitudinalmente que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje

longitudinal Estas fibras se unen para formar haces musculares dispuestos en

diversas capas bien en sentido circular bien en sentido longitudinal y oblicuo

(respecto a la base del corazoacuten) de manera que puedan ejercer de forma oacuteptima

la funcioacuten para la cual estaacute destinado el miocardio es decir la expulsioacuten de la

sangre hacia los vasos arteriales

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano Las flechas indican la

direccioacuten de circulacioacuten de la sangre

Las paredes de las auriacuteculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes

de los ventriacuteculos En el interior la pared de la cavidad cardiacuteaca estaacute recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los

salientes y se continuacutea con las arterias y las venas Este revestimiento interno de

las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que eacutesta se coagule

El tabique que divide las auriacuteculas y los ventriacuteculos (respectivamente inter-

auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular y en la porcioacuten supero-

Capiacutetulo I Introduccioacuten

6

anterior de la ventricular una constitucioacuten fibrosa Otro tejido fibroso forma el

periacutemetro de los orificios auriacuteculo-ventriculares aoacutertico y pulmonar con fuertes

anillos que sirven de sosteacuten a las vaacutelvulas y de implantacioacuten a los haces

musculares Las auriacuteculas tienen una cavidad de forma irregularmente

redondeada maacutes globosa la de la auriacutecula derecha maacutes ovoide la de la auriacutecula

izquierda Las cavidades ventriculares son maacutes anchas hacia la base del corazoacuten-

(es decir hacia arriba) mientras que se estrechan hacia la punta la cavidad

ventricular derecha tiene la forma de una piraacutemide irregular triangular con el

lado medial (hacia el tabique) coacutencavo la del ventriacuteculo izquierdo tiene la forma

de un cono aplanado en sentido latero-medial

Las auriacuteculas presentan entre ambas una prolongacioacuten anterior (orejuela o

apeacutendice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazoacuten

rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta y a la izquierda el de la

arteria pulmonar Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de

los haces musculares especialmente en las partes maacutes lejanas del tabique En la

auriacutecula derecha estos haces musculares se disponen maacutes irregularmente

paralelos entre siacute cerca de la direccioacuten longitudinal del corazoacuten recordando la

disposicioacuten de los dientes de un peine (llamados por ello muacutesculos pectiacuteneos)

La auriacutecula izquierda tiene paredes generalmente lisas los muacutesculos pectiacuteneos

se encuentran exclusivamente en la orejuela En los ventriacuteculos existen unos

haces musculares fuertes que sostienen las paredes excrecencias musculares en

forma de piraacutemides (muacutesculos papilares) que parten de la pared del ventriacuteculo y

terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) las cuales se insertan

en los maacutergenes libres y sobre la cara inferior de las vaacutelvulas auriacuteculo-

ventriculares Durante la contraccioacuten cardiacuteaca cuando existe un fuerte aumento

de la presioacuten intraventricular la contraccioacuten de los muacutesculos papilares pone en

tensioacuten las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vaacutelvulas

evitando el reflujo hacia las auriacuteculas

Las pulsaciones cardiacuteacas se inician mucho antes del nacimiento en el

embrioacuten de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida

Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardiacuteaca

regulado por mecanismos quiacutemicos y humorales muy complejos y todaviacutea no

bien aclarados Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente

potasio calcio y magnesio) que regulan la accioacuten de las enzimas las cuales

rompen el ATP (aacutecido adenosiacuten-trifoacutesfato) en ADP (aacutecido adenosiacuten-difosfato) y

aacutecido fosfoacuterico que modifica la estructura espacial de las moleacuteculas de miosina

contenidas en la fibra muscular causando la contraccioacuten el ATP posteriormente

se reconstituye con el aacutecido fosfoacuterico que estaacute contenido en la fosfocreatina (que

se regenera a expensas del aacutecido fosfopiruacutevico y del glucoacutegeno) todas estas

reacciones suceden soacutelo en presencia de oxiacutegeno y proveen la energiacutea necesaria

para la contraccioacuten muscular

Capiacutetulo I Introduccioacuten

7

El complejo de los movimientos del corazoacuten se denomina ciclo cardiacuteaco

Consiste de distintas fases la diastoacutelica o de llenado la sistoacutelica o de expulsioacuten

La fase diastoacutelica comprende la de dilatacioacuten de los ventriacuteculos y el ingreso de

la sangre en sus cavidades desde las auriacuteculas hasta el llenado completo que

llega al maacuteximo con la siacutestole auricular la fase sistoacutelica va desde el cierre de las

vaacutelvulas auriacuteculo-ventriculares hasta la completa expulsioacuten de la cantidad de

sangre que forma el lanzamiento sistoacutelico a traveacutes de los orificios arteriales

La auriacutecula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a traveacutes de

las venas pulmonares y la bombea al ventriacuteculo izquierdo a traveacutes de la vaacutelvula

mitral A partir de ahiacute es expulsada a traveacutes de la aorta al resto del cuerpo y a los

vasos sanguiacuteneos por una raacutepida contraccioacuten La sangre oxigenada regresa de

todas las regiones del cuerpo al corazoacuten a traveacutes de las dos venas cavas y se

recoge en la auriacutecula derecha A continuacioacuten pasa a la vaacutelvula tricuacutespide y

desemboca en el ventriacuteculo derecho desde donde se bombea a los pulmones de

nuevo Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una

continua circulacioacuten de la sangre como se indica en la Figura 11

Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten

La contraccioacuten sincronizada y riacutetmica del corazoacuten es fundamental para

sustentar la vida Un tiacutepico latido del corazoacuten se ve impulsado por una onda de

excitacioacuten que se inicia en el nodo sinusal y se propaga a traveacutes de las auriacuteculas

al nodo atrio-ventricular el sistema de Purkinje y por uacuteltimo a traveacutes de la

mayor parte de los ventriacuteculos como se indica en la Figura 12 La contraccioacuten

Capiacutetulo I Introduccioacuten

8

mecaacutenica estaacute precedida por un proceso iniciado de activacioacuten eleacutectrica de las

ceacutelulas del miocardio En el corazoacuten sano un impulso eleacutectrico se propaga

perioacutedicamente (normal 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos

natural (noacutedulo sinusal ubicado cerca de la vena cava superior en la auriacutecula

derecha) a traveacutes de las auriacuteculas al nodo atrio-ventricular (AV) (conexioacuten

entre auriacuteculas y ventriacuteculos) a los ventriacuteculos (Figura 12) El orden de la

excitacioacuten eleacutectrica y por ende la contraccioacuten mecaacutenica es de fundamental

importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayoriacutea de las arritmias cardiaacutecas estaacuten caracterizadas por la falta de

coherencia espacial en la propagacioacuten de la onda de excitacioacuten eleacutectrica El

estudio de propagacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten estaacute motivado por tres

preocupaciones principales En primer lugar tratar de entender coacutemo organizar

la propagacioacuten eleacutectrica de manera que se mantenga el corazoacuten sano En

segundo lugar se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nuacutemero de

propagaciones desorganizadas posibles Por uacuteltimo deducir los meacutetodos de

restauracioacuten de la propagacioacuten desordenada a su forma organizada

En este contexto dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacioacuten

eleacutectrica cardiaca por una parte los modelos experimentales y cardiacuteacos y por

otra parte la cartografiacutea electro-anatoacutemica ambos se utilizan para reconstruccioacuten

tridimensional de la propagacioacuten de la activacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten Los

modelos computacionales se basan la mecaacutenica de medios continuos y la

geometriacutea del corazoacuten Por otro lado se basan tambieacuten en los registros del

potencial cardiacuteaco en tiempo variable de manera simultaacutenea en diferentes

lugares del corazoacuten Ambos enfoques son necesariamente a priori obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologiacutea cardiaca y de factores anatoacutemicos

celulares que afectan a la propagacioacuten eleacutectrica a un nivel maacutes macroscoacutepico

12 Electrofisiologiacutea celular

La actividad eleacutectrica celular (potencial de accioacuten) estaacute provocada por el

movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular Los iones principalmente

Na+ K

+ y Ca

2+ se mueven a traveacutes de la membrana celular impulsados por

gradientes de concentracioacuten y potencial Los iones tambieacuten se mueven desde una

ceacutelula a sus vecinas facilitando la propagacioacuten del potencial de accioacuten a traveacutes

del corazoacuten completo

La base del potencial de accioacuten cardiaco se expone en una serie de

monografiacuteas y artiacuteculos de revistas cientiacuteficas Para maacutes detalles se remite al

lector a (Zipes et al 2000)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

9

Potencial de accioacuten auricular

Corrientes de despolarizacioacuten Corrientes de repolarizacioacuten

Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana Arriba el potencial de accioacuten

con las cuatro fases Hacia arriba es la fase 0 la punta es la fase 1 la meseta es la fase 2

la etapa 3 es la repolarizacioacuten y el potencial de reposo es la fase 4 Abajo el curso de las

principales corrientes ioacutenicas que participan en el desarrollo del potencial de accioacuten Las

corrientes de despolarizacioacuten y las corrientes de repolarizacioacuten

En cualquier instante en el tiempo la diferencia de potencial a traveacutes de la

membrana de la ceacutelula cardiacuteaca estaacute determinada por concentraciones intra y

extracelular de estos iones y sobre la situacioacuten de los canales especializados que

transportan estos iones a traveacutes de la membrana celular

Para la gran mayoriacutea de las ceacutelulas musculares del corazoacuten que no se activan

espontaacuteneamente el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo El Potencial de membrana en reposo

es aproximadamente -90mV que estaacute cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK En el equilibrio del potencial de potasio el flujo de iones de potasio

saliente debido al gradiente de potencial quiacutemico coincide exactamente con el

flujo de potasio entrante debido al gradiente de potencial eleacutectrico

Capiacutetulo I Introduccioacuten

10

La activacioacuten celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un

valor cercano a -50mV El voltaje depende de la activacioacuten raacutepida de

compuertas de canales de sodio que se abren permitiendo a los iones de sodio

entrar en la ceacutelula y despolarizar la membrana celular (Figura 13) Este proceso

concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacioacuten de los

canales de sodio La despolarizacioacuten se mantiene en toda la fase prolongada de

meseta del potencial de accioacuten porque el flujo de salida de iones de potasio se

reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacioacuten) y se

compensa con el flujo de corriente entrante debido a la apertura lenta de los

canales de calcio tipo L La activacioacuten e inactivacioacuten de las compuertas de los

canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV Durante este periacuteodo las ceacutelulas cardiacuteacas son

absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accioacuten) La repolarizacioacuten es iniciada con la apertura tardiacutea de un

nuevo canal de iones potasio IK el retraso en el rectificador (Figura 13) Con el

reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacioacuten hace posible la

activacioacuten de la ceacutelula y se dice que es relativamente refractaria

13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca

Revisando de nuevo una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcioacuten maacutes detallada sobre la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el

corazoacuten encontramos que en circunstancias normales la activacioacuten cardiacuteaca es

impulsada por la actividad de un grupo de ceacutelulas automaacuteticas especializadas en

el nodo sinoauricular (SAN) que se encuentran en la superficie superior de la

auriacutecula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior Este marcapasos

tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de

membrana durante la diaacutestole se cree que es debido a la interaccioacuten de la

corriente rectificadora lenta IK Las ceacutelulas nodales se activan cuando se alcanza

un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren La activacioacuten se

propaga a traveacutes de las caacutemaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 ms El

anillo fibroso de la vaacutelvula auriacuteculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento

eleacutectrico directo entre las auriacuteculas y el miocardio ventricular la uacutenica viacutea para

la activacioacuten ventricular se realiza por medio del nodo AV La activacioacuten

eleacutectrica se extiende raacutepidamente por el septum interventricular hacia los

ventriacuteculos derecho e izquierdo a traveacutes del haz de His mientras que la

superficie endocaacuterdica de los ventriacuteculos derecho e izquierdo se estimula

raacutepidamente y de modo coordinado a traveacutes de la red de fibras de Purkinje Este

sistema especializado de conduccioacuten se caracteriza por una relativamente raacutepida

propagacioacuten (5-10 ms) mientras que en el resto del muacutesculo ventricular se

propaga a una velocidad de 1-2 m s

Capiacutetulo I Introduccioacuten

11

14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular

Se considera como arritmia cualquier alteracioacuten en la formacioacuten o la

transmisioacuten del impulso cardiacuteaco El teacutermino se utiliza para distinguir aquellas

modificaciones fisioloacutegicas del ritmo cardiacuteaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (pe la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de

stress)

La fibrilacioacuten auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia

normal de activacioacuten auricular quedando las auriacuteculas des de un punto de vista

electrofisioloacutegico fragmentadas en muacuteltiples parcelas que actuacutean de forma

independiente Como consecuencia de ello el corazoacuten deja de ser uacutetil para llevar

a cabo su labor mecaacutenica reducieacutendose el gasto cardiacuteaco y por tanto el riego

sanguiacuteneo

La AF es uno de los trastornos maacutes comunes del ritmo cardiacuteaco y la maacutes

comuacuten de las arritmias supra ventriculares con un aumento de prevalencia del

05 en las personas mayores de 50 antildeos y casi del 10 en personas mayores

de 80 antildeos (Nattel 2002 Schilling 2002) La fibrilacioacuten auricular puede aparecer

como episodios paroxiacutesticos (duracioacuten de varios minutos a horas o diacuteas) y puede

incluso convertirse en una enfermedad croacutenica es decir en un estado

permanente o persistente Actualmente los mecanismos subyacentes a la

iniciacioacuten y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacioacuten

reentrante (Mines 1913) con ondas eleacutectricas que funcionan a traveacutes de los haces

y circulan continuamente excitando el tejido auricular

Durante mucho tiempo se ha especulado con respecto a la comprensioacuten de

los mecanismos de la fibrilacioacuten auricular (FA) Con las mejoras en la

tecnologiacutea en particular en las uacuteltimas 2 deacutecadas el desarrollo de varios

modelos animales de AF y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF

se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de

iniciacioacuten Esta discusioacuten de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida

de manera cronoloacutegica Es previsible que con el tiempo se llegue a una mejor

comprensioacuten del problema

El registro electrocartograacutefico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema

de la creacioacuten de modelos Como lo reconocioacute Lewis (Lewis et al 1920) Existe

una gran dificultad en la produccioacuten sostenida de AF en auriacuteculas caninas

normales y una incapacidad teacutecnica para registrarlas electroanatoacutemicamente

durante alguacuten periacuteodo de tiempo Como ahora sabemos para sostener AF en el

Capiacutetulo I Introduccioacuten

12

corazoacuten de perros y en corazones de otros mamiacuteferos de tamantildeo moderado las

condiciones anormales (patoloacutegicas) resultan generalmente de la imposicioacuten

inicial de intervenciones tales como la aplicacioacuten de sustancias la estimulacioacuten

vagal estimulacioacuten prolongada raacutepida insuficiencia cardiacuteaca o inflamacioacuten

Sin embargo sobre la base de observaciones en corazones muertos sin

ninguacuten registro electrofisioloacutegico o mecaacutenico previo Garrey en un artiacuteculo

seminal publicado en 1914 (Garrey 1914) establecioacute el concepto fundamental

de que una masa criacutetica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacioacuten de

cualquier tipo (auricular o ventricular) El provocoacute una AF inducida por la

introduccioacuten de una estimulacioacuten eleacutectrica en la punta de uno de los apeacutendices

auriculares Cuando se separoacute la punta del apeacutendice de la auriacutecula en fibrilacioacuten

encontroacute que como resultado de este procedimiento la actividad en el apeacutendice

llegoacute a estabilizarse Pero las auriacuteculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacioacuten incontrolada A partir de esas observaciones Garrey llegoacute a la

conclusioacuten de que cualquier pequentildea parte de la auriacutecula dejaraacute de fibrilar a

pesar de que las partes de la ablacioacuten conservan sus propiedades normales

Asimismo sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer

(Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913) Garrey maacutes tarde propuso

que la AF se debioacute a una serie de circuitos de desplazamiento en forma de

anillos en muacuteltiples ubicaciones y complejidad (Garrey 1924) Curiosamente

este es ahora uno de los mecanismos de manifestacioacuten de AF (Kumagai et al 1997) Posteriormente Lewis (Lewis et al 1920 Lewis 1925) tambieacuten

influenciado por Mayer (Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913)

propuso un mecanismo similar a saber En la fibrilacioacuten existen

movimientos uacutenicos desordenados pero su camino cambia gravemente pero

en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos Podriacuteamos

suponer incluso varios circuitos transitorios o completamente independientes

unos de otros y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones

del muacutesculo Sin embargo Lewis creyoacute que en AF la mayoriacutea de la masa

muscular estaacute animada por un movimiento uacutenico desordenado que variacutea en los

limites Una vez maacutes esos mecanismos de AF ahora se han demostrado

(Kumagai et al 1997 Mandapati et al 2000 Skanes et al 1998)

A mediados del decenio de 1940 sobre la base de las estimaciones de la

velocidad de un frente de onda de potencial de excitacioacuten con ondas reentrantes

circulares (Rosenblueth et al 1946) calcularon que algunos orificios

anatoacutemicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequentildeos para permitir una excitacioacuten reentrante

sostenida Sin embargo sugirioacute que el orificio de la vena cava inferior podriacutea ser

lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante

(AFL) y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podriacutea servir

para AF Tambieacuten mencionoacute la posibilidad de que las venas pulmonares por

separado o conjuntamente podraacuten establecer obstaacuteculos para un efectivo flutter

Capiacutetulo I Introduccioacuten

13

o fibrilacioacuten Una importante premisa impliacutecita en este trabajo y similar a la

hipoacutetesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924 Lewis et al 1920) es que la AF

podriacutea deberse a un uacutenico circuito reentrante generando un ritmo de tan breve

duracioacuten de ciclo que el resto de las auriacuteculas no puede seguir Esto uacuteltimo es lo

que ahora llamamos conduccioacuten fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracioacuten clara de reentrada funcional viene de Allessie

(Allessie et al 1977) que utilizoacute electrodos de superficie densa un arreglo de electrodos para mapear la propagacioacuten de la activacioacuten de la superficie

auricular Se introdujo el concepto de ciacuterculo funcional de reentrada en el que

existe un nuevo circuito de recirculacioacuten el cual opera en la misma viacutea de

conduccioacuten de tal forma que el frente de onda soacutelo es capaz de excitar el tejido

refractario relativo hacia adelante

En los pacientes que sufren de fibrilacioacuten auricular (FA) la propagacioacuten

eleacutectrica no se ajusta a las viacuteas fisioloacutegicas descritas anteriormente pero se

caracteriza por una caoacutetica propagacioacuten en el interior de las auriacuteculas Esto

inhibe una contraccioacuten de las auriacuteculas y maacutes bien provoca un ritmo raacutepido (tasa

de 400 - 600 bpm) del movimiento del muacutesculo auricular

Esta raacutepida activacioacuten se filtra por los uacutenicos conductores eleacutectricos de

conexioacuten entre auriacuteculas y ventriacuteculos a traveacutes del nodo AV a una menor tasa

en los ventriacuteculos (Nattel 2002) Por lo tanto la activacioacuten de los ventriacuteculos es

maacutes lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcioacuten de bomba del

corazoacuten El trastorno eleacutectrico en las auriacuteculas se manifiesta en el

electrocardiograma (ECG) como una sentildeal irregular de baja amplitud que estaacute

superpuesta por las fuertes sentildeales procedentes de los ventriacuteculos (Figura 14)

Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica

Noacutetese los cortos e irregulares-intervalos RR En lugar de las ondas P- actividad

auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos

registrados del Departamento de Cardiologiacutea Hospital Universitario de Innsbruck)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

14

Debido a la funcioacuten normal de los ventriacuteculos el mantenimiento de la AF no

conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la

ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al 1996) y

aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al 1978)

Durante mucho tiempo se ha creiacutedo que estas ondas reentrantes emergen y se

propagan en una forma completamente estocaacutestica causando sentildeales muy

irregulares que son observadas en el ECG de superficie Uno de los primeros

modelos computacionales de AF apoyoacute esta idea (Moe et al 1964) y ha

contribuido a la aceptacioacuten generalizada de la hipoacutetesis denominada de muacuteltiples

wavelets Sin embargo el panorama cambioacute completamente en los uacuteltimos antildeos

La nueva visioacuten fue proporcionada por teacutecnicas experimentales modernas

como por ejemplo el mapeo oacuteptico en corazones perfundidos de Langendorff

(Gray et al 1998b Mandapati et al 2000 Nattel 2002) o sentildeales intra-

cardiales de cateacuteteres en los seres humanos (Haissaguerre et al 1998 Lin et al

2006) Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes perioacutedicas

de alta frecuencia que mantienen la arritmia ya sea en forma de un foco de

disparo raacutepido (hipoacutetesis del foco ectoacutepico) o pequentildeas y regulares ondas

reentrantes (hipoacutetesis de wavelet madre) Estos conceptos han ganado en

aceptacioacuten durante los uacuteltimos antildeos

Recientemente la existencia de conduccioacuten en wavelets madre se ha

confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografiacutea

electro-anatoacutemica (Samie et al 2001)

Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF A) teoriacutea Hyperectopia seguacuten la cual uno o

muacuteltiples disparos raacutepidos en la auriacutecula genera focos ectoacutepicos B) Un rotor uacutenico

(wavelet madre) con conduccioacuten fibrilatoria C) Muacuteltiples circuitos reentrantes

En su estado del arte- el artiacuteculo de J Jalife y O Berenfeld (Jalife et al

2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectoacutepico circuito

reentrante uacutenico y muacuteltiples focos reentrantes estaacuten involucrados en AF

dependiendo del tipo (paroxiacutestica persistente o permanente) de arritmia

Tambieacuten afirman que en la mayoriacutea de los casos la actividad focal o reentrante

es responsable de la iniciacioacuten mientras que un rotor o un pequentildeo nuacutemero de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

15

rotores mantienen la AF Un modelo conceptual general de los mecanismos de

AF se presenta en la Figura 15 La reentrada que mantiene la AF requiere un

sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o en general en la forma

de un ritmo prematuro

La actividad ectoacutepica puede constituirse en el desencadenante de las

reentradas o si estas son raacutepidas y sostenidas pueden mantener la AF por siacute

misma Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la

activacioacuten de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares raacutepidas

como un foco ectoacutepico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un

rompimiento o separacioacuten del frente de onda a traveacutes de una variacioacuten espacial

del tejido refractario o a traveacutes de las propiedades de conduccioacuten

Se cree que en condiciones normales en las auriacuteculas humanas la longitud de

onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la

AF una vez iniciada tiende a terminar espontaacuteneamente cuando los circuitos

funcionales terminen o mueran Un decremento en la longitud de onda permite

un mayor nuacutemero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una

determinada masa de los tejidos y por tanto promueven muacuteltiples circuito

reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al 2005)

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al (1998) y

(Hoffmann et al 2002) se da cuenta de actividad ectoacutepica en diferentes regiones

de la auriacutecula siendo destacables las venas pulmonares la pared posterior de la

auriacutecula izquierda (Lin et al 2003) y la regioacuten inferior de la auriacutecula derecha es

decir el isthmus En los estudios de las teacutecnicas quiruacutergicas MAZE2 propuestas

por Cox se sentildealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de

focos de activacioacuten y se definen teacutecnicas quiruacutergicas para resolverlas (Cox et al

2000 Cox et al 1993) Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al 2003 Belhassen et al 2004 Jais et al 2002 Takahashi et al 2003) En la

actualidad no estaacute totalmente claro cuaacuteles son los mecanismos que generan y

mantienen las arritmias

141 Antecedentes cliacutenicos

El manejo terapeacuteutico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio El

tratamiento farmacoloacutegico es el tratamiento de primera eleccioacuten Sin embargo

ademaacutes de altos costos y a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la

tasa de eacutexito en la actualidad maacutes eficaz de drogas como la amiodarona es

2 Procedimiento del laberinto disentildeado por Cox et al en 1991 para impedir el desarrollo de

macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la auriacutecula especialmente la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

16

decepcionante (40 despueacutes de 3 antildeos de seguimiento (Singh et al 2005) La

forma maacutes eficaz de tratamiento curativo (casi el 90) sigue siendo la

intervencioacuten quiruacutergica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox

et al 1993)

Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie et al 2002)

Sin embargo su aceptacioacuten es limitada debido a los costos y riesgos

asociados con una intervencioacuten quiruacutergica cardiacuteaca El tratamiento de ablacioacuten

por cateacuteter miacutenimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia

cliacutenica (Haissaguerre et al 1998 Pappone et al 2000) Especialmente con la

identificacioacuten de disparadores de focos que inducen a la aparicioacuten de la AF y

que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares

en la gran mayoriacutea de los pacientes (Haissaguerre et al 1998) una nueva

precisioacuten se ha encontrado para el tratamiento con cateacuteter de ablacioacuten (Pappone

et al 2000) Sin embargo tambieacuten otras estructuras anatoacutemicas (vena cava

superior (Tsai et al 2000) ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al 2002)

son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de

AF La tasa de eacutexito obtenida a largo plazo es auacuten insatisfactoria (aprox 65)

de riesgo elevado y complicaciones severas (7) (Cappato et al 2005) Por lo

tanto la gestioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular auacuten requiere mejoras Esa

mejora soacutelo puede obtenerse mediante una mejor comprensioacuten de la

enfermedad

En la Figura 16 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al (2002)

tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF La baja

regulacioacuten de los canales Ca2+

tipo L se consideran ser la causa primaria para el

remodelado eleacutectrico y contraacutectil La peacuterdida de contractilidad auricular lleva a

un aumento en la conformacioacuten de la fibrilacioacuten auricular la que a su vez facilita

la dilatacioacuten auricular producieacutendose un remodelado estructural El estiramiento

resultante actuacutea como estiacutemulo para el remodelado estructural de las auriacuteculas

dilatadas La combinacioacuten del remodelado eleacutectrico y estructural permite los

Capiacutetulo I Introduccioacuten

17

circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamantildeo maacutes pequentildeo debido a una

reduccioacuten en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y

conduccioacuten lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropiacutea del tejido

(conduccioacuten en zigzag)

15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular constituye una de las principales formas de respuesta

del cardiomiocito a estiacutemulos mecaacutenicos y neurohormonales y permite al

miocito generar mayor trabajo con aumento de la funcioacuten de la bomba cardiaca

Esta accioacuten compensadora sin embargo se ve en alguacuten momento sobrepasada

por el estreacutes biomecaacutenico lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca

que causa una gran morbilidad y mortalidad

La asociacioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular (AF) con la dilatacioacuten

auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al 1976 Henry et al

1976) La importancia de la regeneracioacuten mecano eleacutectrica en arritmogeacutenesis se

ha estudiado extensamente a nivel ventricular El estiramiento ventricular lleva a

un acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y del periacuteodo

refractario efectivo (ERP) (Huang et al 2003) Otros estudios han demostrado

que la dilatacioacuten auricular aguda facilita la induccioacuten y el mantenimiento de la

AF (Allessie et al 2002 Neuberger et al 2006) Esta vulnerabilidad se

atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP dando por resultado

una disminucioacuten en la longitud de onda de la excitacioacuten auricular Sin embargo

la dispersioacuten espacial del ERP auricular y las caracteriacutesticas de la conduccioacuten

durante la dilatacioacuten son todaviacutea confusas La relacioacuten entre la dilatacioacuten

auricular y la AF ha sido establecida desde hace maacutes de 50 antildeos (Schotten et al 2003) Pero los mecanismos potenciales de este ciacuterculo vicioso no se han

entendido completamente (Liu et al 2006)

El estiramiento auricular croacutenico induce la activacioacuten de numerosos caminos

de sentildealizacioacuten que llevan a la hipertrofia celular a la proliferacioacuten del

fibroblasto y a la fibrosis del tejido El substrato electro anatoacutemico resultante en

auriacuteculas dilatadas es caracterizado por una anisotropiacutea no uniforme y una

conduccioacuten macroscoacutepica lenta promoviendo los circuitos reentrantes en las

auriacuteculas La prevencioacuten del remodelado electro anatoacutemico por el bloqueo de

caminos de conduccioacuten activado por el estiramiento auricular croacutenico parece ser

una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al 2003)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

18

El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologiacutea auricular se ha

estudiado en repetidas ocasiones durante las dos uacuteltimas deacutecadas

Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacioacuten auricular aguda en la

refractariedad auricular y en la conduccioacuten Estos estudios sin embargo

arrojaron resultados contradictorios La dilatacioacuten auricular aguda en corazoacuten

aislado de conejo o a pecho abierto de perros resultoacute en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989) pero para

(Wijffels et al 1997) no se describe ninguacuten cambio En otro estudio se informa

de una prolongacioacuten del periacuteodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh

et al 1996 Sideris et al 1994) El uacutenico punto en comuacuten encontrado fue un

aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF

Los primeros experimentos sobre la dilatacioacuten croacutenica de las auriacuteculas se

realizaron en la deacutecada de 1980 por Boyden et al (1981) En 8 perros con

regurgitacioacuten tricuacutespide y estenosis de la arteria pulmonar el volumen de la

auriacutecula derecha aumentoacute en un 40 durante unos 100 diacuteas de seguimiento En

estos estudios se encontroacute que las arritmias auriculares no se producen

espontaacuteneamente sin embargo la inducibilidad y la duracioacuten de las

taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron

significativamente La duracioacuten del periodo refractario no se midioacute pero la

duracioacuten de los potenciales de accioacuten registrados en vitro no fue diferente en

comparacioacuten con los de control

Anaacutelisis histoloacutegico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un

aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al 1981) En otro

estudio en perros con una fibrosis espontaacutenea de vaacutelvula mitral (MVF) y

dilatacioacuten en la auriacutecula izquierda no se encontroacute ninguacuten cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al 1982) En MVF de perros el

volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular

izquierdo de control Boyden encontroacute ademaacutes que en gran medida entre los

miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 microm de diaacutemetro) una gran cantidad

de tejido conectivo estaba presente La mayoriacutea de los animales con MVF teniacutean

arritmias auriculares espontaacuteneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser

definido Los autores especularon respecto a que la conduccioacuten auricular podriacutea

haberse deteriorado Una explicacioacuten alternativa para la estabilidad creciente de

la AF en auriacuteculas croacutenicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le

Grand Ellos demostraron que en las trabeacuteculas3 de auriacuteculas humanas dilatadas

el potencial de accioacuten se acortoacute y la meseta era marcadamente deprimida En

ceacutelulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue maacutes reducida que la

corriente exterior total (Le Grand et al 1994) Una descripcioacuten de la secuencia

cronoloacutegica de la dilatacioacuten progresiva auricular y su correlacioacuten con

3 Se refiere a las partes terminales de los muacutesculos pectiacuteneos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

19

alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular se detalla en el trabajo de Neuberger

et al (2006)

Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que pueden

producir AF

En la Figura 17 se muestran los principales mecanismos que pueden

producir AF incluyendo la dilatacioacuten auricular La reentrada implica un sustrato

vulnerable el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada La Isquemia

la inflamacioacuten y la dilatacioacuten auricular hacen maacutes vulnerables a la AF La AF

que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de

remodelado Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectoacutepica o

de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling) es decir un remodelado auricular por taquicardia

(Nattel et al 2008) el cual es espacialmente heterogeacuteneo y disminuye el

periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de

reentrada muacuteltiple que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de

AF Por lo tanto los circuitos de reentrada muacuteltiple puede ser finalmente una viacutea

comuacuten del mecanismo de AF en muchos pacientes En la figura RA indica

auriacutecula derecha PV venas pulmonares LA auriacutecula izquierda RP periacuteodo

refractario y WL longitud de onda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

20

16 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y

funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y

CHF (Insuficiencia cardiacuteaca croacutenica) Entre estos cambios estaacuten las alteraciones

en la electrofisiologiacutea auricular dimensiones auriculares la contraccioacuten

auricular ultra estructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos

auriculares (Schoonderwoerd et al 2005)

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcioacuten

en la estructura auricular que promueve la arritmogeacutenesis auricular Como se

mencionoacute en los apartes anteriores la dilatacioacuten auricular genera un remodelado

estructural anatoacutemico el cual suele ser acompantildeado de cambios

electrofisioloacutegicos

Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras en este estudio se han

considerado tres casos El remodelado estructural como consecuencia de la

dilatacioacuten auricular el remodelado eleacutectrico que suele acompantildear las situaciones

patoloacutegicas y el remodelado de gap junctions Que alteran la conductividad y la

propagacioacuten del AP

161 Remodelado eleacutectrico

El remodelado eleacutectrico ha sido observado a traveacutes de datos experimentales y

cliacutenicos En 1971 Olsson et al encontraron un acortamiento de los potenciales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

21

de accioacuten auricular en pacientes inmediatamente despueacutes de la conversioacuten de

AF al ritmo sinusal (Olsson et al 1971) Maacutes tarde se describioacute la peacuterdida de

adaptacioacuten de la tasa fisioloacutegica del periacuteodo refractario auricular en pacientes

susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al 1982) En otras investigaciones se

encontroacute un acortamiento del periodo refractario auricular con peacuterdida de

adaptacioacuten fisioloacutegica en los apeacutendices de la auriacutecula en pacientes con AF

croacutenica sometidos a cirugiacutea (Boutjdir et al 1986 Le Heuzey et al 1989) En

ese momento estos resultados se interpretaron como una importante causa de la

AF en estos pacientes Sin embargo en 1995 dos estudios experimentales

independientes fueron los primeros en determinar que los cambios en la

electrofisiologiacutea auricular son consecuencia de la AF El grupo de Wijffels

demostroacute que una raacutepida induccioacuten de AF en cabras resultoacute en una progresiva

duracioacuten de paroxismos inducidos junto con la reduccioacuten del periacuteodo refractario

auricular y la peacuterdida o incluso inversioacuten de su tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica

(Wijffels et al 1995) Del mismo modo se ha demostrado que un raacutepido ritmo

auricular durante semanas en perros reduce los periacuteodos refractarios

auriculares produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF junto con un

aumento de la duracioacuten de la onda P y una disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten auricular (Morillo et al 1995) Ademaacutes otros investigadores

tambieacuten encontraron una disminucioacuten en la velocidad de conduccioacuten auricular

en periodos maacutes largos despueacutes de un ritmo auricular raacutepido (Elvan et al 1996

Gaspo et al 1997)

El acortamiento de la refractariedad y la disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten resulta en una longitud de onda auricular maacutes corta Esto podriacutea ser

una explicacioacuten del aumento de la duracioacuten de la AF ya que de acuerdo a la

teoriacutea de las muacuteltiples wavelet un acortamiento en la longitud de onda se

traduciraacute en pequentildeas wavelets lo que aumentariacutea el nuacutemero maacuteximo de

wavelets en la superficie auricular Ademaacutes se ha demostrado que la

taquicardia auricular croacutenica deprime la funcioacuten de nodo sinusal que puede

reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et

al 1996)

Una mayor heterogeneidad de la conduccioacuten auricular y la refractariedad

auricular proporciona un sustrato para la generacioacuten de reentradas 24 horas

despueacutes de un raacutepido ritmo auricular como se ha descrito antes

(Schoonderwoerd et al 2005)

162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos

La reduccioacuten de la duracioacuten del periacuteodo refractario auricular y el potencial de

accioacuten auricular puede ser causada por una disminucioacuten neta de las corrientes

Capiacutetulo I Introduccioacuten

22

ioacutenicas hacia el interior celular (Na+

o Ca2+

) un aumento neto de las corrientes

hacia el exterior celular (K+) o una combinacioacuten de ambos Los cambios de estas

corrientes y la expresioacuten de los canales responsables del remodelado eleacutectrico

auricular han sido investigados tanto en estudios experimentales como cliacutenicos

En sus trabajos experimentales Workman et al demostraron una reduccioacuten

en la corriente de calcio tipo L (ICaL) y la corriente de transicioacuten hacia el exterior

de potasio (Ito) en humanos (Workman et al 2001) La corriente rectificadora

de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur IKr IKs) en experimentos similares efectuados con perros no se

modificaron (Yue et al 1999) La disminucioacuten de IcaL es la responsable del

acortamiento del potencial de accioacuten auricular mientras que la disminucioacuten de Ito

se considera causante de la peacuterdida de la tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica del

potencial de accioacuten En humanos estos resultados se han confirmado en gran

medida Varios estudios demostraron una disminucioacuten de IcaL e Ito en pacientes

con AF que han pasado por la cirugiacutea cardiaca Los cambios en la velocidad de

conduccioacuten puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la

corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003)

Figura 19 AP de una ceacutelula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes

frecuencias de estimulacioacuten A) Registro en auriacutecula fisioloacutegica B) Registro en AF

(Bosch Ralph F et al 1999)

En el trabajo de Bosch et al (1999) la presencia de AF se asocioacute con una

marcada reduccioacuten de la duracioacuten del AP y una disminucioacuten en la tasa de

respuesta de repolarizacioacuten auricular En sus resultados se obtuvo que la

corriente de calcio tipo L (IcaL) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron

reducidas un 70 en AF La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y

la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF

en potenciales hiperpolarizados El voltaje de inactivacioacuten de la corriente raacutepida

de sodio (INa) se desplazoacute a voltajes maacutes positivos en AF Estos cambios

Capiacutetulo I Introduccioacuten

23

contribuyeron al remodelado eleacutectrico En la Figura 19 se muestra la

morfologiacutea del AP a diferentes frecuencias en la experimentacioacuten de Bosch et al para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacioacuten auricular

163 Gap junctions

Los gap junctions fueron definidos morfoloacutegicamente como los contactos

especializados entre las ceacutelulas que median el intercambio directo de pequentildeas

moleacuteculas necesarias para coordinar el comportamiento de los sistemas

multicelulares (Nicholson 2003) Los gap junctions son canales intercelulares

que permiten el flujo bidireccional de iones entre ambas ceacutelulas proporcionando

una viacutea de baja resistencia al paso de la corriente eleacutectrica entre las dos ceacutelulas

Figura 110 Estructura de gap junctions

Los gap junctions en los mamiacuteferos estaacuten construidos de conexinas

codificadas por familia de genes estrechamente relacionados Todas los

conexinas constan de 4 segmentos helicoidales separados por 2 bucles

extracelulares y un bucle intracelular Los terminales amino y carboxilo se

encuentran intracelularmente Quince miembros de la familia de conexinas de

mamiacuteferos han sido identificados Se diferencian principalmente en la secuencia

de sus bucles intracelulares y carboxi terminales Un gap junction estaacute formado

cabeza a cabeza por 2 hemicanales o conexones cada uno de los cuales se

compone de 6 moleacuteculas conexin hexagonales ordenadas alrededor de un poro

acuoso

En la Figura 110 se muestra la estructura de los gap junctions como se

indicoacute anteriormente en (A) se indica que un gap junction es un cluster de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

24

canales entre dos membranas plasmaacuteticas que estaacuten separadas por una hendidura

o brecha de entre 2 y 3 nm En (B) Ambas membranas contienen conexinas

cilindros de seis subunidades en forma de pesas (C) Cada subunidad tiene 4

heacutelices tipo alfa Dos conexones se ensamblan en la hendidura para formar un

canal gap-junction de entre 15-20 nm de diaacutemetro que conecta el citoplasma

de las dos ceacutelulas

Dado que el acoplamiento estaacute mediado por un relativamente conservado

bucle extracelular algunos conexones compuestos de una clase de conexin

pueden combinar con otros conexones hechos de otros conexines para formar un

canal de gap junctions hetero-tiacutepico Un conexoacuten puede ademaacutes estar compuesto

de diferentes conexines (Jongsma et al 2000) (conexoacuten heteromeacuterico) En el

corazoacuten diferentes conexines se localizan en las placas de gap junctions pero se

desconoce su tipo Los canales de gap junctions son permeables a sustancias de

peso molecular por debajo de 1 kDa (Kilodaltons) En los cardiomiocitos se han

identificado tres conexinas en el nivel de proteiacutenas connexin40 (Cx40)

connexin43 (Cx43) y connexin45 (Cx45) (nombrado por su masa molecular en

Kilodaltons) La permeabilidad depende del tipo de conexin y de la carga de la

moleacutecula que se permea Los canales de gap junctions se comportan como

canales ioacutenicos bloqueados En los cardiomiocitos la conductancia de un simple

canal estaacute entre aprox 20 pS para los canales homotiacutepicos Cx45 a 75 pS para

Cx43 y aprox 200 pS para los canales Cx40 La conductancia es regulada por el

voltaje transfuncional

La distribucioacuten de los tipos de conexin en un miocardio normal nos muestran

que Cx43 se encuentra en todo el corazoacuten a excepcioacuten de las regiones nodales y

parte del sistema de conduccioacuten (Gros et al 1996)Cx40 se encuentra en el

tejido auricular y en el sistema de conduccioacuten proximal (van Kempen et al

1995) Cx45 se ha observado en el tejido nodal y el sistema de conduccioacuten

(Jongsma et al 2000 ten I et al 1995)

164 Remodelado de gap junctions

El miocardio puede ser considerado como una red tridimensional de

elementos excitables acoplados En esta red la velocidad y la seguridad de la

propagacioacuten de la excitacioacuten dependen de las propiedades activas y pasivas de

los distintos elementos y de la conectividad de la red Entre las propiedades

pasivas los gap junctions desempentildean un papel fundamental porque son ellos

los que finalmente determinan cuanta corriente de despolarizacioacuten pasa de

regiones excitadas a las regiones no excitadas de la red Por lo tanto actuacutean

como importantes factores determinantes de la velocidad y la seguridad de este

proceso Un segundo factor importante que define las propiedades pasivas de la

Capiacutetulo I Introduccioacuten

25

red consiste en la arquitectura especiacutefica celular del tejido cardiacuteaco en la

medida en que se presente un desacoplamiento progresivo en la red uniforme se

va presentando una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten siguiendo una

relacioacuten de la raiacutez cuadrada Esto no necesariamente es el caso cuando la red no

es uniforme por ejemplo para estructuras del tejido donde el tamantildeo de una

determinada regioacuten excitada suministrando corriente de despolarizacioacuten (fuente

de corriente) estaacute mal adaptada a la cantidad de corriente necesaria para excitar

las regiones del frente de propagacioacuten (corriente de sumidero)

En contraste a los efectos del acoplamiento de los gap junctions sobre la

propagacioacuten en un tejido uniforme un desacoplamiento parcial en las

estructuras de un tejido no uniforme puede ir acompantildeado paradoacutejicamente con

un aumento de la seguridad y la velocidad de conduccioacuten (Rohr 2004) En el

corazoacuten adulto las anomaliacuteas de la expresioacuten de connexin43 se han descrito en

un variedad de enfermedades cardiacuteacas (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al

1998 Peters et al 1993) Una expresioacuten anormal de connexin43 en el corazoacuten

enfermo se conoce como remodelado de gap junctions y consiste en una

peacuterdida de expresioacuten de connexin43 de su ubicacioacuten habitual en los discos

intercalados y por la caiacuteda de la regulacioacuten en los cardiomiocitos (Jongsma et al 2000) El remodelado de gap junctions se ha descrito en condiciones como

el infarto de miocardio hipertrofia e isquemia del miocardio que se asocian

con arritmias y disfuncioacuten ventricular (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al 1998 Peters et al 1993) y en a arritmias auriculares fibrilacioacuten auricular y

dilatacioacuten auricular (Polontchouk et al 2001 Takeuchi et al 2006) En el

estudio de Duffy et al se sentildeala que durante la fibrilacioacuten auricular el

remodelado de las conexiones intercelulares pueden teoacutericamente adoptar la

forma de cambios cuantitativos en las conexiones (disminucioacuten o aumento) y o

cambios en la ubicacioacuten de las conexiones Las propiedades anisotroacutepicas no

uniformes puede causar diferencias en el periodo refractario efectivo dando

lugar a un bloqueo en la conduccioacuten y a la generacioacuten de reentradas (Duffy et al 2008)

165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular especialmente de la auriacutecula izquierda siempre ha

sido identificado como un predictor de mayor riesgo de fibrilacioacuten auricular

accidente cerebro vascular y de mortalidad (Bangalore et al 2007 Benjamin et

al 1995 Van Wagoner 2008) Aunque la dilatacioacuten auricular se presenta en

ambas auriacuteculas hay pruebas soacutelidas de que en la auriacutecula izquierda el

alargamiento determinado por la ecocardiografiacutea es un predictor robusto de

resultados cardiovasculares (Abhayaratna et al 2006) En este trabajo hemos

hecho el estudio de la dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda partiendo de las

Capiacutetulo I Introduccioacuten

26

relaciones establecidas por Sanfilippo y de resultados experimentales de zonas

especiacuteficas de la auriacutecula (Sanfilippo et al 1990) El estiramiento de las fibras

miocaacuterdicas estaacuten presentes en la dilatacioacuten y puede ser producido por una

sobrecarga de presioacuten y de volumen y en alteraciones regionales de la

contractilidad (Chorro et al 2002) Muchos factores pueden afectar el adecuado

funcionamiento de la auriacutecula En pacientes con enfermedad congeacutenita o

valvulopatiacutea del corazoacuten el aumento de la tensioacuten de la pared auricular lleva al

estiramiento y la dilatacioacuten de miocardio auricular Por lo tanto el volumen

auricular aumenta produciendo una disfuncioacuten diastoacutelica severa (Mulder et al

2008)

17 Anatomiacutea auricular

La caracterizacioacuten anatoacutemica de la auriacutecula de corazoacuten tiene un hito en los

estudios de Artur Keith y Martin Flack en 1907 (Keith et al 1907) en donde se

enfatizoacute la importancia de ciertos detalles anatoacutemicos como los muacutesculos

pectiacuteneos y la localizacioacuten del nodo sinoauricular En 1920 Papez describioacute y

establecioacute maacutes cuidadosamente la organizacioacuten de los muacutesculos de auriacutecula en

corazones de mamiacuteferos (Papez 1920) confirmando la importancia del rol de los

muacutesculos pectiacuteneos En 1966 destaca el trabajo de Nathan y Eliakim en donde

se describe el direccionamiento de las fibras musculares auriculares en la

auriacutecula izquierda y se definen dimensiones de referencia para una auriacutecula sana

Se sentildeala que removiendo el epicardio y el endocardio se observa una banda o

haz musculoso La relacioacuten entre la orientacioacuten de las fibras musculares y la

contraccioacuten auricular se utiliza para desarrollar el concepto de haz

circunferencial y longitudinal en la pared de la auriacutecula

Una descripcioacuten de la estructura anatoacutemica de la auriacutecula y el detalle de sus

componentes principales como los grandes haces la cresta terminalis y otros se

describen en el trabajo de Wang et al (1995) ellos tambieacuten destacan el grueso

de la pared auricular y describen y zonifican aacutereas muy especiacuteficas existentes en

una auriacutecula sana La orientacioacuten de las fibras circunferenciales son paralelas al

anillo atrio ventricular mientras las fibras longitudinales corren paralelamente a

la ranura inter-auricular y en aacutengulo recto a las uniones atrio ventriculares(Wang

et al 1995) Detalles dimensionales maacutes generales en auriacuteculas de adultos se

describen en (Cohen et al 1995 Kitzman et al 1988 Lemery et al 2003

Sunderman et al 1949) estos trabajos han sido la base referencial de las

dimensiones para el desarrollo de modelos auriculares

Cada auriacutecula tiene un componente venoso un apeacutendice y el vestiacutebulo de la

vaacutelvula atrio ventricular junto con el septum que separa ambas auriacuteculas y las

paredes adyacentes entre las caacutemaras

Capiacutetulo I Introduccioacuten

27

171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha

En la auriacutecula derecha el sinus venoso es la pared suave posterior la cual

recibe la vena cava superior e inferior y el orificio del seno coronario Este es

relativamente pequentildeo visto externamente extendiendo entre la ranura Terminal

y la ranura interauricular (ranura de Waterston)

El apeacutendice derecho tiene una forma triangular caracteriacutestica mientras que

internamente estaacute alineado por los muacutesculos pectiacuteneos los cuales se originan

desde la cresta Terminal

La cresta terminal (cresta terminalis) es una trabeacutecula muscular endocaacuterdica que nace en la parte superior y media de la auriacutecula derecha a

nivel del surco interauricular anterior se arquea en forma de C sobre la parte

anterior del orificio de la vena cava superior y desciende a lo largo de la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha delimitando lo que es porcioacuten

trabeculada y lisa de la auriacutecula La cresta terminal va separando la serie de

muacutesculos pectiacuteneos desde el apeacutendice hasta las paredes suaves de la pared

venosa extendieacutendose a la base izquierda de la vena cava inferior (Sanchez-

Quintana et al 2002) Externamente la cresta corresponde al lugar de la ranura

Terminal en realidad es una liacutenea formando un hito o referencia superficial

antes que una verdadera ranura (Anderson et al 2004)

En la auriacutecula derecha los muacutesculos pectiacuteneos son una complicada red de

trabeacuteculas que se confinan en el apeacutendice derecho y se extienden hacia el

vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide sin un patroacuten uniforme de distribucioacuten entre ellos se distingue el maacutes prominente la taenia sagittalis (Loukas et al

2008) Los muacutesculos rodean todo el vestiacutebulo alcanzando el sinus Post-

Eustaquio

En la auriacutecula derecha se encuentra el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide es

una estructura muscular suave arriba del anillo tricuacutespide Morfologiacutea de la

auriacutecula izquierda

172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda

En la auriacutecula izquierda los componentes venosos que reciben las partes

proacuteximas de las venas pulmonares son considerablemente maacutes largos que el

apeacutendice La cresta Terminal es escasa El apeacutendice en siacute mismo es tubular

estrecho y en forma de pico de aacuteguila Los muacutesculos pectiacuteneos son menos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

28

pronunciados estaacuten reducidos maacutes o menos dentro del apeacutendice (Ho et al

2002a) La pared lisa del vestiacutebulo de la auriacutecula izquierda no se relaciona con

los muacutesculos pectiacuteneos que escasamente se destacan en esta zona La pared

sostiene las hojas de la vaacutelvula mitral y alliacute se une el seno coronario formando

lo que se conoce como unioacuten atrio ventricular posterior El verdadero septum

auricular consiste principalmente de la solapa de la fosa oval Es solamente la

circunferencia inmediata de la fosa y su piso el cual es una estructura muscular

interauricular La fosa tiene una bien marcada corona de muacutesculo no obstante

esto constituye un importante componente muscular auricular La parte inferior

de la corona se conoce como el sinus septum el cual separa el orificio del seno

coronario de la vena cava inferior El tendoacuten de Todaro una importante

estructura fibrosa marca la trayectoria de esta aacuterea desde la zona de fusioacuten

entre la vaacutelvula fibromuscular guardando el orificio de la vena cava inferior

(Vaacutelvula de Eustaquio) y el orificio del seno coronario (Vaacutelvula Thebesian)

(Sanchez-Quintana et al 2003) El sinus septum es continuo situado antes del

septum muscular atrio ventricular el componente auricular del cual se forma la

superficie del triaacutengulo de Koch (Sanchez-Quintana et al 1997)

173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular

Las paredes auriculares consisten de intrincados y entremezclados haces

musculares orientados circunferencialmente y longitudinalmente (Ho et al 2002a) Los haces circunferenciales son muy marcados en la base de la auriacutecula

mientras los haces longitudinales en su mayoriacutea se encuentran en las paredes

internas

Las musculaturas auriculares en las uniones atrio ventriculares son

separadas completamente de la masa del ventriacuteculo por los planos de fibras que

conectan los tejidos y grasas (fibrofatty) del aislamiento atrio ventricular

El maacutes largo y maacutes fuerte haz muscular en la auriacutecula derecha es el caballete

longitudinal conocido como cresta terminal (crista terminalis) Se origina desde

la parte anterior del septum inclinaacutendose en frente del orificio de la vena cava

superior y continua bajando por la derecha de los orificios de ambas venas

cavas disminuyendo en tamantildeo y mezclaacutendose inferiormente con el sinus Sub-

Eustaquio cerca al orificio del seno coronario A lo largo de su trayectoria de

salida hay entre 15 y 20 muacutesculos pectiacuteneos cercanos y paralelos los cuales se

extienden antero lateralmente y posteriormente en la pared de la auriacutecula

derecha Uno o dos de los muacutesculos pectiacuteneos superiores son muy largos con

diaacutemetros de entre 1 y 3 mm y se extienden en aacutengulos rectos en el apeacutendice

El maacutes prominente de los muacutesculos pectiacuteneos es con frecuencia el septum spurium El resto de los muacutesculos pectiacuteneos se dividen en numerosos brazos en

Capiacutetulo I Introduccioacuten

29

la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha inclinaacutendose hacia el vestiacutebulo

de la vaacutelvula tricuacutespide y conectaacutendose directamente al anillo tricuacutespide en

aacutengulos rectos El maacutes bajo de los muacutesculos pectiacuteneos rodea el orificio del seno

coronario y une el sinus septum

Se destacan dos haces circunferenciales sobre la superficie interna y externa

de la auriacutecula derecha los cuales rodean toda la base interna que viene desde la

parte anterior del septum rodea el vestiacutebulo y se extiende a la parte posterior

La auriacutecula derecha no tiene un espesor uniforme porque la cresta terminalis

y sus muacutesculos pectiacuteneos constituyen una considerable proporcioacuten de la pared

(Sanchez-Quintana et al 1997) El espesor en el punto maacutes elevado de la

ranura variacutea entre 5 y 8 mm El espesor disminuye en la medida que se acerca al

vestiacutebulo La parte maacutes delgada es de 2 mm

La auriacutecula izquierda es mucho maacutes uniforme el mayor espesor estaacute en la

pared anterior y es de entre 4 y 5 mm mientras la menor estaacute en la parte

posterior y es de cerca de 3 mm en promedio no obstante la auriacutecula izquierda

es maacutes gruesa que la derecha (Ho et al 2002b)El interior de las auriacuteculas se

ven como caacutemaras musculosas Una especie de contenedor perforado por las

grandes venas dentro del componente venoso los orificios de las vaacutelvulas

tricuacutespide y mitral rodeadas de sus vestiacutebulos y de la unioacuten atrio ventricular y en

el fetus la fosa oval y el septum

La cresta terminalis hace un barrido en forma de C originado desde el muro

septal pasando a la zona anterior del orificio de la vena cava superior

descendiendo posteriormente y de forma lateral y girando hacia la parte anterior

para bordear el lado derecho de la vena cava inferior Cerca de su origen la CT

se une por un prominente haz el haz sagital o ldquoseptum spuriumrdquo que se extiende

antero lateralmente hacia la punta del apeacutendice

Capiacutetulo I Introduccioacuten

30

Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula (Ho et al 2002a)

En la Figura 111 se muestran corazones humanos normales con sus

correspondientes diagramas En (A) y (B) se muestran las relaciones espaciales

de las auriacuteculas El seno pericaacuterdico transversal (liacutenea punteada) discurre entre la

aorta y la pared anterior de la auriacutecula izquierda La vena pulmonar superior

derecha (RU) pasa detraacutes de la vena cava superior (SCV) En (C) se ve el

apeacutendice izquierdo ICV vena cava inferior venas pulmonares izquierdas

Inferior LL y superior LU derechas inferior RLy superior RU

En la Figura 112 se muestran dos fotografiacuteas de la auriacutecula humana en la

que se observa el direccionamiento de las fibras del tejido En la parte inferior se

detalla la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

31

Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana con detalle de las fibras en el tejido

Arriba la vista de ambas auriacuteculas destaca el agujero de la vena cava superior En la

parte inferior la auriacutecula izquierda y las venas pulmonares (Cortesiacutea del Hospital

General de Valencia)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

32

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula

Los caminos de conduccioacuten del potencial de accioacuten estaacuten definidos por las

direcciones de las fibras y las comunicaciones interauriculares (Harrild et al 2000 Ho et al 1998) como se indican en la Figura 113 Entre dichos caminos

se encuentran

El haz de Bachmann (Ho et al 1999 Lemery et al 2003) el anillo de la

fosa oval o anterior septum (Roithinger et al 1999) la unioacuten entre el seno

coronario y el isthmus de la auriacutecula izquierda (Antz et al 1998 Chauvin et al 2000) la conexioacuten septal postero-inferior la comunicacioacuten a traveacutes de la regioacuten

intercaval inferior entre la auriacutecula derecha y la izquierda Keith (Sakamoto et al 2005)

Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten entre las

auriacuteculas (Sakamoto S et al 2005) BB=Haz de Bachmann AS=Septum Anterior o

anillo de la FO PS=Septum posterior CSM=Musculatura del seno coronario

LPVs=Venas Pulmonares izquierda SVC=Vena cava superior IVC=Vena cava inferior

FO=Fosa oval

En el caso del haz de Bachmann este sigue una trayectoria muscular

transversal (Lemery et al 2003) Este haz tiene forma trapezoidal la parte

superior es maacutes larga que la inferior Tiene 4 mm de grosor 9mm de altura y 3

y 10 mm en las longitudes del trapecio

Aunque no es el uacutenico es el principal camino de conduccioacuten entre las

auriacuteculas Su morfologiacutea y relaciones anatoacutemicas en corazones humanos juegan

un rol sustancial en la fibrilacioacuten auricular (Lemery et al 2003)

En cuanto al seno coronario estaacute situado entre 05-13 cm de la vaacutelvula mitral

(auriacutecula izquierda) El orificio del seno coronario es mayor en pacientes con

taquicardia en donde toma la forma de cono a diferencia del normal que es

Capiacutetulo I Introduccioacuten

33

tubular Esta unioacuten se ha sido considerada de impacto en los estudios de

arritmias auriculares (Ott et al 2007)

19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental

La modelizacioacuten y simulacioacuten por computador tiene una larga tradicioacuten en el

modelado cardiacuteaco y su utilizacioacuten ha contribuido a obtener resultados

importantes en electrofisiologiacutea cardiacuteaca Por ejemplo un modelo detallado

basado en las ceacutelulas ventriculares podriacutea establecer un viacutenculo entre los

cambios geneacuteticos y los patrones tiacutepicos en el ECG explicando la formacioacuten de

arritmias malignas (ej Siacutendrome de Long QT ) (Marban 2002) Sin embargo

cada modelo es por definicioacuten un cuadro simplificado de la realidad

Especialmente al modelar sistemaacutes bioloacutegicos una simplificacioacuten es

imprescindible pues los procesos biofiacutesicos verdaderos entran a nivel sub-

celular y una incorporacioacuten de todos estos detalles seriacutea necesaria Asiacute un

tratamiento computacional completo sigue estando fuera del alcance debido a la

enorme carga de coacutemputo y tambieacuten debido al hecho de que una descripcioacuten

exacta de todos los procesos biofiacutesicos no estaacute tan simplemente disponible

Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental

Entre los diferentes tipos de modelos se encuentran en un extremo los

modelos fiacutesicos en el otro los modelos matemaacuteticos y en una posicioacuten

intermedia los analoacutegicos Las estructuras que componen los modelos fiacutesicos se

asemejan en diferentes escalas a la realidad que se quiere imitar En los

modelos analoacutegicos una o varias propiedades del sistema real se representan

Capiacutetulo I Introduccioacuten

34

mediante propiedades de objetos con comportamiento similar al real como

diagramaacutes de flujo graacuteficas etc

En los modelos matemaacuteticos se realiza un maacuteximo de abstraccioacuten y se

utilizan siacutembolos que representan las entidades En la praacutectica es frecuente

combinar los diferentes tipos de modelos especialmente en la simulacioacuten de

sistemaacutes complejos En la Figura 114 se muestra el rol de la modelizacioacuten y la

simulacioacuten dentro del meacutetodo experimental El anaacutelisis conceptual y los

meacutetodos y resultados del disentildeo de la experimentacioacuten permiten establecer

modelos matemaacuteticos complejos cuyos resultados se desvelan en la simulacioacuten

La validacioacuten de los resultados de la simulacioacuten siempre se contrastan con los

resultados experimentales para verificar la calidad del modelo obtenido

110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

La elaboracioacuten de modelos de tejido cardiaco requiere el uso de la

simplificacioacuten con aproximaciones que mantengan un equilibrio entre

computacioacuten fisioloacutegica y precisioacuten

En el nivel celular es actualmente inconcebible intentar realizar el

seguimiento individual del movimiento de iones reales a traveacutes de la membrana

celular y sub-celular en sus compartimentos y las interacciones con diversas

proteiacutenas procurando al mismo tiempo modelar los miles de millones de ceacutelulas

que interactuacutean en un pedazo de tejido Luego a nivel de tejido es actualmente

computacionalmente imposible precisar un modelo completo deformando la

geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y tejido conectivo que se combinan

para formar un pedazo de tejido cardiacuteaco En ambos casos deben hacerse

aproximaciones que simplifiquen la fisiologiacutea en un sistema que es

computacionalmente factible y sin embargo capaz de representar los

fundamentos de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en condiciones fisioloacutegicas normales o sanas y en

enfermedades o patologiacuteas

En esta tesis ademaacutes de proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y

simulacioacuten se ha desarrollado un marco para simulacioacuten electrofisioloacutegica de la

auriacutecula humana Se describen las aproximaciones realizadas en el desarrollo de

este tipo de modelos y se pone de manifiesto que los modelos informaacuteticos son a

la vez viables y capaces de reproducir las observaciones a las reacciones

fisioloacutegicas del muacutesculo cardiacuteaco frente a los muacuteltiples y variados estiacutemulos

experimentales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

35

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

HUMANOS

Seemann Gunnar et al

Inst de Ing Biomeacutedica U

Karlsruhe Alemania

2006 Modelo extraiacutedo

del trabajo de

Sachse

Modelo 3D de mallas

deformables

(Jacquemet et al 2003) 2003 Simplificado

derivado de MRI

Modelo 3D monocapa

(van Dam et al 2003) 2003 Modelo

simplificado tipo

membrana

3D realista resuelto por el

algoritmo de camino maacutes corto

entre los nodos

(Sachse et al 2000) 2000 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo por cryosection

(Harrild et al 2000) 2000

Modelo base

comprado y

refinado

Modelo 3D FVM (Voluacutemenes

finitos)

(Zemlin et al 2001) 2001 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo 3D membrana

CONEJO (Nodo Sinoauricular)

U de Leeds Reino

Unido -Grupo de Boyett

2005 Cortes de un

SAN de conejo

de 200

microacutemetros

Modelo 3D de 78 nodos y 16

elementos de 9 nodos cu

(Garny et al 2005)

(Oxford)

2005 Basado en los

estudios del

grupo de Boyett

2d y 3D (por extrapolacioacuten)

PERRO (Auriacutecula)

(Ridler et al 2006) 2006 Datos de

auriacutecula canina

tomado por

Modelo 3D membrana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

36

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

tomografiacutea

En la Tabla 1 se muestra un resumen de diferentes modelos anatoacutemicos

desarrollados Los modelos realizados hasta ahora se han utilizado para obtener

las velocidades de propagacioacuten de potencial de accioacuten en la auriacutecula y utilizar

anisotropiacutea en algunos tejidos Los modelos anatoacutemicos se han obtenido

utilizando diversas teacutecnicas desde cortes simples de tejido aproximaciones

dimensionales imaacutegenes de resonancia magneacutetica e imaacutegenes criogeacutenicas El

modelo maacutes reciente el de Seemann (Seemann et al 2006) consideroacute un

modelo 3D que aunque consideroacute voacutexeles cuacutebicos se resolvioacute como un modelo

de membrana En cuanto al modelo de Jacquemet (Jacquemet et al 2003) fue

simplificado y tipo membrana En el modelo de Harrild y Henriquez (Harrild et al 2000) se trabajoacute un modelo 3D volumeacutetrico que no consideroacute todas las

uniones interauriculares

Otros modelos son maacutes simplificados como el de Hoper y Van Dam que no

ofrecieron novedades relevantes Modelos especiacuteficos como el del SAN de

conejo presentado por Boyett (2005) se han tenido en cuenta para ser

integrados en los modelos maacutes recientes sin embargo falta por validar la

informacioacuten asiacute obtenida La distribucioacuten y direccionamiento de las fibras del

tejido se han simplificado en casi todos los casos reducieacutendose uacutenicamente a

sentildealar los haces principales y en algunos casos a considerar solo una direccioacuten

111 Modelo celular

En los uacuteltimos siete antildeos se ha mantenido un desarrollo evolutivo en la

utilizacioacuten de modelos geomeacutetricos de la auriacutecula y se ha probado la

propagacioacuten de potencial de accioacuten estimulando ciertas regiones La mayoriacutea de

los modelos utilizados se basan en estudios previos de propagacioacuten sobre

geometriacuteas simplificadas en dos dimensiones

La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de

ecuaciones diferenciales que describen las corrientes ioacutenicas y los fenoacutemenos

electrofisioloacutegicos asociados Para que estos modelos reflejen la realidad se han

usado herramientas experimentales como el voltage clamp (Cole et al 1991) y

el patch clamp (Hamill et al 1981) recientemente las teacutecnicas basadas en el

sistema de la cartografiacutea electro anatoacutemica no fluoroscoacutepica o sistema

Capiacutetulo I Introduccioacuten

37

CARTO4 que combina informacioacuten electrofisioloacutegica y espacial ha permitido la

visualizacioacuten de la activacioacuten auricular en una reconstruccioacuten anatoacutemica

tridimensional (Gonzalez-Torrecilla et al 2004)

El modelado electrofisioloacutegico es realizado generalmente partiendo de un

acercamiento desde las bases maacutes profundas Asiacute el procedimiento inicia con un

modelo a nivel molecular donde se modela la cineacutetica de bloqueo de canales

corrientes ioacutenicas bombas e intercambiadores ioacutenicos se integran en un modelo

de membrana (nivel de membrana) La contribucioacuten de cada corriente ioacutenica se

resume y este efecto sobre la concentracioacuten ioacutenica se toma en cuenta (nivel celular) Luego las ceacutelulas se acoplan formando una simple fibra (nivel de tejido) La estructura del tejido se construye para reproducir la anatomiacutea

cardiaca (nivel de oacutergano) Finalmente se realizan experimentos de simulacioacuten

en el modelo como la propagacioacuten eleacutectrica (Nivel experimental)

El primer modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten fue

desarrollado por Hodgkin Huxley (Hodgkin et al 1952b) aplicable a fibras

nerviosas En sus estudios posteriores demostraron la generacioacuten y propagacioacuten

del potencial de accioacuten por un axoacuten al que se le reemplazoacute el axoplasma por una

solucioacuten salina con sodio y potasio en ausencia de ATP En esas condiciones un

milloacuten de potenciales de accioacuten pueden generarse la sentildeal eleacutectrica soacutelo

requiere de la integridad de la membrana y de la presencia de estos iones (Baker

et al 1961) Como resultado de este trabajo Alan Lloyd Hodgkin y Andrew

Fielding Huxley recibieron el premio nobel de 1963 en fisiologiacutea El modelo

consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan

el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes

son funcioacuten del potencial de accioacuten de membrana ademaacutes de una cuarta

ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana

Con su modelo Hodgkin y Huxley allanaron el camino hacia modelos

realiacutesticos de membrana celular La reformulacioacuten de sus resultados analiacuteticos

por FitzHugh (Fitzhugh 1961) llevoacute a simplificar el modelo reducieacutendolo a dos

variables modelo de Fitzhugh-Nagumo ampliamente usado en modelizacioacuten

cardiaca (Fenton et al 1998 Winfree 1991) El desarrollo de los modelos de

membrana siguieron la experimentacioacuten posterior con voltage clamp 5 en ceacutelulas

4 La cartografiacutea electroanatoacutemica con el sistema CARTO permite la adquisicioacuten simultaacutenea punto a

punto de mapas de activacioacuten de propagacioacuten y de voltaje endocaacuterdicos en los distintos sustratos

arriacutetmicos con una construccioacuten cavitaria tridimensional completa La informacioacuten electrofisioloacutegica

relevante que identifica aacutereas de precocidad (mediante mapas de activacioacuten) curso de circuitos

reentrantes (mapas de propagacioacuten) o aacutereas de cicatriz endocaacuterdica que delimitan istmos tisulares (mapas

de voltaje) se nos presenta en un soporte de imagen que facilita la integracioacuten anatoacutemica y funcional

sobre todo en cartografiacuteas complejas Su uso se hace praacutecticamente imprescindible en teacutecnicas como la

ablacioacuten circunferencial de venas pulmonares que de hecho se define con el sistema CARTO 5 El concepto de Voltage-clamp se debe a Kenneth Cole en la deacutecada de 1940 Cole descubrioacute que era

posible el uso de dos electrodos y un circuito para mantener el potencial de membrana de la ceacutelula a un

nivel fijado por el experimentador

Capiacutetulo I Introduccioacuten

38

miocaacuterdicas y fibras de purkinje se demostroacute que los mecanismos ioacutenicos

asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas

interviniendo corrientes adicionales (McAllister et al 1975) seguido del

modelo de ceacutelulas miocaacuterdicas de mamiacuteferos y su reformulacioacuten por Luo y

Rudy (Luo et al 1991) otros modelos ioacutenicos fueron desarrollados por

DiFrancesco (Difrancesco et al 1985) quienes tomaron en cuenta bombas

ioacutenicas flujo ioacutenico y cambios de concentracioacuten caracteriacutesticas que fueron

luego tenidas en cuenta por Luo y Rudy en una versioacuten revisada de su modelo

(Luo et al 1994a Luo et al 1994b) Mientras la mayoriacutea de los esfuerzos se

dedicaron a ceacutelulas ventriculares solo algunos modelos se han desarrollado para

ceacutelulas auriculares Las primeras ceacutelulas modeladas corresponden a las que

definen la actividad del marcapasos natural del corazoacuten (Demir et al 1994) El

modelo para miocitos auriculares publicado (Nygren et al 1998) y reformulado

por Courtemanche et al (1999) Estos dos modelos son considerablemente

complejos incorporan bombas ioacutenicas flujos ioacutenicos y cambios de

concentraciones El formalismo matemaacutetico estaacute inspirado en los trabajos de

Henriquez et al (1996) y Virag et al (1998)

112 Modelo del tejido

El primer paso del modelo celular hacia el modelo electrofisioloacutegico del

tejido es la derivacioacuten de las ecuaciones que describen la propagacioacuten del

impulso eleacutectrico sobre una fibra del muacutesculo cardiaco Asiacute es necesario llegar a

un proceso de homogenizacioacuten espacial de difusioacuten a traveacutes de los gap

junctions que lleva a los modelos de propagacioacuten continua bidominio y

monodominio

Como se dijo anteriormente un gap junction es un canal que provee un

acoplamiento ceacutelula a ceacutelula a traveacutes de caminos directos intercelulares

Estudios experimentales (Kwak et al 1995 Veenstra et al 1986) y modelos

teoacutericos (Baigent et al 1997) han demostrado que las relaciones corriente-

voltaje instantaacuteneo y en estado estacionario del gap junction coinciden y son

lineales y proporciona la diferencia de voltaje entre las ceacutelulas vecinas de no

maacutes de 10-20 mV Por lo anterior un canal de gap junction es razonablemente

modelado a traveacutes de una resistencia

Desde el punto de vista eleacutectrico un tejido cardiaco es un conjunto de ceacutelulas

interconectadas con las vecinas a traveacutes de gap junctions Las corrientes ioacutenicas

fluyen por ese camino de ceacutelula a ceacutelula o a traveacutes de los canales de membrana

entre el espacio intracelular y el espacio extracelular o intersticial Los modelos

toman en cuenta la naturaleza de la propagacioacuten eleacutectrica y requieren

Capiacutetulo I Introduccioacuten

39

informacioacuten sobre la micro estructura del tejido (geometriacutea celular estructura de

la fibra distribucioacuten de gap junctions) Ella estaacute restringida a filamentos

lineales de ceacutelulas (Henriquez et al 2001 Wagner et al 1999) Los medios

excitables son generalmente modelados por modelos continuos resultado de una

homogenizacioacuten espacial (Holden et al 1997)

Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios subrayando la homogenizacioacuten

espacial

El medio intracelular la membrana celular y el medio extracelular son

extraiacutedos virtualmente del tejido cardiaco excitable y se homogenizan por un

promedio mesoscoacutepico de modo que los tres dominios (membrana celular

medio intracelular y medio extracelular) ocupan el mismo espacio fiacutesico

continuo denominado El potencial intracelular el estado s y el

potencial extracelular de las ceacutelulas vienen a ser ahora los campos

( )s x y definidos sobre La carga de difusioacuten en el medio intra y

extracelular se describe en el medio continuo a traveacutes de unos tensores de

conductividad de campos y los cuales resumen toda la informacioacuten

sobre la micro estructura y distribucioacuten de los gap junctions sobre la membrana

celular incluyendo las propiedades anisotroacutepicas del tejido

113 Modelado computacional

El desarrollo de representacioacuten de oacuterganos anatoacutemicamente realista implica

la inclusioacuten de la geometriacutea y propiedades del tejido como primer paso esencial

en la construccioacuten de un modelo integrado de toda la funcioacuten del oacutergano Para

lograr la simulacioacuten de las arritmias auriculares es necesario resolver el sistema

de ecuaciones de reaccioacuten-difusioacuten que corresponden a la electrofisiologiacutea

Durante la uacuteltima deacutecada ha habido un cambio de paradigma pasando del

simple modelo experimental al modelado computacional basado en el anaacutelisis de

la propagacioacuten en el corazoacuten El gran esfuerzo necesario para llevar a cabo

experimentos en condiciones controladas los liacutemites de los dispositivos de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

40

registro tales como el tamantildeo densidad impedancia de los electrodos las

dificultades de hacer registros experimentales sin alterar los procesos

fisioloacutegicos que se estaacuten examinando y la imposibilidad de modificar

experimentalmente soacutelo uno de los componentes de la enorme gama de variables

presentes en un trozo de tejido han contribuido a este cambio

Como los ordenadores han crecido en capacidad y velocidad es ahora

posible obtener soluciones tridimensionales a las ecuaciones que rigen la

propagacioacuten eleacutectrica en toda la geometriacutea del corazoacuten Los resultados que se

logran con estos modelos son el suentildeo de un experimentador Cualquier variable

en el modelo puede ser obtenida en cualquier punto de la solucioacuten del dominio

en cualquier momento Ademaacutes cualquier paraacutemetro de entrada al modelo

puede ser ajustado y el efecto sobre la solucioacuten puede ser analizado Sin

embargo la interpretacioacuten de los resultados del modelo siempre debe siempre

hacerse con cautela ya que los modelos son inevitablemente una burda

simplificacioacuten de la enorme complejidad de los sistemas bioloacutegicos

Actualmente los investigadores consideran que los resultados experimentales se

utilizan para sugerir marcos de trabajo adecuados para los modelos matemaacuteticos

asiacute como los valores de los paraacutemetros adecuados de entrada a estos modelos A

su vez los modelos proporcionan informacioacuten a los trabajos experimentales que

permiten a los experimentadores dirigir sus investigaciones hacia aspectos de

importancia criacutetica y llevar a cabo la verificacioacuten de modelo de trabajo basado

en las predicciones

La base teoacuterica para la interpretacioacuten de experimentos de la cartografiacutea

cardiacuteaca descansa actualmente sobre el modelo bidominio Durante fines del

decenio de 1970 y principios del decenio de 1980 Spach et al sentaron las bases

para el modelo bidominio de propagacioacuten eleacutectrica mediante la investigacioacuten de

las relaciones entre potenciales transmembrana y extracelulares (Spach et al

1979)

El modelo de propagacioacuten bidominio aproxima la interrelacioacuten del tejido

cardiacuteaco como dos espacios el espacio intra y extra celular El concepto fue

propuesto por primera vez por Schmitt (Schmitt 1969) y la formulacioacuten

matemaacutetica del modelo bidominio comenzoacute a finales de los antildeos 1970s y

principios de los 80 (Geselowitz et al 1983 Plonsey et al 1987 Plonsey et al

2000 Spach et al 1979 Tung 1978) Mucho trabajo inicial se centroacute en

soluciones matemaacuteticas exactas a las ecuaciones de manera simplificada en el

dominio (a menudo ciliacutendrico) El modelo bidominio ha sido bien validado en

una serie de estudios experimentales (Henriquez 1993) El estado del arte actual

nos muestra soluciones de gran escala de las ecuaciones bidominio en

geometriacuteas anatoacutemicamente realistas utilizando teacutecnicas numeacutericas tales como

elementos finitos y diferencias finitas (Sands 1996) En esta tesis hemos

utilizado el meacutetodo de los elementos finitos uno de los maacutes comuacutenmente

utilizados para representar numeacutericamente campos espacialmente distribuidos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

41

Tradicionalmente los modelos de elementos finitos utiliza interpolacioacuten de bajo

orden de Lagrange y con muy pocas excepciones soacutelo un tipo de sistema de

interpolacioacuten en la solucioacuten de dominio Es una formulacioacuten integral del

problema donde se aproxima la solucioacuten usando una combinacioacuten lineal de

funciones de prueba que son generalmente polinomios y la aproximacioacuten

temporal es hecha por diferencias finitas (Colli et al 2004 Colli et al 2005)

Este meacutetodo se destaca por su robustez y por poder tratar cualquier tipo de

geometriacutea Para una detallada introduccioacuten al meacutetodo de elementos finitos los

lectores se pueden referir a (Zienkiewicz et al 2002)

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio no es una tarea sencilla

en el caso general ya que requiere el caacutelculo simultaacuteneo de dos posibles campos

el extracelular y el potencial de membrana Es posible afortunadamente de

manera eficiente simplificar el formalismo y limitar el caacutelculo bidominio al dominio intracelular solamente (Henriquez et al 1996) En esta

aproximacioacuten monodominio la conductividad extracelular se considera

mucho mayor que la intracelular de tal manera que el dominio extracelular

puede ser asumido como isopotencial o en otras palabras en todas

partes

Los modelos bidominio y monodominio describen la difusioacuten de iones en los

espacios extracelular e intracelular y deja un acceso en el nivel celular del

modelo para describir el flujo de iones a traveacutes de la membrana celular Se trata

entonces de insertar los modelos que describen la cineacutetica de la membrana de

los cardiomiocitos Tales modelos de corriente ioacutenica se dividen en dos

grandes categoriacuteas modelos biofiacutesicos y modelos simplificados Los modelos

biofiacutesicos intentan describir todos los comportamientos de un miocito Tienden a

ser grandes y complejos y requieren muchos recursos computacionales en su

solucioacuten Los modelos simplificados buscan reproducir las caracteriacutesticas

principales de los modelos maacutes complejos como la activacioacuten o la recuperacioacuten

con un miacutenimo de paraacutemetros Estos modelos son pequentildeos y raacutepidos de

resolver pero no se derivan directamente de la observacioacuten fisioloacutegica

Capiacutetulo I Introduccioacuten

42

Capiacutetulo I Introduccioacuten

43

Resumen

La importancia de los modelos para profundizar en el conocimiento de las

arritmias auriculares nos permite acercarnos al comportamiento maacutes realista de

la fenomenologiacutea que gobierna el tejido auricular en particular el

comportamiento eleacutectrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten Las

estructuras anatoacutemicas complejas que conforman el tejido auricular constituyen

un factor muy importante para determinan ese comportamiento Con la

incorporacioacuten de estos detalles anatoacutemicos es posible considerar y caracterizar

regiones muy especiacuteficas combinar las variables que alteran o modifican los

resultados Buscar predecir los comportamientos en diferentes situaciones de

espacio y tiempo y combinar posibles soluciones que cada vez nos lleve a

desarrollar modelos maacutes perfectos en la buacutesqueda de comprender la realidad y

el camino del conocimiento

La auriacutecula humana encierra una buena cantidad de incoacutegnitas por resolver

La naturaleza ha dotado a este oacutergano de funciones extraordinarias que marcan

la esperanza y la calidad de vida de las personas El alto grado de complejidad

de su anatomiacutea abre un amplio panorama a la investigacioacuten de su

comportamiento y crea la curiosidad de comprender los detalles de las

implicaciones que puede tener estos aspectos frente a su mal funcionamiento

Los modelos hasta ahora desarrollados se han basado en simplificaciones y

apenas se asiste a modelizaciones realistas Recientemente se ha involucrado la

heterogeneidad en la propagacioacuten y se han encontrado nuevas opciones de

propagacioacuten de potencial interauricular Dado que las arritmias cardiacuteacas maacutes

peligrosas son las debidas a ondas reentrantes (ondas espirales) de actividad

eleacutectrica El modelado matemaacutetico de la actividad eleacutectrica del corazoacuten es una

herramienta uacutetil para explicar y dilucidar mecanismos de la dinaacutemica del

corazoacuten siendo capaz de reproducir tanto condiciones sanas como patoloacutegicas

del mismo

El estudio de arritmias cardiacuteacas es una disciplina complicada que involucra

- Fisiologiacutea y Anatomiacutea aspectos cliacutenicos y experimentales

- Biologiacutea dinaacutemica celular y funciones del tejido

- Fiacutesica actividad eleacutectrica y mecaacutenica caos sistemas complejos

- Matemaacuteticas meacutetodos para la resolucioacuten de EDPs en geometriacuteas irregulares

- Computacioacuten implementacioacuten meacutetodos usando ordenadores normales y

supercomputadores

En busca de disminuir el coste computacional los modelos monodominio

garantizan una aproximacioacuten muy razonable en el caacutelculo de la propagacioacuten del

potencial de accioacuten auricular y es el meacutetodo utilizado en todo este trabajo

Justificacioacuten y objetivos

CAPIacuteTULO

II

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

47

2 Justificacioacuten y objetivos

En el capiacutetulo 1 se han expuesto los fundamentos cientiacuteficos que se han

planteados en los uacuteltimos antildeos sobre los modelos anatoacutemicos auriculares y su

utilizacioacuten en el estudio de la geacutenesis de las arritmias auriculares que han

motivado abordar este estudio y desarrollar esta tesis doctoral

Con la combinacioacuten de la modelizacioacuten matemaacutetica y anatoacutemica virtual

unida a la simulacioacuten por ordenador es posible analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias de origen

eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy difiacutecil su

estudio utilizando solamente la viacutea experimental El modelado computacional

del corazoacuten ha demostrado ser una potente herramienta para dilucidar explicar y

predecir mecanismos de generacioacuten de arritmias en tejido cardiaco

Siendo la fibrilacioacuten auricular la maacutes comuacuten de las arritmias cardiacuteacas

sostenidas y la que contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad

cardiovascular muchos aspectos del comportamiento y desarrollo de la

fibrilacioacuten auricular sigue siendo controvertido

Diversos mecanismos incluida una raacutepida actividad focal ectoacutepica un solo

circuito de reentrada o circuitos de muacuteltiples reentradas pueden causar

fibrilacioacuten auricular Los mecanismos de reentrada necesitan un sustrato

adecuado en el que el disparo de un foco ectoacutepico sea suficiente para iniciar la

reentrada Por lo anterior se hace necesario determinar las regiones anatoacutemicas

en las cuales estos focos se muestran maacutes vulnerables a las reentradas y de esa

manera identificar tanto las regiones anatoacutemicas maacutes criacuteticas que bajo

condiciones patoloacutegicas facilitan la fibrilacioacuten auricular como la morfologiacutea de

las reentradas encontradas

Por otra parte el remodelado estructural entendido aquiacute como una dilatacioacuten

aguda de la auriacutecula izquierda puede ser causa o consecuencia de la fibrilacioacuten

auricular La informacioacuten experimental sobre el efecto de la dilatacioacuten en la

electrofisiologiacutea auricular es divergente Se ha demostrado que los efectos

electrofisioloacutegicos de la propagacioacuten del frente de activacioacuten del tejido en

situaciones de dilatacioacuten difieren en las diferentes regiones auriculares

En la auriacutecula dilatada el sustrato de la fibrilacioacuten auricular se caracteriza por

desoacuterdenes en la conduccioacuten local debido a la disociacioacuten eleacutectrica de los haces

musculares tal disociacioacuten puede ocurrir dentro de la red de fibras del sub-

epicardio y el endocardio pero ademaacutes entre las diferentes capas de la pared

auricular Los estudios hasta ahora desarrollados han planteado anaacutelisis de

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

48

fibrilacioacuten auricular a traveacutes de mapas bidimensionales que aun no se

corresponde con la realidad tridimensional

La relacioacuten entre la dilatacioacuten auricular y el remodelado de gap junctions se

ha estado estudiando recientemente a nivel experimental y apunta a que se

presenta una reduccioacuten de conectividad de los gap junctions y la velocidad de

conduccioacuten en la auriacutecula con dilatacioacuten aguda y por tanto podriacutea favorecer la

presencia de arritmias auriculares

Por lo antes expuesto en esta tesis se plantea como objetivo general

Determinar el efecto de la dilatacioacuten auricular en la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de la simulacioacuten en modelos 3D de auriacutecula

humana

Los objetivos especiacuteficos son los siguientes

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que

reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados

en la cliacutenica meacutedica

Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento

de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos

anatoacutemicos

Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions

Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de

actividad focal en cada uno de los modelos

CAPIacuteTULO

III

Meacutetodos

Capiacutetulo III Meacutetodos

51

3 Meacutetodos

Todo proceso bioloacutegico puede en principio ser descrito en teacuterminos

matemaacuteticos La actividad eleacutectrica cardiacuteaca ya sea en el nivel celular o

multicelular no es una excepcioacuten El primer modelo de corazoacuten de este tipo se

publicoacute en 1928 (Van der Pol et al 1928) Sin embargo el primer modelo

mecaacutenico aparecioacute 34 antildeos despueacutes (Noble 1962) El modelo de Noble fue el

primero en describir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten celular cardiacuteaco y

los potenciales del marcapasos Se basoacute en las foacutermulas Hodgkin-Huxley (HH)

(Hodgkin et al 1952a) que todaviacutea estaacuten en uso en la modelizacioacuten cardiacuteaca

hoy en diacutea Sin embargo ha crecido en complejidad como lo demuestran los

recientes modelos de ceacutelulas de Lovell et al (2004) o (ten Tusscher et al 2004)

Los modelos multicelulares tienen una historia mucho maacutes reciente debido

principalmente a su importante requerimiento computacional6 No fue hasta

principios del decenio de 1990 que esos modelos pudieron ser realizados como

por ejemplo el de Winslow (Winslow et al 1993) En teacuterminos matemaacuteticos se

basa en la teoriacutea de cable que estaacute en el origen de las ecuaciones bidominio

(Tung 1978) Esas ecuaciones pueden simplificarse a una ecuacioacuten conocida

como la ecuacioacuten monodominio en el que el caacutelculo computacional es mucho

menos intenso pero no siempre adecuado Existen diversas teacutecnicas numeacutericas

para ambos modelos de multicelulares y celulares Las consideraciones para la

eleccioacuten de una teacutecnica sobre otra incluyen la facilidad de implementar la

aplicacioacuten velocidad de caacutelculo y disponibilidad de memoria computacional y

espacio de almacenamiento de resultados

6 La primera supercomputadora fue el CDC 6600 en 1965 pero puede soacutelo realizar alrededor de 10

millones de operaciones de punto flotante por segundo En comparacioacuten la supercomputadora maacutes raacutepida

de principios del decenio de 1990 era aproximadamente 23 mil veces maacutes raacutepida y hoy la

supercomputadora maacutes raacutepida un procesador NEC 5120 supercomputadora en el Centro Simulador de

la Tierra en el Japoacuten es 35 millones de veces maacutes raacutepido actualmente se desarrolla la IBM-Blue Gene L

con 130000 microprocesadores capaz de superar en diez veces el computador japoneacutes

Capiacutetulo III Meacutetodos

52

31 Modelos ioacutenicos de membrana celular

Los modelos ioacutenicos de membrana celular describen el principal

comportamiento de los canales ioacutenicos y permiten observar su evolucioacuten

estadiacutestica a traveacutes del tiempo Como se ha explicado anteriormente el potencial

de membrana y en uacuteltima instancia los potenciales de accioacuten son generados por

el movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular El movimiento de

partiacuteculas cargadas desde el medio extracelular al intracelular (o viceversa) tiene

lugar a traveacutes de canales ioacutenicos o a traveacutes de mecanismos especiales de

transporte ioacutenico denominados bombas e intercambiadores Un canal ioacutenico es

baacutesicamente una proteiacutena incrustada en la membrana celular que tiene un

pequentildeo ldquoagujerordquo en el centro La abertura y el cierre del canal estaacuten

controlados por las llamadas ldquocompuertasrdquo las cuales a su vez dependen de

diferentes factores como el potencial de membrana el tiempo pH

concentraciones de ciertos iones o la presencia de moleacuteculas de faacutermacos

Cuando el canal estaacute abierto iones como Na+ K

+ o Ca

2+ pueden atravesar la

membrana movidos por dos fuerzas difusioacuten (debida a que eacutestos iones

presentan diferentes concentraciones en ambas caras de la membrana) y campo

eleacutectrico (ya que son partiacuteculas cargadas) El resto de mecanismos de transporte

son proteiacutenas tambieacuten incrustadas en la membrana con sitios de unioacuten en

ambas caras de la misma Por ejemplo la bomba Na+-K

+ presente en todas las

ceacutelulas excitables tiene tres sitios de unioacuten para el ioacuten Na+ en parte intracelular

de la proteiacutena y dos sitios de unioacuten para el ioacuten K+ en la parte extracelular

Cuando todos los iones se han unido a sus respectivos sitios la proteiacutena cambia

de configuracioacuten y transporta los iones a traveacutes de la membrana celular

Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular

El medio extracelular y el medio intracelular que constituye el citoplasma

son conductores eleacutectricos ya que ellos son baacutesicamente iones disueltos en

agua La membrana celular que separa ambos medios es una bicapa lipiacutedica y un

Capiacutetulo III Meacutetodos

53

buen aislante eleacutectrico Asiacute el sistema formado por la membrana y los dos

medios que separa puede ser eleacutectricamente equivalente a un condensador con

una capacidad aproximada Cm=1μFcm2

Los canales ioacutenicos y los mecanismos de transporte descritos anteriormente

actuacutean como caminos de fugas de este condensador Por lo tanto un modelo

eleacutectrico de la membrana deberiacutea incluir liacuteneas de circuito que representen

canales bombas e intercambiadores en paralelo con la capacidad de membrana

Los canales ioacutenicos pueden ser representados como un potencial constante ES en

serie con una conductancia del canal gS De acuerdo con la teoriacutea de Nernst el

potencial constante ES representa el potencial de inversioacuten del canal (potencial

que deberiacuteamos aplicar al circuito para obtener una corriente neta cero a traveacutes

del mismo) Las bombas y los intercambiadores son representados como fuentes

de corriente (Ip)

El modelo eleacutectrico de membrana celular incluye tres componentes

conectados en paralelo como se muestra en la Figura 31

De acuerdo con el formalismo HH el canal ioacutenico puede estar en dos estados

diferentes abierto o cerrado Asiacute la corriente total IS a traveacutes de un tipo de canal

especiacutefico (S) puede ser descrita como

(1)

En la ecuacioacuten (1) fS es la fraccioacuten de canales S en estado abierto y ISmax es

la corriente que existiriacutea si todos los canales tipo S estuvieran abiertos

De acuerdo con el formalismo HH el estado de un canal ioacutenico es controlado

por cierto nuacutemero (N) de sub-unidades que se comportan como ldquocompuertasrdquo

Un canal estaraacute en estado abierto si todas las compuertas del canal estaacuten

abiertas Se supone que el comportamiento de las compuertas es independiente

Asiacute la probabilidad de que un canal tipo S esteacute abierto (igual a la fraccioacuten de

canales S abiertos en la membrana celular si el nuacutemero de canales es grande)

responderaacute a

(2)

siendo xk la probabilidad de que la compuerta k esteacute abierta

La transicioacuten de la variable de bloqueo y entre el estado cerrado (y= 0) y

abierto (y=1) puede ser escrita7

7 El comportamiento de un canal ioacutenico puede ser modelado con funciones que describen la

transicioacuten entre sus estados En el caso maacutes simple existen dos estados abierto y cerrado Asignado a estos estados hay una probabilidad de apertura O y una probabilidad de cierre C siendo la transicioacuten entre estados estocaacutestica

Capiacutetulo III Meacutetodos

54

(3)

En donde y en ms-1

corresponde respectivamente a las probabilidades

de apertura y cierre del canal ioacutenico Por la ley de accioacuten de masas la velocidad

de cambio del estado abierto al cerrado es proporcional a la concentracioacuten de

canales en estado abierto similarmente la tasa de cambio de canales cerrado a

abierto es proporcional a la concentracioacuten de canales cerrados Hodgkin y

Huxley supusieron que la transicioacuten entre el estado abierto y cerrado de una

compuerta responde a una cineacutetica de primer orden

(4)

Dividiendo la ecuacioacuten (4) por la densidad total se obtiene

(5)

donde La ecuacioacuten (5) corresponde a una ecuacioacuten

diferencial de primer orden la cual define la evolucioacuten temporal de la

compuerta y

Dado que dependen de no es posible usar una solucioacuten general

de la ecuacioacuten (5) La ecuacioacuten (5) puede ser escrita como

(6)

en donde y

Bajo condiciones de estado constantes ( constante) la solucioacuten de (5) es

(7)

en donde es el valor inicial de y e es el estado estable

Estas funciones son estimadas ajustando los datos experimentales obtenidos

con teacutecnicas de voltage-clamp a ecuaciones de Boltzmann

En algunos casos la fraccioacuten de canales abiertos estaacute tambieacuten controlada por

mecanismos no lineales dependientes del potencial de membrana e

independientes del tiempo Asiacute la ecuacioacuten (2) podriacutea generalizarse de la

siguiente forma

(8)

En esta ecuacioacuten X(Vm) representa estos mecanismos no lineales

La maacutexima corriente que puede pasar a traveacutes de un canal S se calcula

generalmente siguiendo la ley de Ohm

Capiacutetulo III Meacutetodos

55

(9)

donde es la maacutexima conductancia especiacutefica y ES el potencial de

inversioacuten del canal

Para un canal especiacutefico de un ioacuten S el potencial de Nernst de dicho ioacuten ES

responde a

(10)

En la ecuacioacuten (10) R es la constante universal de gases T la temperatura

absoluta zion la valencia del ioacuten S F la constante de Faraday y [ion]e [ion]i las

concentraciones ioacutenicas en el medio extracelular e intracelular respectivamente

Ciertos iones responden mejor a una ecuacioacuten tipo Goldmann-Hodgkin-Katz

(GHK)

(11)

donde PS es la permeabilidad del canal

La permeabilidad de la membrana al ion S se puede expresar como

(12)

donde h es el espesor de la membrana DS es el coeficiente de difusioacuten y es el

coeficiente de particioacuten de agua de la membrana Tanto DS como son

dependientes del tipo de ioacuten y del tipo de membrana

La corriente total a traveacutes de la membrana celular (Im) puede expresarse

como la suma de todas las corrientes ioacutenicas maacutes la corriente que pasa a traveacutes

de la capacidad de membrana menos una corriente de estiacutemulo (ver la

figura 31 )

(13)

En (13) Im seriacutea cero en una ceacutelula eleacutectricamente aislada igual a la

corriente de estimulacioacuten si la ceacutelula es estimulada eleacutectricamente o igual a la

corriente neta que recibiriacutea una ceacutelula desde las ceacutelulas vecinas en un tejido

Estas ecuaciones constituyen un sistema no lineal de ecuaciones diferenciales

que son utilizadas para simular el potencial de accioacuten y las corrientes ioacutenicas de

la membrana celular Al acoplar las ecuaciones utilizando una descripcioacuten

matemaacutetica de las caracteriacutesticas eleacutectricas del un tejido auricular propuestas por

Nygren (Nygren et al 1998) el sistema resultante se utiliza para simular la

propagacioacuten del potencial de accioacuten en todo el dominio de la auriacutecula

Capiacutetulo III Meacutetodos

56

32 El modelo celular de Nygren

El modelo celular de Nygren (Nygren et al 1998) estaacute basado en el registro

de potenciales promedios de voltage-clamp tomados en miocitos aislados Se

basoacute en un circuito equivalente al de Hodgkin-Huxley para el sarcolema

acoplado a un modelo de compartimiento fluiacutedico llamado Cleft Space el cual

corresponde a una clara y fina capa que rodea la ceacutelula en la cual la acumulacioacuten

o agotamiento de iones puede ocurrir representando los cambios tanto en las

concentraciones ioacutenicas en el citoplasma como en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico

Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren Incluyendo el

espacio intracelular Cleft y el espacio extracelular

Como puede observarse en la Figura 32 los iones pueden ser

intercambiados entre el Cleft Space y el espacio extracelular (en el cual todas las

concentraciones se suponen constantes) solamente a traveacutes de la difusioacuten como

resultado de un gradiente de concentracioacuten Con la formulacioacuten se puede

reconstruir los datos del potencial de accioacuten que son representativos en la

mayoriacutea de las ceacutelulas de auriacutecula humana dando la base biofiacutesica de las

corrientes ioacutenicas

En la fFigura 33 se muestra la representacioacuten esquemaacutetica del modelo

matemaacutetico de auriacutecula humana propuesto por Nygren

Capiacutetulo III Meacutetodos

57

Figura 33 Modelo del sarcolema (membrana citoplasmaacutetica) en el modelo de

Nygren

El modelo incluye cada una de las corrientes INa ICaL It Isus IKr IKs y IK

las bombas Ca2+

and Na+-K

+ y el intercambiador

Na

+-Ca

+ que se saben

contribuyen al potencial de accioacuten en miocitos de la auriacutecula humana Las

expresiones matemaacuteticas fueron obtenidas sobre la base de registros de voltage-clamp En la Figura 11 se muestra la forma del potencial de accioacuten auricular y

las corrientes de polarizacioacuten y despolarizacioacuten auricular El modelo completo

de Nygren (Nygren et al 1998) puede consultarse en el apeacutendice de esta tesis

31 Modelo de acoplamiento celular

La excitacioacuten de la membrana celular como se explico previamente puede

ser transmitida de una ceacutelula a otra Para efectos del modelado el miocardio se

considera como un medio continuo (Henriquez et al 1996) Aunque esto no

corresponde claramente a la naturaleza discreta de las ceacutelulas y a su estructura

fibrosa estas simplificaciones son necesarias para minimizar el coste

computacional de los modelos de acoplamiento celular El flujo de corrientes

intracelular y extracelular puede escribirse usando las leyes de conservacioacuten de

la carga dada su naturaleza pasiva y no selectiva pueden modelarse como un

flujo continuo puramente resistivo (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997)

Capiacutetulo III Meacutetodos

58

311 Teoriacutea del cable

Puesto que un miocito puede conducir interiormente a traveacutes del mioplasma

y dado que la membrana celular que lo rodea es un aislante puede utilizarse la

teoriacutea del cable para modelar su comportamiento eleacutectrico (Weidmann 1970)

Una fibra muscular tiene un conductor interior que consiste en el mioplasma y

estaacute rodeado por un aislamiento de la membrana celular El mioplasma tiene una

propiedad de material D que describe su conductividad en el espacio

tridimensional en mScm En la Figura 34 muestra un segmento de cable y los

flujos de corrientes

Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable Las corrientes entrantes son positivas

y las salientes negativas

El vector de campo eleacutectrico (mVcm) E se define como la caiacuteda de

potencial mantenida espacialmente en un material

(14)

en donde

(15)

y es una funcioacuten escalar para el potencial dentro del cable (o el potencial

intracelular de ahiacute el subiacutendice i) Por la ley de Ohm el vector de flujo J

(microAcmsup2) el cual representa la densidad de corriente dentro del cable es

proporcional al vector del campo eleacutectrico (ver la Figura 34)

(16)

Capiacutetulo III Meacutetodos

59

Fiacutesicamente la ecuacioacuten (16) establece que el flujo de corriente en un cable

ocurre en la direccioacuten de la mayor caiacuteda de potencial

Considerando una pequentildea seccioacuten diferencial de cable con volumen dΩ y

superficie la corriente total que entra en la direccioacuten del

cable debe ser igual a la corriente que sale como lo establece la ley de

conservacioacuten de la carga Como la carga no es acumulativa dentro del cable el

flujo entrante a traveacutes del aacuterea menos el flujo saliente a traves de (los

flujos a traveacutes de los extremos del cable a los voluacutemenes conductores vecinos) y

la suma de las corrientes de membrana (por unidad de aacuterea) que la atraviesan a

traveacutes de (corrientes de membrana positiva fluyendo de dentro hacia

fuera) son iguales a cero asi que

(17)

donde la diferencial total de flujo sobre la longitud del cable dJ en tres

dimensiones es

(18)

e

(19)

donde Ic es la corriente de membrana capacitiva Iion es la suma de las corrientes

que cruzan la membrana a traveacutes de los canales ioacutenicos en unidades de

(μAcmsup2) Entonces las unidades del lado derecho de la ecuacioacuten son (μAcmsup2)

(cmsup2)= μA

Reordenando la ecuacioacuten (17) en la cual las unidades son (μAcmsup2) (cmsup2)=

μA

(20)

Examinando los teacuterminos del lado derecho el cambio de flujo en la direccioacuten

x1 por ejemplo es

(21)

donde y En el caso general 3D el cambio

total en el flujo es

(22)

Sustituyendo (22) en (20) y ordenando teacuterminos se obtiene la siguiente

ecuacioacuten de conservacioacuten de la carga

(23)

Capiacutetulo III Meacutetodos

60

Estableciendo d md =Sv como la relacioacuten superficie del aacuterea de la

membrana al volumen y expresando el flujo en teacuterminos de potencial resulta la

ecuacioacuten tridimensional del cable

(24)

El tensor de conductividad se denota por D a menudo escrito en unidades de

cmsup2msec combinando D con Sv y Cm La ecuacioacuten del cable puede ser escrita

como

(25)

La ecuacioacuten del cable puede derivarse considerando la forma integral de las

formulacioacuten de la conservacioacuten de la carga a cambio de la ecuacioacuten diferencial

presentada anteriormente Asiacute que considerando un volumen arbitrario de cable

con superficie y un vector de salida normal n la forma

equivalente a la ecuacioacuten (17) es

(26)

Donde el flujo saliente las corrientes son positivas Aplicando el teorema de

Gauss directamente resulta

(27)

Y la ecuacioacuten (26) se convierte

(28)

Ya que el cable debe tener alguacuten volumen arbitrario y un aacuterea de superficie

asociada

(29)

Donde Sv cuenta por el hecho de que la corriente fluye solamente a traveacutes

de una porcioacuten de tamantildeo proporcional de aacuterea de superficie de un volumen

arbitrario Aplicando los resultados de la ley de Ohm en la ecuacioacuten (16) la

ecuacioacuten (29) conduce a la ecuacioacuten del cable (ecuacioacuten 24)

Capiacutetulo III Meacutetodos

61

312 Modelo bidominio

El modelo bidominio es la aproximacioacuten maacutes ampliamente utilizada en la

investigacioacuten teoacuterica y numeacuterica de los fenoacutemenos macroscoacutepicos de la

actividad eleacutectrica en el tejido cardiacuteaco (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) Una descripcioacuten del modelo se encuentra en Tung (Tung 1978) Estaacute

basado en la representacioacuten del tejido como dos dominios compenetrados el

intracelular y el extracelular Las corrientes ioacutenicas fluyen de un dominio a otro

a traveacutes de la membrana celular que actuacutea como capacitor En el espacio

extracelular las corrientes pueden fluir continuamente entre las ceacutelulas y en el

espacio intracelular la corriente puede fluir continuamente a traveacutes de las ceacutelulas

ya que su mioplasma se conecta a traveacutes de los gap junctions La resistencia

tridimensional al flujo de la corriente en cada dominio se representa por un

tensor de paraacutemetros de conductividad

Aplicando la ley de Ohm a la ecuacioacuten (16) a estos dos dominios resulta

(30)

(31)

donde y son las densidades de corriente intra y extracelular y y son

tensores de conductiovidad anisotroacutepica Si definimos un dominio arbitrario de

volumen de tejido con una superficie la conservacioacuten de la carga requiere

que el flujo de salida de un dominio debe ser igual al flujo en el otro

(32)

donde n representa un vector normal unitario de salida al volumen arbitrario

aproximando el comportamiento del dominio intracelular como si fuera un

cable tal como en la derivacioacuten indicada anteriormente en (30) y (40) la

aplicacioacuten del teorema de Gauss conduce a

(33)

(34)

donde los signos opuestos indican que la misma corriente de membrana fluye

hacia fuera del dominio intracelular y hacia dentro del dominio extracelular El

potencial de membrana se define como la diferencia entre los potenciales intra y

extracelular

(35)

Sustituyendo las ecuaciones (30) y (31) en las ecuaciones (33) y (34) se

tiene

Capiacutetulo III Meacutetodos

62

(36)

(37)

Escribiendo en teacuterminos de Vm y

(38)

(39)

De las ecuaciones (38) y (39) se tiene entonces

(40)

Reordenando ambas ecuaciones tenemos

(41)

(42)

Las ecuaciones (41) y (42) son las ecuaciones para el tratamiento bidominio del

tejido auricular Las variables desconocidas Vm y e variacutean espacialmente dentro

del dominio del problema es decir toda la auriacutecula humana y son por lo tanto

ecuaciones diferenciales La corriente es una funcioacuten de Vm y es una

coleccioacuten de corrientes detalladas de membrana que describe localmente el

estado ioacutenico de las ceacutelulas en el tejido como una funcioacuten del tiempo a traveacutes de

un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que para este estudio se

corresponde a las del modelo de Nygren

Condiciones de frontera

Estas ecuaciones son resueltas simultaacuteneamente en el dominio representando

el tejido activo Ninguna corriente puede fluir por fuera del medio intracelular a

traveacutes de los gap junctions es decir se utiliza una condicioacuten de frontera de von

Neumann

sobre (43)

O tambieacuten

sobre (44)

Donde n es un vector unitario normal a la frontera del d En el medio

extracelular sin embargo la corriente puede fluir fuera del tejido cardiaco

activo provisto de un medio o bantildeo conductivo (llamado aquiacute bc) En este

dominio bc caracterizado por un campo de tensor de conductividad Dbc y por

Capiacutetulo III Meacutetodos

63

la ausencia de alguna fuente de corriente el potencial eleacutectrico Vbc satisface la

ecuacioacuten eliacuteptica

en bc (45)

Sobre la frontera exterior

del dominio del bantildeo conductor bc se

supone una condicioacuten de frontera de no flujo este es el caso por ejemplo

cuando

corresponde a la superficie del cuerpo

sobre

(46)

Cuando se modela fibrilacioacuten es posible considerar otras condiciones de

frontera (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) El enlace entre el tejido

activo y el bantildeo de tejido activo se establece a traveacutes de una condicioacuten de

continuidad para potenciales y corrientes

y en (47)

De esta manera se establece el conjunto de ecuaciones que describen el

modelo bidominio con un bantildeo conductor compuesto de ecuaciones

diferenciales parciales y unas condiciones de frontera y una condicioacuten de

continuidad Sin embargo la corriente ioacutenica Iion depende del estado de la

membrana f(xt) la cual ademaacutes debe satisfacer un conjunto de ecuaciones

diferenciales ordinarias

Estas ecuaciones con sus condiciones de frontera asociadas pueden

resolverse utilizando el meacutetodo de los elementos finitos sin embargo haremos

algunas simplificaciones considerando un modelo monodominio

313 Modelo monodominio

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio en el caso general no es

tarea faacutecil ya que exige la computacioacuten simultaacutenea de los potenciales de los

campos e y Vm (Keener et al 1998 Saleheen et al 1998) Es posible

afortunadamente y de manera eficiente simplificar la formulacioacuten bidominio y

limitar el caacutelculo solamente al dominio intracelular (Henriquez et al 1996)

Una simplificacioacuten comuacutenmente utilizada de las ecuaciones bidominio para

reducir los costes computacionales suponen que (Jacquemet et al 2003) y

(Zozor et al 2003)

El tejido es delgado y cuenta con un bantildeo conductor

Las variaciones extracelulares son lo suficientemente pequentildeas de

modo que las variaciones de potencial intracelular son

Capiacutetulo III Meacutetodos

64

aproximadamente iguales a las variaciones del potencial

transmembrana

El efecto del potencial extracelular sobre las fuentes de corrientes

transmembrana es pequentildea de manera que las ecuaciones bidominio

pueden ser desacopladas

Bajo estas consideraciones un tejido cardiaco puede ser descrito por una

ecuacioacuten monodominio de la forma

(48)

donde el tensor de conductividad D tiene igual variacioacuten anisotroacutepica que Di

Es decir

(49)

donde es un escalar Entonces sustituyendo en las ecuaciones (41) y (42)

tenemos

(50)

(51)

Ordenando teacuterminos en (51)

(52)

reemplazando 52 en 50 tenemos

(53)

donde

Con la condicioacuten de contorno de no flujo en el dominio

intracelular

en (54)

Con el fin de completar el desacoplamiento la ecuacioacuten del potencial de

membrana de las otras ecuaciones que involucran el potencial extracelular se

utilizaraacute la siguiente condicioacuten de frontera de no flujo

en (55)

La ecuacioacuten (53) que es una forma variada de la presentacioacuten de la ecuacioacuten

(48) y la ecuacioacuten (55) establecen la formulacioacuten monodominio

Capiacutetulo III Meacutetodos

65

33 Particioacuten del operador

Una de las teacutecnicas maacutes atractivas para resolver el sistema acoplado de

ecuaciones en derivadas parciales descritos por los modelos bidominio y

monodominio es la particioacuten del operador (Strang 1968) Para introducir la

teacutecnica considere el siguiente problema de valor inicial

(56)

(57)

donde L1 y L2 son operadores en V y Vo es una condicioacuten incial dada Si se

escoge un paso de tiempo lo suficientemente pequentildeo el problema (56) y (57)

puede resolverse como sigue

(58)

(59)

para Seguidamente se resuelve

(60)

(61)

para correspondiendo w a la solucioacuten V en

A este esquema se le conoce como particioacuten Godunov y se puede demostrar

que es orden uno en tiempo O( Alternativamente el problema (58) y (59) se

puede resolver como

(62)

Este esquema propuesto por Strang (1968) es orden dos en tiempo Para

aplicarlo al modelo monodominio elegimos L1 como el operador asociado al

teacutermino reactivo y L2 el operador asociado al teacutermino difusivo

(63)

(64)

De esta manera la particioacuten de Strang quedariacutea como

Paso 1 Resolver

(65)

para y condicioacuten de contorno indicada en la ecuacioacuten (55)

Capiacutetulo III Meacutetodos

66

Paso 2 Resolver

(66)

para y

Paso 3 Resolver

(67)

para y

Este esquema aplicado al modelo monodominio fue propuesto por Qu et al (1999) y es de orden dos en tiempo Noacutetese que los pasos 1 y 3 pueden ser

llevados a cabo en un solo paso con excepto para la primera iteracioacuten

de lo contrario el meacutetodo es de orden uno en tiempo

La teacutecnica de particioacuten del operador facilita la implementacioacuten numeacuterica ya

que desacopla la integracioacuten del modelo celular del problema difusivo que es

ahora homogeacuteneo lo que permite a su vez otras teacutecnicas numeacutericas alternativas

Cuando se resuelve el modelo monodominio (53) y (55) por particioacuten del

operador u otra teacutecnica es necesario discretizar en tiempo y espacio las

diferentes ecuaciones

Para la integracioacuten temporal se emplean esquemas de diferencias finitas

mientras que para discretizacioacuten espacial se emplean diferencias finitas o

elementos finitos En esta tesis el modelo monodominio es resuelto

numeacutericamente empleando el meacutetodo del elemento finito

32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF)

Para la solucioacuten de las ecuaciones de propagacioacuten se optoacute por el meacutetodo de

discretizacioacuten por elementos finitos puesto que este meacutetodo tiene una

fundamentacioacuten teoacuterica muy soacutelida El meacutetodo estaacute basado en una aproximacioacuten

de la solucioacuten exacta por una combinacioacuten lineal de funciones de prueba Estas

funciones son tiacutepicamente polinomios linealmente independientes y que

satisfacen las condiciones de contorno Matemaacuteticamente el meacutetodo de los

elementos finitos puede ser tratado como un procedimiento de residuos

ponderados de tipo Galerkin o como un medio de obtener una solucioacuten

aproximada a un problema formulado de manera deacutebil Por uacuteltimo tambieacuten

puede ser interpretado como un caso de aplicacioacuten del meacutetodo de Ritz es decir

como una forma aproximada de obtener la solucioacuten de problemas que responden

a un principio variacional

Capiacutetulo III Meacutetodos

67

El MEF se ha utilizado para aplicaciones que tienen que ver con flujo

sanguiacuteneo distribucioacuten de la tensioacuten en el miocardio transferencias de calor

desfibrilacioacuten etc Informacioacuten maacutes detallada sobre el meacutetodo puede consultarse

en (Carey et al 1986 Carey 1989 Ciarlet Ciarlet et al 1991 Zienkiewicz et

al 2002) En el MEF se divide el dominio en un nuacutemero finito de subdominios

llamados elementos aplicaacutendose el meacutetodo de Galerkin a cada elemento La

solucioacuten global se logra ensamblando todos los elementos

El meacutetodo de los elementos finitos es una teacutecnica numeacuterica empleada para

resolver ecuaciones diferenciales en las que la solucioacuten se plantea como una

combinacioacuten lineal de funciones base La formulacioacuten en elementos finitos

consta de dos pasos fundamentales i) Encontrar la formulacioacuten deacutebil o de

Galerkin del problema ii) Discretizar la forma deacutebil en un espacio finito

dimensional

Para encontrar la forma deacutebil del problema hay que multiplicar la ecuacioacuten

diferencial por una funcioacuten de prueba que cumple con ser cero en donde existen

condiciones de contorno esenciales o Dirichlet (valor de la funcioacuten conocida) e

integrando sobre todo el dominio Para el problema monodominio con separador

del operador tenemos

(68)

donde w es la funcioacuten de prueba que satisface

con

Vo una condicioacuten esencial Recordando que en un modelo

monodominio solo existen condiciones de Neumann aplicando el teorema de

Green a la ecuacioacuten (70) tenemos

(69)

La ecuacioacuten (69) representa la forma deacutebil del problema monodominio Note

que la integral de superficie en (69) es exactamente cero por las condiciones de

contorno (55)

En el meacutetodo de elementos finitos la solucioacuten se construye como

(70)

donde es una funcioacuten que satisface las condiciones de contorno y son

funciones que generan el espacio n dimensional en el que V es aproximada

Introduciendo esta aproximacioacuten en (69) y tomando como funciones de prueba

las propias funciones de interpolacioacuten da lugar a la formulacioacuten claacutesica de

elementos finitos

Capiacutetulo III Meacutetodos

68

(71)

j=1n

o en forma matricial se puede escribir como

(72)

321 Discretizacioacuten temporal

Para poder resolver la ecuacioacuten (72) es necesario introducir una

discretizacioacuten temporal para La discretizacioacuten temporal se lleva a cabo a

traveacutes del meacutetodo de las diferencias finitas Se puede demostrar que los meacutetodos

maacutes populares para ecuaciones diferenciales de primer orden son miembros de

una familia de un paraacutemetro

(73)

donde es un valor conocido y es el valor incoacutegnita

De acuerdo al valor de seleccionado da lugar a diferentes esquemaacutes

Esquema expliacutecito (condicionalmente estable)

Crank-Nicolson (incondicionalmente estable)

Esquema de Galerkin (incondicionalmente estable)

Totalmente impliacutecito (incondicionalmente estable)

Particularizando (72) para los tiempos n y n+1 y sustituyendo en (73)

obtenemos

(74)

En esta tesis se ha adoptado un esquema de integracioacuten impliacutecito con

con lo cual el sistema a resolver en (65-67) es

(75)

Capiacutetulo III Meacutetodos

69

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento

finito

Para resolver el problema por el MEF se siguen los siguientes pasos

Discretizacioacuten espacial del dominio

Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten a la solucioacuten

Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Solucioacuten del sistema de ecuaciones

Visualizacioacuten de los resultados

331 Discretizacioacuten espacial del dominio

La discretizacioacuten espacial o mallado en el MEF consiste en subdividir el

dominio de caacutelculo con un nuacutemero finito de elementos de tamantildeo que

ocupen todo el dominio

(76)

donde Nelm es el nuacutemero de elementos

Ademaacutes debemos agregar que los elementos no se solapan o intersectan La

forma de los elementos es muy simple y solo variacutean en forma y tamantildeo En 2D

los elementos maacutes comuacutenmente utilizados son el triaacutengulo y el cuadrilaacutetero

mientras que en 3D se usan los tetraedros y hexaedros

La discretizacioacuten espacial es muy importante en la exactitud del anaacutelisis por

el MEF ya que en cuanto maacutes pequentildeo es el elemento maacutes exacta es la solucioacuten

Cuando se agregan elementos a la discretizacioacuten se denomina refinamiento

332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten

Para determinar la solucioacuten en un punto especiacutefico de la malla es necesario

utilizar las funciones de interpolacioacuten Estas funciones son locales y estaacuten

definidas en el dominio del elemento Ωe cuyo peso depende de los valores de

las variables nodales La eleccioacuten de las funciones de forma estaacute supeditada al

orden de aproximacioacuten deseado y a la dimensioacuten espacial del problema Las

funciones de interpolacioacuten o de forma deben cumplir las siguientes condiciones

Capiacutetulo III Meacutetodos

70

El valor de la funcioacuten de forma en su nodo respectivo debe ser uno

y cero en el resto es decir

(77)

La suma de las funciones de forma es uno

(78)

Asiacute para un espacio unidimensional las funciones de forma

lineales son

(79)

333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Para el caso del problema unidimensional la formulacioacuten deacutebil en un

elemento es obtenida multiplicando dicha ecuacioacuten por la funcioacuten de peso we

e integrando sobre el elemento

(80)

Integrando por partes obtenemos la formulacioacuten deacutebil de la ecuacioacuten (80)

(81)

La discretizacioacuten de la ecuacioacuten (81) se obtiene sustituyendo la

aproximacioacuten de V

(82)

Donde es el nuacutemero de nodos por elemento En forma matricial esta

aproximacioacuten puede escribirse como

(83)

Sustituyendo la aproximacioacuten de V en (81) y haciendo

se obtiene

la forma discretizada en el tiempo t para el nodo i del elemento

(84)

Que se puede escribir en forma matricial

(85)

Capiacutetulo III Meacutetodos

71

En donde

(86)

(87)

(88)

El teacutermino debido a la integral de contorno en la ecuacioacuten (81) no se ha incluido

en las ecuaciones discretizadas ya que no contribuye en el sistema ensamblado

Este teacutermino se anula entre elementos que comparten caras y es exactamente

satisfecho en contornos con condiciones de Neumann homogeacuteneas como el

caso de la propagacioacuten del potencial en tejido auricular

334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Dado que los elementos comparten nodos globales el sistema de ecuaciones

para cada elemento no puede resolverse independientemente Por lo tanto se

ensamblan en un sistema uacutenico para todos los elementos en donde una fila

corresponde a los paraacutemetros de un nodo global La matriz de conectividad

indica cual paraacutemetro local nodal (filas en la matriz) corresponde al mismo

paraacutemetro global y debe ser sumado a una fila uacutenica de todo el sistema En este

punto la anatomiacutea de la auriacutecula se incorpora a traveacutes de la representacioacuten de la

geometriacutea de los elementos en el dominio Las propiedades estructurales de la

arquitectura del tejido son incorporadas a traveacutes de campos que representan la

geometriacutea de la fibra y el tensor de conductividad Las caracteriacutesticas celulares

se incorporan a traveacutes de las corrientes de membrana calculadas en el teacutermino

Las matrices ensambladas se representan como

(89)

Donde es el nuacutemero de elementos De esta manera el sistema

ensamblado se corresponde con

MV KV=F (90)

La solucioacuten y visualizacioacuten de resultados se trataraacuten maacutes adelante en este

capiacutetulo

Capiacutetulo III Meacutetodos

72

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula

El disentildeo del modelo geomeacutetrico realista se ha orientado de manera que

tenga la capacidad para reproducir cliacutenicamente las arritmias el modelo debe ser

capaz de sostener propagacioacuten arriacutetmica durante varios segundos y permitir

intervenciones terapeacuteuticas que puedan ser evaluadas La importancia de tener

una representacioacuten fiel y completa de la auriacutecula y una estructura anatoacutemica

auricular detallada se ha considerado en esta tesis Con el trabajo de Harrild

Henriacutequez se ha demostrado que una fiel reproduccioacuten de la secuencia de

activacioacuten auricular bajo ritmo sinusal normal depende de cada detalle

anatoacutemico situacioacuten que se ha considerado con cuidado Porque buscamos

encontrar los efectos anatoacutemicos derivados de las alteraciones de las estructuras

estamos interesados en una reproduccioacuten muy realista de los efectos anatoacutemicos

en las activaciones locales El objetivo es obtener un modelo con una gran

definicioacuten fisioloacutegica Por lo tanto se decidioacute construir un modelo eficiente y

realista de la auriacutecula humana Las condiciones impuestas a este modelo son los

siguientes

El modelo base debe ser perfeccionado y mejorado con respecto al

disponible en la red8

Las dimensiones del modelo deben ser comparables a las de las

auriacuteculas sanas y patoloacutegicas en teacuterminos de tamantildeo y cantidad de

los tejidos excitables

Las zonas aisladas deben tener tamantildeos adecuados y corresponderse

anatoacutemicamente como el caso de las venas pulmonares venas cavas

y vaacutelvulas

Las dos auriacuteculas deben contener todos los detalles anatoacutemicos con

las medidas realistas

Debe contener los grandes haces de fibras y definir anatoacutemicamente

los caminos de conduccioacuten

Debe permitirse acoplar un modelo completo de direccionamiento

de fibras del tejido

El modelo debe permitir el empleo de meacutetodos numeacutericos que

puedan demostrar su eficiencia

8 La malla base original se encuentra en httpthevirtualheartorgmuseumvrmlahtml y puede

descargarse libremente Esta malla deriva de imaacutegenes de resonancia magneacutetica y se utilizoacute en el estudio

de Harrild et al (2000)

i

DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaaiacuteiacutezz RRooddrriigguueezz PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee llaa UUnniivveerrssiiddaadd

PPoolliitteacuteeacuteccnniiccaa ddee VVaalleenncciiaa yy JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee

llaa UUnniivveerrssiiddaadd ddee ZZaarraaggoozzaa

CCEERRTTIIFFIICCAANN

QQuuee llaa pprreesseennttee tteessiiss ddooccttoorraall ttiittuullaaddaa Estudio de la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de modelos matemaacuteticos y simulacioacuten de la auriacutecula humana hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaa bbaajjoo ssuu ddiirreecccciioacuteoacutenn ppoorr eell IInnggeenniieerroo DDnn CCaarrllooss

AAllbbeerrttoo RRuuiizz VViillllaa

YY ppaarraa qquuee ccoonnssttee aa llooss eeffeeccttooss lleeggaalleess ssee eexxttiieennddee llaa pprreesseennttee cceerrttiiffiiccaacciioacuteoacutenn

eenn VVaalleenncciiaa aa 1100 ddee sseeppttiieemmbbrree ddee 22000099

FFddoo DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaaiacuteiacutezz RRooddrriigguueezz

FFddoo DDrr JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass

iii

ldquoAll scientific truth is conditioned by the state of the knowledge

at the time of its announcementrdquo

William Osler MD FRCS Harvenian Oration Royal College of

Physicians 1906

A quienes las adversidades no les impide mantener viva la

esperanza de un mundo mejor

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacioacuten es el resultado de muchos

esfuerzos colaboraciones y palabras de aliento Por ello quiero expresar mi

especial agradecimiento a mis directores Javier y Joseacute Felix quienes estuvieron

siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacioacuten no se hubiera

podido realizar este trabajo A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi

camino para seguir adelante Quiero dejar un mensaje especial de

agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Joseacute Maria Ferrero Corral

cuyas lecciones de la bioingenieriacutea despertaron en mi el intereacutes de llegar a

desarrollar este trabajo Al Dr Fernando Hornero del Hospital General

Universitario de Valencia quien nos ayudoacute enormemente en la organizacioacuten y

entendimiento de la problemaacutetica desarrollada

A los amigos y compantildeeros del Laboratorio de Bioingenieriacutea A todos y cada

uno de los profesores Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso

Garciacutea Ninet por su oportuno y grande apoyo A mi compantildeero y amigo

Abdelhedi Chaieb A cada uno de los compantildeeros y amigos del Colegio mayor

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su

contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino A todos quienes con su

amistad me aportaron motivos para seguir adelante a todos ellos mis

agradecimientos mas sinceros

Al Vicerrectorado de Cooperacioacuten Internacional de la Universidad

Politeacutecnica de Valencia al Dr Francisco Morant Anglada y su equipo de

colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilitoacute la

estancia en Espantildea

vii

Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and

how surgical interventions might interrupt wave propagation This is a very

interesting project which links a surgical group with your team As you know

surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of

sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia With the 3 dimensional model that

you work with I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons With these modifications you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore

potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in

humans

In summary - I like this work very much

Sincerely

Frank

C Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School

ix

RReessuummeenn

Los modelos de la actividad eleacutectrica cardiaca son esquemaacutes teoacutericos de los

fenoacutemenos electro fisioloacutegicos basados en formulaciones matemaacuteticas y forman

parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensioacuten y la prediccioacuten de

su comportamiento en distintas situaciones normales y patoloacutegicas La

modelizacioacuten matemaacutetica y de estructuras anatoacutemicas virtuales unida a la

simulacioacuten por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de

origen eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy

difiacutecil su estudio utilizando solamente la viacutea experimental

Este trabajo estaacute basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

auriacutecula humana un modelo de dimensiones fisioloacutegicas y otro con dilatacioacuten en

la auriacutecula izquierda (remodelado estructural) A ambos modelos se les

incorporoacute una orientacioacuten realista de las fibras y conduccioacuten anisotroacutepica El

remodelado eleacutectrico y el remodelado de gap junctions ocasionados por

episodios de fibrilacioacuten auricular croacutenica fueron simulados De esta forma el

estudio contempla cuatro diferentes modelos 1) un modelo en condiciones

fisioloacutegicas con caracteriacutesticas anatoacutemicas y eleacutectricas normales 2) un modelo

de caracteriacutesticas anatoacutemicas normales pero en condiciones de remodelado

eleacutectrico 3) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico

y 4) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico y de

gap-junctions

Los modelos reprodujeron la propagacioacuten del potencial de accioacuten en

situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Mediante simulacioacuten se estudioacute el efecto

del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural (dilatacioacuten) y del

remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas En general los

resultados muestran como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de

reentradas La vulnerabilidad a reentradas aumenta en auriacutecula dilatada y es auacuten

mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap-junctions Se encontroacute asiacute

mismo que la localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad En los anaacutelisis de la actividad focal se encontroacute un fuerte

impacto de la anatomiacutea para el mantenimiento de reentradas permanentes La

aparicioacuten de reentradas en figura de ocho espirales y macro-reentradas se

observaron en los modelos patoloacutegicos

Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional arritmias

auriculares remodelado eleacutectrico remodelado estrutural remodelado de gap-junctions vulnerabilidad a reentradas

xi

AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro

physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of

efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations Mathematical modeling and virtual anatomical

structures coupled with computer simulation to help analyze and understand in

more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using

only experimentally

This work is based on the development of two tree-dimensional models of

human atria a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling) Both models were incorporated a realistic

fiber orientation and anisotropic conduction Electrical remodeling and the

remodeling of gap junctions occasioned by chronic atrial fibrillation episodes

were simulated Thus the study includes four different models 1) a model in

physiological conditions with anatomical and electric normal features 2) a

model of normal anatomical features but in terms of electrical remodeling 3) a

model with dilatation and electrical remodeling and 4) a model with dilation

and electrical remodeling and gap-junctions remodeling

The models reproduced the spread of action potential in physiological and

pathological situations By simulation we studied the effect of electrical

remodeling structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on

vulnerability to reentry In general the results show as electrical remodeling

favors the generation of reentry The increased vulnerability for atrial reentry is

even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled We found also that

the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly The

focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry The occurrence of figure-eight reentry spiral-and macro-

reentry were observed in pathological models

Keywords mathematical models computer simulation anatomical model

arrhythmia acute dilation electrical remodeling conduction velocity refractory

period vulnerability vulnerable window gap junctions

xiii

RReessuumm

Els models de lactivitat elegravectrica cardiacuteaca soacuten esquemes teograverics dels

fenogravemens electro fisiologravegics basats en formulacions matemagravetiques i formen part

dels esforccedilos encaminats a facilitar la seua comprensioacute i la prediccioacute del seu

comportament en diferents situacions normals i patologravegiques La modelitzacioacute

matemagravetica i destructures anatogravemiques virtuals juntament amb la simulacioacute per

ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb meacutes detall lorigen de les

reentrades que donen lloc a les arriacutetmies auriculars dorigen elegravectric ja que la

complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difiacutecil el seu estudi utilitzant

unicament la via experimental

Aquest treball estagrave basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals dauriacutecula humana un model de dimensions fisiologravegiques i un

altre amb dilatacioacute a lauriacutecula esquerra (remodelat estructural) Als des models

sels va incorporar una orientacioacute realista de les fibres i conduccioacute anisotrogravepica

El remodelat elegravectric i el remodelat de gap junctions ocasionats per episodis de

fibril bull lacioacute auricular crogravenica van ser simulats Daquesta manera lestudi

contempla quatre models diferents 1) un model en condicions fisiologravegiques

amb caracteriacutestiques anatogravemiques i elegravectriques normals 2) un model de

caracteriacutestiques anatogravemiques normals perograve en condicions de remodelat elegravectric

3) un model amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i 4) un model

amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i de gap junctions

Els models van reproduir la propagacioacute del potencial daccioacute en situacions

fisiologravegiques i patologravegiques Mitjanccedilant simulacioacute es va estudiar lefecte del

remodelat elegravectric del remodelat estructural (dilatacioacute) i la vulnerabilitat a

reentrades del remodelat gap junctions En general els resultats mostren com el

remodelat elegravectric afavoreix la generacioacute de reentrades La vulnerabilitat a

reentrades creix a lauriacutecula dilatada i eacutes encara meacutes gran a lauriacutecula dilatada

amb remodelat de gap-junctions Aixiacute mateix es va trobar que la localitzacioacute

dels focus ectogravepics feia variar notablement la vulnerabilitat En els anagravelisis de

lactivitat focal es va trobar un fort impacte de lanatomia per al manteniment de

reentrades permanents Laparicioacute de reentrades en figura de vuit espirals i

macro-reentrades es van observar als models patologravegics

Paraules clau models matemagravetics simulacioacute computacional ariacutetmies

auriculars remodelat elegravectric remodelat Estrutural remodelat de

gap-junctions vulnerabilitat a reentrades

xv

Listado de abreviaturas y siacutembolos

Abreviaturas utilizadas en el texto

AF Atrial fibrillation - Fibrilacioacuten auricular

AP Action potential - Potencial de accioacuten

APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten

BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional

Ca2+

Ioacuten calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatoacutemicos

CHF Insuficiencia cardiaca croacutenica

CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccioacuten

DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas

DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico

EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica

ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Meacutetodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Meacutetdo de voluacutemenes finitos

xvi

K+ Ioacuten potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium - Auriacutecula izquierda

m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacioacuten del ldquolaberintordquo

MRI Magnetic resonance imaging- Imaacutegen de resonancia magneacutetica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vaacutelvula mitral

Na+ Ioacuten sodio

PRA Periacuteodo refractario absoluto

PRR Periacuteodo refractario relativo

RA Right atrium - Auriacutecula derecha

S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica

S2 Estiacutemulo prematuro

SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda

xvii

Lista de figuras

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano 5 Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten 7 Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana 9 Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular

paroxiacutestica 13 Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF 14 Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie Ausma and Schotten) 16 Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF 19 Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado 20 Figura 19 AP de una ceacutelula auricular 22 Figura 110 Estructura de gap junctions 23 Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula 30 Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana 31 Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten

entre las auriacuteculas 32 Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental 33 Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios 39 Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular 52 Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren 56 Figura 33 Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren 57 Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable 58 Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula 75 Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y

suavizado de la malla 77 Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en

el modelo 78 Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann 79 Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario 79 Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares 80 Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras 81 Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido 83 Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de

onda 89 Figura 314 Pasos en el proceso 90 Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes

regiones que la componen 98 Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del

tejido 115 Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido 118

xviii

Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo

fisioloacutegico 120 Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren 125 Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado 126 Figura 48 AP obtenido en el modelo 126 Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la

auriacutecula izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente 127 Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado 128 Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

auriacuteculas 131 Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica

ocasionado por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares

derechas 133 Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en

condiciones de remodelado eleacutectrico 135 Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una

actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas 137 Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un

estiacutemulo focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula

izquierda 139 Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula

remodelada 141 Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del

seno coronario y el isthmus 143 Figura 418 Ejes auriculares 145 Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula

dilatada 147 Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada 147 Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada 148 Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 150 Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

auriacutecula dilatada 152 Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas 155 Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

para la auriacutecula dilatada 157 Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula

dilatada 160 Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada 163 Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado

de gap junctions 167 Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado de gap junctions 170 Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 173

xix

Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions 176 Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco

en el centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con

remodelado de gap junctions 177 Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo

dilatado con remodelado por gap junctions 180 Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap

junctions 183 Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos 210

xxi

Lista de tablas

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 35 Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia

experimental para la auriacutecula derecha 99 Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda 100 Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares 101 Tabla 5 Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula 102 Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula 103 Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica 122 Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada 144 Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la

dilatacioacuten 146 Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164 Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por

gap junctions 184

xxiii

Tabla de contenido

Tabla de contenido xxiii

Introduccioacuten 1

1 Introduccioacuten 3 11 El corazoacuten 4 12 Electrofisiologiacutea celular 8 13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca 10 14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular 11

141 Antecedentes cliacutenicos 15 15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular 17 16 Remodelado 20

161 Remodelado eleacutectrico 20 162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos 21 163 Gap junctions 23 164 Remodelado de gap junctions 24 165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular 25

17 Anatomiacutea auricular 26 171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha 27 172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda 27 173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular 28

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula 32 19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental 33 110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 34 111 Modelo celular 36 112 Modelo del tejido 38 113 Modelado computacional 39

Justificacioacuten y objetivos 45

2 Justificacioacuten y objetivos 47

Meacutetodos 49

3 Meacutetodos 51 31 Modelos ioacutenicos de membrana celular 52 32 El modelo celular de Nygren 56 31 Modelo de acoplamiento celular 57

311 Teoriacutea del cable 58 312 Modelo bidominio 61 313 Modelo monodominio 63

33 Particioacuten del operador 65 32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF) 66

321 Discretizacioacuten temporal 68

xxiv

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento finito

69 331 Discretizacioacuten espacial del dominio 69 332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten 69 333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental 70 334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas 71

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula 72 341 Obtencioacuten del dominio del tejido 73 342 Mallado auricular 74 343 Direccionamiento de las fibras del tejido 80

35 Modelando la dilatacioacuten auricular 84 351 Modelando el remodelado eleacutectrico 85 352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions 86

36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten 87 37 Velocidades de conduccioacuten 88 38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico 89

381 El pre-proceso 89 382 El proceso 90 383 Paralelizacioacuten del proceso 91 384 Pos proceso 92

4 Capiacutetulo IV Resultados 97 41 Modelo de auriacutecula normal 97

411 Orientacioacuten de las fibras 114 412 Propiedades de conduccioacuten 119 413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo

sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal 119 414 Velocidades de conduccioacuten 121

42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente 123 421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico 126

43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado 129 44 Vulnerabilidad a reentradas 130 45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico 132 46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente 134

461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 134 462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 136 463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo

remodelado eleacutectricamente 138 464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo

remodelado eleacutectricamente 140 465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo

remodelado eleacutectricamente 142 466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente

144

xxv

47 Modelo de auriacutecula dilatada 145 471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y

orientacioacuten de fibras 146 472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 149

48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas 151 481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada 151 482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la auriacutecula dilatada 153 483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la

auriacutecula izquierda en el modelo dilatado 155 484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en

la auriacutecula dilatada 158 485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la

auriacutecula dilatada 161 486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164

49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 165 491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada

con remodelado de gap junctions 165 410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con remodelado

por gap junctions 168 4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions 168 4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en auriacutecula remodelada por gap junctions 171 4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula

dilatada y remodelada por gap junctions 173 4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula

dilatada remodelada por gap junctions 177 4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada

con remodelado por gap junctions 181 4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions 184

5 Capiacutetulo V discusioacuten 187 51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal 187 52 La anisotropiacutea 192 53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada 194 54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico 197 55 Velocidades de conduccioacuten 199 56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico 202 57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de

conduccioacuten 202 58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes 204 59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de

reentradas 205 510 Efectos de la dilatacioacuten 205

xxvi

511 Efecto del remodelado de gap junctions 206 512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas 207 513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas 207 514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda 208 515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario 208 516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis 209 517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos 209 518 Limitaciones del modelo y el estudio 210

6 Capiacutetulo VI Conclusiones 209

7 Liacuteneas futuras 213

Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de

accioacuten auricular en humanos 217

8 Bibliografiacutea 233

9 Publicaciones 265

Introduccioacuten

CAPIacuteTULO

I

Capiacutetulo I Introduccioacuten

3

1 Introduccioacuten

El corazoacuten humano tiene la funcioacuten de contraerse aproximadamente una vez

por segundo por lo que en sesenta antildeos realiza maacutes de 22 billones de

contracciones Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por

todo el cuerpo Los fallos en esta funcioacuten causaron 175 millones de muertes

estimadas en el antildeo 2005 el 30 de las muertes en todo el mundo seguacuten el

informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacioacuten Mundial de la Salud la cual

ha predicho que para el antildeo 2015 la enfermedad cardiovascular causaraacute 20

millones de muertes

Con una mejor comprensioacuten de la funcioacuten cardiacuteaca es posible mejorar la

deteccioacuten y el tratamiento de estas enfermedades esperando asiacute una reduccioacuten

del ritmo de mortalidad

Los modelos matemaacuteticos y las teacutecnicas de simulacioacuten que se desarrollan en

esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la auriacutecula humana

abarcando los aspectos electro anatoacutemicos desde la funcioacuten cardiaca a escala

celular hasta el oacutergano que comprende ambas auriacuteculas Con los ajustes de los

modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacioacuten podemos

investigar mejor los fenoacutemenos en los cuales registrar la interaccioacuten de la

electrofisiologiacutea con la complejidad anatoacutemica del oacutergano auricular lo que es

crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcioacuten

fisioloacutegica Algunos de los ejemplos donde la inclusioacuten de esta interaccioacuten

ofrece una mayor penetracioacuten son los modelos de arritmias cardiacas en donde

cambios en la estructura de las corrientes ioacutenicas y en la estructura del tejido

debido a la dilatacioacuten muestran un comportamiento diferente a nivel celular del

tejido y del oacutergano

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de

tejido o de oacutergano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar Estaacute

demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces

de simular con precisioacuten los estados fisioloacutegicos normales pueden crearse

virtualmente condiciones no viables en la experimentacioacuten usual pero que sin

embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en

casos reales extremos (Ferrero Corral et al 2005) Por lo tanto hemos

desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar

faacutecilmente el modelo celular y las caracteriacutesticas del tejido y del oacutergano Esta

tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los

modelos electro anatoacutemicos tridimensionales cardiacuteacos de la auriacutecula humana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

4

El modelado de tejido bioloacutegico requiere el uso de aproximaciones

simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacioacuten y la

exactitud fisioloacutegica Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como

del tejido A nivel celular es actualmente inconcebible intentar seguir los

movimientos reales de un ion individual a traveacutes de la membrana celular y

dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

proteiacutenas mientras se intenta modelizar los billones de ceacutelulas que interactuacutean

reciacuteprocamente en un pedazo de tejido Por lo tanto a nivel de tejido es

actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo

completo la deformacioacuten la geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y el

tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardiacuteaco En

ambos casos se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologiacutea en un

sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos

fundamentales de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas

Para proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten de

los efectos de la dilatacioacuten en la generacioacuten de reentradas en esta tesis se

describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos y muestra

que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las

reacciones electro fisioloacutegicas observadas de la auriacutecula humana sometida a

muacuteltiples y variados estiacutemulos experimentales

Ahora presentamos una breve visioacuten general de la fisiologiacutea y la anatomiacutea

del corazoacuten y enfatizaremos en particular sobre la anatomiacutea auricular despueacutes

daremos una visioacuten general de los principales meacutetodos en los que se basan las

teacutecnicas desarrolladas el meacutetodo de los elementos finitos

11 El corazoacuten

El corazoacuten humano puede dividirse en dos mitades1 la izquierda y la

derecha cada una de las cuales consta de dos caacutemaras una auriacutecula y un

ventriacuteculo como se ilustra en la Figura 11 El corazoacuten estaacute compuesto

esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por

tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten y vaacutelvulas)

Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo que se encuentra por debajo

mediante el orificio auriacuteculo-ventricular a traveacutes de una vaacutelvula las cavidades

izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten El corazoacuten estaacute situado

1 Para mayores detalles y comprensioacuten de la fisiologiacutea del corazoacuten se remite al

lector a los libros claacutesicos como (Schmidt et al 1989)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

5

en la parte central del toacuterax (mediastino) entre los dos pulmones apoyaacutendose

sobre el muacutesculo diafragma Estaacute en una situacioacuten no totalmente medial (cerca

de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la liacutenea medial) ya que

en su parte inferior estaacute ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo

El tejido muscular del miocardio estaacute compuesto por ceacutelulas fibrosas

estriadas las cuales a diferencia de las fibras musculares de los muacutesculos

esqueleacuteticos se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un

todo uacutenico (sincitio) para poder tener una accioacuten contraacutectil simultaacutenea Cada

fibra contraacutectil estaacute formada por fibrillas elementales dispuestas

longitudinalmente que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje

longitudinal Estas fibras se unen para formar haces musculares dispuestos en

diversas capas bien en sentido circular bien en sentido longitudinal y oblicuo

(respecto a la base del corazoacuten) de manera que puedan ejercer de forma oacuteptima

la funcioacuten para la cual estaacute destinado el miocardio es decir la expulsioacuten de la

sangre hacia los vasos arteriales

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano Las flechas indican la

direccioacuten de circulacioacuten de la sangre

Las paredes de las auriacuteculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes

de los ventriacuteculos En el interior la pared de la cavidad cardiacuteaca estaacute recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los

salientes y se continuacutea con las arterias y las venas Este revestimiento interno de

las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que eacutesta se coagule

El tabique que divide las auriacuteculas y los ventriacuteculos (respectivamente inter-

auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular y en la porcioacuten supero-

Capiacutetulo I Introduccioacuten

6

anterior de la ventricular una constitucioacuten fibrosa Otro tejido fibroso forma el

periacutemetro de los orificios auriacuteculo-ventriculares aoacutertico y pulmonar con fuertes

anillos que sirven de sosteacuten a las vaacutelvulas y de implantacioacuten a los haces

musculares Las auriacuteculas tienen una cavidad de forma irregularmente

redondeada maacutes globosa la de la auriacutecula derecha maacutes ovoide la de la auriacutecula

izquierda Las cavidades ventriculares son maacutes anchas hacia la base del corazoacuten-

(es decir hacia arriba) mientras que se estrechan hacia la punta la cavidad

ventricular derecha tiene la forma de una piraacutemide irregular triangular con el

lado medial (hacia el tabique) coacutencavo la del ventriacuteculo izquierdo tiene la forma

de un cono aplanado en sentido latero-medial

Las auriacuteculas presentan entre ambas una prolongacioacuten anterior (orejuela o

apeacutendice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazoacuten

rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta y a la izquierda el de la

arteria pulmonar Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de

los haces musculares especialmente en las partes maacutes lejanas del tabique En la

auriacutecula derecha estos haces musculares se disponen maacutes irregularmente

paralelos entre siacute cerca de la direccioacuten longitudinal del corazoacuten recordando la

disposicioacuten de los dientes de un peine (llamados por ello muacutesculos pectiacuteneos)

La auriacutecula izquierda tiene paredes generalmente lisas los muacutesculos pectiacuteneos

se encuentran exclusivamente en la orejuela En los ventriacuteculos existen unos

haces musculares fuertes que sostienen las paredes excrecencias musculares en

forma de piraacutemides (muacutesculos papilares) que parten de la pared del ventriacuteculo y

terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) las cuales se insertan

en los maacutergenes libres y sobre la cara inferior de las vaacutelvulas auriacuteculo-

ventriculares Durante la contraccioacuten cardiacuteaca cuando existe un fuerte aumento

de la presioacuten intraventricular la contraccioacuten de los muacutesculos papilares pone en

tensioacuten las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vaacutelvulas

evitando el reflujo hacia las auriacuteculas

Las pulsaciones cardiacuteacas se inician mucho antes del nacimiento en el

embrioacuten de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida

Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardiacuteaca

regulado por mecanismos quiacutemicos y humorales muy complejos y todaviacutea no

bien aclarados Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente

potasio calcio y magnesio) que regulan la accioacuten de las enzimas las cuales

rompen el ATP (aacutecido adenosiacuten-trifoacutesfato) en ADP (aacutecido adenosiacuten-difosfato) y

aacutecido fosfoacuterico que modifica la estructura espacial de las moleacuteculas de miosina

contenidas en la fibra muscular causando la contraccioacuten el ATP posteriormente

se reconstituye con el aacutecido fosfoacuterico que estaacute contenido en la fosfocreatina (que

se regenera a expensas del aacutecido fosfopiruacutevico y del glucoacutegeno) todas estas

reacciones suceden soacutelo en presencia de oxiacutegeno y proveen la energiacutea necesaria

para la contraccioacuten muscular

Capiacutetulo I Introduccioacuten

7

El complejo de los movimientos del corazoacuten se denomina ciclo cardiacuteaco

Consiste de distintas fases la diastoacutelica o de llenado la sistoacutelica o de expulsioacuten

La fase diastoacutelica comprende la de dilatacioacuten de los ventriacuteculos y el ingreso de

la sangre en sus cavidades desde las auriacuteculas hasta el llenado completo que

llega al maacuteximo con la siacutestole auricular la fase sistoacutelica va desde el cierre de las

vaacutelvulas auriacuteculo-ventriculares hasta la completa expulsioacuten de la cantidad de

sangre que forma el lanzamiento sistoacutelico a traveacutes de los orificios arteriales

La auriacutecula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a traveacutes de

las venas pulmonares y la bombea al ventriacuteculo izquierdo a traveacutes de la vaacutelvula

mitral A partir de ahiacute es expulsada a traveacutes de la aorta al resto del cuerpo y a los

vasos sanguiacuteneos por una raacutepida contraccioacuten La sangre oxigenada regresa de

todas las regiones del cuerpo al corazoacuten a traveacutes de las dos venas cavas y se

recoge en la auriacutecula derecha A continuacioacuten pasa a la vaacutelvula tricuacutespide y

desemboca en el ventriacuteculo derecho desde donde se bombea a los pulmones de

nuevo Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una

continua circulacioacuten de la sangre como se indica en la Figura 11

Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten

La contraccioacuten sincronizada y riacutetmica del corazoacuten es fundamental para

sustentar la vida Un tiacutepico latido del corazoacuten se ve impulsado por una onda de

excitacioacuten que se inicia en el nodo sinusal y se propaga a traveacutes de las auriacuteculas

al nodo atrio-ventricular el sistema de Purkinje y por uacuteltimo a traveacutes de la

mayor parte de los ventriacuteculos como se indica en la Figura 12 La contraccioacuten

Capiacutetulo I Introduccioacuten

8

mecaacutenica estaacute precedida por un proceso iniciado de activacioacuten eleacutectrica de las

ceacutelulas del miocardio En el corazoacuten sano un impulso eleacutectrico se propaga

perioacutedicamente (normal 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos

natural (noacutedulo sinusal ubicado cerca de la vena cava superior en la auriacutecula

derecha) a traveacutes de las auriacuteculas al nodo atrio-ventricular (AV) (conexioacuten

entre auriacuteculas y ventriacuteculos) a los ventriacuteculos (Figura 12) El orden de la

excitacioacuten eleacutectrica y por ende la contraccioacuten mecaacutenica es de fundamental

importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayoriacutea de las arritmias cardiaacutecas estaacuten caracterizadas por la falta de

coherencia espacial en la propagacioacuten de la onda de excitacioacuten eleacutectrica El

estudio de propagacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten estaacute motivado por tres

preocupaciones principales En primer lugar tratar de entender coacutemo organizar

la propagacioacuten eleacutectrica de manera que se mantenga el corazoacuten sano En

segundo lugar se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nuacutemero de

propagaciones desorganizadas posibles Por uacuteltimo deducir los meacutetodos de

restauracioacuten de la propagacioacuten desordenada a su forma organizada

En este contexto dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacioacuten

eleacutectrica cardiaca por una parte los modelos experimentales y cardiacuteacos y por

otra parte la cartografiacutea electro-anatoacutemica ambos se utilizan para reconstruccioacuten

tridimensional de la propagacioacuten de la activacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten Los

modelos computacionales se basan la mecaacutenica de medios continuos y la

geometriacutea del corazoacuten Por otro lado se basan tambieacuten en los registros del

potencial cardiacuteaco en tiempo variable de manera simultaacutenea en diferentes

lugares del corazoacuten Ambos enfoques son necesariamente a priori obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologiacutea cardiaca y de factores anatoacutemicos

celulares que afectan a la propagacioacuten eleacutectrica a un nivel maacutes macroscoacutepico

12 Electrofisiologiacutea celular

La actividad eleacutectrica celular (potencial de accioacuten) estaacute provocada por el

movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular Los iones principalmente

Na+ K

+ y Ca

2+ se mueven a traveacutes de la membrana celular impulsados por

gradientes de concentracioacuten y potencial Los iones tambieacuten se mueven desde una

ceacutelula a sus vecinas facilitando la propagacioacuten del potencial de accioacuten a traveacutes

del corazoacuten completo

La base del potencial de accioacuten cardiaco se expone en una serie de

monografiacuteas y artiacuteculos de revistas cientiacuteficas Para maacutes detalles se remite al

lector a (Zipes et al 2000)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

9

Potencial de accioacuten auricular

Corrientes de despolarizacioacuten Corrientes de repolarizacioacuten

Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana Arriba el potencial de accioacuten

con las cuatro fases Hacia arriba es la fase 0 la punta es la fase 1 la meseta es la fase 2

la etapa 3 es la repolarizacioacuten y el potencial de reposo es la fase 4 Abajo el curso de las

principales corrientes ioacutenicas que participan en el desarrollo del potencial de accioacuten Las

corrientes de despolarizacioacuten y las corrientes de repolarizacioacuten

En cualquier instante en el tiempo la diferencia de potencial a traveacutes de la

membrana de la ceacutelula cardiacuteaca estaacute determinada por concentraciones intra y

extracelular de estos iones y sobre la situacioacuten de los canales especializados que

transportan estos iones a traveacutes de la membrana celular

Para la gran mayoriacutea de las ceacutelulas musculares del corazoacuten que no se activan

espontaacuteneamente el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo El Potencial de membrana en reposo

es aproximadamente -90mV que estaacute cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK En el equilibrio del potencial de potasio el flujo de iones de potasio

saliente debido al gradiente de potencial quiacutemico coincide exactamente con el

flujo de potasio entrante debido al gradiente de potencial eleacutectrico

Capiacutetulo I Introduccioacuten

10

La activacioacuten celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un

valor cercano a -50mV El voltaje depende de la activacioacuten raacutepida de

compuertas de canales de sodio que se abren permitiendo a los iones de sodio

entrar en la ceacutelula y despolarizar la membrana celular (Figura 13) Este proceso

concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacioacuten de los

canales de sodio La despolarizacioacuten se mantiene en toda la fase prolongada de

meseta del potencial de accioacuten porque el flujo de salida de iones de potasio se

reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacioacuten) y se

compensa con el flujo de corriente entrante debido a la apertura lenta de los

canales de calcio tipo L La activacioacuten e inactivacioacuten de las compuertas de los

canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV Durante este periacuteodo las ceacutelulas cardiacuteacas son

absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accioacuten) La repolarizacioacuten es iniciada con la apertura tardiacutea de un

nuevo canal de iones potasio IK el retraso en el rectificador (Figura 13) Con el

reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacioacuten hace posible la

activacioacuten de la ceacutelula y se dice que es relativamente refractaria

13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca

Revisando de nuevo una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcioacuten maacutes detallada sobre la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el

corazoacuten encontramos que en circunstancias normales la activacioacuten cardiacuteaca es

impulsada por la actividad de un grupo de ceacutelulas automaacuteticas especializadas en

el nodo sinoauricular (SAN) que se encuentran en la superficie superior de la

auriacutecula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior Este marcapasos

tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de

membrana durante la diaacutestole se cree que es debido a la interaccioacuten de la

corriente rectificadora lenta IK Las ceacutelulas nodales se activan cuando se alcanza

un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren La activacioacuten se

propaga a traveacutes de las caacutemaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 ms El

anillo fibroso de la vaacutelvula auriacuteculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento

eleacutectrico directo entre las auriacuteculas y el miocardio ventricular la uacutenica viacutea para

la activacioacuten ventricular se realiza por medio del nodo AV La activacioacuten

eleacutectrica se extiende raacutepidamente por el septum interventricular hacia los

ventriacuteculos derecho e izquierdo a traveacutes del haz de His mientras que la

superficie endocaacuterdica de los ventriacuteculos derecho e izquierdo se estimula

raacutepidamente y de modo coordinado a traveacutes de la red de fibras de Purkinje Este

sistema especializado de conduccioacuten se caracteriza por una relativamente raacutepida

propagacioacuten (5-10 ms) mientras que en el resto del muacutesculo ventricular se

propaga a una velocidad de 1-2 m s

Capiacutetulo I Introduccioacuten

11

14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular

Se considera como arritmia cualquier alteracioacuten en la formacioacuten o la

transmisioacuten del impulso cardiacuteaco El teacutermino se utiliza para distinguir aquellas

modificaciones fisioloacutegicas del ritmo cardiacuteaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (pe la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de

stress)

La fibrilacioacuten auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia

normal de activacioacuten auricular quedando las auriacuteculas des de un punto de vista

electrofisioloacutegico fragmentadas en muacuteltiples parcelas que actuacutean de forma

independiente Como consecuencia de ello el corazoacuten deja de ser uacutetil para llevar

a cabo su labor mecaacutenica reducieacutendose el gasto cardiacuteaco y por tanto el riego

sanguiacuteneo

La AF es uno de los trastornos maacutes comunes del ritmo cardiacuteaco y la maacutes

comuacuten de las arritmias supra ventriculares con un aumento de prevalencia del

05 en las personas mayores de 50 antildeos y casi del 10 en personas mayores

de 80 antildeos (Nattel 2002 Schilling 2002) La fibrilacioacuten auricular puede aparecer

como episodios paroxiacutesticos (duracioacuten de varios minutos a horas o diacuteas) y puede

incluso convertirse en una enfermedad croacutenica es decir en un estado

permanente o persistente Actualmente los mecanismos subyacentes a la

iniciacioacuten y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacioacuten

reentrante (Mines 1913) con ondas eleacutectricas que funcionan a traveacutes de los haces

y circulan continuamente excitando el tejido auricular

Durante mucho tiempo se ha especulado con respecto a la comprensioacuten de

los mecanismos de la fibrilacioacuten auricular (FA) Con las mejoras en la

tecnologiacutea en particular en las uacuteltimas 2 deacutecadas el desarrollo de varios

modelos animales de AF y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF

se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de

iniciacioacuten Esta discusioacuten de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida

de manera cronoloacutegica Es previsible que con el tiempo se llegue a una mejor

comprensioacuten del problema

El registro electrocartograacutefico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema

de la creacioacuten de modelos Como lo reconocioacute Lewis (Lewis et al 1920) Existe

una gran dificultad en la produccioacuten sostenida de AF en auriacuteculas caninas

normales y una incapacidad teacutecnica para registrarlas electroanatoacutemicamente

durante alguacuten periacuteodo de tiempo Como ahora sabemos para sostener AF en el

Capiacutetulo I Introduccioacuten

12

corazoacuten de perros y en corazones de otros mamiacuteferos de tamantildeo moderado las

condiciones anormales (patoloacutegicas) resultan generalmente de la imposicioacuten

inicial de intervenciones tales como la aplicacioacuten de sustancias la estimulacioacuten

vagal estimulacioacuten prolongada raacutepida insuficiencia cardiacuteaca o inflamacioacuten

Sin embargo sobre la base de observaciones en corazones muertos sin

ninguacuten registro electrofisioloacutegico o mecaacutenico previo Garrey en un artiacuteculo

seminal publicado en 1914 (Garrey 1914) establecioacute el concepto fundamental

de que una masa criacutetica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacioacuten de

cualquier tipo (auricular o ventricular) El provocoacute una AF inducida por la

introduccioacuten de una estimulacioacuten eleacutectrica en la punta de uno de los apeacutendices

auriculares Cuando se separoacute la punta del apeacutendice de la auriacutecula en fibrilacioacuten

encontroacute que como resultado de este procedimiento la actividad en el apeacutendice

llegoacute a estabilizarse Pero las auriacuteculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacioacuten incontrolada A partir de esas observaciones Garrey llegoacute a la

conclusioacuten de que cualquier pequentildea parte de la auriacutecula dejaraacute de fibrilar a

pesar de que las partes de la ablacioacuten conservan sus propiedades normales

Asimismo sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer

(Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913) Garrey maacutes tarde propuso

que la AF se debioacute a una serie de circuitos de desplazamiento en forma de

anillos en muacuteltiples ubicaciones y complejidad (Garrey 1924) Curiosamente

este es ahora uno de los mecanismos de manifestacioacuten de AF (Kumagai et al 1997) Posteriormente Lewis (Lewis et al 1920 Lewis 1925) tambieacuten

influenciado por Mayer (Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913)

propuso un mecanismo similar a saber En la fibrilacioacuten existen

movimientos uacutenicos desordenados pero su camino cambia gravemente pero

en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos Podriacuteamos

suponer incluso varios circuitos transitorios o completamente independientes

unos de otros y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones

del muacutesculo Sin embargo Lewis creyoacute que en AF la mayoriacutea de la masa

muscular estaacute animada por un movimiento uacutenico desordenado que variacutea en los

limites Una vez maacutes esos mecanismos de AF ahora se han demostrado

(Kumagai et al 1997 Mandapati et al 2000 Skanes et al 1998)

A mediados del decenio de 1940 sobre la base de las estimaciones de la

velocidad de un frente de onda de potencial de excitacioacuten con ondas reentrantes

circulares (Rosenblueth et al 1946) calcularon que algunos orificios

anatoacutemicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequentildeos para permitir una excitacioacuten reentrante

sostenida Sin embargo sugirioacute que el orificio de la vena cava inferior podriacutea ser

lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante

(AFL) y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podriacutea servir

para AF Tambieacuten mencionoacute la posibilidad de que las venas pulmonares por

separado o conjuntamente podraacuten establecer obstaacuteculos para un efectivo flutter

Capiacutetulo I Introduccioacuten

13

o fibrilacioacuten Una importante premisa impliacutecita en este trabajo y similar a la

hipoacutetesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924 Lewis et al 1920) es que la AF

podriacutea deberse a un uacutenico circuito reentrante generando un ritmo de tan breve

duracioacuten de ciclo que el resto de las auriacuteculas no puede seguir Esto uacuteltimo es lo

que ahora llamamos conduccioacuten fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracioacuten clara de reentrada funcional viene de Allessie

(Allessie et al 1977) que utilizoacute electrodos de superficie densa un arreglo de electrodos para mapear la propagacioacuten de la activacioacuten de la superficie

auricular Se introdujo el concepto de ciacuterculo funcional de reentrada en el que

existe un nuevo circuito de recirculacioacuten el cual opera en la misma viacutea de

conduccioacuten de tal forma que el frente de onda soacutelo es capaz de excitar el tejido

refractario relativo hacia adelante

En los pacientes que sufren de fibrilacioacuten auricular (FA) la propagacioacuten

eleacutectrica no se ajusta a las viacuteas fisioloacutegicas descritas anteriormente pero se

caracteriza por una caoacutetica propagacioacuten en el interior de las auriacuteculas Esto

inhibe una contraccioacuten de las auriacuteculas y maacutes bien provoca un ritmo raacutepido (tasa

de 400 - 600 bpm) del movimiento del muacutesculo auricular

Esta raacutepida activacioacuten se filtra por los uacutenicos conductores eleacutectricos de

conexioacuten entre auriacuteculas y ventriacuteculos a traveacutes del nodo AV a una menor tasa

en los ventriacuteculos (Nattel 2002) Por lo tanto la activacioacuten de los ventriacuteculos es

maacutes lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcioacuten de bomba del

corazoacuten El trastorno eleacutectrico en las auriacuteculas se manifiesta en el

electrocardiograma (ECG) como una sentildeal irregular de baja amplitud que estaacute

superpuesta por las fuertes sentildeales procedentes de los ventriacuteculos (Figura 14)

Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica

Noacutetese los cortos e irregulares-intervalos RR En lugar de las ondas P- actividad

auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos

registrados del Departamento de Cardiologiacutea Hospital Universitario de Innsbruck)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

14

Debido a la funcioacuten normal de los ventriacuteculos el mantenimiento de la AF no

conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la

ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al 1996) y

aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al 1978)

Durante mucho tiempo se ha creiacutedo que estas ondas reentrantes emergen y se

propagan en una forma completamente estocaacutestica causando sentildeales muy

irregulares que son observadas en el ECG de superficie Uno de los primeros

modelos computacionales de AF apoyoacute esta idea (Moe et al 1964) y ha

contribuido a la aceptacioacuten generalizada de la hipoacutetesis denominada de muacuteltiples

wavelets Sin embargo el panorama cambioacute completamente en los uacuteltimos antildeos

La nueva visioacuten fue proporcionada por teacutecnicas experimentales modernas

como por ejemplo el mapeo oacuteptico en corazones perfundidos de Langendorff

(Gray et al 1998b Mandapati et al 2000 Nattel 2002) o sentildeales intra-

cardiales de cateacuteteres en los seres humanos (Haissaguerre et al 1998 Lin et al

2006) Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes perioacutedicas

de alta frecuencia que mantienen la arritmia ya sea en forma de un foco de

disparo raacutepido (hipoacutetesis del foco ectoacutepico) o pequentildeas y regulares ondas

reentrantes (hipoacutetesis de wavelet madre) Estos conceptos han ganado en

aceptacioacuten durante los uacuteltimos antildeos

Recientemente la existencia de conduccioacuten en wavelets madre se ha

confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografiacutea

electro-anatoacutemica (Samie et al 2001)

Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF A) teoriacutea Hyperectopia seguacuten la cual uno o

muacuteltiples disparos raacutepidos en la auriacutecula genera focos ectoacutepicos B) Un rotor uacutenico

(wavelet madre) con conduccioacuten fibrilatoria C) Muacuteltiples circuitos reentrantes

En su estado del arte- el artiacuteculo de J Jalife y O Berenfeld (Jalife et al

2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectoacutepico circuito

reentrante uacutenico y muacuteltiples focos reentrantes estaacuten involucrados en AF

dependiendo del tipo (paroxiacutestica persistente o permanente) de arritmia

Tambieacuten afirman que en la mayoriacutea de los casos la actividad focal o reentrante

es responsable de la iniciacioacuten mientras que un rotor o un pequentildeo nuacutemero de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

15

rotores mantienen la AF Un modelo conceptual general de los mecanismos de

AF se presenta en la Figura 15 La reentrada que mantiene la AF requiere un

sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o en general en la forma

de un ritmo prematuro

La actividad ectoacutepica puede constituirse en el desencadenante de las

reentradas o si estas son raacutepidas y sostenidas pueden mantener la AF por siacute

misma Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la

activacioacuten de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares raacutepidas

como un foco ectoacutepico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un

rompimiento o separacioacuten del frente de onda a traveacutes de una variacioacuten espacial

del tejido refractario o a traveacutes de las propiedades de conduccioacuten

Se cree que en condiciones normales en las auriacuteculas humanas la longitud de

onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la

AF una vez iniciada tiende a terminar espontaacuteneamente cuando los circuitos

funcionales terminen o mueran Un decremento en la longitud de onda permite

un mayor nuacutemero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una

determinada masa de los tejidos y por tanto promueven muacuteltiples circuito

reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al 2005)

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al (1998) y

(Hoffmann et al 2002) se da cuenta de actividad ectoacutepica en diferentes regiones

de la auriacutecula siendo destacables las venas pulmonares la pared posterior de la

auriacutecula izquierda (Lin et al 2003) y la regioacuten inferior de la auriacutecula derecha es

decir el isthmus En los estudios de las teacutecnicas quiruacutergicas MAZE2 propuestas

por Cox se sentildealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de

focos de activacioacuten y se definen teacutecnicas quiruacutergicas para resolverlas (Cox et al

2000 Cox et al 1993) Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al 2003 Belhassen et al 2004 Jais et al 2002 Takahashi et al 2003) En la

actualidad no estaacute totalmente claro cuaacuteles son los mecanismos que generan y

mantienen las arritmias

141 Antecedentes cliacutenicos

El manejo terapeacuteutico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio El

tratamiento farmacoloacutegico es el tratamiento de primera eleccioacuten Sin embargo

ademaacutes de altos costos y a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la

tasa de eacutexito en la actualidad maacutes eficaz de drogas como la amiodarona es

2 Procedimiento del laberinto disentildeado por Cox et al en 1991 para impedir el desarrollo de

macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la auriacutecula especialmente la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

16

decepcionante (40 despueacutes de 3 antildeos de seguimiento (Singh et al 2005) La

forma maacutes eficaz de tratamiento curativo (casi el 90) sigue siendo la

intervencioacuten quiruacutergica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox

et al 1993)

Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie et al 2002)

Sin embargo su aceptacioacuten es limitada debido a los costos y riesgos

asociados con una intervencioacuten quiruacutergica cardiacuteaca El tratamiento de ablacioacuten

por cateacuteter miacutenimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia

cliacutenica (Haissaguerre et al 1998 Pappone et al 2000) Especialmente con la

identificacioacuten de disparadores de focos que inducen a la aparicioacuten de la AF y

que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares

en la gran mayoriacutea de los pacientes (Haissaguerre et al 1998) una nueva

precisioacuten se ha encontrado para el tratamiento con cateacuteter de ablacioacuten (Pappone

et al 2000) Sin embargo tambieacuten otras estructuras anatoacutemicas (vena cava

superior (Tsai et al 2000) ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al 2002)

son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de

AF La tasa de eacutexito obtenida a largo plazo es auacuten insatisfactoria (aprox 65)

de riesgo elevado y complicaciones severas (7) (Cappato et al 2005) Por lo

tanto la gestioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular auacuten requiere mejoras Esa

mejora soacutelo puede obtenerse mediante una mejor comprensioacuten de la

enfermedad

En la Figura 16 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al (2002)

tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF La baja

regulacioacuten de los canales Ca2+

tipo L se consideran ser la causa primaria para el

remodelado eleacutectrico y contraacutectil La peacuterdida de contractilidad auricular lleva a

un aumento en la conformacioacuten de la fibrilacioacuten auricular la que a su vez facilita

la dilatacioacuten auricular producieacutendose un remodelado estructural El estiramiento

resultante actuacutea como estiacutemulo para el remodelado estructural de las auriacuteculas

dilatadas La combinacioacuten del remodelado eleacutectrico y estructural permite los

Capiacutetulo I Introduccioacuten

17

circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamantildeo maacutes pequentildeo debido a una

reduccioacuten en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y

conduccioacuten lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropiacutea del tejido

(conduccioacuten en zigzag)

15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular constituye una de las principales formas de respuesta

del cardiomiocito a estiacutemulos mecaacutenicos y neurohormonales y permite al

miocito generar mayor trabajo con aumento de la funcioacuten de la bomba cardiaca

Esta accioacuten compensadora sin embargo se ve en alguacuten momento sobrepasada

por el estreacutes biomecaacutenico lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca

que causa una gran morbilidad y mortalidad

La asociacioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular (AF) con la dilatacioacuten

auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al 1976 Henry et al

1976) La importancia de la regeneracioacuten mecano eleacutectrica en arritmogeacutenesis se

ha estudiado extensamente a nivel ventricular El estiramiento ventricular lleva a

un acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y del periacuteodo

refractario efectivo (ERP) (Huang et al 2003) Otros estudios han demostrado

que la dilatacioacuten auricular aguda facilita la induccioacuten y el mantenimiento de la

AF (Allessie et al 2002 Neuberger et al 2006) Esta vulnerabilidad se

atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP dando por resultado

una disminucioacuten en la longitud de onda de la excitacioacuten auricular Sin embargo

la dispersioacuten espacial del ERP auricular y las caracteriacutesticas de la conduccioacuten

durante la dilatacioacuten son todaviacutea confusas La relacioacuten entre la dilatacioacuten

auricular y la AF ha sido establecida desde hace maacutes de 50 antildeos (Schotten et al 2003) Pero los mecanismos potenciales de este ciacuterculo vicioso no se han

entendido completamente (Liu et al 2006)

El estiramiento auricular croacutenico induce la activacioacuten de numerosos caminos

de sentildealizacioacuten que llevan a la hipertrofia celular a la proliferacioacuten del

fibroblasto y a la fibrosis del tejido El substrato electro anatoacutemico resultante en

auriacuteculas dilatadas es caracterizado por una anisotropiacutea no uniforme y una

conduccioacuten macroscoacutepica lenta promoviendo los circuitos reentrantes en las

auriacuteculas La prevencioacuten del remodelado electro anatoacutemico por el bloqueo de

caminos de conduccioacuten activado por el estiramiento auricular croacutenico parece ser

una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al 2003)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

18

El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologiacutea auricular se ha

estudiado en repetidas ocasiones durante las dos uacuteltimas deacutecadas

Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacioacuten auricular aguda en la

refractariedad auricular y en la conduccioacuten Estos estudios sin embargo

arrojaron resultados contradictorios La dilatacioacuten auricular aguda en corazoacuten

aislado de conejo o a pecho abierto de perros resultoacute en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989) pero para

(Wijffels et al 1997) no se describe ninguacuten cambio En otro estudio se informa

de una prolongacioacuten del periacuteodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh

et al 1996 Sideris et al 1994) El uacutenico punto en comuacuten encontrado fue un

aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF

Los primeros experimentos sobre la dilatacioacuten croacutenica de las auriacuteculas se

realizaron en la deacutecada de 1980 por Boyden et al (1981) En 8 perros con

regurgitacioacuten tricuacutespide y estenosis de la arteria pulmonar el volumen de la

auriacutecula derecha aumentoacute en un 40 durante unos 100 diacuteas de seguimiento En

estos estudios se encontroacute que las arritmias auriculares no se producen

espontaacuteneamente sin embargo la inducibilidad y la duracioacuten de las

taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron

significativamente La duracioacuten del periodo refractario no se midioacute pero la

duracioacuten de los potenciales de accioacuten registrados en vitro no fue diferente en

comparacioacuten con los de control

Anaacutelisis histoloacutegico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un

aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al 1981) En otro

estudio en perros con una fibrosis espontaacutenea de vaacutelvula mitral (MVF) y

dilatacioacuten en la auriacutecula izquierda no se encontroacute ninguacuten cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al 1982) En MVF de perros el

volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular

izquierdo de control Boyden encontroacute ademaacutes que en gran medida entre los

miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 microm de diaacutemetro) una gran cantidad

de tejido conectivo estaba presente La mayoriacutea de los animales con MVF teniacutean

arritmias auriculares espontaacuteneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser

definido Los autores especularon respecto a que la conduccioacuten auricular podriacutea

haberse deteriorado Una explicacioacuten alternativa para la estabilidad creciente de

la AF en auriacuteculas croacutenicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le

Grand Ellos demostraron que en las trabeacuteculas3 de auriacuteculas humanas dilatadas

el potencial de accioacuten se acortoacute y la meseta era marcadamente deprimida En

ceacutelulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue maacutes reducida que la

corriente exterior total (Le Grand et al 1994) Una descripcioacuten de la secuencia

cronoloacutegica de la dilatacioacuten progresiva auricular y su correlacioacuten con

3 Se refiere a las partes terminales de los muacutesculos pectiacuteneos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

19

alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular se detalla en el trabajo de Neuberger

et al (2006)

Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que pueden

producir AF

En la Figura 17 se muestran los principales mecanismos que pueden

producir AF incluyendo la dilatacioacuten auricular La reentrada implica un sustrato

vulnerable el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada La Isquemia

la inflamacioacuten y la dilatacioacuten auricular hacen maacutes vulnerables a la AF La AF

que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de

remodelado Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectoacutepica o

de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling) es decir un remodelado auricular por taquicardia

(Nattel et al 2008) el cual es espacialmente heterogeacuteneo y disminuye el

periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de

reentrada muacuteltiple que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de

AF Por lo tanto los circuitos de reentrada muacuteltiple puede ser finalmente una viacutea

comuacuten del mecanismo de AF en muchos pacientes En la figura RA indica

auriacutecula derecha PV venas pulmonares LA auriacutecula izquierda RP periacuteodo

refractario y WL longitud de onda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

20

16 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y

funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y

CHF (Insuficiencia cardiacuteaca croacutenica) Entre estos cambios estaacuten las alteraciones

en la electrofisiologiacutea auricular dimensiones auriculares la contraccioacuten

auricular ultra estructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos

auriculares (Schoonderwoerd et al 2005)

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcioacuten

en la estructura auricular que promueve la arritmogeacutenesis auricular Como se

mencionoacute en los apartes anteriores la dilatacioacuten auricular genera un remodelado

estructural anatoacutemico el cual suele ser acompantildeado de cambios

electrofisioloacutegicos

Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras en este estudio se han

considerado tres casos El remodelado estructural como consecuencia de la

dilatacioacuten auricular el remodelado eleacutectrico que suele acompantildear las situaciones

patoloacutegicas y el remodelado de gap junctions Que alteran la conductividad y la

propagacioacuten del AP

161 Remodelado eleacutectrico

El remodelado eleacutectrico ha sido observado a traveacutes de datos experimentales y

cliacutenicos En 1971 Olsson et al encontraron un acortamiento de los potenciales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

21

de accioacuten auricular en pacientes inmediatamente despueacutes de la conversioacuten de

AF al ritmo sinusal (Olsson et al 1971) Maacutes tarde se describioacute la peacuterdida de

adaptacioacuten de la tasa fisioloacutegica del periacuteodo refractario auricular en pacientes

susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al 1982) En otras investigaciones se

encontroacute un acortamiento del periodo refractario auricular con peacuterdida de

adaptacioacuten fisioloacutegica en los apeacutendices de la auriacutecula en pacientes con AF

croacutenica sometidos a cirugiacutea (Boutjdir et al 1986 Le Heuzey et al 1989) En

ese momento estos resultados se interpretaron como una importante causa de la

AF en estos pacientes Sin embargo en 1995 dos estudios experimentales

independientes fueron los primeros en determinar que los cambios en la

electrofisiologiacutea auricular son consecuencia de la AF El grupo de Wijffels

demostroacute que una raacutepida induccioacuten de AF en cabras resultoacute en una progresiva

duracioacuten de paroxismos inducidos junto con la reduccioacuten del periacuteodo refractario

auricular y la peacuterdida o incluso inversioacuten de su tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica

(Wijffels et al 1995) Del mismo modo se ha demostrado que un raacutepido ritmo

auricular durante semanas en perros reduce los periacuteodos refractarios

auriculares produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF junto con un

aumento de la duracioacuten de la onda P y una disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten auricular (Morillo et al 1995) Ademaacutes otros investigadores

tambieacuten encontraron una disminucioacuten en la velocidad de conduccioacuten auricular

en periodos maacutes largos despueacutes de un ritmo auricular raacutepido (Elvan et al 1996

Gaspo et al 1997)

El acortamiento de la refractariedad y la disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten resulta en una longitud de onda auricular maacutes corta Esto podriacutea ser

una explicacioacuten del aumento de la duracioacuten de la AF ya que de acuerdo a la

teoriacutea de las muacuteltiples wavelet un acortamiento en la longitud de onda se

traduciraacute en pequentildeas wavelets lo que aumentariacutea el nuacutemero maacuteximo de

wavelets en la superficie auricular Ademaacutes se ha demostrado que la

taquicardia auricular croacutenica deprime la funcioacuten de nodo sinusal que puede

reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et

al 1996)

Una mayor heterogeneidad de la conduccioacuten auricular y la refractariedad

auricular proporciona un sustrato para la generacioacuten de reentradas 24 horas

despueacutes de un raacutepido ritmo auricular como se ha descrito antes

(Schoonderwoerd et al 2005)

162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos

La reduccioacuten de la duracioacuten del periacuteodo refractario auricular y el potencial de

accioacuten auricular puede ser causada por una disminucioacuten neta de las corrientes

Capiacutetulo I Introduccioacuten

22

ioacutenicas hacia el interior celular (Na+

o Ca2+

) un aumento neto de las corrientes

hacia el exterior celular (K+) o una combinacioacuten de ambos Los cambios de estas

corrientes y la expresioacuten de los canales responsables del remodelado eleacutectrico

auricular han sido investigados tanto en estudios experimentales como cliacutenicos

En sus trabajos experimentales Workman et al demostraron una reduccioacuten

en la corriente de calcio tipo L (ICaL) y la corriente de transicioacuten hacia el exterior

de potasio (Ito) en humanos (Workman et al 2001) La corriente rectificadora

de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur IKr IKs) en experimentos similares efectuados con perros no se

modificaron (Yue et al 1999) La disminucioacuten de IcaL es la responsable del

acortamiento del potencial de accioacuten auricular mientras que la disminucioacuten de Ito

se considera causante de la peacuterdida de la tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica del

potencial de accioacuten En humanos estos resultados se han confirmado en gran

medida Varios estudios demostraron una disminucioacuten de IcaL e Ito en pacientes

con AF que han pasado por la cirugiacutea cardiaca Los cambios en la velocidad de

conduccioacuten puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la

corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003)

Figura 19 AP de una ceacutelula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes

frecuencias de estimulacioacuten A) Registro en auriacutecula fisioloacutegica B) Registro en AF

(Bosch Ralph F et al 1999)

En el trabajo de Bosch et al (1999) la presencia de AF se asocioacute con una

marcada reduccioacuten de la duracioacuten del AP y una disminucioacuten en la tasa de

respuesta de repolarizacioacuten auricular En sus resultados se obtuvo que la

corriente de calcio tipo L (IcaL) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron

reducidas un 70 en AF La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y

la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF

en potenciales hiperpolarizados El voltaje de inactivacioacuten de la corriente raacutepida

de sodio (INa) se desplazoacute a voltajes maacutes positivos en AF Estos cambios

Capiacutetulo I Introduccioacuten

23

contribuyeron al remodelado eleacutectrico En la Figura 19 se muestra la

morfologiacutea del AP a diferentes frecuencias en la experimentacioacuten de Bosch et al para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacioacuten auricular

163 Gap junctions

Los gap junctions fueron definidos morfoloacutegicamente como los contactos

especializados entre las ceacutelulas que median el intercambio directo de pequentildeas

moleacuteculas necesarias para coordinar el comportamiento de los sistemas

multicelulares (Nicholson 2003) Los gap junctions son canales intercelulares

que permiten el flujo bidireccional de iones entre ambas ceacutelulas proporcionando

una viacutea de baja resistencia al paso de la corriente eleacutectrica entre las dos ceacutelulas

Figura 110 Estructura de gap junctions

Los gap junctions en los mamiacuteferos estaacuten construidos de conexinas

codificadas por familia de genes estrechamente relacionados Todas los

conexinas constan de 4 segmentos helicoidales separados por 2 bucles

extracelulares y un bucle intracelular Los terminales amino y carboxilo se

encuentran intracelularmente Quince miembros de la familia de conexinas de

mamiacuteferos han sido identificados Se diferencian principalmente en la secuencia

de sus bucles intracelulares y carboxi terminales Un gap junction estaacute formado

cabeza a cabeza por 2 hemicanales o conexones cada uno de los cuales se

compone de 6 moleacuteculas conexin hexagonales ordenadas alrededor de un poro

acuoso

En la Figura 110 se muestra la estructura de los gap junctions como se

indicoacute anteriormente en (A) se indica que un gap junction es un cluster de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

24

canales entre dos membranas plasmaacuteticas que estaacuten separadas por una hendidura

o brecha de entre 2 y 3 nm En (B) Ambas membranas contienen conexinas

cilindros de seis subunidades en forma de pesas (C) Cada subunidad tiene 4

heacutelices tipo alfa Dos conexones se ensamblan en la hendidura para formar un

canal gap-junction de entre 15-20 nm de diaacutemetro que conecta el citoplasma

de las dos ceacutelulas

Dado que el acoplamiento estaacute mediado por un relativamente conservado

bucle extracelular algunos conexones compuestos de una clase de conexin

pueden combinar con otros conexones hechos de otros conexines para formar un

canal de gap junctions hetero-tiacutepico Un conexoacuten puede ademaacutes estar compuesto

de diferentes conexines (Jongsma et al 2000) (conexoacuten heteromeacuterico) En el

corazoacuten diferentes conexines se localizan en las placas de gap junctions pero se

desconoce su tipo Los canales de gap junctions son permeables a sustancias de

peso molecular por debajo de 1 kDa (Kilodaltons) En los cardiomiocitos se han

identificado tres conexinas en el nivel de proteiacutenas connexin40 (Cx40)

connexin43 (Cx43) y connexin45 (Cx45) (nombrado por su masa molecular en

Kilodaltons) La permeabilidad depende del tipo de conexin y de la carga de la

moleacutecula que se permea Los canales de gap junctions se comportan como

canales ioacutenicos bloqueados En los cardiomiocitos la conductancia de un simple

canal estaacute entre aprox 20 pS para los canales homotiacutepicos Cx45 a 75 pS para

Cx43 y aprox 200 pS para los canales Cx40 La conductancia es regulada por el

voltaje transfuncional

La distribucioacuten de los tipos de conexin en un miocardio normal nos muestran

que Cx43 se encuentra en todo el corazoacuten a excepcioacuten de las regiones nodales y

parte del sistema de conduccioacuten (Gros et al 1996)Cx40 se encuentra en el

tejido auricular y en el sistema de conduccioacuten proximal (van Kempen et al

1995) Cx45 se ha observado en el tejido nodal y el sistema de conduccioacuten

(Jongsma et al 2000 ten I et al 1995)

164 Remodelado de gap junctions

El miocardio puede ser considerado como una red tridimensional de

elementos excitables acoplados En esta red la velocidad y la seguridad de la

propagacioacuten de la excitacioacuten dependen de las propiedades activas y pasivas de

los distintos elementos y de la conectividad de la red Entre las propiedades

pasivas los gap junctions desempentildean un papel fundamental porque son ellos

los que finalmente determinan cuanta corriente de despolarizacioacuten pasa de

regiones excitadas a las regiones no excitadas de la red Por lo tanto actuacutean

como importantes factores determinantes de la velocidad y la seguridad de este

proceso Un segundo factor importante que define las propiedades pasivas de la

Capiacutetulo I Introduccioacuten

25

red consiste en la arquitectura especiacutefica celular del tejido cardiacuteaco en la

medida en que se presente un desacoplamiento progresivo en la red uniforme se

va presentando una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten siguiendo una

relacioacuten de la raiacutez cuadrada Esto no necesariamente es el caso cuando la red no

es uniforme por ejemplo para estructuras del tejido donde el tamantildeo de una

determinada regioacuten excitada suministrando corriente de despolarizacioacuten (fuente

de corriente) estaacute mal adaptada a la cantidad de corriente necesaria para excitar

las regiones del frente de propagacioacuten (corriente de sumidero)

En contraste a los efectos del acoplamiento de los gap junctions sobre la

propagacioacuten en un tejido uniforme un desacoplamiento parcial en las

estructuras de un tejido no uniforme puede ir acompantildeado paradoacutejicamente con

un aumento de la seguridad y la velocidad de conduccioacuten (Rohr 2004) En el

corazoacuten adulto las anomaliacuteas de la expresioacuten de connexin43 se han descrito en

un variedad de enfermedades cardiacuteacas (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al

1998 Peters et al 1993) Una expresioacuten anormal de connexin43 en el corazoacuten

enfermo se conoce como remodelado de gap junctions y consiste en una

peacuterdida de expresioacuten de connexin43 de su ubicacioacuten habitual en los discos

intercalados y por la caiacuteda de la regulacioacuten en los cardiomiocitos (Jongsma et al 2000) El remodelado de gap junctions se ha descrito en condiciones como

el infarto de miocardio hipertrofia e isquemia del miocardio que se asocian

con arritmias y disfuncioacuten ventricular (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al 1998 Peters et al 1993) y en a arritmias auriculares fibrilacioacuten auricular y

dilatacioacuten auricular (Polontchouk et al 2001 Takeuchi et al 2006) En el

estudio de Duffy et al se sentildeala que durante la fibrilacioacuten auricular el

remodelado de las conexiones intercelulares pueden teoacutericamente adoptar la

forma de cambios cuantitativos en las conexiones (disminucioacuten o aumento) y o

cambios en la ubicacioacuten de las conexiones Las propiedades anisotroacutepicas no

uniformes puede causar diferencias en el periodo refractario efectivo dando

lugar a un bloqueo en la conduccioacuten y a la generacioacuten de reentradas (Duffy et al 2008)

165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular especialmente de la auriacutecula izquierda siempre ha

sido identificado como un predictor de mayor riesgo de fibrilacioacuten auricular

accidente cerebro vascular y de mortalidad (Bangalore et al 2007 Benjamin et

al 1995 Van Wagoner 2008) Aunque la dilatacioacuten auricular se presenta en

ambas auriacuteculas hay pruebas soacutelidas de que en la auriacutecula izquierda el

alargamiento determinado por la ecocardiografiacutea es un predictor robusto de

resultados cardiovasculares (Abhayaratna et al 2006) En este trabajo hemos

hecho el estudio de la dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda partiendo de las

Capiacutetulo I Introduccioacuten

26

relaciones establecidas por Sanfilippo y de resultados experimentales de zonas

especiacuteficas de la auriacutecula (Sanfilippo et al 1990) El estiramiento de las fibras

miocaacuterdicas estaacuten presentes en la dilatacioacuten y puede ser producido por una

sobrecarga de presioacuten y de volumen y en alteraciones regionales de la

contractilidad (Chorro et al 2002) Muchos factores pueden afectar el adecuado

funcionamiento de la auriacutecula En pacientes con enfermedad congeacutenita o

valvulopatiacutea del corazoacuten el aumento de la tensioacuten de la pared auricular lleva al

estiramiento y la dilatacioacuten de miocardio auricular Por lo tanto el volumen

auricular aumenta produciendo una disfuncioacuten diastoacutelica severa (Mulder et al

2008)

17 Anatomiacutea auricular

La caracterizacioacuten anatoacutemica de la auriacutecula de corazoacuten tiene un hito en los

estudios de Artur Keith y Martin Flack en 1907 (Keith et al 1907) en donde se

enfatizoacute la importancia de ciertos detalles anatoacutemicos como los muacutesculos

pectiacuteneos y la localizacioacuten del nodo sinoauricular En 1920 Papez describioacute y

establecioacute maacutes cuidadosamente la organizacioacuten de los muacutesculos de auriacutecula en

corazones de mamiacuteferos (Papez 1920) confirmando la importancia del rol de los

muacutesculos pectiacuteneos En 1966 destaca el trabajo de Nathan y Eliakim en donde

se describe el direccionamiento de las fibras musculares auriculares en la

auriacutecula izquierda y se definen dimensiones de referencia para una auriacutecula sana

Se sentildeala que removiendo el epicardio y el endocardio se observa una banda o

haz musculoso La relacioacuten entre la orientacioacuten de las fibras musculares y la

contraccioacuten auricular se utiliza para desarrollar el concepto de haz

circunferencial y longitudinal en la pared de la auriacutecula

Una descripcioacuten de la estructura anatoacutemica de la auriacutecula y el detalle de sus

componentes principales como los grandes haces la cresta terminalis y otros se

describen en el trabajo de Wang et al (1995) ellos tambieacuten destacan el grueso

de la pared auricular y describen y zonifican aacutereas muy especiacuteficas existentes en

una auriacutecula sana La orientacioacuten de las fibras circunferenciales son paralelas al

anillo atrio ventricular mientras las fibras longitudinales corren paralelamente a

la ranura inter-auricular y en aacutengulo recto a las uniones atrio ventriculares(Wang

et al 1995) Detalles dimensionales maacutes generales en auriacuteculas de adultos se

describen en (Cohen et al 1995 Kitzman et al 1988 Lemery et al 2003

Sunderman et al 1949) estos trabajos han sido la base referencial de las

dimensiones para el desarrollo de modelos auriculares

Cada auriacutecula tiene un componente venoso un apeacutendice y el vestiacutebulo de la

vaacutelvula atrio ventricular junto con el septum que separa ambas auriacuteculas y las

paredes adyacentes entre las caacutemaras

Capiacutetulo I Introduccioacuten

27

171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha

En la auriacutecula derecha el sinus venoso es la pared suave posterior la cual

recibe la vena cava superior e inferior y el orificio del seno coronario Este es

relativamente pequentildeo visto externamente extendiendo entre la ranura Terminal

y la ranura interauricular (ranura de Waterston)

El apeacutendice derecho tiene una forma triangular caracteriacutestica mientras que

internamente estaacute alineado por los muacutesculos pectiacuteneos los cuales se originan

desde la cresta Terminal

La cresta terminal (cresta terminalis) es una trabeacutecula muscular endocaacuterdica que nace en la parte superior y media de la auriacutecula derecha a

nivel del surco interauricular anterior se arquea en forma de C sobre la parte

anterior del orificio de la vena cava superior y desciende a lo largo de la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha delimitando lo que es porcioacuten

trabeculada y lisa de la auriacutecula La cresta terminal va separando la serie de

muacutesculos pectiacuteneos desde el apeacutendice hasta las paredes suaves de la pared

venosa extendieacutendose a la base izquierda de la vena cava inferior (Sanchez-

Quintana et al 2002) Externamente la cresta corresponde al lugar de la ranura

Terminal en realidad es una liacutenea formando un hito o referencia superficial

antes que una verdadera ranura (Anderson et al 2004)

En la auriacutecula derecha los muacutesculos pectiacuteneos son una complicada red de

trabeacuteculas que se confinan en el apeacutendice derecho y se extienden hacia el

vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide sin un patroacuten uniforme de distribucioacuten entre ellos se distingue el maacutes prominente la taenia sagittalis (Loukas et al

2008) Los muacutesculos rodean todo el vestiacutebulo alcanzando el sinus Post-

Eustaquio

En la auriacutecula derecha se encuentra el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide es

una estructura muscular suave arriba del anillo tricuacutespide Morfologiacutea de la

auriacutecula izquierda

172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda

En la auriacutecula izquierda los componentes venosos que reciben las partes

proacuteximas de las venas pulmonares son considerablemente maacutes largos que el

apeacutendice La cresta Terminal es escasa El apeacutendice en siacute mismo es tubular

estrecho y en forma de pico de aacuteguila Los muacutesculos pectiacuteneos son menos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

28

pronunciados estaacuten reducidos maacutes o menos dentro del apeacutendice (Ho et al

2002a) La pared lisa del vestiacutebulo de la auriacutecula izquierda no se relaciona con

los muacutesculos pectiacuteneos que escasamente se destacan en esta zona La pared

sostiene las hojas de la vaacutelvula mitral y alliacute se une el seno coronario formando

lo que se conoce como unioacuten atrio ventricular posterior El verdadero septum

auricular consiste principalmente de la solapa de la fosa oval Es solamente la

circunferencia inmediata de la fosa y su piso el cual es una estructura muscular

interauricular La fosa tiene una bien marcada corona de muacutesculo no obstante

esto constituye un importante componente muscular auricular La parte inferior

de la corona se conoce como el sinus septum el cual separa el orificio del seno

coronario de la vena cava inferior El tendoacuten de Todaro una importante

estructura fibrosa marca la trayectoria de esta aacuterea desde la zona de fusioacuten

entre la vaacutelvula fibromuscular guardando el orificio de la vena cava inferior

(Vaacutelvula de Eustaquio) y el orificio del seno coronario (Vaacutelvula Thebesian)

(Sanchez-Quintana et al 2003) El sinus septum es continuo situado antes del

septum muscular atrio ventricular el componente auricular del cual se forma la

superficie del triaacutengulo de Koch (Sanchez-Quintana et al 1997)

173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular

Las paredes auriculares consisten de intrincados y entremezclados haces

musculares orientados circunferencialmente y longitudinalmente (Ho et al 2002a) Los haces circunferenciales son muy marcados en la base de la auriacutecula

mientras los haces longitudinales en su mayoriacutea se encuentran en las paredes

internas

Las musculaturas auriculares en las uniones atrio ventriculares son

separadas completamente de la masa del ventriacuteculo por los planos de fibras que

conectan los tejidos y grasas (fibrofatty) del aislamiento atrio ventricular

El maacutes largo y maacutes fuerte haz muscular en la auriacutecula derecha es el caballete

longitudinal conocido como cresta terminal (crista terminalis) Se origina desde

la parte anterior del septum inclinaacutendose en frente del orificio de la vena cava

superior y continua bajando por la derecha de los orificios de ambas venas

cavas disminuyendo en tamantildeo y mezclaacutendose inferiormente con el sinus Sub-

Eustaquio cerca al orificio del seno coronario A lo largo de su trayectoria de

salida hay entre 15 y 20 muacutesculos pectiacuteneos cercanos y paralelos los cuales se

extienden antero lateralmente y posteriormente en la pared de la auriacutecula

derecha Uno o dos de los muacutesculos pectiacuteneos superiores son muy largos con

diaacutemetros de entre 1 y 3 mm y se extienden en aacutengulos rectos en el apeacutendice

El maacutes prominente de los muacutesculos pectiacuteneos es con frecuencia el septum spurium El resto de los muacutesculos pectiacuteneos se dividen en numerosos brazos en

Capiacutetulo I Introduccioacuten

29

la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha inclinaacutendose hacia el vestiacutebulo

de la vaacutelvula tricuacutespide y conectaacutendose directamente al anillo tricuacutespide en

aacutengulos rectos El maacutes bajo de los muacutesculos pectiacuteneos rodea el orificio del seno

coronario y une el sinus septum

Se destacan dos haces circunferenciales sobre la superficie interna y externa

de la auriacutecula derecha los cuales rodean toda la base interna que viene desde la

parte anterior del septum rodea el vestiacutebulo y se extiende a la parte posterior

La auriacutecula derecha no tiene un espesor uniforme porque la cresta terminalis

y sus muacutesculos pectiacuteneos constituyen una considerable proporcioacuten de la pared

(Sanchez-Quintana et al 1997) El espesor en el punto maacutes elevado de la

ranura variacutea entre 5 y 8 mm El espesor disminuye en la medida que se acerca al

vestiacutebulo La parte maacutes delgada es de 2 mm

La auriacutecula izquierda es mucho maacutes uniforme el mayor espesor estaacute en la

pared anterior y es de entre 4 y 5 mm mientras la menor estaacute en la parte

posterior y es de cerca de 3 mm en promedio no obstante la auriacutecula izquierda

es maacutes gruesa que la derecha (Ho et al 2002b)El interior de las auriacuteculas se

ven como caacutemaras musculosas Una especie de contenedor perforado por las

grandes venas dentro del componente venoso los orificios de las vaacutelvulas

tricuacutespide y mitral rodeadas de sus vestiacutebulos y de la unioacuten atrio ventricular y en

el fetus la fosa oval y el septum

La cresta terminalis hace un barrido en forma de C originado desde el muro

septal pasando a la zona anterior del orificio de la vena cava superior

descendiendo posteriormente y de forma lateral y girando hacia la parte anterior

para bordear el lado derecho de la vena cava inferior Cerca de su origen la CT

se une por un prominente haz el haz sagital o ldquoseptum spuriumrdquo que se extiende

antero lateralmente hacia la punta del apeacutendice

Capiacutetulo I Introduccioacuten

30

Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula (Ho et al 2002a)

En la Figura 111 se muestran corazones humanos normales con sus

correspondientes diagramas En (A) y (B) se muestran las relaciones espaciales

de las auriacuteculas El seno pericaacuterdico transversal (liacutenea punteada) discurre entre la

aorta y la pared anterior de la auriacutecula izquierda La vena pulmonar superior

derecha (RU) pasa detraacutes de la vena cava superior (SCV) En (C) se ve el

apeacutendice izquierdo ICV vena cava inferior venas pulmonares izquierdas

Inferior LL y superior LU derechas inferior RLy superior RU

En la Figura 112 se muestran dos fotografiacuteas de la auriacutecula humana en la

que se observa el direccionamiento de las fibras del tejido En la parte inferior se

detalla la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

31

Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana con detalle de las fibras en el tejido

Arriba la vista de ambas auriacuteculas destaca el agujero de la vena cava superior En la

parte inferior la auriacutecula izquierda y las venas pulmonares (Cortesiacutea del Hospital

General de Valencia)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

32

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula

Los caminos de conduccioacuten del potencial de accioacuten estaacuten definidos por las

direcciones de las fibras y las comunicaciones interauriculares (Harrild et al 2000 Ho et al 1998) como se indican en la Figura 113 Entre dichos caminos

se encuentran

El haz de Bachmann (Ho et al 1999 Lemery et al 2003) el anillo de la

fosa oval o anterior septum (Roithinger et al 1999) la unioacuten entre el seno

coronario y el isthmus de la auriacutecula izquierda (Antz et al 1998 Chauvin et al 2000) la conexioacuten septal postero-inferior la comunicacioacuten a traveacutes de la regioacuten

intercaval inferior entre la auriacutecula derecha y la izquierda Keith (Sakamoto et al 2005)

Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten entre las

auriacuteculas (Sakamoto S et al 2005) BB=Haz de Bachmann AS=Septum Anterior o

anillo de la FO PS=Septum posterior CSM=Musculatura del seno coronario

LPVs=Venas Pulmonares izquierda SVC=Vena cava superior IVC=Vena cava inferior

FO=Fosa oval

En el caso del haz de Bachmann este sigue una trayectoria muscular

transversal (Lemery et al 2003) Este haz tiene forma trapezoidal la parte

superior es maacutes larga que la inferior Tiene 4 mm de grosor 9mm de altura y 3

y 10 mm en las longitudes del trapecio

Aunque no es el uacutenico es el principal camino de conduccioacuten entre las

auriacuteculas Su morfologiacutea y relaciones anatoacutemicas en corazones humanos juegan

un rol sustancial en la fibrilacioacuten auricular (Lemery et al 2003)

En cuanto al seno coronario estaacute situado entre 05-13 cm de la vaacutelvula mitral

(auriacutecula izquierda) El orificio del seno coronario es mayor en pacientes con

taquicardia en donde toma la forma de cono a diferencia del normal que es

Capiacutetulo I Introduccioacuten

33

tubular Esta unioacuten se ha sido considerada de impacto en los estudios de

arritmias auriculares (Ott et al 2007)

19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental

La modelizacioacuten y simulacioacuten por computador tiene una larga tradicioacuten en el

modelado cardiacuteaco y su utilizacioacuten ha contribuido a obtener resultados

importantes en electrofisiologiacutea cardiacuteaca Por ejemplo un modelo detallado

basado en las ceacutelulas ventriculares podriacutea establecer un viacutenculo entre los

cambios geneacuteticos y los patrones tiacutepicos en el ECG explicando la formacioacuten de

arritmias malignas (ej Siacutendrome de Long QT ) (Marban 2002) Sin embargo

cada modelo es por definicioacuten un cuadro simplificado de la realidad

Especialmente al modelar sistemaacutes bioloacutegicos una simplificacioacuten es

imprescindible pues los procesos biofiacutesicos verdaderos entran a nivel sub-

celular y una incorporacioacuten de todos estos detalles seriacutea necesaria Asiacute un

tratamiento computacional completo sigue estando fuera del alcance debido a la

enorme carga de coacutemputo y tambieacuten debido al hecho de que una descripcioacuten

exacta de todos los procesos biofiacutesicos no estaacute tan simplemente disponible

Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental

Entre los diferentes tipos de modelos se encuentran en un extremo los

modelos fiacutesicos en el otro los modelos matemaacuteticos y en una posicioacuten

intermedia los analoacutegicos Las estructuras que componen los modelos fiacutesicos se

asemejan en diferentes escalas a la realidad que se quiere imitar En los

modelos analoacutegicos una o varias propiedades del sistema real se representan

Capiacutetulo I Introduccioacuten

34

mediante propiedades de objetos con comportamiento similar al real como

diagramaacutes de flujo graacuteficas etc

En los modelos matemaacuteticos se realiza un maacuteximo de abstraccioacuten y se

utilizan siacutembolos que representan las entidades En la praacutectica es frecuente

combinar los diferentes tipos de modelos especialmente en la simulacioacuten de

sistemaacutes complejos En la Figura 114 se muestra el rol de la modelizacioacuten y la

simulacioacuten dentro del meacutetodo experimental El anaacutelisis conceptual y los

meacutetodos y resultados del disentildeo de la experimentacioacuten permiten establecer

modelos matemaacuteticos complejos cuyos resultados se desvelan en la simulacioacuten

La validacioacuten de los resultados de la simulacioacuten siempre se contrastan con los

resultados experimentales para verificar la calidad del modelo obtenido

110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

La elaboracioacuten de modelos de tejido cardiaco requiere el uso de la

simplificacioacuten con aproximaciones que mantengan un equilibrio entre

computacioacuten fisioloacutegica y precisioacuten

En el nivel celular es actualmente inconcebible intentar realizar el

seguimiento individual del movimiento de iones reales a traveacutes de la membrana

celular y sub-celular en sus compartimentos y las interacciones con diversas

proteiacutenas procurando al mismo tiempo modelar los miles de millones de ceacutelulas

que interactuacutean en un pedazo de tejido Luego a nivel de tejido es actualmente

computacionalmente imposible precisar un modelo completo deformando la

geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y tejido conectivo que se combinan

para formar un pedazo de tejido cardiacuteaco En ambos casos deben hacerse

aproximaciones que simplifiquen la fisiologiacutea en un sistema que es

computacionalmente factible y sin embargo capaz de representar los

fundamentos de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en condiciones fisioloacutegicas normales o sanas y en

enfermedades o patologiacuteas

En esta tesis ademaacutes de proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y

simulacioacuten se ha desarrollado un marco para simulacioacuten electrofisioloacutegica de la

auriacutecula humana Se describen las aproximaciones realizadas en el desarrollo de

este tipo de modelos y se pone de manifiesto que los modelos informaacuteticos son a

la vez viables y capaces de reproducir las observaciones a las reacciones

fisioloacutegicas del muacutesculo cardiacuteaco frente a los muacuteltiples y variados estiacutemulos

experimentales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

35

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

HUMANOS

Seemann Gunnar et al

Inst de Ing Biomeacutedica U

Karlsruhe Alemania

2006 Modelo extraiacutedo

del trabajo de

Sachse

Modelo 3D de mallas

deformables

(Jacquemet et al 2003) 2003 Simplificado

derivado de MRI

Modelo 3D monocapa

(van Dam et al 2003) 2003 Modelo

simplificado tipo

membrana

3D realista resuelto por el

algoritmo de camino maacutes corto

entre los nodos

(Sachse et al 2000) 2000 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo por cryosection

(Harrild et al 2000) 2000

Modelo base

comprado y

refinado

Modelo 3D FVM (Voluacutemenes

finitos)

(Zemlin et al 2001) 2001 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo 3D membrana

CONEJO (Nodo Sinoauricular)

U de Leeds Reino

Unido -Grupo de Boyett

2005 Cortes de un

SAN de conejo

de 200

microacutemetros

Modelo 3D de 78 nodos y 16

elementos de 9 nodos cu

(Garny et al 2005)

(Oxford)

2005 Basado en los

estudios del

grupo de Boyett

2d y 3D (por extrapolacioacuten)

PERRO (Auriacutecula)

(Ridler et al 2006) 2006 Datos de

auriacutecula canina

tomado por

Modelo 3D membrana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

36

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

tomografiacutea

En la Tabla 1 se muestra un resumen de diferentes modelos anatoacutemicos

desarrollados Los modelos realizados hasta ahora se han utilizado para obtener

las velocidades de propagacioacuten de potencial de accioacuten en la auriacutecula y utilizar

anisotropiacutea en algunos tejidos Los modelos anatoacutemicos se han obtenido

utilizando diversas teacutecnicas desde cortes simples de tejido aproximaciones

dimensionales imaacutegenes de resonancia magneacutetica e imaacutegenes criogeacutenicas El

modelo maacutes reciente el de Seemann (Seemann et al 2006) consideroacute un

modelo 3D que aunque consideroacute voacutexeles cuacutebicos se resolvioacute como un modelo

de membrana En cuanto al modelo de Jacquemet (Jacquemet et al 2003) fue

simplificado y tipo membrana En el modelo de Harrild y Henriquez (Harrild et al 2000) se trabajoacute un modelo 3D volumeacutetrico que no consideroacute todas las

uniones interauriculares

Otros modelos son maacutes simplificados como el de Hoper y Van Dam que no

ofrecieron novedades relevantes Modelos especiacuteficos como el del SAN de

conejo presentado por Boyett (2005) se han tenido en cuenta para ser

integrados en los modelos maacutes recientes sin embargo falta por validar la

informacioacuten asiacute obtenida La distribucioacuten y direccionamiento de las fibras del

tejido se han simplificado en casi todos los casos reducieacutendose uacutenicamente a

sentildealar los haces principales y en algunos casos a considerar solo una direccioacuten

111 Modelo celular

En los uacuteltimos siete antildeos se ha mantenido un desarrollo evolutivo en la

utilizacioacuten de modelos geomeacutetricos de la auriacutecula y se ha probado la

propagacioacuten de potencial de accioacuten estimulando ciertas regiones La mayoriacutea de

los modelos utilizados se basan en estudios previos de propagacioacuten sobre

geometriacuteas simplificadas en dos dimensiones

La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de

ecuaciones diferenciales que describen las corrientes ioacutenicas y los fenoacutemenos

electrofisioloacutegicos asociados Para que estos modelos reflejen la realidad se han

usado herramientas experimentales como el voltage clamp (Cole et al 1991) y

el patch clamp (Hamill et al 1981) recientemente las teacutecnicas basadas en el

sistema de la cartografiacutea electro anatoacutemica no fluoroscoacutepica o sistema

Capiacutetulo I Introduccioacuten

37

CARTO4 que combina informacioacuten electrofisioloacutegica y espacial ha permitido la

visualizacioacuten de la activacioacuten auricular en una reconstruccioacuten anatoacutemica

tridimensional (Gonzalez-Torrecilla et al 2004)

El modelado electrofisioloacutegico es realizado generalmente partiendo de un

acercamiento desde las bases maacutes profundas Asiacute el procedimiento inicia con un

modelo a nivel molecular donde se modela la cineacutetica de bloqueo de canales

corrientes ioacutenicas bombas e intercambiadores ioacutenicos se integran en un modelo

de membrana (nivel de membrana) La contribucioacuten de cada corriente ioacutenica se

resume y este efecto sobre la concentracioacuten ioacutenica se toma en cuenta (nivel celular) Luego las ceacutelulas se acoplan formando una simple fibra (nivel de tejido) La estructura del tejido se construye para reproducir la anatomiacutea

cardiaca (nivel de oacutergano) Finalmente se realizan experimentos de simulacioacuten

en el modelo como la propagacioacuten eleacutectrica (Nivel experimental)

El primer modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten fue

desarrollado por Hodgkin Huxley (Hodgkin et al 1952b) aplicable a fibras

nerviosas En sus estudios posteriores demostraron la generacioacuten y propagacioacuten

del potencial de accioacuten por un axoacuten al que se le reemplazoacute el axoplasma por una

solucioacuten salina con sodio y potasio en ausencia de ATP En esas condiciones un

milloacuten de potenciales de accioacuten pueden generarse la sentildeal eleacutectrica soacutelo

requiere de la integridad de la membrana y de la presencia de estos iones (Baker

et al 1961) Como resultado de este trabajo Alan Lloyd Hodgkin y Andrew

Fielding Huxley recibieron el premio nobel de 1963 en fisiologiacutea El modelo

consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan

el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes

son funcioacuten del potencial de accioacuten de membrana ademaacutes de una cuarta

ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana

Con su modelo Hodgkin y Huxley allanaron el camino hacia modelos

realiacutesticos de membrana celular La reformulacioacuten de sus resultados analiacuteticos

por FitzHugh (Fitzhugh 1961) llevoacute a simplificar el modelo reducieacutendolo a dos

variables modelo de Fitzhugh-Nagumo ampliamente usado en modelizacioacuten

cardiaca (Fenton et al 1998 Winfree 1991) El desarrollo de los modelos de

membrana siguieron la experimentacioacuten posterior con voltage clamp 5 en ceacutelulas

4 La cartografiacutea electroanatoacutemica con el sistema CARTO permite la adquisicioacuten simultaacutenea punto a

punto de mapas de activacioacuten de propagacioacuten y de voltaje endocaacuterdicos en los distintos sustratos

arriacutetmicos con una construccioacuten cavitaria tridimensional completa La informacioacuten electrofisioloacutegica

relevante que identifica aacutereas de precocidad (mediante mapas de activacioacuten) curso de circuitos

reentrantes (mapas de propagacioacuten) o aacutereas de cicatriz endocaacuterdica que delimitan istmos tisulares (mapas

de voltaje) se nos presenta en un soporte de imagen que facilita la integracioacuten anatoacutemica y funcional

sobre todo en cartografiacuteas complejas Su uso se hace praacutecticamente imprescindible en teacutecnicas como la

ablacioacuten circunferencial de venas pulmonares que de hecho se define con el sistema CARTO 5 El concepto de Voltage-clamp se debe a Kenneth Cole en la deacutecada de 1940 Cole descubrioacute que era

posible el uso de dos electrodos y un circuito para mantener el potencial de membrana de la ceacutelula a un

nivel fijado por el experimentador

Capiacutetulo I Introduccioacuten

38

miocaacuterdicas y fibras de purkinje se demostroacute que los mecanismos ioacutenicos

asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas

interviniendo corrientes adicionales (McAllister et al 1975) seguido del

modelo de ceacutelulas miocaacuterdicas de mamiacuteferos y su reformulacioacuten por Luo y

Rudy (Luo et al 1991) otros modelos ioacutenicos fueron desarrollados por

DiFrancesco (Difrancesco et al 1985) quienes tomaron en cuenta bombas

ioacutenicas flujo ioacutenico y cambios de concentracioacuten caracteriacutesticas que fueron

luego tenidas en cuenta por Luo y Rudy en una versioacuten revisada de su modelo

(Luo et al 1994a Luo et al 1994b) Mientras la mayoriacutea de los esfuerzos se

dedicaron a ceacutelulas ventriculares solo algunos modelos se han desarrollado para

ceacutelulas auriculares Las primeras ceacutelulas modeladas corresponden a las que

definen la actividad del marcapasos natural del corazoacuten (Demir et al 1994) El

modelo para miocitos auriculares publicado (Nygren et al 1998) y reformulado

por Courtemanche et al (1999) Estos dos modelos son considerablemente

complejos incorporan bombas ioacutenicas flujos ioacutenicos y cambios de

concentraciones El formalismo matemaacutetico estaacute inspirado en los trabajos de

Henriquez et al (1996) y Virag et al (1998)

112 Modelo del tejido

El primer paso del modelo celular hacia el modelo electrofisioloacutegico del

tejido es la derivacioacuten de las ecuaciones que describen la propagacioacuten del

impulso eleacutectrico sobre una fibra del muacutesculo cardiaco Asiacute es necesario llegar a

un proceso de homogenizacioacuten espacial de difusioacuten a traveacutes de los gap

junctions que lleva a los modelos de propagacioacuten continua bidominio y

monodominio

Como se dijo anteriormente un gap junction es un canal que provee un

acoplamiento ceacutelula a ceacutelula a traveacutes de caminos directos intercelulares

Estudios experimentales (Kwak et al 1995 Veenstra et al 1986) y modelos

teoacutericos (Baigent et al 1997) han demostrado que las relaciones corriente-

voltaje instantaacuteneo y en estado estacionario del gap junction coinciden y son

lineales y proporciona la diferencia de voltaje entre las ceacutelulas vecinas de no

maacutes de 10-20 mV Por lo anterior un canal de gap junction es razonablemente

modelado a traveacutes de una resistencia

Desde el punto de vista eleacutectrico un tejido cardiaco es un conjunto de ceacutelulas

interconectadas con las vecinas a traveacutes de gap junctions Las corrientes ioacutenicas

fluyen por ese camino de ceacutelula a ceacutelula o a traveacutes de los canales de membrana

entre el espacio intracelular y el espacio extracelular o intersticial Los modelos

toman en cuenta la naturaleza de la propagacioacuten eleacutectrica y requieren

Capiacutetulo I Introduccioacuten

39

informacioacuten sobre la micro estructura del tejido (geometriacutea celular estructura de

la fibra distribucioacuten de gap junctions) Ella estaacute restringida a filamentos

lineales de ceacutelulas (Henriquez et al 2001 Wagner et al 1999) Los medios

excitables son generalmente modelados por modelos continuos resultado de una

homogenizacioacuten espacial (Holden et al 1997)

Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios subrayando la homogenizacioacuten

espacial

El medio intracelular la membrana celular y el medio extracelular son

extraiacutedos virtualmente del tejido cardiaco excitable y se homogenizan por un

promedio mesoscoacutepico de modo que los tres dominios (membrana celular

medio intracelular y medio extracelular) ocupan el mismo espacio fiacutesico

continuo denominado El potencial intracelular el estado s y el

potencial extracelular de las ceacutelulas vienen a ser ahora los campos

( )s x y definidos sobre La carga de difusioacuten en el medio intra y

extracelular se describe en el medio continuo a traveacutes de unos tensores de

conductividad de campos y los cuales resumen toda la informacioacuten

sobre la micro estructura y distribucioacuten de los gap junctions sobre la membrana

celular incluyendo las propiedades anisotroacutepicas del tejido

113 Modelado computacional

El desarrollo de representacioacuten de oacuterganos anatoacutemicamente realista implica

la inclusioacuten de la geometriacutea y propiedades del tejido como primer paso esencial

en la construccioacuten de un modelo integrado de toda la funcioacuten del oacutergano Para

lograr la simulacioacuten de las arritmias auriculares es necesario resolver el sistema

de ecuaciones de reaccioacuten-difusioacuten que corresponden a la electrofisiologiacutea

Durante la uacuteltima deacutecada ha habido un cambio de paradigma pasando del

simple modelo experimental al modelado computacional basado en el anaacutelisis de

la propagacioacuten en el corazoacuten El gran esfuerzo necesario para llevar a cabo

experimentos en condiciones controladas los liacutemites de los dispositivos de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

40

registro tales como el tamantildeo densidad impedancia de los electrodos las

dificultades de hacer registros experimentales sin alterar los procesos

fisioloacutegicos que se estaacuten examinando y la imposibilidad de modificar

experimentalmente soacutelo uno de los componentes de la enorme gama de variables

presentes en un trozo de tejido han contribuido a este cambio

Como los ordenadores han crecido en capacidad y velocidad es ahora

posible obtener soluciones tridimensionales a las ecuaciones que rigen la

propagacioacuten eleacutectrica en toda la geometriacutea del corazoacuten Los resultados que se

logran con estos modelos son el suentildeo de un experimentador Cualquier variable

en el modelo puede ser obtenida en cualquier punto de la solucioacuten del dominio

en cualquier momento Ademaacutes cualquier paraacutemetro de entrada al modelo

puede ser ajustado y el efecto sobre la solucioacuten puede ser analizado Sin

embargo la interpretacioacuten de los resultados del modelo siempre debe siempre

hacerse con cautela ya que los modelos son inevitablemente una burda

simplificacioacuten de la enorme complejidad de los sistemas bioloacutegicos

Actualmente los investigadores consideran que los resultados experimentales se

utilizan para sugerir marcos de trabajo adecuados para los modelos matemaacuteticos

asiacute como los valores de los paraacutemetros adecuados de entrada a estos modelos A

su vez los modelos proporcionan informacioacuten a los trabajos experimentales que

permiten a los experimentadores dirigir sus investigaciones hacia aspectos de

importancia criacutetica y llevar a cabo la verificacioacuten de modelo de trabajo basado

en las predicciones

La base teoacuterica para la interpretacioacuten de experimentos de la cartografiacutea

cardiacuteaca descansa actualmente sobre el modelo bidominio Durante fines del

decenio de 1970 y principios del decenio de 1980 Spach et al sentaron las bases

para el modelo bidominio de propagacioacuten eleacutectrica mediante la investigacioacuten de

las relaciones entre potenciales transmembrana y extracelulares (Spach et al

1979)

El modelo de propagacioacuten bidominio aproxima la interrelacioacuten del tejido

cardiacuteaco como dos espacios el espacio intra y extra celular El concepto fue

propuesto por primera vez por Schmitt (Schmitt 1969) y la formulacioacuten

matemaacutetica del modelo bidominio comenzoacute a finales de los antildeos 1970s y

principios de los 80 (Geselowitz et al 1983 Plonsey et al 1987 Plonsey et al

2000 Spach et al 1979 Tung 1978) Mucho trabajo inicial se centroacute en

soluciones matemaacuteticas exactas a las ecuaciones de manera simplificada en el

dominio (a menudo ciliacutendrico) El modelo bidominio ha sido bien validado en

una serie de estudios experimentales (Henriquez 1993) El estado del arte actual

nos muestra soluciones de gran escala de las ecuaciones bidominio en

geometriacuteas anatoacutemicamente realistas utilizando teacutecnicas numeacutericas tales como

elementos finitos y diferencias finitas (Sands 1996) En esta tesis hemos

utilizado el meacutetodo de los elementos finitos uno de los maacutes comuacutenmente

utilizados para representar numeacutericamente campos espacialmente distribuidos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

41

Tradicionalmente los modelos de elementos finitos utiliza interpolacioacuten de bajo

orden de Lagrange y con muy pocas excepciones soacutelo un tipo de sistema de

interpolacioacuten en la solucioacuten de dominio Es una formulacioacuten integral del

problema donde se aproxima la solucioacuten usando una combinacioacuten lineal de

funciones de prueba que son generalmente polinomios y la aproximacioacuten

temporal es hecha por diferencias finitas (Colli et al 2004 Colli et al 2005)

Este meacutetodo se destaca por su robustez y por poder tratar cualquier tipo de

geometriacutea Para una detallada introduccioacuten al meacutetodo de elementos finitos los

lectores se pueden referir a (Zienkiewicz et al 2002)

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio no es una tarea sencilla

en el caso general ya que requiere el caacutelculo simultaacuteneo de dos posibles campos

el extracelular y el potencial de membrana Es posible afortunadamente de

manera eficiente simplificar el formalismo y limitar el caacutelculo bidominio al dominio intracelular solamente (Henriquez et al 1996) En esta

aproximacioacuten monodominio la conductividad extracelular se considera

mucho mayor que la intracelular de tal manera que el dominio extracelular

puede ser asumido como isopotencial o en otras palabras en todas

partes

Los modelos bidominio y monodominio describen la difusioacuten de iones en los

espacios extracelular e intracelular y deja un acceso en el nivel celular del

modelo para describir el flujo de iones a traveacutes de la membrana celular Se trata

entonces de insertar los modelos que describen la cineacutetica de la membrana de

los cardiomiocitos Tales modelos de corriente ioacutenica se dividen en dos

grandes categoriacuteas modelos biofiacutesicos y modelos simplificados Los modelos

biofiacutesicos intentan describir todos los comportamientos de un miocito Tienden a

ser grandes y complejos y requieren muchos recursos computacionales en su

solucioacuten Los modelos simplificados buscan reproducir las caracteriacutesticas

principales de los modelos maacutes complejos como la activacioacuten o la recuperacioacuten

con un miacutenimo de paraacutemetros Estos modelos son pequentildeos y raacutepidos de

resolver pero no se derivan directamente de la observacioacuten fisioloacutegica

Capiacutetulo I Introduccioacuten

42

Capiacutetulo I Introduccioacuten

43

Resumen

La importancia de los modelos para profundizar en el conocimiento de las

arritmias auriculares nos permite acercarnos al comportamiento maacutes realista de

la fenomenologiacutea que gobierna el tejido auricular en particular el

comportamiento eleacutectrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten Las

estructuras anatoacutemicas complejas que conforman el tejido auricular constituyen

un factor muy importante para determinan ese comportamiento Con la

incorporacioacuten de estos detalles anatoacutemicos es posible considerar y caracterizar

regiones muy especiacuteficas combinar las variables que alteran o modifican los

resultados Buscar predecir los comportamientos en diferentes situaciones de

espacio y tiempo y combinar posibles soluciones que cada vez nos lleve a

desarrollar modelos maacutes perfectos en la buacutesqueda de comprender la realidad y

el camino del conocimiento

La auriacutecula humana encierra una buena cantidad de incoacutegnitas por resolver

La naturaleza ha dotado a este oacutergano de funciones extraordinarias que marcan

la esperanza y la calidad de vida de las personas El alto grado de complejidad

de su anatomiacutea abre un amplio panorama a la investigacioacuten de su

comportamiento y crea la curiosidad de comprender los detalles de las

implicaciones que puede tener estos aspectos frente a su mal funcionamiento

Los modelos hasta ahora desarrollados se han basado en simplificaciones y

apenas se asiste a modelizaciones realistas Recientemente se ha involucrado la

heterogeneidad en la propagacioacuten y se han encontrado nuevas opciones de

propagacioacuten de potencial interauricular Dado que las arritmias cardiacuteacas maacutes

peligrosas son las debidas a ondas reentrantes (ondas espirales) de actividad

eleacutectrica El modelado matemaacutetico de la actividad eleacutectrica del corazoacuten es una

herramienta uacutetil para explicar y dilucidar mecanismos de la dinaacutemica del

corazoacuten siendo capaz de reproducir tanto condiciones sanas como patoloacutegicas

del mismo

El estudio de arritmias cardiacuteacas es una disciplina complicada que involucra

- Fisiologiacutea y Anatomiacutea aspectos cliacutenicos y experimentales

- Biologiacutea dinaacutemica celular y funciones del tejido

- Fiacutesica actividad eleacutectrica y mecaacutenica caos sistemas complejos

- Matemaacuteticas meacutetodos para la resolucioacuten de EDPs en geometriacuteas irregulares

- Computacioacuten implementacioacuten meacutetodos usando ordenadores normales y

supercomputadores

En busca de disminuir el coste computacional los modelos monodominio

garantizan una aproximacioacuten muy razonable en el caacutelculo de la propagacioacuten del

potencial de accioacuten auricular y es el meacutetodo utilizado en todo este trabajo

Justificacioacuten y objetivos

CAPIacuteTULO

II

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

47

2 Justificacioacuten y objetivos

En el capiacutetulo 1 se han expuesto los fundamentos cientiacuteficos que se han

planteados en los uacuteltimos antildeos sobre los modelos anatoacutemicos auriculares y su

utilizacioacuten en el estudio de la geacutenesis de las arritmias auriculares que han

motivado abordar este estudio y desarrollar esta tesis doctoral

Con la combinacioacuten de la modelizacioacuten matemaacutetica y anatoacutemica virtual

unida a la simulacioacuten por ordenador es posible analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias de origen

eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy difiacutecil su

estudio utilizando solamente la viacutea experimental El modelado computacional

del corazoacuten ha demostrado ser una potente herramienta para dilucidar explicar y

predecir mecanismos de generacioacuten de arritmias en tejido cardiaco

Siendo la fibrilacioacuten auricular la maacutes comuacuten de las arritmias cardiacuteacas

sostenidas y la que contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad

cardiovascular muchos aspectos del comportamiento y desarrollo de la

fibrilacioacuten auricular sigue siendo controvertido

Diversos mecanismos incluida una raacutepida actividad focal ectoacutepica un solo

circuito de reentrada o circuitos de muacuteltiples reentradas pueden causar

fibrilacioacuten auricular Los mecanismos de reentrada necesitan un sustrato

adecuado en el que el disparo de un foco ectoacutepico sea suficiente para iniciar la

reentrada Por lo anterior se hace necesario determinar las regiones anatoacutemicas

en las cuales estos focos se muestran maacutes vulnerables a las reentradas y de esa

manera identificar tanto las regiones anatoacutemicas maacutes criacuteticas que bajo

condiciones patoloacutegicas facilitan la fibrilacioacuten auricular como la morfologiacutea de

las reentradas encontradas

Por otra parte el remodelado estructural entendido aquiacute como una dilatacioacuten

aguda de la auriacutecula izquierda puede ser causa o consecuencia de la fibrilacioacuten

auricular La informacioacuten experimental sobre el efecto de la dilatacioacuten en la

electrofisiologiacutea auricular es divergente Se ha demostrado que los efectos

electrofisioloacutegicos de la propagacioacuten del frente de activacioacuten del tejido en

situaciones de dilatacioacuten difieren en las diferentes regiones auriculares

En la auriacutecula dilatada el sustrato de la fibrilacioacuten auricular se caracteriza por

desoacuterdenes en la conduccioacuten local debido a la disociacioacuten eleacutectrica de los haces

musculares tal disociacioacuten puede ocurrir dentro de la red de fibras del sub-

epicardio y el endocardio pero ademaacutes entre las diferentes capas de la pared

auricular Los estudios hasta ahora desarrollados han planteado anaacutelisis de

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

48

fibrilacioacuten auricular a traveacutes de mapas bidimensionales que aun no se

corresponde con la realidad tridimensional

La relacioacuten entre la dilatacioacuten auricular y el remodelado de gap junctions se

ha estado estudiando recientemente a nivel experimental y apunta a que se

presenta una reduccioacuten de conectividad de los gap junctions y la velocidad de

conduccioacuten en la auriacutecula con dilatacioacuten aguda y por tanto podriacutea favorecer la

presencia de arritmias auriculares

Por lo antes expuesto en esta tesis se plantea como objetivo general

Determinar el efecto de la dilatacioacuten auricular en la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de la simulacioacuten en modelos 3D de auriacutecula

humana

Los objetivos especiacuteficos son los siguientes

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que

reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados

en la cliacutenica meacutedica

Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento

de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos

anatoacutemicos

Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions

Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de

actividad focal en cada uno de los modelos

CAPIacuteTULO

III

Meacutetodos

Capiacutetulo III Meacutetodos

51

3 Meacutetodos

Todo proceso bioloacutegico puede en principio ser descrito en teacuterminos

matemaacuteticos La actividad eleacutectrica cardiacuteaca ya sea en el nivel celular o

multicelular no es una excepcioacuten El primer modelo de corazoacuten de este tipo se

publicoacute en 1928 (Van der Pol et al 1928) Sin embargo el primer modelo

mecaacutenico aparecioacute 34 antildeos despueacutes (Noble 1962) El modelo de Noble fue el

primero en describir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten celular cardiacuteaco y

los potenciales del marcapasos Se basoacute en las foacutermulas Hodgkin-Huxley (HH)

(Hodgkin et al 1952a) que todaviacutea estaacuten en uso en la modelizacioacuten cardiacuteaca

hoy en diacutea Sin embargo ha crecido en complejidad como lo demuestran los

recientes modelos de ceacutelulas de Lovell et al (2004) o (ten Tusscher et al 2004)

Los modelos multicelulares tienen una historia mucho maacutes reciente debido

principalmente a su importante requerimiento computacional6 No fue hasta

principios del decenio de 1990 que esos modelos pudieron ser realizados como

por ejemplo el de Winslow (Winslow et al 1993) En teacuterminos matemaacuteticos se

basa en la teoriacutea de cable que estaacute en el origen de las ecuaciones bidominio

(Tung 1978) Esas ecuaciones pueden simplificarse a una ecuacioacuten conocida

como la ecuacioacuten monodominio en el que el caacutelculo computacional es mucho

menos intenso pero no siempre adecuado Existen diversas teacutecnicas numeacutericas

para ambos modelos de multicelulares y celulares Las consideraciones para la

eleccioacuten de una teacutecnica sobre otra incluyen la facilidad de implementar la

aplicacioacuten velocidad de caacutelculo y disponibilidad de memoria computacional y

espacio de almacenamiento de resultados

6 La primera supercomputadora fue el CDC 6600 en 1965 pero puede soacutelo realizar alrededor de 10

millones de operaciones de punto flotante por segundo En comparacioacuten la supercomputadora maacutes raacutepida

de principios del decenio de 1990 era aproximadamente 23 mil veces maacutes raacutepida y hoy la

supercomputadora maacutes raacutepida un procesador NEC 5120 supercomputadora en el Centro Simulador de

la Tierra en el Japoacuten es 35 millones de veces maacutes raacutepido actualmente se desarrolla la IBM-Blue Gene L

con 130000 microprocesadores capaz de superar en diez veces el computador japoneacutes

Capiacutetulo III Meacutetodos

52

31 Modelos ioacutenicos de membrana celular

Los modelos ioacutenicos de membrana celular describen el principal

comportamiento de los canales ioacutenicos y permiten observar su evolucioacuten

estadiacutestica a traveacutes del tiempo Como se ha explicado anteriormente el potencial

de membrana y en uacuteltima instancia los potenciales de accioacuten son generados por

el movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular El movimiento de

partiacuteculas cargadas desde el medio extracelular al intracelular (o viceversa) tiene

lugar a traveacutes de canales ioacutenicos o a traveacutes de mecanismos especiales de

transporte ioacutenico denominados bombas e intercambiadores Un canal ioacutenico es

baacutesicamente una proteiacutena incrustada en la membrana celular que tiene un

pequentildeo ldquoagujerordquo en el centro La abertura y el cierre del canal estaacuten

controlados por las llamadas ldquocompuertasrdquo las cuales a su vez dependen de

diferentes factores como el potencial de membrana el tiempo pH

concentraciones de ciertos iones o la presencia de moleacuteculas de faacutermacos

Cuando el canal estaacute abierto iones como Na+ K

+ o Ca

2+ pueden atravesar la

membrana movidos por dos fuerzas difusioacuten (debida a que eacutestos iones

presentan diferentes concentraciones en ambas caras de la membrana) y campo

eleacutectrico (ya que son partiacuteculas cargadas) El resto de mecanismos de transporte

son proteiacutenas tambieacuten incrustadas en la membrana con sitios de unioacuten en

ambas caras de la misma Por ejemplo la bomba Na+-K

+ presente en todas las

ceacutelulas excitables tiene tres sitios de unioacuten para el ioacuten Na+ en parte intracelular

de la proteiacutena y dos sitios de unioacuten para el ioacuten K+ en la parte extracelular

Cuando todos los iones se han unido a sus respectivos sitios la proteiacutena cambia

de configuracioacuten y transporta los iones a traveacutes de la membrana celular

Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular

El medio extracelular y el medio intracelular que constituye el citoplasma

son conductores eleacutectricos ya que ellos son baacutesicamente iones disueltos en

agua La membrana celular que separa ambos medios es una bicapa lipiacutedica y un

Capiacutetulo III Meacutetodos

53

buen aislante eleacutectrico Asiacute el sistema formado por la membrana y los dos

medios que separa puede ser eleacutectricamente equivalente a un condensador con

una capacidad aproximada Cm=1μFcm2

Los canales ioacutenicos y los mecanismos de transporte descritos anteriormente

actuacutean como caminos de fugas de este condensador Por lo tanto un modelo

eleacutectrico de la membrana deberiacutea incluir liacuteneas de circuito que representen

canales bombas e intercambiadores en paralelo con la capacidad de membrana

Los canales ioacutenicos pueden ser representados como un potencial constante ES en

serie con una conductancia del canal gS De acuerdo con la teoriacutea de Nernst el

potencial constante ES representa el potencial de inversioacuten del canal (potencial

que deberiacuteamos aplicar al circuito para obtener una corriente neta cero a traveacutes

del mismo) Las bombas y los intercambiadores son representados como fuentes

de corriente (Ip)

El modelo eleacutectrico de membrana celular incluye tres componentes

conectados en paralelo como se muestra en la Figura 31

De acuerdo con el formalismo HH el canal ioacutenico puede estar en dos estados

diferentes abierto o cerrado Asiacute la corriente total IS a traveacutes de un tipo de canal

especiacutefico (S) puede ser descrita como

(1)

En la ecuacioacuten (1) fS es la fraccioacuten de canales S en estado abierto y ISmax es

la corriente que existiriacutea si todos los canales tipo S estuvieran abiertos

De acuerdo con el formalismo HH el estado de un canal ioacutenico es controlado

por cierto nuacutemero (N) de sub-unidades que se comportan como ldquocompuertasrdquo

Un canal estaraacute en estado abierto si todas las compuertas del canal estaacuten

abiertas Se supone que el comportamiento de las compuertas es independiente

Asiacute la probabilidad de que un canal tipo S esteacute abierto (igual a la fraccioacuten de

canales S abiertos en la membrana celular si el nuacutemero de canales es grande)

responderaacute a

(2)

siendo xk la probabilidad de que la compuerta k esteacute abierta

La transicioacuten de la variable de bloqueo y entre el estado cerrado (y= 0) y

abierto (y=1) puede ser escrita7

7 El comportamiento de un canal ioacutenico puede ser modelado con funciones que describen la

transicioacuten entre sus estados En el caso maacutes simple existen dos estados abierto y cerrado Asignado a estos estados hay una probabilidad de apertura O y una probabilidad de cierre C siendo la transicioacuten entre estados estocaacutestica

Capiacutetulo III Meacutetodos

54

(3)

En donde y en ms-1

corresponde respectivamente a las probabilidades

de apertura y cierre del canal ioacutenico Por la ley de accioacuten de masas la velocidad

de cambio del estado abierto al cerrado es proporcional a la concentracioacuten de

canales en estado abierto similarmente la tasa de cambio de canales cerrado a

abierto es proporcional a la concentracioacuten de canales cerrados Hodgkin y

Huxley supusieron que la transicioacuten entre el estado abierto y cerrado de una

compuerta responde a una cineacutetica de primer orden

(4)

Dividiendo la ecuacioacuten (4) por la densidad total se obtiene

(5)

donde La ecuacioacuten (5) corresponde a una ecuacioacuten

diferencial de primer orden la cual define la evolucioacuten temporal de la

compuerta y

Dado que dependen de no es posible usar una solucioacuten general

de la ecuacioacuten (5) La ecuacioacuten (5) puede ser escrita como

(6)

en donde y

Bajo condiciones de estado constantes ( constante) la solucioacuten de (5) es

(7)

en donde es el valor inicial de y e es el estado estable

Estas funciones son estimadas ajustando los datos experimentales obtenidos

con teacutecnicas de voltage-clamp a ecuaciones de Boltzmann

En algunos casos la fraccioacuten de canales abiertos estaacute tambieacuten controlada por

mecanismos no lineales dependientes del potencial de membrana e

independientes del tiempo Asiacute la ecuacioacuten (2) podriacutea generalizarse de la

siguiente forma

(8)

En esta ecuacioacuten X(Vm) representa estos mecanismos no lineales

La maacutexima corriente que puede pasar a traveacutes de un canal S se calcula

generalmente siguiendo la ley de Ohm

Capiacutetulo III Meacutetodos

55

(9)

donde es la maacutexima conductancia especiacutefica y ES el potencial de

inversioacuten del canal

Para un canal especiacutefico de un ioacuten S el potencial de Nernst de dicho ioacuten ES

responde a

(10)

En la ecuacioacuten (10) R es la constante universal de gases T la temperatura

absoluta zion la valencia del ioacuten S F la constante de Faraday y [ion]e [ion]i las

concentraciones ioacutenicas en el medio extracelular e intracelular respectivamente

Ciertos iones responden mejor a una ecuacioacuten tipo Goldmann-Hodgkin-Katz

(GHK)

(11)

donde PS es la permeabilidad del canal

La permeabilidad de la membrana al ion S se puede expresar como

(12)

donde h es el espesor de la membrana DS es el coeficiente de difusioacuten y es el

coeficiente de particioacuten de agua de la membrana Tanto DS como son

dependientes del tipo de ioacuten y del tipo de membrana

La corriente total a traveacutes de la membrana celular (Im) puede expresarse

como la suma de todas las corrientes ioacutenicas maacutes la corriente que pasa a traveacutes

de la capacidad de membrana menos una corriente de estiacutemulo (ver la

figura 31 )

(13)

En (13) Im seriacutea cero en una ceacutelula eleacutectricamente aislada igual a la

corriente de estimulacioacuten si la ceacutelula es estimulada eleacutectricamente o igual a la

corriente neta que recibiriacutea una ceacutelula desde las ceacutelulas vecinas en un tejido

Estas ecuaciones constituyen un sistema no lineal de ecuaciones diferenciales

que son utilizadas para simular el potencial de accioacuten y las corrientes ioacutenicas de

la membrana celular Al acoplar las ecuaciones utilizando una descripcioacuten

matemaacutetica de las caracteriacutesticas eleacutectricas del un tejido auricular propuestas por

Nygren (Nygren et al 1998) el sistema resultante se utiliza para simular la

propagacioacuten del potencial de accioacuten en todo el dominio de la auriacutecula

Capiacutetulo III Meacutetodos

56

32 El modelo celular de Nygren

El modelo celular de Nygren (Nygren et al 1998) estaacute basado en el registro

de potenciales promedios de voltage-clamp tomados en miocitos aislados Se

basoacute en un circuito equivalente al de Hodgkin-Huxley para el sarcolema

acoplado a un modelo de compartimiento fluiacutedico llamado Cleft Space el cual

corresponde a una clara y fina capa que rodea la ceacutelula en la cual la acumulacioacuten

o agotamiento de iones puede ocurrir representando los cambios tanto en las

concentraciones ioacutenicas en el citoplasma como en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico

Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren Incluyendo el

espacio intracelular Cleft y el espacio extracelular

Como puede observarse en la Figura 32 los iones pueden ser

intercambiados entre el Cleft Space y el espacio extracelular (en el cual todas las

concentraciones se suponen constantes) solamente a traveacutes de la difusioacuten como

resultado de un gradiente de concentracioacuten Con la formulacioacuten se puede

reconstruir los datos del potencial de accioacuten que son representativos en la

mayoriacutea de las ceacutelulas de auriacutecula humana dando la base biofiacutesica de las

corrientes ioacutenicas

En la fFigura 33 se muestra la representacioacuten esquemaacutetica del modelo

matemaacutetico de auriacutecula humana propuesto por Nygren

Capiacutetulo III Meacutetodos

57

Figura 33 Modelo del sarcolema (membrana citoplasmaacutetica) en el modelo de

Nygren

El modelo incluye cada una de las corrientes INa ICaL It Isus IKr IKs y IK

las bombas Ca2+

and Na+-K

+ y el intercambiador

Na

+-Ca

+ que se saben

contribuyen al potencial de accioacuten en miocitos de la auriacutecula humana Las

expresiones matemaacuteticas fueron obtenidas sobre la base de registros de voltage-clamp En la Figura 11 se muestra la forma del potencial de accioacuten auricular y

las corrientes de polarizacioacuten y despolarizacioacuten auricular El modelo completo

de Nygren (Nygren et al 1998) puede consultarse en el apeacutendice de esta tesis

31 Modelo de acoplamiento celular

La excitacioacuten de la membrana celular como se explico previamente puede

ser transmitida de una ceacutelula a otra Para efectos del modelado el miocardio se

considera como un medio continuo (Henriquez et al 1996) Aunque esto no

corresponde claramente a la naturaleza discreta de las ceacutelulas y a su estructura

fibrosa estas simplificaciones son necesarias para minimizar el coste

computacional de los modelos de acoplamiento celular El flujo de corrientes

intracelular y extracelular puede escribirse usando las leyes de conservacioacuten de

la carga dada su naturaleza pasiva y no selectiva pueden modelarse como un

flujo continuo puramente resistivo (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997)

Capiacutetulo III Meacutetodos

58

311 Teoriacutea del cable

Puesto que un miocito puede conducir interiormente a traveacutes del mioplasma

y dado que la membrana celular que lo rodea es un aislante puede utilizarse la

teoriacutea del cable para modelar su comportamiento eleacutectrico (Weidmann 1970)

Una fibra muscular tiene un conductor interior que consiste en el mioplasma y

estaacute rodeado por un aislamiento de la membrana celular El mioplasma tiene una

propiedad de material D que describe su conductividad en el espacio

tridimensional en mScm En la Figura 34 muestra un segmento de cable y los

flujos de corrientes

Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable Las corrientes entrantes son positivas

y las salientes negativas

El vector de campo eleacutectrico (mVcm) E se define como la caiacuteda de

potencial mantenida espacialmente en un material

(14)

en donde

(15)

y es una funcioacuten escalar para el potencial dentro del cable (o el potencial

intracelular de ahiacute el subiacutendice i) Por la ley de Ohm el vector de flujo J

(microAcmsup2) el cual representa la densidad de corriente dentro del cable es

proporcional al vector del campo eleacutectrico (ver la Figura 34)

(16)

Capiacutetulo III Meacutetodos

59

Fiacutesicamente la ecuacioacuten (16) establece que el flujo de corriente en un cable

ocurre en la direccioacuten de la mayor caiacuteda de potencial

Considerando una pequentildea seccioacuten diferencial de cable con volumen dΩ y

superficie la corriente total que entra en la direccioacuten del

cable debe ser igual a la corriente que sale como lo establece la ley de

conservacioacuten de la carga Como la carga no es acumulativa dentro del cable el

flujo entrante a traveacutes del aacuterea menos el flujo saliente a traves de (los

flujos a traveacutes de los extremos del cable a los voluacutemenes conductores vecinos) y

la suma de las corrientes de membrana (por unidad de aacuterea) que la atraviesan a

traveacutes de (corrientes de membrana positiva fluyendo de dentro hacia

fuera) son iguales a cero asi que

(17)

donde la diferencial total de flujo sobre la longitud del cable dJ en tres

dimensiones es

(18)

e

(19)

donde Ic es la corriente de membrana capacitiva Iion es la suma de las corrientes

que cruzan la membrana a traveacutes de los canales ioacutenicos en unidades de

(μAcmsup2) Entonces las unidades del lado derecho de la ecuacioacuten son (μAcmsup2)

(cmsup2)= μA

Reordenando la ecuacioacuten (17) en la cual las unidades son (μAcmsup2) (cmsup2)=

μA

(20)

Examinando los teacuterminos del lado derecho el cambio de flujo en la direccioacuten

x1 por ejemplo es

(21)

donde y En el caso general 3D el cambio

total en el flujo es

(22)

Sustituyendo (22) en (20) y ordenando teacuterminos se obtiene la siguiente

ecuacioacuten de conservacioacuten de la carga

(23)

Capiacutetulo III Meacutetodos

60

Estableciendo d md =Sv como la relacioacuten superficie del aacuterea de la

membrana al volumen y expresando el flujo en teacuterminos de potencial resulta la

ecuacioacuten tridimensional del cable

(24)

El tensor de conductividad se denota por D a menudo escrito en unidades de

cmsup2msec combinando D con Sv y Cm La ecuacioacuten del cable puede ser escrita

como

(25)

La ecuacioacuten del cable puede derivarse considerando la forma integral de las

formulacioacuten de la conservacioacuten de la carga a cambio de la ecuacioacuten diferencial

presentada anteriormente Asiacute que considerando un volumen arbitrario de cable

con superficie y un vector de salida normal n la forma

equivalente a la ecuacioacuten (17) es

(26)

Donde el flujo saliente las corrientes son positivas Aplicando el teorema de

Gauss directamente resulta

(27)

Y la ecuacioacuten (26) se convierte

(28)

Ya que el cable debe tener alguacuten volumen arbitrario y un aacuterea de superficie

asociada

(29)

Donde Sv cuenta por el hecho de que la corriente fluye solamente a traveacutes

de una porcioacuten de tamantildeo proporcional de aacuterea de superficie de un volumen

arbitrario Aplicando los resultados de la ley de Ohm en la ecuacioacuten (16) la

ecuacioacuten (29) conduce a la ecuacioacuten del cable (ecuacioacuten 24)

Capiacutetulo III Meacutetodos

61

312 Modelo bidominio

El modelo bidominio es la aproximacioacuten maacutes ampliamente utilizada en la

investigacioacuten teoacuterica y numeacuterica de los fenoacutemenos macroscoacutepicos de la

actividad eleacutectrica en el tejido cardiacuteaco (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) Una descripcioacuten del modelo se encuentra en Tung (Tung 1978) Estaacute

basado en la representacioacuten del tejido como dos dominios compenetrados el

intracelular y el extracelular Las corrientes ioacutenicas fluyen de un dominio a otro

a traveacutes de la membrana celular que actuacutea como capacitor En el espacio

extracelular las corrientes pueden fluir continuamente entre las ceacutelulas y en el

espacio intracelular la corriente puede fluir continuamente a traveacutes de las ceacutelulas

ya que su mioplasma se conecta a traveacutes de los gap junctions La resistencia

tridimensional al flujo de la corriente en cada dominio se representa por un

tensor de paraacutemetros de conductividad

Aplicando la ley de Ohm a la ecuacioacuten (16) a estos dos dominios resulta

(30)

(31)

donde y son las densidades de corriente intra y extracelular y y son

tensores de conductiovidad anisotroacutepica Si definimos un dominio arbitrario de

volumen de tejido con una superficie la conservacioacuten de la carga requiere

que el flujo de salida de un dominio debe ser igual al flujo en el otro

(32)

donde n representa un vector normal unitario de salida al volumen arbitrario

aproximando el comportamiento del dominio intracelular como si fuera un

cable tal como en la derivacioacuten indicada anteriormente en (30) y (40) la

aplicacioacuten del teorema de Gauss conduce a

(33)

(34)

donde los signos opuestos indican que la misma corriente de membrana fluye

hacia fuera del dominio intracelular y hacia dentro del dominio extracelular El

potencial de membrana se define como la diferencia entre los potenciales intra y

extracelular

(35)

Sustituyendo las ecuaciones (30) y (31) en las ecuaciones (33) y (34) se

tiene

Capiacutetulo III Meacutetodos

62

(36)

(37)

Escribiendo en teacuterminos de Vm y

(38)

(39)

De las ecuaciones (38) y (39) se tiene entonces

(40)

Reordenando ambas ecuaciones tenemos

(41)

(42)

Las ecuaciones (41) y (42) son las ecuaciones para el tratamiento bidominio del

tejido auricular Las variables desconocidas Vm y e variacutean espacialmente dentro

del dominio del problema es decir toda la auriacutecula humana y son por lo tanto

ecuaciones diferenciales La corriente es una funcioacuten de Vm y es una

coleccioacuten de corrientes detalladas de membrana que describe localmente el

estado ioacutenico de las ceacutelulas en el tejido como una funcioacuten del tiempo a traveacutes de

un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que para este estudio se

corresponde a las del modelo de Nygren

Condiciones de frontera

Estas ecuaciones son resueltas simultaacuteneamente en el dominio representando

el tejido activo Ninguna corriente puede fluir por fuera del medio intracelular a

traveacutes de los gap junctions es decir se utiliza una condicioacuten de frontera de von

Neumann

sobre (43)

O tambieacuten

sobre (44)

Donde n es un vector unitario normal a la frontera del d En el medio

extracelular sin embargo la corriente puede fluir fuera del tejido cardiaco

activo provisto de un medio o bantildeo conductivo (llamado aquiacute bc) En este

dominio bc caracterizado por un campo de tensor de conductividad Dbc y por

Capiacutetulo III Meacutetodos

63

la ausencia de alguna fuente de corriente el potencial eleacutectrico Vbc satisface la

ecuacioacuten eliacuteptica

en bc (45)

Sobre la frontera exterior

del dominio del bantildeo conductor bc se

supone una condicioacuten de frontera de no flujo este es el caso por ejemplo

cuando

corresponde a la superficie del cuerpo

sobre

(46)

Cuando se modela fibrilacioacuten es posible considerar otras condiciones de

frontera (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) El enlace entre el tejido

activo y el bantildeo de tejido activo se establece a traveacutes de una condicioacuten de

continuidad para potenciales y corrientes

y en (47)

De esta manera se establece el conjunto de ecuaciones que describen el

modelo bidominio con un bantildeo conductor compuesto de ecuaciones

diferenciales parciales y unas condiciones de frontera y una condicioacuten de

continuidad Sin embargo la corriente ioacutenica Iion depende del estado de la

membrana f(xt) la cual ademaacutes debe satisfacer un conjunto de ecuaciones

diferenciales ordinarias

Estas ecuaciones con sus condiciones de frontera asociadas pueden

resolverse utilizando el meacutetodo de los elementos finitos sin embargo haremos

algunas simplificaciones considerando un modelo monodominio

313 Modelo monodominio

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio en el caso general no es

tarea faacutecil ya que exige la computacioacuten simultaacutenea de los potenciales de los

campos e y Vm (Keener et al 1998 Saleheen et al 1998) Es posible

afortunadamente y de manera eficiente simplificar la formulacioacuten bidominio y

limitar el caacutelculo solamente al dominio intracelular (Henriquez et al 1996)

Una simplificacioacuten comuacutenmente utilizada de las ecuaciones bidominio para

reducir los costes computacionales suponen que (Jacquemet et al 2003) y

(Zozor et al 2003)

El tejido es delgado y cuenta con un bantildeo conductor

Las variaciones extracelulares son lo suficientemente pequentildeas de

modo que las variaciones de potencial intracelular son

Capiacutetulo III Meacutetodos

64

aproximadamente iguales a las variaciones del potencial

transmembrana

El efecto del potencial extracelular sobre las fuentes de corrientes

transmembrana es pequentildea de manera que las ecuaciones bidominio

pueden ser desacopladas

Bajo estas consideraciones un tejido cardiaco puede ser descrito por una

ecuacioacuten monodominio de la forma

(48)

donde el tensor de conductividad D tiene igual variacioacuten anisotroacutepica que Di

Es decir

(49)

donde es un escalar Entonces sustituyendo en las ecuaciones (41) y (42)

tenemos

(50)

(51)

Ordenando teacuterminos en (51)

(52)

reemplazando 52 en 50 tenemos

(53)

donde

Con la condicioacuten de contorno de no flujo en el dominio

intracelular

en (54)

Con el fin de completar el desacoplamiento la ecuacioacuten del potencial de

membrana de las otras ecuaciones que involucran el potencial extracelular se

utilizaraacute la siguiente condicioacuten de frontera de no flujo

en (55)

La ecuacioacuten (53) que es una forma variada de la presentacioacuten de la ecuacioacuten

(48) y la ecuacioacuten (55) establecen la formulacioacuten monodominio

Capiacutetulo III Meacutetodos

65

33 Particioacuten del operador

Una de las teacutecnicas maacutes atractivas para resolver el sistema acoplado de

ecuaciones en derivadas parciales descritos por los modelos bidominio y

monodominio es la particioacuten del operador (Strang 1968) Para introducir la

teacutecnica considere el siguiente problema de valor inicial

(56)

(57)

donde L1 y L2 son operadores en V y Vo es una condicioacuten incial dada Si se

escoge un paso de tiempo lo suficientemente pequentildeo el problema (56) y (57)

puede resolverse como sigue

(58)

(59)

para Seguidamente se resuelve

(60)

(61)

para correspondiendo w a la solucioacuten V en

A este esquema se le conoce como particioacuten Godunov y se puede demostrar

que es orden uno en tiempo O( Alternativamente el problema (58) y (59) se

puede resolver como

(62)

Este esquema propuesto por Strang (1968) es orden dos en tiempo Para

aplicarlo al modelo monodominio elegimos L1 como el operador asociado al

teacutermino reactivo y L2 el operador asociado al teacutermino difusivo

(63)

(64)

De esta manera la particioacuten de Strang quedariacutea como

Paso 1 Resolver

(65)

para y condicioacuten de contorno indicada en la ecuacioacuten (55)

Capiacutetulo III Meacutetodos

66

Paso 2 Resolver

(66)

para y

Paso 3 Resolver

(67)

para y

Este esquema aplicado al modelo monodominio fue propuesto por Qu et al (1999) y es de orden dos en tiempo Noacutetese que los pasos 1 y 3 pueden ser

llevados a cabo en un solo paso con excepto para la primera iteracioacuten

de lo contrario el meacutetodo es de orden uno en tiempo

La teacutecnica de particioacuten del operador facilita la implementacioacuten numeacuterica ya

que desacopla la integracioacuten del modelo celular del problema difusivo que es

ahora homogeacuteneo lo que permite a su vez otras teacutecnicas numeacutericas alternativas

Cuando se resuelve el modelo monodominio (53) y (55) por particioacuten del

operador u otra teacutecnica es necesario discretizar en tiempo y espacio las

diferentes ecuaciones

Para la integracioacuten temporal se emplean esquemas de diferencias finitas

mientras que para discretizacioacuten espacial se emplean diferencias finitas o

elementos finitos En esta tesis el modelo monodominio es resuelto

numeacutericamente empleando el meacutetodo del elemento finito

32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF)

Para la solucioacuten de las ecuaciones de propagacioacuten se optoacute por el meacutetodo de

discretizacioacuten por elementos finitos puesto que este meacutetodo tiene una

fundamentacioacuten teoacuterica muy soacutelida El meacutetodo estaacute basado en una aproximacioacuten

de la solucioacuten exacta por una combinacioacuten lineal de funciones de prueba Estas

funciones son tiacutepicamente polinomios linealmente independientes y que

satisfacen las condiciones de contorno Matemaacuteticamente el meacutetodo de los

elementos finitos puede ser tratado como un procedimiento de residuos

ponderados de tipo Galerkin o como un medio de obtener una solucioacuten

aproximada a un problema formulado de manera deacutebil Por uacuteltimo tambieacuten

puede ser interpretado como un caso de aplicacioacuten del meacutetodo de Ritz es decir

como una forma aproximada de obtener la solucioacuten de problemas que responden

a un principio variacional

Capiacutetulo III Meacutetodos

67

El MEF se ha utilizado para aplicaciones que tienen que ver con flujo

sanguiacuteneo distribucioacuten de la tensioacuten en el miocardio transferencias de calor

desfibrilacioacuten etc Informacioacuten maacutes detallada sobre el meacutetodo puede consultarse

en (Carey et al 1986 Carey 1989 Ciarlet Ciarlet et al 1991 Zienkiewicz et

al 2002) En el MEF se divide el dominio en un nuacutemero finito de subdominios

llamados elementos aplicaacutendose el meacutetodo de Galerkin a cada elemento La

solucioacuten global se logra ensamblando todos los elementos

El meacutetodo de los elementos finitos es una teacutecnica numeacuterica empleada para

resolver ecuaciones diferenciales en las que la solucioacuten se plantea como una

combinacioacuten lineal de funciones base La formulacioacuten en elementos finitos

consta de dos pasos fundamentales i) Encontrar la formulacioacuten deacutebil o de

Galerkin del problema ii) Discretizar la forma deacutebil en un espacio finito

dimensional

Para encontrar la forma deacutebil del problema hay que multiplicar la ecuacioacuten

diferencial por una funcioacuten de prueba que cumple con ser cero en donde existen

condiciones de contorno esenciales o Dirichlet (valor de la funcioacuten conocida) e

integrando sobre todo el dominio Para el problema monodominio con separador

del operador tenemos

(68)

donde w es la funcioacuten de prueba que satisface

con

Vo una condicioacuten esencial Recordando que en un modelo

monodominio solo existen condiciones de Neumann aplicando el teorema de

Green a la ecuacioacuten (70) tenemos

(69)

La ecuacioacuten (69) representa la forma deacutebil del problema monodominio Note

que la integral de superficie en (69) es exactamente cero por las condiciones de

contorno (55)

En el meacutetodo de elementos finitos la solucioacuten se construye como

(70)

donde es una funcioacuten que satisface las condiciones de contorno y son

funciones que generan el espacio n dimensional en el que V es aproximada

Introduciendo esta aproximacioacuten en (69) y tomando como funciones de prueba

las propias funciones de interpolacioacuten da lugar a la formulacioacuten claacutesica de

elementos finitos

Capiacutetulo III Meacutetodos

68

(71)

j=1n

o en forma matricial se puede escribir como

(72)

321 Discretizacioacuten temporal

Para poder resolver la ecuacioacuten (72) es necesario introducir una

discretizacioacuten temporal para La discretizacioacuten temporal se lleva a cabo a

traveacutes del meacutetodo de las diferencias finitas Se puede demostrar que los meacutetodos

maacutes populares para ecuaciones diferenciales de primer orden son miembros de

una familia de un paraacutemetro

(73)

donde es un valor conocido y es el valor incoacutegnita

De acuerdo al valor de seleccionado da lugar a diferentes esquemaacutes

Esquema expliacutecito (condicionalmente estable)

Crank-Nicolson (incondicionalmente estable)

Esquema de Galerkin (incondicionalmente estable)

Totalmente impliacutecito (incondicionalmente estable)

Particularizando (72) para los tiempos n y n+1 y sustituyendo en (73)

obtenemos

(74)

En esta tesis se ha adoptado un esquema de integracioacuten impliacutecito con

con lo cual el sistema a resolver en (65-67) es

(75)

Capiacutetulo III Meacutetodos

69

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento

finito

Para resolver el problema por el MEF se siguen los siguientes pasos

Discretizacioacuten espacial del dominio

Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten a la solucioacuten

Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Solucioacuten del sistema de ecuaciones

Visualizacioacuten de los resultados

331 Discretizacioacuten espacial del dominio

La discretizacioacuten espacial o mallado en el MEF consiste en subdividir el

dominio de caacutelculo con un nuacutemero finito de elementos de tamantildeo que

ocupen todo el dominio

(76)

donde Nelm es el nuacutemero de elementos

Ademaacutes debemos agregar que los elementos no se solapan o intersectan La

forma de los elementos es muy simple y solo variacutean en forma y tamantildeo En 2D

los elementos maacutes comuacutenmente utilizados son el triaacutengulo y el cuadrilaacutetero

mientras que en 3D se usan los tetraedros y hexaedros

La discretizacioacuten espacial es muy importante en la exactitud del anaacutelisis por

el MEF ya que en cuanto maacutes pequentildeo es el elemento maacutes exacta es la solucioacuten

Cuando se agregan elementos a la discretizacioacuten se denomina refinamiento

332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten

Para determinar la solucioacuten en un punto especiacutefico de la malla es necesario

utilizar las funciones de interpolacioacuten Estas funciones son locales y estaacuten

definidas en el dominio del elemento Ωe cuyo peso depende de los valores de

las variables nodales La eleccioacuten de las funciones de forma estaacute supeditada al

orden de aproximacioacuten deseado y a la dimensioacuten espacial del problema Las

funciones de interpolacioacuten o de forma deben cumplir las siguientes condiciones

Capiacutetulo III Meacutetodos

70

El valor de la funcioacuten de forma en su nodo respectivo debe ser uno

y cero en el resto es decir

(77)

La suma de las funciones de forma es uno

(78)

Asiacute para un espacio unidimensional las funciones de forma

lineales son

(79)

333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Para el caso del problema unidimensional la formulacioacuten deacutebil en un

elemento es obtenida multiplicando dicha ecuacioacuten por la funcioacuten de peso we

e integrando sobre el elemento

(80)

Integrando por partes obtenemos la formulacioacuten deacutebil de la ecuacioacuten (80)

(81)

La discretizacioacuten de la ecuacioacuten (81) se obtiene sustituyendo la

aproximacioacuten de V

(82)

Donde es el nuacutemero de nodos por elemento En forma matricial esta

aproximacioacuten puede escribirse como

(83)

Sustituyendo la aproximacioacuten de V en (81) y haciendo

se obtiene

la forma discretizada en el tiempo t para el nodo i del elemento

(84)

Que se puede escribir en forma matricial

(85)

Capiacutetulo III Meacutetodos

71

En donde

(86)

(87)

(88)

El teacutermino debido a la integral de contorno en la ecuacioacuten (81) no se ha incluido

en las ecuaciones discretizadas ya que no contribuye en el sistema ensamblado

Este teacutermino se anula entre elementos que comparten caras y es exactamente

satisfecho en contornos con condiciones de Neumann homogeacuteneas como el

caso de la propagacioacuten del potencial en tejido auricular

334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Dado que los elementos comparten nodos globales el sistema de ecuaciones

para cada elemento no puede resolverse independientemente Por lo tanto se

ensamblan en un sistema uacutenico para todos los elementos en donde una fila

corresponde a los paraacutemetros de un nodo global La matriz de conectividad

indica cual paraacutemetro local nodal (filas en la matriz) corresponde al mismo

paraacutemetro global y debe ser sumado a una fila uacutenica de todo el sistema En este

punto la anatomiacutea de la auriacutecula se incorpora a traveacutes de la representacioacuten de la

geometriacutea de los elementos en el dominio Las propiedades estructurales de la

arquitectura del tejido son incorporadas a traveacutes de campos que representan la

geometriacutea de la fibra y el tensor de conductividad Las caracteriacutesticas celulares

se incorporan a traveacutes de las corrientes de membrana calculadas en el teacutermino

Las matrices ensambladas se representan como

(89)

Donde es el nuacutemero de elementos De esta manera el sistema

ensamblado se corresponde con

MV KV=F (90)

La solucioacuten y visualizacioacuten de resultados se trataraacuten maacutes adelante en este

capiacutetulo

Capiacutetulo III Meacutetodos

72

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula

El disentildeo del modelo geomeacutetrico realista se ha orientado de manera que

tenga la capacidad para reproducir cliacutenicamente las arritmias el modelo debe ser

capaz de sostener propagacioacuten arriacutetmica durante varios segundos y permitir

intervenciones terapeacuteuticas que puedan ser evaluadas La importancia de tener

una representacioacuten fiel y completa de la auriacutecula y una estructura anatoacutemica

auricular detallada se ha considerado en esta tesis Con el trabajo de Harrild

Henriacutequez se ha demostrado que una fiel reproduccioacuten de la secuencia de

activacioacuten auricular bajo ritmo sinusal normal depende de cada detalle

anatoacutemico situacioacuten que se ha considerado con cuidado Porque buscamos

encontrar los efectos anatoacutemicos derivados de las alteraciones de las estructuras

estamos interesados en una reproduccioacuten muy realista de los efectos anatoacutemicos

en las activaciones locales El objetivo es obtener un modelo con una gran

definicioacuten fisioloacutegica Por lo tanto se decidioacute construir un modelo eficiente y

realista de la auriacutecula humana Las condiciones impuestas a este modelo son los

siguientes

El modelo base debe ser perfeccionado y mejorado con respecto al

disponible en la red8

Las dimensiones del modelo deben ser comparables a las de las

auriacuteculas sanas y patoloacutegicas en teacuterminos de tamantildeo y cantidad de

los tejidos excitables

Las zonas aisladas deben tener tamantildeos adecuados y corresponderse

anatoacutemicamente como el caso de las venas pulmonares venas cavas

y vaacutelvulas

Las dos auriacuteculas deben contener todos los detalles anatoacutemicos con

las medidas realistas

Debe contener los grandes haces de fibras y definir anatoacutemicamente

los caminos de conduccioacuten

Debe permitirse acoplar un modelo completo de direccionamiento

de fibras del tejido

El modelo debe permitir el empleo de meacutetodos numeacutericos que

puedan demostrar su eficiencia

8 La malla base original se encuentra en httpthevirtualheartorgmuseumvrmlahtml y puede

descargarse libremente Esta malla deriva de imaacutegenes de resonancia magneacutetica y se utilizoacute en el estudio

de Harrild et al (2000)

iii

ldquoAll scientific truth is conditioned by the state of the knowledge

at the time of its announcementrdquo

William Osler MD FRCS Harvenian Oration Royal College of

Physicians 1906

A quienes las adversidades no les impide mantener viva la

esperanza de un mundo mejor

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacioacuten es el resultado de muchos

esfuerzos colaboraciones y palabras de aliento Por ello quiero expresar mi

especial agradecimiento a mis directores Javier y Joseacute Felix quienes estuvieron

siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacioacuten no se hubiera

podido realizar este trabajo A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi

camino para seguir adelante Quiero dejar un mensaje especial de

agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Joseacute Maria Ferrero Corral

cuyas lecciones de la bioingenieriacutea despertaron en mi el intereacutes de llegar a

desarrollar este trabajo Al Dr Fernando Hornero del Hospital General

Universitario de Valencia quien nos ayudoacute enormemente en la organizacioacuten y

entendimiento de la problemaacutetica desarrollada

A los amigos y compantildeeros del Laboratorio de Bioingenieriacutea A todos y cada

uno de los profesores Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso

Garciacutea Ninet por su oportuno y grande apoyo A mi compantildeero y amigo

Abdelhedi Chaieb A cada uno de los compantildeeros y amigos del Colegio mayor

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su

contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino A todos quienes con su

amistad me aportaron motivos para seguir adelante a todos ellos mis

agradecimientos mas sinceros

Al Vicerrectorado de Cooperacioacuten Internacional de la Universidad

Politeacutecnica de Valencia al Dr Francisco Morant Anglada y su equipo de

colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilitoacute la

estancia en Espantildea

vii

Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and

how surgical interventions might interrupt wave propagation This is a very

interesting project which links a surgical group with your team As you know

surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of

sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia With the 3 dimensional model that

you work with I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons With these modifications you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore

potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in

humans

In summary - I like this work very much

Sincerely

Frank

C Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School

ix

RReessuummeenn

Los modelos de la actividad eleacutectrica cardiaca son esquemaacutes teoacutericos de los

fenoacutemenos electro fisioloacutegicos basados en formulaciones matemaacuteticas y forman

parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensioacuten y la prediccioacuten de

su comportamiento en distintas situaciones normales y patoloacutegicas La

modelizacioacuten matemaacutetica y de estructuras anatoacutemicas virtuales unida a la

simulacioacuten por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de

origen eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy

difiacutecil su estudio utilizando solamente la viacutea experimental

Este trabajo estaacute basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

auriacutecula humana un modelo de dimensiones fisioloacutegicas y otro con dilatacioacuten en

la auriacutecula izquierda (remodelado estructural) A ambos modelos se les

incorporoacute una orientacioacuten realista de las fibras y conduccioacuten anisotroacutepica El

remodelado eleacutectrico y el remodelado de gap junctions ocasionados por

episodios de fibrilacioacuten auricular croacutenica fueron simulados De esta forma el

estudio contempla cuatro diferentes modelos 1) un modelo en condiciones

fisioloacutegicas con caracteriacutesticas anatoacutemicas y eleacutectricas normales 2) un modelo

de caracteriacutesticas anatoacutemicas normales pero en condiciones de remodelado

eleacutectrico 3) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico

y 4) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico y de

gap-junctions

Los modelos reprodujeron la propagacioacuten del potencial de accioacuten en

situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Mediante simulacioacuten se estudioacute el efecto

del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural (dilatacioacuten) y del

remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas En general los

resultados muestran como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de

reentradas La vulnerabilidad a reentradas aumenta en auriacutecula dilatada y es auacuten

mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap-junctions Se encontroacute asiacute

mismo que la localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad En los anaacutelisis de la actividad focal se encontroacute un fuerte

impacto de la anatomiacutea para el mantenimiento de reentradas permanentes La

aparicioacuten de reentradas en figura de ocho espirales y macro-reentradas se

observaron en los modelos patoloacutegicos

Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional arritmias

auriculares remodelado eleacutectrico remodelado estrutural remodelado de gap-junctions vulnerabilidad a reentradas

xi

AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro

physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of

efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations Mathematical modeling and virtual anatomical

structures coupled with computer simulation to help analyze and understand in

more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using

only experimentally

This work is based on the development of two tree-dimensional models of

human atria a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling) Both models were incorporated a realistic

fiber orientation and anisotropic conduction Electrical remodeling and the

remodeling of gap junctions occasioned by chronic atrial fibrillation episodes

were simulated Thus the study includes four different models 1) a model in

physiological conditions with anatomical and electric normal features 2) a

model of normal anatomical features but in terms of electrical remodeling 3) a

model with dilatation and electrical remodeling and 4) a model with dilation

and electrical remodeling and gap-junctions remodeling

The models reproduced the spread of action potential in physiological and

pathological situations By simulation we studied the effect of electrical

remodeling structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on

vulnerability to reentry In general the results show as electrical remodeling

favors the generation of reentry The increased vulnerability for atrial reentry is

even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled We found also that

the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly The

focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry The occurrence of figure-eight reentry spiral-and macro-

reentry were observed in pathological models

Keywords mathematical models computer simulation anatomical model

arrhythmia acute dilation electrical remodeling conduction velocity refractory

period vulnerability vulnerable window gap junctions

xiii

RReessuumm

Els models de lactivitat elegravectrica cardiacuteaca soacuten esquemes teograverics dels

fenogravemens electro fisiologravegics basats en formulacions matemagravetiques i formen part

dels esforccedilos encaminats a facilitar la seua comprensioacute i la prediccioacute del seu

comportament en diferents situacions normals i patologravegiques La modelitzacioacute

matemagravetica i destructures anatogravemiques virtuals juntament amb la simulacioacute per

ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb meacutes detall lorigen de les

reentrades que donen lloc a les arriacutetmies auriculars dorigen elegravectric ja que la

complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difiacutecil el seu estudi utilitzant

unicament la via experimental

Aquest treball estagrave basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals dauriacutecula humana un model de dimensions fisiologravegiques i un

altre amb dilatacioacute a lauriacutecula esquerra (remodelat estructural) Als des models

sels va incorporar una orientacioacute realista de les fibres i conduccioacute anisotrogravepica

El remodelat elegravectric i el remodelat de gap junctions ocasionats per episodis de

fibril bull lacioacute auricular crogravenica van ser simulats Daquesta manera lestudi

contempla quatre models diferents 1) un model en condicions fisiologravegiques

amb caracteriacutestiques anatogravemiques i elegravectriques normals 2) un model de

caracteriacutestiques anatogravemiques normals perograve en condicions de remodelat elegravectric

3) un model amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i 4) un model

amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i de gap junctions

Els models van reproduir la propagacioacute del potencial daccioacute en situacions

fisiologravegiques i patologravegiques Mitjanccedilant simulacioacute es va estudiar lefecte del

remodelat elegravectric del remodelat estructural (dilatacioacute) i la vulnerabilitat a

reentrades del remodelat gap junctions En general els resultats mostren com el

remodelat elegravectric afavoreix la generacioacute de reentrades La vulnerabilitat a

reentrades creix a lauriacutecula dilatada i eacutes encara meacutes gran a lauriacutecula dilatada

amb remodelat de gap-junctions Aixiacute mateix es va trobar que la localitzacioacute

dels focus ectogravepics feia variar notablement la vulnerabilitat En els anagravelisis de

lactivitat focal es va trobar un fort impacte de lanatomia per al manteniment de

reentrades permanents Laparicioacute de reentrades en figura de vuit espirals i

macro-reentrades es van observar als models patologravegics

Paraules clau models matemagravetics simulacioacute computacional ariacutetmies

auriculars remodelat elegravectric remodelat Estrutural remodelat de

gap-junctions vulnerabilitat a reentrades

xv

Listado de abreviaturas y siacutembolos

Abreviaturas utilizadas en el texto

AF Atrial fibrillation - Fibrilacioacuten auricular

AP Action potential - Potencial de accioacuten

APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten

BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional

Ca2+

Ioacuten calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatoacutemicos

CHF Insuficiencia cardiaca croacutenica

CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccioacuten

DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas

DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico

EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica

ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Meacutetodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Meacutetdo de voluacutemenes finitos

xvi

K+ Ioacuten potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium - Auriacutecula izquierda

m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacioacuten del ldquolaberintordquo

MRI Magnetic resonance imaging- Imaacutegen de resonancia magneacutetica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vaacutelvula mitral

Na+ Ioacuten sodio

PRA Periacuteodo refractario absoluto

PRR Periacuteodo refractario relativo

RA Right atrium - Auriacutecula derecha

S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica

S2 Estiacutemulo prematuro

SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda

xvii

Lista de figuras

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano 5 Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten 7 Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana 9 Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular

paroxiacutestica 13 Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF 14 Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie Ausma and Schotten) 16 Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF 19 Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado 20 Figura 19 AP de una ceacutelula auricular 22 Figura 110 Estructura de gap junctions 23 Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula 30 Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana 31 Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten

entre las auriacuteculas 32 Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental 33 Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios 39 Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular 52 Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren 56 Figura 33 Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren 57 Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable 58 Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula 75 Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y

suavizado de la malla 77 Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en

el modelo 78 Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann 79 Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario 79 Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares 80 Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras 81 Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido 83 Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de

onda 89 Figura 314 Pasos en el proceso 90 Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes

regiones que la componen 98 Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del

tejido 115 Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido 118

xviii

Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo

fisioloacutegico 120 Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren 125 Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado 126 Figura 48 AP obtenido en el modelo 126 Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la

auriacutecula izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente 127 Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado 128 Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

auriacuteculas 131 Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica

ocasionado por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares

derechas 133 Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en

condiciones de remodelado eleacutectrico 135 Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una

actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas 137 Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un

estiacutemulo focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula

izquierda 139 Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula

remodelada 141 Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del

seno coronario y el isthmus 143 Figura 418 Ejes auriculares 145 Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula

dilatada 147 Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada 147 Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada 148 Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 150 Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

auriacutecula dilatada 152 Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas 155 Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

para la auriacutecula dilatada 157 Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula

dilatada 160 Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada 163 Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado

de gap junctions 167 Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado de gap junctions 170 Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 173

xix

Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions 176 Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco

en el centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con

remodelado de gap junctions 177 Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo

dilatado con remodelado por gap junctions 180 Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap

junctions 183 Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos 210

xxi

Lista de tablas

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 35 Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia

experimental para la auriacutecula derecha 99 Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda 100 Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares 101 Tabla 5 Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula 102 Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula 103 Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica 122 Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada 144 Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la

dilatacioacuten 146 Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164 Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por

gap junctions 184

xxiii

Tabla de contenido

Tabla de contenido xxiii

Introduccioacuten 1

1 Introduccioacuten 3 11 El corazoacuten 4 12 Electrofisiologiacutea celular 8 13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca 10 14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular 11

141 Antecedentes cliacutenicos 15 15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular 17 16 Remodelado 20

161 Remodelado eleacutectrico 20 162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos 21 163 Gap junctions 23 164 Remodelado de gap junctions 24 165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular 25

17 Anatomiacutea auricular 26 171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha 27 172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda 27 173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular 28

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula 32 19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental 33 110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 34 111 Modelo celular 36 112 Modelo del tejido 38 113 Modelado computacional 39

Justificacioacuten y objetivos 45

2 Justificacioacuten y objetivos 47

Meacutetodos 49

3 Meacutetodos 51 31 Modelos ioacutenicos de membrana celular 52 32 El modelo celular de Nygren 56 31 Modelo de acoplamiento celular 57

311 Teoriacutea del cable 58 312 Modelo bidominio 61 313 Modelo monodominio 63

33 Particioacuten del operador 65 32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF) 66

321 Discretizacioacuten temporal 68

xxiv

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento finito

69 331 Discretizacioacuten espacial del dominio 69 332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten 69 333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental 70 334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas 71

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula 72 341 Obtencioacuten del dominio del tejido 73 342 Mallado auricular 74 343 Direccionamiento de las fibras del tejido 80

35 Modelando la dilatacioacuten auricular 84 351 Modelando el remodelado eleacutectrico 85 352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions 86

36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten 87 37 Velocidades de conduccioacuten 88 38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico 89

381 El pre-proceso 89 382 El proceso 90 383 Paralelizacioacuten del proceso 91 384 Pos proceso 92

4 Capiacutetulo IV Resultados 97 41 Modelo de auriacutecula normal 97

411 Orientacioacuten de las fibras 114 412 Propiedades de conduccioacuten 119 413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo

sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal 119 414 Velocidades de conduccioacuten 121

42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente 123 421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico 126

43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado 129 44 Vulnerabilidad a reentradas 130 45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico 132 46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente 134

461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 134 462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 136 463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo

remodelado eleacutectricamente 138 464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo

remodelado eleacutectricamente 140 465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo

remodelado eleacutectricamente 142 466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente

144

xxv

47 Modelo de auriacutecula dilatada 145 471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y

orientacioacuten de fibras 146 472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 149

48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas 151 481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada 151 482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la auriacutecula dilatada 153 483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la

auriacutecula izquierda en el modelo dilatado 155 484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en

la auriacutecula dilatada 158 485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la

auriacutecula dilatada 161 486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164

49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 165 491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada

con remodelado de gap junctions 165 410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con remodelado

por gap junctions 168 4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions 168 4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en auriacutecula remodelada por gap junctions 171 4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula

dilatada y remodelada por gap junctions 173 4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula

dilatada remodelada por gap junctions 177 4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada

con remodelado por gap junctions 181 4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions 184

5 Capiacutetulo V discusioacuten 187 51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal 187 52 La anisotropiacutea 192 53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada 194 54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico 197 55 Velocidades de conduccioacuten 199 56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico 202 57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de

conduccioacuten 202 58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes 204 59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de

reentradas 205 510 Efectos de la dilatacioacuten 205

xxvi

511 Efecto del remodelado de gap junctions 206 512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas 207 513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas 207 514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda 208 515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario 208 516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis 209 517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos 209 518 Limitaciones del modelo y el estudio 210

6 Capiacutetulo VI Conclusiones 209

7 Liacuteneas futuras 213

Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de

accioacuten auricular en humanos 217

8 Bibliografiacutea 233

9 Publicaciones 265

Introduccioacuten

CAPIacuteTULO

I

Capiacutetulo I Introduccioacuten

3

1 Introduccioacuten

El corazoacuten humano tiene la funcioacuten de contraerse aproximadamente una vez

por segundo por lo que en sesenta antildeos realiza maacutes de 22 billones de

contracciones Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por

todo el cuerpo Los fallos en esta funcioacuten causaron 175 millones de muertes

estimadas en el antildeo 2005 el 30 de las muertes en todo el mundo seguacuten el

informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacioacuten Mundial de la Salud la cual

ha predicho que para el antildeo 2015 la enfermedad cardiovascular causaraacute 20

millones de muertes

Con una mejor comprensioacuten de la funcioacuten cardiacuteaca es posible mejorar la

deteccioacuten y el tratamiento de estas enfermedades esperando asiacute una reduccioacuten

del ritmo de mortalidad

Los modelos matemaacuteticos y las teacutecnicas de simulacioacuten que se desarrollan en

esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la auriacutecula humana

abarcando los aspectos electro anatoacutemicos desde la funcioacuten cardiaca a escala

celular hasta el oacutergano que comprende ambas auriacuteculas Con los ajustes de los

modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacioacuten podemos

investigar mejor los fenoacutemenos en los cuales registrar la interaccioacuten de la

electrofisiologiacutea con la complejidad anatoacutemica del oacutergano auricular lo que es

crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcioacuten

fisioloacutegica Algunos de los ejemplos donde la inclusioacuten de esta interaccioacuten

ofrece una mayor penetracioacuten son los modelos de arritmias cardiacas en donde

cambios en la estructura de las corrientes ioacutenicas y en la estructura del tejido

debido a la dilatacioacuten muestran un comportamiento diferente a nivel celular del

tejido y del oacutergano

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de

tejido o de oacutergano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar Estaacute

demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces

de simular con precisioacuten los estados fisioloacutegicos normales pueden crearse

virtualmente condiciones no viables en la experimentacioacuten usual pero que sin

embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en

casos reales extremos (Ferrero Corral et al 2005) Por lo tanto hemos

desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar

faacutecilmente el modelo celular y las caracteriacutesticas del tejido y del oacutergano Esta

tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los

modelos electro anatoacutemicos tridimensionales cardiacuteacos de la auriacutecula humana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

4

El modelado de tejido bioloacutegico requiere el uso de aproximaciones

simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacioacuten y la

exactitud fisioloacutegica Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como

del tejido A nivel celular es actualmente inconcebible intentar seguir los

movimientos reales de un ion individual a traveacutes de la membrana celular y

dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

proteiacutenas mientras se intenta modelizar los billones de ceacutelulas que interactuacutean

reciacuteprocamente en un pedazo de tejido Por lo tanto a nivel de tejido es

actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo

completo la deformacioacuten la geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y el

tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardiacuteaco En

ambos casos se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologiacutea en un

sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos

fundamentales de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas

Para proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten de

los efectos de la dilatacioacuten en la generacioacuten de reentradas en esta tesis se

describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos y muestra

que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las

reacciones electro fisioloacutegicas observadas de la auriacutecula humana sometida a

muacuteltiples y variados estiacutemulos experimentales

Ahora presentamos una breve visioacuten general de la fisiologiacutea y la anatomiacutea

del corazoacuten y enfatizaremos en particular sobre la anatomiacutea auricular despueacutes

daremos una visioacuten general de los principales meacutetodos en los que se basan las

teacutecnicas desarrolladas el meacutetodo de los elementos finitos

11 El corazoacuten

El corazoacuten humano puede dividirse en dos mitades1 la izquierda y la

derecha cada una de las cuales consta de dos caacutemaras una auriacutecula y un

ventriacuteculo como se ilustra en la Figura 11 El corazoacuten estaacute compuesto

esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por

tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten y vaacutelvulas)

Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo que se encuentra por debajo

mediante el orificio auriacuteculo-ventricular a traveacutes de una vaacutelvula las cavidades

izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten El corazoacuten estaacute situado

1 Para mayores detalles y comprensioacuten de la fisiologiacutea del corazoacuten se remite al

lector a los libros claacutesicos como (Schmidt et al 1989)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

5

en la parte central del toacuterax (mediastino) entre los dos pulmones apoyaacutendose

sobre el muacutesculo diafragma Estaacute en una situacioacuten no totalmente medial (cerca

de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la liacutenea medial) ya que

en su parte inferior estaacute ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo

El tejido muscular del miocardio estaacute compuesto por ceacutelulas fibrosas

estriadas las cuales a diferencia de las fibras musculares de los muacutesculos

esqueleacuteticos se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un

todo uacutenico (sincitio) para poder tener una accioacuten contraacutectil simultaacutenea Cada

fibra contraacutectil estaacute formada por fibrillas elementales dispuestas

longitudinalmente que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje

longitudinal Estas fibras se unen para formar haces musculares dispuestos en

diversas capas bien en sentido circular bien en sentido longitudinal y oblicuo

(respecto a la base del corazoacuten) de manera que puedan ejercer de forma oacuteptima

la funcioacuten para la cual estaacute destinado el miocardio es decir la expulsioacuten de la

sangre hacia los vasos arteriales

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano Las flechas indican la

direccioacuten de circulacioacuten de la sangre

Las paredes de las auriacuteculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes

de los ventriacuteculos En el interior la pared de la cavidad cardiacuteaca estaacute recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los

salientes y se continuacutea con las arterias y las venas Este revestimiento interno de

las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que eacutesta se coagule

El tabique que divide las auriacuteculas y los ventriacuteculos (respectivamente inter-

auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular y en la porcioacuten supero-

Capiacutetulo I Introduccioacuten

6

anterior de la ventricular una constitucioacuten fibrosa Otro tejido fibroso forma el

periacutemetro de los orificios auriacuteculo-ventriculares aoacutertico y pulmonar con fuertes

anillos que sirven de sosteacuten a las vaacutelvulas y de implantacioacuten a los haces

musculares Las auriacuteculas tienen una cavidad de forma irregularmente

redondeada maacutes globosa la de la auriacutecula derecha maacutes ovoide la de la auriacutecula

izquierda Las cavidades ventriculares son maacutes anchas hacia la base del corazoacuten-

(es decir hacia arriba) mientras que se estrechan hacia la punta la cavidad

ventricular derecha tiene la forma de una piraacutemide irregular triangular con el

lado medial (hacia el tabique) coacutencavo la del ventriacuteculo izquierdo tiene la forma

de un cono aplanado en sentido latero-medial

Las auriacuteculas presentan entre ambas una prolongacioacuten anterior (orejuela o

apeacutendice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazoacuten

rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta y a la izquierda el de la

arteria pulmonar Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de

los haces musculares especialmente en las partes maacutes lejanas del tabique En la

auriacutecula derecha estos haces musculares se disponen maacutes irregularmente

paralelos entre siacute cerca de la direccioacuten longitudinal del corazoacuten recordando la

disposicioacuten de los dientes de un peine (llamados por ello muacutesculos pectiacuteneos)

La auriacutecula izquierda tiene paredes generalmente lisas los muacutesculos pectiacuteneos

se encuentran exclusivamente en la orejuela En los ventriacuteculos existen unos

haces musculares fuertes que sostienen las paredes excrecencias musculares en

forma de piraacutemides (muacutesculos papilares) que parten de la pared del ventriacuteculo y

terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) las cuales se insertan

en los maacutergenes libres y sobre la cara inferior de las vaacutelvulas auriacuteculo-

ventriculares Durante la contraccioacuten cardiacuteaca cuando existe un fuerte aumento

de la presioacuten intraventricular la contraccioacuten de los muacutesculos papilares pone en

tensioacuten las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vaacutelvulas

evitando el reflujo hacia las auriacuteculas

Las pulsaciones cardiacuteacas se inician mucho antes del nacimiento en el

embrioacuten de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida

Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardiacuteaca

regulado por mecanismos quiacutemicos y humorales muy complejos y todaviacutea no

bien aclarados Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente

potasio calcio y magnesio) que regulan la accioacuten de las enzimas las cuales

rompen el ATP (aacutecido adenosiacuten-trifoacutesfato) en ADP (aacutecido adenosiacuten-difosfato) y

aacutecido fosfoacuterico que modifica la estructura espacial de las moleacuteculas de miosina

contenidas en la fibra muscular causando la contraccioacuten el ATP posteriormente

se reconstituye con el aacutecido fosfoacuterico que estaacute contenido en la fosfocreatina (que

se regenera a expensas del aacutecido fosfopiruacutevico y del glucoacutegeno) todas estas

reacciones suceden soacutelo en presencia de oxiacutegeno y proveen la energiacutea necesaria

para la contraccioacuten muscular

Capiacutetulo I Introduccioacuten

7

El complejo de los movimientos del corazoacuten se denomina ciclo cardiacuteaco

Consiste de distintas fases la diastoacutelica o de llenado la sistoacutelica o de expulsioacuten

La fase diastoacutelica comprende la de dilatacioacuten de los ventriacuteculos y el ingreso de

la sangre en sus cavidades desde las auriacuteculas hasta el llenado completo que

llega al maacuteximo con la siacutestole auricular la fase sistoacutelica va desde el cierre de las

vaacutelvulas auriacuteculo-ventriculares hasta la completa expulsioacuten de la cantidad de

sangre que forma el lanzamiento sistoacutelico a traveacutes de los orificios arteriales

La auriacutecula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a traveacutes de

las venas pulmonares y la bombea al ventriacuteculo izquierdo a traveacutes de la vaacutelvula

mitral A partir de ahiacute es expulsada a traveacutes de la aorta al resto del cuerpo y a los

vasos sanguiacuteneos por una raacutepida contraccioacuten La sangre oxigenada regresa de

todas las regiones del cuerpo al corazoacuten a traveacutes de las dos venas cavas y se

recoge en la auriacutecula derecha A continuacioacuten pasa a la vaacutelvula tricuacutespide y

desemboca en el ventriacuteculo derecho desde donde se bombea a los pulmones de

nuevo Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una

continua circulacioacuten de la sangre como se indica en la Figura 11

Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten

La contraccioacuten sincronizada y riacutetmica del corazoacuten es fundamental para

sustentar la vida Un tiacutepico latido del corazoacuten se ve impulsado por una onda de

excitacioacuten que se inicia en el nodo sinusal y se propaga a traveacutes de las auriacuteculas

al nodo atrio-ventricular el sistema de Purkinje y por uacuteltimo a traveacutes de la

mayor parte de los ventriacuteculos como se indica en la Figura 12 La contraccioacuten

Capiacutetulo I Introduccioacuten

8

mecaacutenica estaacute precedida por un proceso iniciado de activacioacuten eleacutectrica de las

ceacutelulas del miocardio En el corazoacuten sano un impulso eleacutectrico se propaga

perioacutedicamente (normal 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos

natural (noacutedulo sinusal ubicado cerca de la vena cava superior en la auriacutecula

derecha) a traveacutes de las auriacuteculas al nodo atrio-ventricular (AV) (conexioacuten

entre auriacuteculas y ventriacuteculos) a los ventriacuteculos (Figura 12) El orden de la

excitacioacuten eleacutectrica y por ende la contraccioacuten mecaacutenica es de fundamental

importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayoriacutea de las arritmias cardiaacutecas estaacuten caracterizadas por la falta de

coherencia espacial en la propagacioacuten de la onda de excitacioacuten eleacutectrica El

estudio de propagacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten estaacute motivado por tres

preocupaciones principales En primer lugar tratar de entender coacutemo organizar

la propagacioacuten eleacutectrica de manera que se mantenga el corazoacuten sano En

segundo lugar se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nuacutemero de

propagaciones desorganizadas posibles Por uacuteltimo deducir los meacutetodos de

restauracioacuten de la propagacioacuten desordenada a su forma organizada

En este contexto dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacioacuten

eleacutectrica cardiaca por una parte los modelos experimentales y cardiacuteacos y por

otra parte la cartografiacutea electro-anatoacutemica ambos se utilizan para reconstruccioacuten

tridimensional de la propagacioacuten de la activacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten Los

modelos computacionales se basan la mecaacutenica de medios continuos y la

geometriacutea del corazoacuten Por otro lado se basan tambieacuten en los registros del

potencial cardiacuteaco en tiempo variable de manera simultaacutenea en diferentes

lugares del corazoacuten Ambos enfoques son necesariamente a priori obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologiacutea cardiaca y de factores anatoacutemicos

celulares que afectan a la propagacioacuten eleacutectrica a un nivel maacutes macroscoacutepico

12 Electrofisiologiacutea celular

La actividad eleacutectrica celular (potencial de accioacuten) estaacute provocada por el

movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular Los iones principalmente

Na+ K

+ y Ca

2+ se mueven a traveacutes de la membrana celular impulsados por

gradientes de concentracioacuten y potencial Los iones tambieacuten se mueven desde una

ceacutelula a sus vecinas facilitando la propagacioacuten del potencial de accioacuten a traveacutes

del corazoacuten completo

La base del potencial de accioacuten cardiaco se expone en una serie de

monografiacuteas y artiacuteculos de revistas cientiacuteficas Para maacutes detalles se remite al

lector a (Zipes et al 2000)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

9

Potencial de accioacuten auricular

Corrientes de despolarizacioacuten Corrientes de repolarizacioacuten

Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana Arriba el potencial de accioacuten

con las cuatro fases Hacia arriba es la fase 0 la punta es la fase 1 la meseta es la fase 2

la etapa 3 es la repolarizacioacuten y el potencial de reposo es la fase 4 Abajo el curso de las

principales corrientes ioacutenicas que participan en el desarrollo del potencial de accioacuten Las

corrientes de despolarizacioacuten y las corrientes de repolarizacioacuten

En cualquier instante en el tiempo la diferencia de potencial a traveacutes de la

membrana de la ceacutelula cardiacuteaca estaacute determinada por concentraciones intra y

extracelular de estos iones y sobre la situacioacuten de los canales especializados que

transportan estos iones a traveacutes de la membrana celular

Para la gran mayoriacutea de las ceacutelulas musculares del corazoacuten que no se activan

espontaacuteneamente el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo El Potencial de membrana en reposo

es aproximadamente -90mV que estaacute cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK En el equilibrio del potencial de potasio el flujo de iones de potasio

saliente debido al gradiente de potencial quiacutemico coincide exactamente con el

flujo de potasio entrante debido al gradiente de potencial eleacutectrico

Capiacutetulo I Introduccioacuten

10

La activacioacuten celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un

valor cercano a -50mV El voltaje depende de la activacioacuten raacutepida de

compuertas de canales de sodio que se abren permitiendo a los iones de sodio

entrar en la ceacutelula y despolarizar la membrana celular (Figura 13) Este proceso

concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacioacuten de los

canales de sodio La despolarizacioacuten se mantiene en toda la fase prolongada de

meseta del potencial de accioacuten porque el flujo de salida de iones de potasio se

reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacioacuten) y se

compensa con el flujo de corriente entrante debido a la apertura lenta de los

canales de calcio tipo L La activacioacuten e inactivacioacuten de las compuertas de los

canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV Durante este periacuteodo las ceacutelulas cardiacuteacas son

absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accioacuten) La repolarizacioacuten es iniciada con la apertura tardiacutea de un

nuevo canal de iones potasio IK el retraso en el rectificador (Figura 13) Con el

reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacioacuten hace posible la

activacioacuten de la ceacutelula y se dice que es relativamente refractaria

13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca

Revisando de nuevo una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcioacuten maacutes detallada sobre la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el

corazoacuten encontramos que en circunstancias normales la activacioacuten cardiacuteaca es

impulsada por la actividad de un grupo de ceacutelulas automaacuteticas especializadas en

el nodo sinoauricular (SAN) que se encuentran en la superficie superior de la

auriacutecula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior Este marcapasos

tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de

membrana durante la diaacutestole se cree que es debido a la interaccioacuten de la

corriente rectificadora lenta IK Las ceacutelulas nodales se activan cuando se alcanza

un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren La activacioacuten se

propaga a traveacutes de las caacutemaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 ms El

anillo fibroso de la vaacutelvula auriacuteculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento

eleacutectrico directo entre las auriacuteculas y el miocardio ventricular la uacutenica viacutea para

la activacioacuten ventricular se realiza por medio del nodo AV La activacioacuten

eleacutectrica se extiende raacutepidamente por el septum interventricular hacia los

ventriacuteculos derecho e izquierdo a traveacutes del haz de His mientras que la

superficie endocaacuterdica de los ventriacuteculos derecho e izquierdo se estimula

raacutepidamente y de modo coordinado a traveacutes de la red de fibras de Purkinje Este

sistema especializado de conduccioacuten se caracteriza por una relativamente raacutepida

propagacioacuten (5-10 ms) mientras que en el resto del muacutesculo ventricular se

propaga a una velocidad de 1-2 m s

Capiacutetulo I Introduccioacuten

11

14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular

Se considera como arritmia cualquier alteracioacuten en la formacioacuten o la

transmisioacuten del impulso cardiacuteaco El teacutermino se utiliza para distinguir aquellas

modificaciones fisioloacutegicas del ritmo cardiacuteaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (pe la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de

stress)

La fibrilacioacuten auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia

normal de activacioacuten auricular quedando las auriacuteculas des de un punto de vista

electrofisioloacutegico fragmentadas en muacuteltiples parcelas que actuacutean de forma

independiente Como consecuencia de ello el corazoacuten deja de ser uacutetil para llevar

a cabo su labor mecaacutenica reducieacutendose el gasto cardiacuteaco y por tanto el riego

sanguiacuteneo

La AF es uno de los trastornos maacutes comunes del ritmo cardiacuteaco y la maacutes

comuacuten de las arritmias supra ventriculares con un aumento de prevalencia del

05 en las personas mayores de 50 antildeos y casi del 10 en personas mayores

de 80 antildeos (Nattel 2002 Schilling 2002) La fibrilacioacuten auricular puede aparecer

como episodios paroxiacutesticos (duracioacuten de varios minutos a horas o diacuteas) y puede

incluso convertirse en una enfermedad croacutenica es decir en un estado

permanente o persistente Actualmente los mecanismos subyacentes a la

iniciacioacuten y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacioacuten

reentrante (Mines 1913) con ondas eleacutectricas que funcionan a traveacutes de los haces

y circulan continuamente excitando el tejido auricular

Durante mucho tiempo se ha especulado con respecto a la comprensioacuten de

los mecanismos de la fibrilacioacuten auricular (FA) Con las mejoras en la

tecnologiacutea en particular en las uacuteltimas 2 deacutecadas el desarrollo de varios

modelos animales de AF y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF

se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de

iniciacioacuten Esta discusioacuten de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida

de manera cronoloacutegica Es previsible que con el tiempo se llegue a una mejor

comprensioacuten del problema

El registro electrocartograacutefico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema

de la creacioacuten de modelos Como lo reconocioacute Lewis (Lewis et al 1920) Existe

una gran dificultad en la produccioacuten sostenida de AF en auriacuteculas caninas

normales y una incapacidad teacutecnica para registrarlas electroanatoacutemicamente

durante alguacuten periacuteodo de tiempo Como ahora sabemos para sostener AF en el

Capiacutetulo I Introduccioacuten

12

corazoacuten de perros y en corazones de otros mamiacuteferos de tamantildeo moderado las

condiciones anormales (patoloacutegicas) resultan generalmente de la imposicioacuten

inicial de intervenciones tales como la aplicacioacuten de sustancias la estimulacioacuten

vagal estimulacioacuten prolongada raacutepida insuficiencia cardiacuteaca o inflamacioacuten

Sin embargo sobre la base de observaciones en corazones muertos sin

ninguacuten registro electrofisioloacutegico o mecaacutenico previo Garrey en un artiacuteculo

seminal publicado en 1914 (Garrey 1914) establecioacute el concepto fundamental

de que una masa criacutetica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacioacuten de

cualquier tipo (auricular o ventricular) El provocoacute una AF inducida por la

introduccioacuten de una estimulacioacuten eleacutectrica en la punta de uno de los apeacutendices

auriculares Cuando se separoacute la punta del apeacutendice de la auriacutecula en fibrilacioacuten

encontroacute que como resultado de este procedimiento la actividad en el apeacutendice

llegoacute a estabilizarse Pero las auriacuteculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacioacuten incontrolada A partir de esas observaciones Garrey llegoacute a la

conclusioacuten de que cualquier pequentildea parte de la auriacutecula dejaraacute de fibrilar a

pesar de que las partes de la ablacioacuten conservan sus propiedades normales

Asimismo sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer

(Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913) Garrey maacutes tarde propuso

que la AF se debioacute a una serie de circuitos de desplazamiento en forma de

anillos en muacuteltiples ubicaciones y complejidad (Garrey 1924) Curiosamente

este es ahora uno de los mecanismos de manifestacioacuten de AF (Kumagai et al 1997) Posteriormente Lewis (Lewis et al 1920 Lewis 1925) tambieacuten

influenciado por Mayer (Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913)

propuso un mecanismo similar a saber En la fibrilacioacuten existen

movimientos uacutenicos desordenados pero su camino cambia gravemente pero

en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos Podriacuteamos

suponer incluso varios circuitos transitorios o completamente independientes

unos de otros y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones

del muacutesculo Sin embargo Lewis creyoacute que en AF la mayoriacutea de la masa

muscular estaacute animada por un movimiento uacutenico desordenado que variacutea en los

limites Una vez maacutes esos mecanismos de AF ahora se han demostrado

(Kumagai et al 1997 Mandapati et al 2000 Skanes et al 1998)

A mediados del decenio de 1940 sobre la base de las estimaciones de la

velocidad de un frente de onda de potencial de excitacioacuten con ondas reentrantes

circulares (Rosenblueth et al 1946) calcularon que algunos orificios

anatoacutemicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequentildeos para permitir una excitacioacuten reentrante

sostenida Sin embargo sugirioacute que el orificio de la vena cava inferior podriacutea ser

lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante

(AFL) y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podriacutea servir

para AF Tambieacuten mencionoacute la posibilidad de que las venas pulmonares por

separado o conjuntamente podraacuten establecer obstaacuteculos para un efectivo flutter

Capiacutetulo I Introduccioacuten

13

o fibrilacioacuten Una importante premisa impliacutecita en este trabajo y similar a la

hipoacutetesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924 Lewis et al 1920) es que la AF

podriacutea deberse a un uacutenico circuito reentrante generando un ritmo de tan breve

duracioacuten de ciclo que el resto de las auriacuteculas no puede seguir Esto uacuteltimo es lo

que ahora llamamos conduccioacuten fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracioacuten clara de reentrada funcional viene de Allessie

(Allessie et al 1977) que utilizoacute electrodos de superficie densa un arreglo de electrodos para mapear la propagacioacuten de la activacioacuten de la superficie

auricular Se introdujo el concepto de ciacuterculo funcional de reentrada en el que

existe un nuevo circuito de recirculacioacuten el cual opera en la misma viacutea de

conduccioacuten de tal forma que el frente de onda soacutelo es capaz de excitar el tejido

refractario relativo hacia adelante

En los pacientes que sufren de fibrilacioacuten auricular (FA) la propagacioacuten

eleacutectrica no se ajusta a las viacuteas fisioloacutegicas descritas anteriormente pero se

caracteriza por una caoacutetica propagacioacuten en el interior de las auriacuteculas Esto

inhibe una contraccioacuten de las auriacuteculas y maacutes bien provoca un ritmo raacutepido (tasa

de 400 - 600 bpm) del movimiento del muacutesculo auricular

Esta raacutepida activacioacuten se filtra por los uacutenicos conductores eleacutectricos de

conexioacuten entre auriacuteculas y ventriacuteculos a traveacutes del nodo AV a una menor tasa

en los ventriacuteculos (Nattel 2002) Por lo tanto la activacioacuten de los ventriacuteculos es

maacutes lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcioacuten de bomba del

corazoacuten El trastorno eleacutectrico en las auriacuteculas se manifiesta en el

electrocardiograma (ECG) como una sentildeal irregular de baja amplitud que estaacute

superpuesta por las fuertes sentildeales procedentes de los ventriacuteculos (Figura 14)

Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica

Noacutetese los cortos e irregulares-intervalos RR En lugar de las ondas P- actividad

auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos

registrados del Departamento de Cardiologiacutea Hospital Universitario de Innsbruck)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

14

Debido a la funcioacuten normal de los ventriacuteculos el mantenimiento de la AF no

conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la

ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al 1996) y

aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al 1978)

Durante mucho tiempo se ha creiacutedo que estas ondas reentrantes emergen y se

propagan en una forma completamente estocaacutestica causando sentildeales muy

irregulares que son observadas en el ECG de superficie Uno de los primeros

modelos computacionales de AF apoyoacute esta idea (Moe et al 1964) y ha

contribuido a la aceptacioacuten generalizada de la hipoacutetesis denominada de muacuteltiples

wavelets Sin embargo el panorama cambioacute completamente en los uacuteltimos antildeos

La nueva visioacuten fue proporcionada por teacutecnicas experimentales modernas

como por ejemplo el mapeo oacuteptico en corazones perfundidos de Langendorff

(Gray et al 1998b Mandapati et al 2000 Nattel 2002) o sentildeales intra-

cardiales de cateacuteteres en los seres humanos (Haissaguerre et al 1998 Lin et al

2006) Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes perioacutedicas

de alta frecuencia que mantienen la arritmia ya sea en forma de un foco de

disparo raacutepido (hipoacutetesis del foco ectoacutepico) o pequentildeas y regulares ondas

reentrantes (hipoacutetesis de wavelet madre) Estos conceptos han ganado en

aceptacioacuten durante los uacuteltimos antildeos

Recientemente la existencia de conduccioacuten en wavelets madre se ha

confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografiacutea

electro-anatoacutemica (Samie et al 2001)

Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF A) teoriacutea Hyperectopia seguacuten la cual uno o

muacuteltiples disparos raacutepidos en la auriacutecula genera focos ectoacutepicos B) Un rotor uacutenico

(wavelet madre) con conduccioacuten fibrilatoria C) Muacuteltiples circuitos reentrantes

En su estado del arte- el artiacuteculo de J Jalife y O Berenfeld (Jalife et al

2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectoacutepico circuito

reentrante uacutenico y muacuteltiples focos reentrantes estaacuten involucrados en AF

dependiendo del tipo (paroxiacutestica persistente o permanente) de arritmia

Tambieacuten afirman que en la mayoriacutea de los casos la actividad focal o reentrante

es responsable de la iniciacioacuten mientras que un rotor o un pequentildeo nuacutemero de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

15

rotores mantienen la AF Un modelo conceptual general de los mecanismos de

AF se presenta en la Figura 15 La reentrada que mantiene la AF requiere un

sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o en general en la forma

de un ritmo prematuro

La actividad ectoacutepica puede constituirse en el desencadenante de las

reentradas o si estas son raacutepidas y sostenidas pueden mantener la AF por siacute

misma Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la

activacioacuten de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares raacutepidas

como un foco ectoacutepico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un

rompimiento o separacioacuten del frente de onda a traveacutes de una variacioacuten espacial

del tejido refractario o a traveacutes de las propiedades de conduccioacuten

Se cree que en condiciones normales en las auriacuteculas humanas la longitud de

onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la

AF una vez iniciada tiende a terminar espontaacuteneamente cuando los circuitos

funcionales terminen o mueran Un decremento en la longitud de onda permite

un mayor nuacutemero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una

determinada masa de los tejidos y por tanto promueven muacuteltiples circuito

reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al 2005)

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al (1998) y

(Hoffmann et al 2002) se da cuenta de actividad ectoacutepica en diferentes regiones

de la auriacutecula siendo destacables las venas pulmonares la pared posterior de la

auriacutecula izquierda (Lin et al 2003) y la regioacuten inferior de la auriacutecula derecha es

decir el isthmus En los estudios de las teacutecnicas quiruacutergicas MAZE2 propuestas

por Cox se sentildealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de

focos de activacioacuten y se definen teacutecnicas quiruacutergicas para resolverlas (Cox et al

2000 Cox et al 1993) Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al 2003 Belhassen et al 2004 Jais et al 2002 Takahashi et al 2003) En la

actualidad no estaacute totalmente claro cuaacuteles son los mecanismos que generan y

mantienen las arritmias

141 Antecedentes cliacutenicos

El manejo terapeacuteutico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio El

tratamiento farmacoloacutegico es el tratamiento de primera eleccioacuten Sin embargo

ademaacutes de altos costos y a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la

tasa de eacutexito en la actualidad maacutes eficaz de drogas como la amiodarona es

2 Procedimiento del laberinto disentildeado por Cox et al en 1991 para impedir el desarrollo de

macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la auriacutecula especialmente la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

16

decepcionante (40 despueacutes de 3 antildeos de seguimiento (Singh et al 2005) La

forma maacutes eficaz de tratamiento curativo (casi el 90) sigue siendo la

intervencioacuten quiruacutergica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox

et al 1993)

Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie et al 2002)

Sin embargo su aceptacioacuten es limitada debido a los costos y riesgos

asociados con una intervencioacuten quiruacutergica cardiacuteaca El tratamiento de ablacioacuten

por cateacuteter miacutenimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia

cliacutenica (Haissaguerre et al 1998 Pappone et al 2000) Especialmente con la

identificacioacuten de disparadores de focos que inducen a la aparicioacuten de la AF y

que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares

en la gran mayoriacutea de los pacientes (Haissaguerre et al 1998) una nueva

precisioacuten se ha encontrado para el tratamiento con cateacuteter de ablacioacuten (Pappone

et al 2000) Sin embargo tambieacuten otras estructuras anatoacutemicas (vena cava

superior (Tsai et al 2000) ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al 2002)

son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de

AF La tasa de eacutexito obtenida a largo plazo es auacuten insatisfactoria (aprox 65)

de riesgo elevado y complicaciones severas (7) (Cappato et al 2005) Por lo

tanto la gestioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular auacuten requiere mejoras Esa

mejora soacutelo puede obtenerse mediante una mejor comprensioacuten de la

enfermedad

En la Figura 16 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al (2002)

tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF La baja

regulacioacuten de los canales Ca2+

tipo L se consideran ser la causa primaria para el

remodelado eleacutectrico y contraacutectil La peacuterdida de contractilidad auricular lleva a

un aumento en la conformacioacuten de la fibrilacioacuten auricular la que a su vez facilita

la dilatacioacuten auricular producieacutendose un remodelado estructural El estiramiento

resultante actuacutea como estiacutemulo para el remodelado estructural de las auriacuteculas

dilatadas La combinacioacuten del remodelado eleacutectrico y estructural permite los

Capiacutetulo I Introduccioacuten

17

circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamantildeo maacutes pequentildeo debido a una

reduccioacuten en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y

conduccioacuten lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropiacutea del tejido

(conduccioacuten en zigzag)

15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular constituye una de las principales formas de respuesta

del cardiomiocito a estiacutemulos mecaacutenicos y neurohormonales y permite al

miocito generar mayor trabajo con aumento de la funcioacuten de la bomba cardiaca

Esta accioacuten compensadora sin embargo se ve en alguacuten momento sobrepasada

por el estreacutes biomecaacutenico lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca

que causa una gran morbilidad y mortalidad

La asociacioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular (AF) con la dilatacioacuten

auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al 1976 Henry et al

1976) La importancia de la regeneracioacuten mecano eleacutectrica en arritmogeacutenesis se

ha estudiado extensamente a nivel ventricular El estiramiento ventricular lleva a

un acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y del periacuteodo

refractario efectivo (ERP) (Huang et al 2003) Otros estudios han demostrado

que la dilatacioacuten auricular aguda facilita la induccioacuten y el mantenimiento de la

AF (Allessie et al 2002 Neuberger et al 2006) Esta vulnerabilidad se

atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP dando por resultado

una disminucioacuten en la longitud de onda de la excitacioacuten auricular Sin embargo

la dispersioacuten espacial del ERP auricular y las caracteriacutesticas de la conduccioacuten

durante la dilatacioacuten son todaviacutea confusas La relacioacuten entre la dilatacioacuten

auricular y la AF ha sido establecida desde hace maacutes de 50 antildeos (Schotten et al 2003) Pero los mecanismos potenciales de este ciacuterculo vicioso no se han

entendido completamente (Liu et al 2006)

El estiramiento auricular croacutenico induce la activacioacuten de numerosos caminos

de sentildealizacioacuten que llevan a la hipertrofia celular a la proliferacioacuten del

fibroblasto y a la fibrosis del tejido El substrato electro anatoacutemico resultante en

auriacuteculas dilatadas es caracterizado por una anisotropiacutea no uniforme y una

conduccioacuten macroscoacutepica lenta promoviendo los circuitos reentrantes en las

auriacuteculas La prevencioacuten del remodelado electro anatoacutemico por el bloqueo de

caminos de conduccioacuten activado por el estiramiento auricular croacutenico parece ser

una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al 2003)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

18

El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologiacutea auricular se ha

estudiado en repetidas ocasiones durante las dos uacuteltimas deacutecadas

Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacioacuten auricular aguda en la

refractariedad auricular y en la conduccioacuten Estos estudios sin embargo

arrojaron resultados contradictorios La dilatacioacuten auricular aguda en corazoacuten

aislado de conejo o a pecho abierto de perros resultoacute en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989) pero para

(Wijffels et al 1997) no se describe ninguacuten cambio En otro estudio se informa

de una prolongacioacuten del periacuteodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh

et al 1996 Sideris et al 1994) El uacutenico punto en comuacuten encontrado fue un

aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF

Los primeros experimentos sobre la dilatacioacuten croacutenica de las auriacuteculas se

realizaron en la deacutecada de 1980 por Boyden et al (1981) En 8 perros con

regurgitacioacuten tricuacutespide y estenosis de la arteria pulmonar el volumen de la

auriacutecula derecha aumentoacute en un 40 durante unos 100 diacuteas de seguimiento En

estos estudios se encontroacute que las arritmias auriculares no se producen

espontaacuteneamente sin embargo la inducibilidad y la duracioacuten de las

taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron

significativamente La duracioacuten del periodo refractario no se midioacute pero la

duracioacuten de los potenciales de accioacuten registrados en vitro no fue diferente en

comparacioacuten con los de control

Anaacutelisis histoloacutegico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un

aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al 1981) En otro

estudio en perros con una fibrosis espontaacutenea de vaacutelvula mitral (MVF) y

dilatacioacuten en la auriacutecula izquierda no se encontroacute ninguacuten cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al 1982) En MVF de perros el

volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular

izquierdo de control Boyden encontroacute ademaacutes que en gran medida entre los

miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 microm de diaacutemetro) una gran cantidad

de tejido conectivo estaba presente La mayoriacutea de los animales con MVF teniacutean

arritmias auriculares espontaacuteneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser

definido Los autores especularon respecto a que la conduccioacuten auricular podriacutea

haberse deteriorado Una explicacioacuten alternativa para la estabilidad creciente de

la AF en auriacuteculas croacutenicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le

Grand Ellos demostraron que en las trabeacuteculas3 de auriacuteculas humanas dilatadas

el potencial de accioacuten se acortoacute y la meseta era marcadamente deprimida En

ceacutelulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue maacutes reducida que la

corriente exterior total (Le Grand et al 1994) Una descripcioacuten de la secuencia

cronoloacutegica de la dilatacioacuten progresiva auricular y su correlacioacuten con

3 Se refiere a las partes terminales de los muacutesculos pectiacuteneos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

19

alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular se detalla en el trabajo de Neuberger

et al (2006)

Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que pueden

producir AF

En la Figura 17 se muestran los principales mecanismos que pueden

producir AF incluyendo la dilatacioacuten auricular La reentrada implica un sustrato

vulnerable el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada La Isquemia

la inflamacioacuten y la dilatacioacuten auricular hacen maacutes vulnerables a la AF La AF

que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de

remodelado Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectoacutepica o

de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling) es decir un remodelado auricular por taquicardia

(Nattel et al 2008) el cual es espacialmente heterogeacuteneo y disminuye el

periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de

reentrada muacuteltiple que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de

AF Por lo tanto los circuitos de reentrada muacuteltiple puede ser finalmente una viacutea

comuacuten del mecanismo de AF en muchos pacientes En la figura RA indica

auriacutecula derecha PV venas pulmonares LA auriacutecula izquierda RP periacuteodo

refractario y WL longitud de onda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

20

16 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y

funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y

CHF (Insuficiencia cardiacuteaca croacutenica) Entre estos cambios estaacuten las alteraciones

en la electrofisiologiacutea auricular dimensiones auriculares la contraccioacuten

auricular ultra estructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos

auriculares (Schoonderwoerd et al 2005)

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcioacuten

en la estructura auricular que promueve la arritmogeacutenesis auricular Como se

mencionoacute en los apartes anteriores la dilatacioacuten auricular genera un remodelado

estructural anatoacutemico el cual suele ser acompantildeado de cambios

electrofisioloacutegicos

Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras en este estudio se han

considerado tres casos El remodelado estructural como consecuencia de la

dilatacioacuten auricular el remodelado eleacutectrico que suele acompantildear las situaciones

patoloacutegicas y el remodelado de gap junctions Que alteran la conductividad y la

propagacioacuten del AP

161 Remodelado eleacutectrico

El remodelado eleacutectrico ha sido observado a traveacutes de datos experimentales y

cliacutenicos En 1971 Olsson et al encontraron un acortamiento de los potenciales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

21

de accioacuten auricular en pacientes inmediatamente despueacutes de la conversioacuten de

AF al ritmo sinusal (Olsson et al 1971) Maacutes tarde se describioacute la peacuterdida de

adaptacioacuten de la tasa fisioloacutegica del periacuteodo refractario auricular en pacientes

susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al 1982) En otras investigaciones se

encontroacute un acortamiento del periodo refractario auricular con peacuterdida de

adaptacioacuten fisioloacutegica en los apeacutendices de la auriacutecula en pacientes con AF

croacutenica sometidos a cirugiacutea (Boutjdir et al 1986 Le Heuzey et al 1989) En

ese momento estos resultados se interpretaron como una importante causa de la

AF en estos pacientes Sin embargo en 1995 dos estudios experimentales

independientes fueron los primeros en determinar que los cambios en la

electrofisiologiacutea auricular son consecuencia de la AF El grupo de Wijffels

demostroacute que una raacutepida induccioacuten de AF en cabras resultoacute en una progresiva

duracioacuten de paroxismos inducidos junto con la reduccioacuten del periacuteodo refractario

auricular y la peacuterdida o incluso inversioacuten de su tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica

(Wijffels et al 1995) Del mismo modo se ha demostrado que un raacutepido ritmo

auricular durante semanas en perros reduce los periacuteodos refractarios

auriculares produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF junto con un

aumento de la duracioacuten de la onda P y una disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten auricular (Morillo et al 1995) Ademaacutes otros investigadores

tambieacuten encontraron una disminucioacuten en la velocidad de conduccioacuten auricular

en periodos maacutes largos despueacutes de un ritmo auricular raacutepido (Elvan et al 1996

Gaspo et al 1997)

El acortamiento de la refractariedad y la disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten resulta en una longitud de onda auricular maacutes corta Esto podriacutea ser

una explicacioacuten del aumento de la duracioacuten de la AF ya que de acuerdo a la

teoriacutea de las muacuteltiples wavelet un acortamiento en la longitud de onda se

traduciraacute en pequentildeas wavelets lo que aumentariacutea el nuacutemero maacuteximo de

wavelets en la superficie auricular Ademaacutes se ha demostrado que la

taquicardia auricular croacutenica deprime la funcioacuten de nodo sinusal que puede

reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et

al 1996)

Una mayor heterogeneidad de la conduccioacuten auricular y la refractariedad

auricular proporciona un sustrato para la generacioacuten de reentradas 24 horas

despueacutes de un raacutepido ritmo auricular como se ha descrito antes

(Schoonderwoerd et al 2005)

162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos

La reduccioacuten de la duracioacuten del periacuteodo refractario auricular y el potencial de

accioacuten auricular puede ser causada por una disminucioacuten neta de las corrientes

Capiacutetulo I Introduccioacuten

22

ioacutenicas hacia el interior celular (Na+

o Ca2+

) un aumento neto de las corrientes

hacia el exterior celular (K+) o una combinacioacuten de ambos Los cambios de estas

corrientes y la expresioacuten de los canales responsables del remodelado eleacutectrico

auricular han sido investigados tanto en estudios experimentales como cliacutenicos

En sus trabajos experimentales Workman et al demostraron una reduccioacuten

en la corriente de calcio tipo L (ICaL) y la corriente de transicioacuten hacia el exterior

de potasio (Ito) en humanos (Workman et al 2001) La corriente rectificadora

de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur IKr IKs) en experimentos similares efectuados con perros no se

modificaron (Yue et al 1999) La disminucioacuten de IcaL es la responsable del

acortamiento del potencial de accioacuten auricular mientras que la disminucioacuten de Ito

se considera causante de la peacuterdida de la tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica del

potencial de accioacuten En humanos estos resultados se han confirmado en gran

medida Varios estudios demostraron una disminucioacuten de IcaL e Ito en pacientes

con AF que han pasado por la cirugiacutea cardiaca Los cambios en la velocidad de

conduccioacuten puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la

corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003)

Figura 19 AP de una ceacutelula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes

frecuencias de estimulacioacuten A) Registro en auriacutecula fisioloacutegica B) Registro en AF

(Bosch Ralph F et al 1999)

En el trabajo de Bosch et al (1999) la presencia de AF se asocioacute con una

marcada reduccioacuten de la duracioacuten del AP y una disminucioacuten en la tasa de

respuesta de repolarizacioacuten auricular En sus resultados se obtuvo que la

corriente de calcio tipo L (IcaL) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron

reducidas un 70 en AF La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y

la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF

en potenciales hiperpolarizados El voltaje de inactivacioacuten de la corriente raacutepida

de sodio (INa) se desplazoacute a voltajes maacutes positivos en AF Estos cambios

Capiacutetulo I Introduccioacuten

23

contribuyeron al remodelado eleacutectrico En la Figura 19 se muestra la

morfologiacutea del AP a diferentes frecuencias en la experimentacioacuten de Bosch et al para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacioacuten auricular

163 Gap junctions

Los gap junctions fueron definidos morfoloacutegicamente como los contactos

especializados entre las ceacutelulas que median el intercambio directo de pequentildeas

moleacuteculas necesarias para coordinar el comportamiento de los sistemas

multicelulares (Nicholson 2003) Los gap junctions son canales intercelulares

que permiten el flujo bidireccional de iones entre ambas ceacutelulas proporcionando

una viacutea de baja resistencia al paso de la corriente eleacutectrica entre las dos ceacutelulas

Figura 110 Estructura de gap junctions

Los gap junctions en los mamiacuteferos estaacuten construidos de conexinas

codificadas por familia de genes estrechamente relacionados Todas los

conexinas constan de 4 segmentos helicoidales separados por 2 bucles

extracelulares y un bucle intracelular Los terminales amino y carboxilo se

encuentran intracelularmente Quince miembros de la familia de conexinas de

mamiacuteferos han sido identificados Se diferencian principalmente en la secuencia

de sus bucles intracelulares y carboxi terminales Un gap junction estaacute formado

cabeza a cabeza por 2 hemicanales o conexones cada uno de los cuales se

compone de 6 moleacuteculas conexin hexagonales ordenadas alrededor de un poro

acuoso

En la Figura 110 se muestra la estructura de los gap junctions como se

indicoacute anteriormente en (A) se indica que un gap junction es un cluster de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

24

canales entre dos membranas plasmaacuteticas que estaacuten separadas por una hendidura

o brecha de entre 2 y 3 nm En (B) Ambas membranas contienen conexinas

cilindros de seis subunidades en forma de pesas (C) Cada subunidad tiene 4

heacutelices tipo alfa Dos conexones se ensamblan en la hendidura para formar un

canal gap-junction de entre 15-20 nm de diaacutemetro que conecta el citoplasma

de las dos ceacutelulas

Dado que el acoplamiento estaacute mediado por un relativamente conservado

bucle extracelular algunos conexones compuestos de una clase de conexin

pueden combinar con otros conexones hechos de otros conexines para formar un

canal de gap junctions hetero-tiacutepico Un conexoacuten puede ademaacutes estar compuesto

de diferentes conexines (Jongsma et al 2000) (conexoacuten heteromeacuterico) En el

corazoacuten diferentes conexines se localizan en las placas de gap junctions pero se

desconoce su tipo Los canales de gap junctions son permeables a sustancias de

peso molecular por debajo de 1 kDa (Kilodaltons) En los cardiomiocitos se han

identificado tres conexinas en el nivel de proteiacutenas connexin40 (Cx40)

connexin43 (Cx43) y connexin45 (Cx45) (nombrado por su masa molecular en

Kilodaltons) La permeabilidad depende del tipo de conexin y de la carga de la

moleacutecula que se permea Los canales de gap junctions se comportan como

canales ioacutenicos bloqueados En los cardiomiocitos la conductancia de un simple

canal estaacute entre aprox 20 pS para los canales homotiacutepicos Cx45 a 75 pS para

Cx43 y aprox 200 pS para los canales Cx40 La conductancia es regulada por el

voltaje transfuncional

La distribucioacuten de los tipos de conexin en un miocardio normal nos muestran

que Cx43 se encuentra en todo el corazoacuten a excepcioacuten de las regiones nodales y

parte del sistema de conduccioacuten (Gros et al 1996)Cx40 se encuentra en el

tejido auricular y en el sistema de conduccioacuten proximal (van Kempen et al

1995) Cx45 se ha observado en el tejido nodal y el sistema de conduccioacuten

(Jongsma et al 2000 ten I et al 1995)

164 Remodelado de gap junctions

El miocardio puede ser considerado como una red tridimensional de

elementos excitables acoplados En esta red la velocidad y la seguridad de la

propagacioacuten de la excitacioacuten dependen de las propiedades activas y pasivas de

los distintos elementos y de la conectividad de la red Entre las propiedades

pasivas los gap junctions desempentildean un papel fundamental porque son ellos

los que finalmente determinan cuanta corriente de despolarizacioacuten pasa de

regiones excitadas a las regiones no excitadas de la red Por lo tanto actuacutean

como importantes factores determinantes de la velocidad y la seguridad de este

proceso Un segundo factor importante que define las propiedades pasivas de la

Capiacutetulo I Introduccioacuten

25

red consiste en la arquitectura especiacutefica celular del tejido cardiacuteaco en la

medida en que se presente un desacoplamiento progresivo en la red uniforme se

va presentando una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten siguiendo una

relacioacuten de la raiacutez cuadrada Esto no necesariamente es el caso cuando la red no

es uniforme por ejemplo para estructuras del tejido donde el tamantildeo de una

determinada regioacuten excitada suministrando corriente de despolarizacioacuten (fuente

de corriente) estaacute mal adaptada a la cantidad de corriente necesaria para excitar

las regiones del frente de propagacioacuten (corriente de sumidero)

En contraste a los efectos del acoplamiento de los gap junctions sobre la

propagacioacuten en un tejido uniforme un desacoplamiento parcial en las

estructuras de un tejido no uniforme puede ir acompantildeado paradoacutejicamente con

un aumento de la seguridad y la velocidad de conduccioacuten (Rohr 2004) En el

corazoacuten adulto las anomaliacuteas de la expresioacuten de connexin43 se han descrito en

un variedad de enfermedades cardiacuteacas (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al

1998 Peters et al 1993) Una expresioacuten anormal de connexin43 en el corazoacuten

enfermo se conoce como remodelado de gap junctions y consiste en una

peacuterdida de expresioacuten de connexin43 de su ubicacioacuten habitual en los discos

intercalados y por la caiacuteda de la regulacioacuten en los cardiomiocitos (Jongsma et al 2000) El remodelado de gap junctions se ha descrito en condiciones como

el infarto de miocardio hipertrofia e isquemia del miocardio que se asocian

con arritmias y disfuncioacuten ventricular (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al 1998 Peters et al 1993) y en a arritmias auriculares fibrilacioacuten auricular y

dilatacioacuten auricular (Polontchouk et al 2001 Takeuchi et al 2006) En el

estudio de Duffy et al se sentildeala que durante la fibrilacioacuten auricular el

remodelado de las conexiones intercelulares pueden teoacutericamente adoptar la

forma de cambios cuantitativos en las conexiones (disminucioacuten o aumento) y o

cambios en la ubicacioacuten de las conexiones Las propiedades anisotroacutepicas no

uniformes puede causar diferencias en el periodo refractario efectivo dando

lugar a un bloqueo en la conduccioacuten y a la generacioacuten de reentradas (Duffy et al 2008)

165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular especialmente de la auriacutecula izquierda siempre ha

sido identificado como un predictor de mayor riesgo de fibrilacioacuten auricular

accidente cerebro vascular y de mortalidad (Bangalore et al 2007 Benjamin et

al 1995 Van Wagoner 2008) Aunque la dilatacioacuten auricular se presenta en

ambas auriacuteculas hay pruebas soacutelidas de que en la auriacutecula izquierda el

alargamiento determinado por la ecocardiografiacutea es un predictor robusto de

resultados cardiovasculares (Abhayaratna et al 2006) En este trabajo hemos

hecho el estudio de la dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda partiendo de las

Capiacutetulo I Introduccioacuten

26

relaciones establecidas por Sanfilippo y de resultados experimentales de zonas

especiacuteficas de la auriacutecula (Sanfilippo et al 1990) El estiramiento de las fibras

miocaacuterdicas estaacuten presentes en la dilatacioacuten y puede ser producido por una

sobrecarga de presioacuten y de volumen y en alteraciones regionales de la

contractilidad (Chorro et al 2002) Muchos factores pueden afectar el adecuado

funcionamiento de la auriacutecula En pacientes con enfermedad congeacutenita o

valvulopatiacutea del corazoacuten el aumento de la tensioacuten de la pared auricular lleva al

estiramiento y la dilatacioacuten de miocardio auricular Por lo tanto el volumen

auricular aumenta produciendo una disfuncioacuten diastoacutelica severa (Mulder et al

2008)

17 Anatomiacutea auricular

La caracterizacioacuten anatoacutemica de la auriacutecula de corazoacuten tiene un hito en los

estudios de Artur Keith y Martin Flack en 1907 (Keith et al 1907) en donde se

enfatizoacute la importancia de ciertos detalles anatoacutemicos como los muacutesculos

pectiacuteneos y la localizacioacuten del nodo sinoauricular En 1920 Papez describioacute y

establecioacute maacutes cuidadosamente la organizacioacuten de los muacutesculos de auriacutecula en

corazones de mamiacuteferos (Papez 1920) confirmando la importancia del rol de los

muacutesculos pectiacuteneos En 1966 destaca el trabajo de Nathan y Eliakim en donde

se describe el direccionamiento de las fibras musculares auriculares en la

auriacutecula izquierda y se definen dimensiones de referencia para una auriacutecula sana

Se sentildeala que removiendo el epicardio y el endocardio se observa una banda o

haz musculoso La relacioacuten entre la orientacioacuten de las fibras musculares y la

contraccioacuten auricular se utiliza para desarrollar el concepto de haz

circunferencial y longitudinal en la pared de la auriacutecula

Una descripcioacuten de la estructura anatoacutemica de la auriacutecula y el detalle de sus

componentes principales como los grandes haces la cresta terminalis y otros se

describen en el trabajo de Wang et al (1995) ellos tambieacuten destacan el grueso

de la pared auricular y describen y zonifican aacutereas muy especiacuteficas existentes en

una auriacutecula sana La orientacioacuten de las fibras circunferenciales son paralelas al

anillo atrio ventricular mientras las fibras longitudinales corren paralelamente a

la ranura inter-auricular y en aacutengulo recto a las uniones atrio ventriculares(Wang

et al 1995) Detalles dimensionales maacutes generales en auriacuteculas de adultos se

describen en (Cohen et al 1995 Kitzman et al 1988 Lemery et al 2003

Sunderman et al 1949) estos trabajos han sido la base referencial de las

dimensiones para el desarrollo de modelos auriculares

Cada auriacutecula tiene un componente venoso un apeacutendice y el vestiacutebulo de la

vaacutelvula atrio ventricular junto con el septum que separa ambas auriacuteculas y las

paredes adyacentes entre las caacutemaras

Capiacutetulo I Introduccioacuten

27

171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha

En la auriacutecula derecha el sinus venoso es la pared suave posterior la cual

recibe la vena cava superior e inferior y el orificio del seno coronario Este es

relativamente pequentildeo visto externamente extendiendo entre la ranura Terminal

y la ranura interauricular (ranura de Waterston)

El apeacutendice derecho tiene una forma triangular caracteriacutestica mientras que

internamente estaacute alineado por los muacutesculos pectiacuteneos los cuales se originan

desde la cresta Terminal

La cresta terminal (cresta terminalis) es una trabeacutecula muscular endocaacuterdica que nace en la parte superior y media de la auriacutecula derecha a

nivel del surco interauricular anterior se arquea en forma de C sobre la parte

anterior del orificio de la vena cava superior y desciende a lo largo de la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha delimitando lo que es porcioacuten

trabeculada y lisa de la auriacutecula La cresta terminal va separando la serie de

muacutesculos pectiacuteneos desde el apeacutendice hasta las paredes suaves de la pared

venosa extendieacutendose a la base izquierda de la vena cava inferior (Sanchez-

Quintana et al 2002) Externamente la cresta corresponde al lugar de la ranura

Terminal en realidad es una liacutenea formando un hito o referencia superficial

antes que una verdadera ranura (Anderson et al 2004)

En la auriacutecula derecha los muacutesculos pectiacuteneos son una complicada red de

trabeacuteculas que se confinan en el apeacutendice derecho y se extienden hacia el

vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide sin un patroacuten uniforme de distribucioacuten entre ellos se distingue el maacutes prominente la taenia sagittalis (Loukas et al

2008) Los muacutesculos rodean todo el vestiacutebulo alcanzando el sinus Post-

Eustaquio

En la auriacutecula derecha se encuentra el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide es

una estructura muscular suave arriba del anillo tricuacutespide Morfologiacutea de la

auriacutecula izquierda

172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda

En la auriacutecula izquierda los componentes venosos que reciben las partes

proacuteximas de las venas pulmonares son considerablemente maacutes largos que el

apeacutendice La cresta Terminal es escasa El apeacutendice en siacute mismo es tubular

estrecho y en forma de pico de aacuteguila Los muacutesculos pectiacuteneos son menos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

28

pronunciados estaacuten reducidos maacutes o menos dentro del apeacutendice (Ho et al

2002a) La pared lisa del vestiacutebulo de la auriacutecula izquierda no se relaciona con

los muacutesculos pectiacuteneos que escasamente se destacan en esta zona La pared

sostiene las hojas de la vaacutelvula mitral y alliacute se une el seno coronario formando

lo que se conoce como unioacuten atrio ventricular posterior El verdadero septum

auricular consiste principalmente de la solapa de la fosa oval Es solamente la

circunferencia inmediata de la fosa y su piso el cual es una estructura muscular

interauricular La fosa tiene una bien marcada corona de muacutesculo no obstante

esto constituye un importante componente muscular auricular La parte inferior

de la corona se conoce como el sinus septum el cual separa el orificio del seno

coronario de la vena cava inferior El tendoacuten de Todaro una importante

estructura fibrosa marca la trayectoria de esta aacuterea desde la zona de fusioacuten

entre la vaacutelvula fibromuscular guardando el orificio de la vena cava inferior

(Vaacutelvula de Eustaquio) y el orificio del seno coronario (Vaacutelvula Thebesian)

(Sanchez-Quintana et al 2003) El sinus septum es continuo situado antes del

septum muscular atrio ventricular el componente auricular del cual se forma la

superficie del triaacutengulo de Koch (Sanchez-Quintana et al 1997)

173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular

Las paredes auriculares consisten de intrincados y entremezclados haces

musculares orientados circunferencialmente y longitudinalmente (Ho et al 2002a) Los haces circunferenciales son muy marcados en la base de la auriacutecula

mientras los haces longitudinales en su mayoriacutea se encuentran en las paredes

internas

Las musculaturas auriculares en las uniones atrio ventriculares son

separadas completamente de la masa del ventriacuteculo por los planos de fibras que

conectan los tejidos y grasas (fibrofatty) del aislamiento atrio ventricular

El maacutes largo y maacutes fuerte haz muscular en la auriacutecula derecha es el caballete

longitudinal conocido como cresta terminal (crista terminalis) Se origina desde

la parte anterior del septum inclinaacutendose en frente del orificio de la vena cava

superior y continua bajando por la derecha de los orificios de ambas venas

cavas disminuyendo en tamantildeo y mezclaacutendose inferiormente con el sinus Sub-

Eustaquio cerca al orificio del seno coronario A lo largo de su trayectoria de

salida hay entre 15 y 20 muacutesculos pectiacuteneos cercanos y paralelos los cuales se

extienden antero lateralmente y posteriormente en la pared de la auriacutecula

derecha Uno o dos de los muacutesculos pectiacuteneos superiores son muy largos con

diaacutemetros de entre 1 y 3 mm y se extienden en aacutengulos rectos en el apeacutendice

El maacutes prominente de los muacutesculos pectiacuteneos es con frecuencia el septum spurium El resto de los muacutesculos pectiacuteneos se dividen en numerosos brazos en

Capiacutetulo I Introduccioacuten

29

la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha inclinaacutendose hacia el vestiacutebulo

de la vaacutelvula tricuacutespide y conectaacutendose directamente al anillo tricuacutespide en

aacutengulos rectos El maacutes bajo de los muacutesculos pectiacuteneos rodea el orificio del seno

coronario y une el sinus septum

Se destacan dos haces circunferenciales sobre la superficie interna y externa

de la auriacutecula derecha los cuales rodean toda la base interna que viene desde la

parte anterior del septum rodea el vestiacutebulo y se extiende a la parte posterior

La auriacutecula derecha no tiene un espesor uniforme porque la cresta terminalis

y sus muacutesculos pectiacuteneos constituyen una considerable proporcioacuten de la pared

(Sanchez-Quintana et al 1997) El espesor en el punto maacutes elevado de la

ranura variacutea entre 5 y 8 mm El espesor disminuye en la medida que se acerca al

vestiacutebulo La parte maacutes delgada es de 2 mm

La auriacutecula izquierda es mucho maacutes uniforme el mayor espesor estaacute en la

pared anterior y es de entre 4 y 5 mm mientras la menor estaacute en la parte

posterior y es de cerca de 3 mm en promedio no obstante la auriacutecula izquierda

es maacutes gruesa que la derecha (Ho et al 2002b)El interior de las auriacuteculas se

ven como caacutemaras musculosas Una especie de contenedor perforado por las

grandes venas dentro del componente venoso los orificios de las vaacutelvulas

tricuacutespide y mitral rodeadas de sus vestiacutebulos y de la unioacuten atrio ventricular y en

el fetus la fosa oval y el septum

La cresta terminalis hace un barrido en forma de C originado desde el muro

septal pasando a la zona anterior del orificio de la vena cava superior

descendiendo posteriormente y de forma lateral y girando hacia la parte anterior

para bordear el lado derecho de la vena cava inferior Cerca de su origen la CT

se une por un prominente haz el haz sagital o ldquoseptum spuriumrdquo que se extiende

antero lateralmente hacia la punta del apeacutendice

Capiacutetulo I Introduccioacuten

30

Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula (Ho et al 2002a)

En la Figura 111 se muestran corazones humanos normales con sus

correspondientes diagramas En (A) y (B) se muestran las relaciones espaciales

de las auriacuteculas El seno pericaacuterdico transversal (liacutenea punteada) discurre entre la

aorta y la pared anterior de la auriacutecula izquierda La vena pulmonar superior

derecha (RU) pasa detraacutes de la vena cava superior (SCV) En (C) se ve el

apeacutendice izquierdo ICV vena cava inferior venas pulmonares izquierdas

Inferior LL y superior LU derechas inferior RLy superior RU

En la Figura 112 se muestran dos fotografiacuteas de la auriacutecula humana en la

que se observa el direccionamiento de las fibras del tejido En la parte inferior se

detalla la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

31

Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana con detalle de las fibras en el tejido

Arriba la vista de ambas auriacuteculas destaca el agujero de la vena cava superior En la

parte inferior la auriacutecula izquierda y las venas pulmonares (Cortesiacutea del Hospital

General de Valencia)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

32

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula

Los caminos de conduccioacuten del potencial de accioacuten estaacuten definidos por las

direcciones de las fibras y las comunicaciones interauriculares (Harrild et al 2000 Ho et al 1998) como se indican en la Figura 113 Entre dichos caminos

se encuentran

El haz de Bachmann (Ho et al 1999 Lemery et al 2003) el anillo de la

fosa oval o anterior septum (Roithinger et al 1999) la unioacuten entre el seno

coronario y el isthmus de la auriacutecula izquierda (Antz et al 1998 Chauvin et al 2000) la conexioacuten septal postero-inferior la comunicacioacuten a traveacutes de la regioacuten

intercaval inferior entre la auriacutecula derecha y la izquierda Keith (Sakamoto et al 2005)

Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten entre las

auriacuteculas (Sakamoto S et al 2005) BB=Haz de Bachmann AS=Septum Anterior o

anillo de la FO PS=Septum posterior CSM=Musculatura del seno coronario

LPVs=Venas Pulmonares izquierda SVC=Vena cava superior IVC=Vena cava inferior

FO=Fosa oval

En el caso del haz de Bachmann este sigue una trayectoria muscular

transversal (Lemery et al 2003) Este haz tiene forma trapezoidal la parte

superior es maacutes larga que la inferior Tiene 4 mm de grosor 9mm de altura y 3

y 10 mm en las longitudes del trapecio

Aunque no es el uacutenico es el principal camino de conduccioacuten entre las

auriacuteculas Su morfologiacutea y relaciones anatoacutemicas en corazones humanos juegan

un rol sustancial en la fibrilacioacuten auricular (Lemery et al 2003)

En cuanto al seno coronario estaacute situado entre 05-13 cm de la vaacutelvula mitral

(auriacutecula izquierda) El orificio del seno coronario es mayor en pacientes con

taquicardia en donde toma la forma de cono a diferencia del normal que es

Capiacutetulo I Introduccioacuten

33

tubular Esta unioacuten se ha sido considerada de impacto en los estudios de

arritmias auriculares (Ott et al 2007)

19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental

La modelizacioacuten y simulacioacuten por computador tiene una larga tradicioacuten en el

modelado cardiacuteaco y su utilizacioacuten ha contribuido a obtener resultados

importantes en electrofisiologiacutea cardiacuteaca Por ejemplo un modelo detallado

basado en las ceacutelulas ventriculares podriacutea establecer un viacutenculo entre los

cambios geneacuteticos y los patrones tiacutepicos en el ECG explicando la formacioacuten de

arritmias malignas (ej Siacutendrome de Long QT ) (Marban 2002) Sin embargo

cada modelo es por definicioacuten un cuadro simplificado de la realidad

Especialmente al modelar sistemaacutes bioloacutegicos una simplificacioacuten es

imprescindible pues los procesos biofiacutesicos verdaderos entran a nivel sub-

celular y una incorporacioacuten de todos estos detalles seriacutea necesaria Asiacute un

tratamiento computacional completo sigue estando fuera del alcance debido a la

enorme carga de coacutemputo y tambieacuten debido al hecho de que una descripcioacuten

exacta de todos los procesos biofiacutesicos no estaacute tan simplemente disponible

Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental

Entre los diferentes tipos de modelos se encuentran en un extremo los

modelos fiacutesicos en el otro los modelos matemaacuteticos y en una posicioacuten

intermedia los analoacutegicos Las estructuras que componen los modelos fiacutesicos se

asemejan en diferentes escalas a la realidad que se quiere imitar En los

modelos analoacutegicos una o varias propiedades del sistema real se representan

Capiacutetulo I Introduccioacuten

34

mediante propiedades de objetos con comportamiento similar al real como

diagramaacutes de flujo graacuteficas etc

En los modelos matemaacuteticos se realiza un maacuteximo de abstraccioacuten y se

utilizan siacutembolos que representan las entidades En la praacutectica es frecuente

combinar los diferentes tipos de modelos especialmente en la simulacioacuten de

sistemaacutes complejos En la Figura 114 se muestra el rol de la modelizacioacuten y la

simulacioacuten dentro del meacutetodo experimental El anaacutelisis conceptual y los

meacutetodos y resultados del disentildeo de la experimentacioacuten permiten establecer

modelos matemaacuteticos complejos cuyos resultados se desvelan en la simulacioacuten

La validacioacuten de los resultados de la simulacioacuten siempre se contrastan con los

resultados experimentales para verificar la calidad del modelo obtenido

110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

La elaboracioacuten de modelos de tejido cardiaco requiere el uso de la

simplificacioacuten con aproximaciones que mantengan un equilibrio entre

computacioacuten fisioloacutegica y precisioacuten

En el nivel celular es actualmente inconcebible intentar realizar el

seguimiento individual del movimiento de iones reales a traveacutes de la membrana

celular y sub-celular en sus compartimentos y las interacciones con diversas

proteiacutenas procurando al mismo tiempo modelar los miles de millones de ceacutelulas

que interactuacutean en un pedazo de tejido Luego a nivel de tejido es actualmente

computacionalmente imposible precisar un modelo completo deformando la

geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y tejido conectivo que se combinan

para formar un pedazo de tejido cardiacuteaco En ambos casos deben hacerse

aproximaciones que simplifiquen la fisiologiacutea en un sistema que es

computacionalmente factible y sin embargo capaz de representar los

fundamentos de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en condiciones fisioloacutegicas normales o sanas y en

enfermedades o patologiacuteas

En esta tesis ademaacutes de proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y

simulacioacuten se ha desarrollado un marco para simulacioacuten electrofisioloacutegica de la

auriacutecula humana Se describen las aproximaciones realizadas en el desarrollo de

este tipo de modelos y se pone de manifiesto que los modelos informaacuteticos son a

la vez viables y capaces de reproducir las observaciones a las reacciones

fisioloacutegicas del muacutesculo cardiacuteaco frente a los muacuteltiples y variados estiacutemulos

experimentales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

35

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

HUMANOS

Seemann Gunnar et al

Inst de Ing Biomeacutedica U

Karlsruhe Alemania

2006 Modelo extraiacutedo

del trabajo de

Sachse

Modelo 3D de mallas

deformables

(Jacquemet et al 2003) 2003 Simplificado

derivado de MRI

Modelo 3D monocapa

(van Dam et al 2003) 2003 Modelo

simplificado tipo

membrana

3D realista resuelto por el

algoritmo de camino maacutes corto

entre los nodos

(Sachse et al 2000) 2000 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo por cryosection

(Harrild et al 2000) 2000

Modelo base

comprado y

refinado

Modelo 3D FVM (Voluacutemenes

finitos)

(Zemlin et al 2001) 2001 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo 3D membrana

CONEJO (Nodo Sinoauricular)

U de Leeds Reino

Unido -Grupo de Boyett

2005 Cortes de un

SAN de conejo

de 200

microacutemetros

Modelo 3D de 78 nodos y 16

elementos de 9 nodos cu

(Garny et al 2005)

(Oxford)

2005 Basado en los

estudios del

grupo de Boyett

2d y 3D (por extrapolacioacuten)

PERRO (Auriacutecula)

(Ridler et al 2006) 2006 Datos de

auriacutecula canina

tomado por

Modelo 3D membrana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

36

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

tomografiacutea

En la Tabla 1 se muestra un resumen de diferentes modelos anatoacutemicos

desarrollados Los modelos realizados hasta ahora se han utilizado para obtener

las velocidades de propagacioacuten de potencial de accioacuten en la auriacutecula y utilizar

anisotropiacutea en algunos tejidos Los modelos anatoacutemicos se han obtenido

utilizando diversas teacutecnicas desde cortes simples de tejido aproximaciones

dimensionales imaacutegenes de resonancia magneacutetica e imaacutegenes criogeacutenicas El

modelo maacutes reciente el de Seemann (Seemann et al 2006) consideroacute un

modelo 3D que aunque consideroacute voacutexeles cuacutebicos se resolvioacute como un modelo

de membrana En cuanto al modelo de Jacquemet (Jacquemet et al 2003) fue

simplificado y tipo membrana En el modelo de Harrild y Henriquez (Harrild et al 2000) se trabajoacute un modelo 3D volumeacutetrico que no consideroacute todas las

uniones interauriculares

Otros modelos son maacutes simplificados como el de Hoper y Van Dam que no

ofrecieron novedades relevantes Modelos especiacuteficos como el del SAN de

conejo presentado por Boyett (2005) se han tenido en cuenta para ser

integrados en los modelos maacutes recientes sin embargo falta por validar la

informacioacuten asiacute obtenida La distribucioacuten y direccionamiento de las fibras del

tejido se han simplificado en casi todos los casos reducieacutendose uacutenicamente a

sentildealar los haces principales y en algunos casos a considerar solo una direccioacuten

111 Modelo celular

En los uacuteltimos siete antildeos se ha mantenido un desarrollo evolutivo en la

utilizacioacuten de modelos geomeacutetricos de la auriacutecula y se ha probado la

propagacioacuten de potencial de accioacuten estimulando ciertas regiones La mayoriacutea de

los modelos utilizados se basan en estudios previos de propagacioacuten sobre

geometriacuteas simplificadas en dos dimensiones

La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de

ecuaciones diferenciales que describen las corrientes ioacutenicas y los fenoacutemenos

electrofisioloacutegicos asociados Para que estos modelos reflejen la realidad se han

usado herramientas experimentales como el voltage clamp (Cole et al 1991) y

el patch clamp (Hamill et al 1981) recientemente las teacutecnicas basadas en el

sistema de la cartografiacutea electro anatoacutemica no fluoroscoacutepica o sistema

Capiacutetulo I Introduccioacuten

37

CARTO4 que combina informacioacuten electrofisioloacutegica y espacial ha permitido la

visualizacioacuten de la activacioacuten auricular en una reconstruccioacuten anatoacutemica

tridimensional (Gonzalez-Torrecilla et al 2004)

El modelado electrofisioloacutegico es realizado generalmente partiendo de un

acercamiento desde las bases maacutes profundas Asiacute el procedimiento inicia con un

modelo a nivel molecular donde se modela la cineacutetica de bloqueo de canales

corrientes ioacutenicas bombas e intercambiadores ioacutenicos se integran en un modelo

de membrana (nivel de membrana) La contribucioacuten de cada corriente ioacutenica se

resume y este efecto sobre la concentracioacuten ioacutenica se toma en cuenta (nivel celular) Luego las ceacutelulas se acoplan formando una simple fibra (nivel de tejido) La estructura del tejido se construye para reproducir la anatomiacutea

cardiaca (nivel de oacutergano) Finalmente se realizan experimentos de simulacioacuten

en el modelo como la propagacioacuten eleacutectrica (Nivel experimental)

El primer modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten fue

desarrollado por Hodgkin Huxley (Hodgkin et al 1952b) aplicable a fibras

nerviosas En sus estudios posteriores demostraron la generacioacuten y propagacioacuten

del potencial de accioacuten por un axoacuten al que se le reemplazoacute el axoplasma por una

solucioacuten salina con sodio y potasio en ausencia de ATP En esas condiciones un

milloacuten de potenciales de accioacuten pueden generarse la sentildeal eleacutectrica soacutelo

requiere de la integridad de la membrana y de la presencia de estos iones (Baker

et al 1961) Como resultado de este trabajo Alan Lloyd Hodgkin y Andrew

Fielding Huxley recibieron el premio nobel de 1963 en fisiologiacutea El modelo

consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan

el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes

son funcioacuten del potencial de accioacuten de membrana ademaacutes de una cuarta

ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana

Con su modelo Hodgkin y Huxley allanaron el camino hacia modelos

realiacutesticos de membrana celular La reformulacioacuten de sus resultados analiacuteticos

por FitzHugh (Fitzhugh 1961) llevoacute a simplificar el modelo reducieacutendolo a dos

variables modelo de Fitzhugh-Nagumo ampliamente usado en modelizacioacuten

cardiaca (Fenton et al 1998 Winfree 1991) El desarrollo de los modelos de

membrana siguieron la experimentacioacuten posterior con voltage clamp 5 en ceacutelulas

4 La cartografiacutea electroanatoacutemica con el sistema CARTO permite la adquisicioacuten simultaacutenea punto a

punto de mapas de activacioacuten de propagacioacuten y de voltaje endocaacuterdicos en los distintos sustratos

arriacutetmicos con una construccioacuten cavitaria tridimensional completa La informacioacuten electrofisioloacutegica

relevante que identifica aacutereas de precocidad (mediante mapas de activacioacuten) curso de circuitos

reentrantes (mapas de propagacioacuten) o aacutereas de cicatriz endocaacuterdica que delimitan istmos tisulares (mapas

de voltaje) se nos presenta en un soporte de imagen que facilita la integracioacuten anatoacutemica y funcional

sobre todo en cartografiacuteas complejas Su uso se hace praacutecticamente imprescindible en teacutecnicas como la

ablacioacuten circunferencial de venas pulmonares que de hecho se define con el sistema CARTO 5 El concepto de Voltage-clamp se debe a Kenneth Cole en la deacutecada de 1940 Cole descubrioacute que era

posible el uso de dos electrodos y un circuito para mantener el potencial de membrana de la ceacutelula a un

nivel fijado por el experimentador

Capiacutetulo I Introduccioacuten

38

miocaacuterdicas y fibras de purkinje se demostroacute que los mecanismos ioacutenicos

asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas

interviniendo corrientes adicionales (McAllister et al 1975) seguido del

modelo de ceacutelulas miocaacuterdicas de mamiacuteferos y su reformulacioacuten por Luo y

Rudy (Luo et al 1991) otros modelos ioacutenicos fueron desarrollados por

DiFrancesco (Difrancesco et al 1985) quienes tomaron en cuenta bombas

ioacutenicas flujo ioacutenico y cambios de concentracioacuten caracteriacutesticas que fueron

luego tenidas en cuenta por Luo y Rudy en una versioacuten revisada de su modelo

(Luo et al 1994a Luo et al 1994b) Mientras la mayoriacutea de los esfuerzos se

dedicaron a ceacutelulas ventriculares solo algunos modelos se han desarrollado para

ceacutelulas auriculares Las primeras ceacutelulas modeladas corresponden a las que

definen la actividad del marcapasos natural del corazoacuten (Demir et al 1994) El

modelo para miocitos auriculares publicado (Nygren et al 1998) y reformulado

por Courtemanche et al (1999) Estos dos modelos son considerablemente

complejos incorporan bombas ioacutenicas flujos ioacutenicos y cambios de

concentraciones El formalismo matemaacutetico estaacute inspirado en los trabajos de

Henriquez et al (1996) y Virag et al (1998)

112 Modelo del tejido

El primer paso del modelo celular hacia el modelo electrofisioloacutegico del

tejido es la derivacioacuten de las ecuaciones que describen la propagacioacuten del

impulso eleacutectrico sobre una fibra del muacutesculo cardiaco Asiacute es necesario llegar a

un proceso de homogenizacioacuten espacial de difusioacuten a traveacutes de los gap

junctions que lleva a los modelos de propagacioacuten continua bidominio y

monodominio

Como se dijo anteriormente un gap junction es un canal que provee un

acoplamiento ceacutelula a ceacutelula a traveacutes de caminos directos intercelulares

Estudios experimentales (Kwak et al 1995 Veenstra et al 1986) y modelos

teoacutericos (Baigent et al 1997) han demostrado que las relaciones corriente-

voltaje instantaacuteneo y en estado estacionario del gap junction coinciden y son

lineales y proporciona la diferencia de voltaje entre las ceacutelulas vecinas de no

maacutes de 10-20 mV Por lo anterior un canal de gap junction es razonablemente

modelado a traveacutes de una resistencia

Desde el punto de vista eleacutectrico un tejido cardiaco es un conjunto de ceacutelulas

interconectadas con las vecinas a traveacutes de gap junctions Las corrientes ioacutenicas

fluyen por ese camino de ceacutelula a ceacutelula o a traveacutes de los canales de membrana

entre el espacio intracelular y el espacio extracelular o intersticial Los modelos

toman en cuenta la naturaleza de la propagacioacuten eleacutectrica y requieren

Capiacutetulo I Introduccioacuten

39

informacioacuten sobre la micro estructura del tejido (geometriacutea celular estructura de

la fibra distribucioacuten de gap junctions) Ella estaacute restringida a filamentos

lineales de ceacutelulas (Henriquez et al 2001 Wagner et al 1999) Los medios

excitables son generalmente modelados por modelos continuos resultado de una

homogenizacioacuten espacial (Holden et al 1997)

Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios subrayando la homogenizacioacuten

espacial

El medio intracelular la membrana celular y el medio extracelular son

extraiacutedos virtualmente del tejido cardiaco excitable y se homogenizan por un

promedio mesoscoacutepico de modo que los tres dominios (membrana celular

medio intracelular y medio extracelular) ocupan el mismo espacio fiacutesico

continuo denominado El potencial intracelular el estado s y el

potencial extracelular de las ceacutelulas vienen a ser ahora los campos

( )s x y definidos sobre La carga de difusioacuten en el medio intra y

extracelular se describe en el medio continuo a traveacutes de unos tensores de

conductividad de campos y los cuales resumen toda la informacioacuten

sobre la micro estructura y distribucioacuten de los gap junctions sobre la membrana

celular incluyendo las propiedades anisotroacutepicas del tejido

113 Modelado computacional

El desarrollo de representacioacuten de oacuterganos anatoacutemicamente realista implica

la inclusioacuten de la geometriacutea y propiedades del tejido como primer paso esencial

en la construccioacuten de un modelo integrado de toda la funcioacuten del oacutergano Para

lograr la simulacioacuten de las arritmias auriculares es necesario resolver el sistema

de ecuaciones de reaccioacuten-difusioacuten que corresponden a la electrofisiologiacutea

Durante la uacuteltima deacutecada ha habido un cambio de paradigma pasando del

simple modelo experimental al modelado computacional basado en el anaacutelisis de

la propagacioacuten en el corazoacuten El gran esfuerzo necesario para llevar a cabo

experimentos en condiciones controladas los liacutemites de los dispositivos de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

40

registro tales como el tamantildeo densidad impedancia de los electrodos las

dificultades de hacer registros experimentales sin alterar los procesos

fisioloacutegicos que se estaacuten examinando y la imposibilidad de modificar

experimentalmente soacutelo uno de los componentes de la enorme gama de variables

presentes en un trozo de tejido han contribuido a este cambio

Como los ordenadores han crecido en capacidad y velocidad es ahora

posible obtener soluciones tridimensionales a las ecuaciones que rigen la

propagacioacuten eleacutectrica en toda la geometriacutea del corazoacuten Los resultados que se

logran con estos modelos son el suentildeo de un experimentador Cualquier variable

en el modelo puede ser obtenida en cualquier punto de la solucioacuten del dominio

en cualquier momento Ademaacutes cualquier paraacutemetro de entrada al modelo

puede ser ajustado y el efecto sobre la solucioacuten puede ser analizado Sin

embargo la interpretacioacuten de los resultados del modelo siempre debe siempre

hacerse con cautela ya que los modelos son inevitablemente una burda

simplificacioacuten de la enorme complejidad de los sistemas bioloacutegicos

Actualmente los investigadores consideran que los resultados experimentales se

utilizan para sugerir marcos de trabajo adecuados para los modelos matemaacuteticos

asiacute como los valores de los paraacutemetros adecuados de entrada a estos modelos A

su vez los modelos proporcionan informacioacuten a los trabajos experimentales que

permiten a los experimentadores dirigir sus investigaciones hacia aspectos de

importancia criacutetica y llevar a cabo la verificacioacuten de modelo de trabajo basado

en las predicciones

La base teoacuterica para la interpretacioacuten de experimentos de la cartografiacutea

cardiacuteaca descansa actualmente sobre el modelo bidominio Durante fines del

decenio de 1970 y principios del decenio de 1980 Spach et al sentaron las bases

para el modelo bidominio de propagacioacuten eleacutectrica mediante la investigacioacuten de

las relaciones entre potenciales transmembrana y extracelulares (Spach et al

1979)

El modelo de propagacioacuten bidominio aproxima la interrelacioacuten del tejido

cardiacuteaco como dos espacios el espacio intra y extra celular El concepto fue

propuesto por primera vez por Schmitt (Schmitt 1969) y la formulacioacuten

matemaacutetica del modelo bidominio comenzoacute a finales de los antildeos 1970s y

principios de los 80 (Geselowitz et al 1983 Plonsey et al 1987 Plonsey et al

2000 Spach et al 1979 Tung 1978) Mucho trabajo inicial se centroacute en

soluciones matemaacuteticas exactas a las ecuaciones de manera simplificada en el

dominio (a menudo ciliacutendrico) El modelo bidominio ha sido bien validado en

una serie de estudios experimentales (Henriquez 1993) El estado del arte actual

nos muestra soluciones de gran escala de las ecuaciones bidominio en

geometriacuteas anatoacutemicamente realistas utilizando teacutecnicas numeacutericas tales como

elementos finitos y diferencias finitas (Sands 1996) En esta tesis hemos

utilizado el meacutetodo de los elementos finitos uno de los maacutes comuacutenmente

utilizados para representar numeacutericamente campos espacialmente distribuidos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

41

Tradicionalmente los modelos de elementos finitos utiliza interpolacioacuten de bajo

orden de Lagrange y con muy pocas excepciones soacutelo un tipo de sistema de

interpolacioacuten en la solucioacuten de dominio Es una formulacioacuten integral del

problema donde se aproxima la solucioacuten usando una combinacioacuten lineal de

funciones de prueba que son generalmente polinomios y la aproximacioacuten

temporal es hecha por diferencias finitas (Colli et al 2004 Colli et al 2005)

Este meacutetodo se destaca por su robustez y por poder tratar cualquier tipo de

geometriacutea Para una detallada introduccioacuten al meacutetodo de elementos finitos los

lectores se pueden referir a (Zienkiewicz et al 2002)

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio no es una tarea sencilla

en el caso general ya que requiere el caacutelculo simultaacuteneo de dos posibles campos

el extracelular y el potencial de membrana Es posible afortunadamente de

manera eficiente simplificar el formalismo y limitar el caacutelculo bidominio al dominio intracelular solamente (Henriquez et al 1996) En esta

aproximacioacuten monodominio la conductividad extracelular se considera

mucho mayor que la intracelular de tal manera que el dominio extracelular

puede ser asumido como isopotencial o en otras palabras en todas

partes

Los modelos bidominio y monodominio describen la difusioacuten de iones en los

espacios extracelular e intracelular y deja un acceso en el nivel celular del

modelo para describir el flujo de iones a traveacutes de la membrana celular Se trata

entonces de insertar los modelos que describen la cineacutetica de la membrana de

los cardiomiocitos Tales modelos de corriente ioacutenica se dividen en dos

grandes categoriacuteas modelos biofiacutesicos y modelos simplificados Los modelos

biofiacutesicos intentan describir todos los comportamientos de un miocito Tienden a

ser grandes y complejos y requieren muchos recursos computacionales en su

solucioacuten Los modelos simplificados buscan reproducir las caracteriacutesticas

principales de los modelos maacutes complejos como la activacioacuten o la recuperacioacuten

con un miacutenimo de paraacutemetros Estos modelos son pequentildeos y raacutepidos de

resolver pero no se derivan directamente de la observacioacuten fisioloacutegica

Capiacutetulo I Introduccioacuten

42

Capiacutetulo I Introduccioacuten

43

Resumen

La importancia de los modelos para profundizar en el conocimiento de las

arritmias auriculares nos permite acercarnos al comportamiento maacutes realista de

la fenomenologiacutea que gobierna el tejido auricular en particular el

comportamiento eleacutectrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten Las

estructuras anatoacutemicas complejas que conforman el tejido auricular constituyen

un factor muy importante para determinan ese comportamiento Con la

incorporacioacuten de estos detalles anatoacutemicos es posible considerar y caracterizar

regiones muy especiacuteficas combinar las variables que alteran o modifican los

resultados Buscar predecir los comportamientos en diferentes situaciones de

espacio y tiempo y combinar posibles soluciones que cada vez nos lleve a

desarrollar modelos maacutes perfectos en la buacutesqueda de comprender la realidad y

el camino del conocimiento

La auriacutecula humana encierra una buena cantidad de incoacutegnitas por resolver

La naturaleza ha dotado a este oacutergano de funciones extraordinarias que marcan

la esperanza y la calidad de vida de las personas El alto grado de complejidad

de su anatomiacutea abre un amplio panorama a la investigacioacuten de su

comportamiento y crea la curiosidad de comprender los detalles de las

implicaciones que puede tener estos aspectos frente a su mal funcionamiento

Los modelos hasta ahora desarrollados se han basado en simplificaciones y

apenas se asiste a modelizaciones realistas Recientemente se ha involucrado la

heterogeneidad en la propagacioacuten y se han encontrado nuevas opciones de

propagacioacuten de potencial interauricular Dado que las arritmias cardiacuteacas maacutes

peligrosas son las debidas a ondas reentrantes (ondas espirales) de actividad

eleacutectrica El modelado matemaacutetico de la actividad eleacutectrica del corazoacuten es una

herramienta uacutetil para explicar y dilucidar mecanismos de la dinaacutemica del

corazoacuten siendo capaz de reproducir tanto condiciones sanas como patoloacutegicas

del mismo

El estudio de arritmias cardiacuteacas es una disciplina complicada que involucra

- Fisiologiacutea y Anatomiacutea aspectos cliacutenicos y experimentales

- Biologiacutea dinaacutemica celular y funciones del tejido

- Fiacutesica actividad eleacutectrica y mecaacutenica caos sistemas complejos

- Matemaacuteticas meacutetodos para la resolucioacuten de EDPs en geometriacuteas irregulares

- Computacioacuten implementacioacuten meacutetodos usando ordenadores normales y

supercomputadores

En busca de disminuir el coste computacional los modelos monodominio

garantizan una aproximacioacuten muy razonable en el caacutelculo de la propagacioacuten del

potencial de accioacuten auricular y es el meacutetodo utilizado en todo este trabajo

Justificacioacuten y objetivos

CAPIacuteTULO

II

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

47

2 Justificacioacuten y objetivos

En el capiacutetulo 1 se han expuesto los fundamentos cientiacuteficos que se han

planteados en los uacuteltimos antildeos sobre los modelos anatoacutemicos auriculares y su

utilizacioacuten en el estudio de la geacutenesis de las arritmias auriculares que han

motivado abordar este estudio y desarrollar esta tesis doctoral

Con la combinacioacuten de la modelizacioacuten matemaacutetica y anatoacutemica virtual

unida a la simulacioacuten por ordenador es posible analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias de origen

eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy difiacutecil su

estudio utilizando solamente la viacutea experimental El modelado computacional

del corazoacuten ha demostrado ser una potente herramienta para dilucidar explicar y

predecir mecanismos de generacioacuten de arritmias en tejido cardiaco

Siendo la fibrilacioacuten auricular la maacutes comuacuten de las arritmias cardiacuteacas

sostenidas y la que contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad

cardiovascular muchos aspectos del comportamiento y desarrollo de la

fibrilacioacuten auricular sigue siendo controvertido

Diversos mecanismos incluida una raacutepida actividad focal ectoacutepica un solo

circuito de reentrada o circuitos de muacuteltiples reentradas pueden causar

fibrilacioacuten auricular Los mecanismos de reentrada necesitan un sustrato

adecuado en el que el disparo de un foco ectoacutepico sea suficiente para iniciar la

reentrada Por lo anterior se hace necesario determinar las regiones anatoacutemicas

en las cuales estos focos se muestran maacutes vulnerables a las reentradas y de esa

manera identificar tanto las regiones anatoacutemicas maacutes criacuteticas que bajo

condiciones patoloacutegicas facilitan la fibrilacioacuten auricular como la morfologiacutea de

las reentradas encontradas

Por otra parte el remodelado estructural entendido aquiacute como una dilatacioacuten

aguda de la auriacutecula izquierda puede ser causa o consecuencia de la fibrilacioacuten

auricular La informacioacuten experimental sobre el efecto de la dilatacioacuten en la

electrofisiologiacutea auricular es divergente Se ha demostrado que los efectos

electrofisioloacutegicos de la propagacioacuten del frente de activacioacuten del tejido en

situaciones de dilatacioacuten difieren en las diferentes regiones auriculares

En la auriacutecula dilatada el sustrato de la fibrilacioacuten auricular se caracteriza por

desoacuterdenes en la conduccioacuten local debido a la disociacioacuten eleacutectrica de los haces

musculares tal disociacioacuten puede ocurrir dentro de la red de fibras del sub-

epicardio y el endocardio pero ademaacutes entre las diferentes capas de la pared

auricular Los estudios hasta ahora desarrollados han planteado anaacutelisis de

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

48

fibrilacioacuten auricular a traveacutes de mapas bidimensionales que aun no se

corresponde con la realidad tridimensional

La relacioacuten entre la dilatacioacuten auricular y el remodelado de gap junctions se

ha estado estudiando recientemente a nivel experimental y apunta a que se

presenta una reduccioacuten de conectividad de los gap junctions y la velocidad de

conduccioacuten en la auriacutecula con dilatacioacuten aguda y por tanto podriacutea favorecer la

presencia de arritmias auriculares

Por lo antes expuesto en esta tesis se plantea como objetivo general

Determinar el efecto de la dilatacioacuten auricular en la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de la simulacioacuten en modelos 3D de auriacutecula

humana

Los objetivos especiacuteficos son los siguientes

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que

reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados

en la cliacutenica meacutedica

Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento

de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos

anatoacutemicos

Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions

Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de

actividad focal en cada uno de los modelos

CAPIacuteTULO

III

Meacutetodos

Capiacutetulo III Meacutetodos

51

3 Meacutetodos

Todo proceso bioloacutegico puede en principio ser descrito en teacuterminos

matemaacuteticos La actividad eleacutectrica cardiacuteaca ya sea en el nivel celular o

multicelular no es una excepcioacuten El primer modelo de corazoacuten de este tipo se

publicoacute en 1928 (Van der Pol et al 1928) Sin embargo el primer modelo

mecaacutenico aparecioacute 34 antildeos despueacutes (Noble 1962) El modelo de Noble fue el

primero en describir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten celular cardiacuteaco y

los potenciales del marcapasos Se basoacute en las foacutermulas Hodgkin-Huxley (HH)

(Hodgkin et al 1952a) que todaviacutea estaacuten en uso en la modelizacioacuten cardiacuteaca

hoy en diacutea Sin embargo ha crecido en complejidad como lo demuestran los

recientes modelos de ceacutelulas de Lovell et al (2004) o (ten Tusscher et al 2004)

Los modelos multicelulares tienen una historia mucho maacutes reciente debido

principalmente a su importante requerimiento computacional6 No fue hasta

principios del decenio de 1990 que esos modelos pudieron ser realizados como

por ejemplo el de Winslow (Winslow et al 1993) En teacuterminos matemaacuteticos se

basa en la teoriacutea de cable que estaacute en el origen de las ecuaciones bidominio

(Tung 1978) Esas ecuaciones pueden simplificarse a una ecuacioacuten conocida

como la ecuacioacuten monodominio en el que el caacutelculo computacional es mucho

menos intenso pero no siempre adecuado Existen diversas teacutecnicas numeacutericas

para ambos modelos de multicelulares y celulares Las consideraciones para la

eleccioacuten de una teacutecnica sobre otra incluyen la facilidad de implementar la

aplicacioacuten velocidad de caacutelculo y disponibilidad de memoria computacional y

espacio de almacenamiento de resultados

6 La primera supercomputadora fue el CDC 6600 en 1965 pero puede soacutelo realizar alrededor de 10

millones de operaciones de punto flotante por segundo En comparacioacuten la supercomputadora maacutes raacutepida

de principios del decenio de 1990 era aproximadamente 23 mil veces maacutes raacutepida y hoy la

supercomputadora maacutes raacutepida un procesador NEC 5120 supercomputadora en el Centro Simulador de

la Tierra en el Japoacuten es 35 millones de veces maacutes raacutepido actualmente se desarrolla la IBM-Blue Gene L

con 130000 microprocesadores capaz de superar en diez veces el computador japoneacutes

Capiacutetulo III Meacutetodos

52

31 Modelos ioacutenicos de membrana celular

Los modelos ioacutenicos de membrana celular describen el principal

comportamiento de los canales ioacutenicos y permiten observar su evolucioacuten

estadiacutestica a traveacutes del tiempo Como se ha explicado anteriormente el potencial

de membrana y en uacuteltima instancia los potenciales de accioacuten son generados por

el movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular El movimiento de

partiacuteculas cargadas desde el medio extracelular al intracelular (o viceversa) tiene

lugar a traveacutes de canales ioacutenicos o a traveacutes de mecanismos especiales de

transporte ioacutenico denominados bombas e intercambiadores Un canal ioacutenico es

baacutesicamente una proteiacutena incrustada en la membrana celular que tiene un

pequentildeo ldquoagujerordquo en el centro La abertura y el cierre del canal estaacuten

controlados por las llamadas ldquocompuertasrdquo las cuales a su vez dependen de

diferentes factores como el potencial de membrana el tiempo pH

concentraciones de ciertos iones o la presencia de moleacuteculas de faacutermacos

Cuando el canal estaacute abierto iones como Na+ K

+ o Ca

2+ pueden atravesar la

membrana movidos por dos fuerzas difusioacuten (debida a que eacutestos iones

presentan diferentes concentraciones en ambas caras de la membrana) y campo

eleacutectrico (ya que son partiacuteculas cargadas) El resto de mecanismos de transporte

son proteiacutenas tambieacuten incrustadas en la membrana con sitios de unioacuten en

ambas caras de la misma Por ejemplo la bomba Na+-K

+ presente en todas las

ceacutelulas excitables tiene tres sitios de unioacuten para el ioacuten Na+ en parte intracelular

de la proteiacutena y dos sitios de unioacuten para el ioacuten K+ en la parte extracelular

Cuando todos los iones se han unido a sus respectivos sitios la proteiacutena cambia

de configuracioacuten y transporta los iones a traveacutes de la membrana celular

Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular

El medio extracelular y el medio intracelular que constituye el citoplasma

son conductores eleacutectricos ya que ellos son baacutesicamente iones disueltos en

agua La membrana celular que separa ambos medios es una bicapa lipiacutedica y un

Capiacutetulo III Meacutetodos

53

buen aislante eleacutectrico Asiacute el sistema formado por la membrana y los dos

medios que separa puede ser eleacutectricamente equivalente a un condensador con

una capacidad aproximada Cm=1μFcm2

Los canales ioacutenicos y los mecanismos de transporte descritos anteriormente

actuacutean como caminos de fugas de este condensador Por lo tanto un modelo

eleacutectrico de la membrana deberiacutea incluir liacuteneas de circuito que representen

canales bombas e intercambiadores en paralelo con la capacidad de membrana

Los canales ioacutenicos pueden ser representados como un potencial constante ES en

serie con una conductancia del canal gS De acuerdo con la teoriacutea de Nernst el

potencial constante ES representa el potencial de inversioacuten del canal (potencial

que deberiacuteamos aplicar al circuito para obtener una corriente neta cero a traveacutes

del mismo) Las bombas y los intercambiadores son representados como fuentes

de corriente (Ip)

El modelo eleacutectrico de membrana celular incluye tres componentes

conectados en paralelo como se muestra en la Figura 31

De acuerdo con el formalismo HH el canal ioacutenico puede estar en dos estados

diferentes abierto o cerrado Asiacute la corriente total IS a traveacutes de un tipo de canal

especiacutefico (S) puede ser descrita como

(1)

En la ecuacioacuten (1) fS es la fraccioacuten de canales S en estado abierto y ISmax es

la corriente que existiriacutea si todos los canales tipo S estuvieran abiertos

De acuerdo con el formalismo HH el estado de un canal ioacutenico es controlado

por cierto nuacutemero (N) de sub-unidades que se comportan como ldquocompuertasrdquo

Un canal estaraacute en estado abierto si todas las compuertas del canal estaacuten

abiertas Se supone que el comportamiento de las compuertas es independiente

Asiacute la probabilidad de que un canal tipo S esteacute abierto (igual a la fraccioacuten de

canales S abiertos en la membrana celular si el nuacutemero de canales es grande)

responderaacute a

(2)

siendo xk la probabilidad de que la compuerta k esteacute abierta

La transicioacuten de la variable de bloqueo y entre el estado cerrado (y= 0) y

abierto (y=1) puede ser escrita7

7 El comportamiento de un canal ioacutenico puede ser modelado con funciones que describen la

transicioacuten entre sus estados En el caso maacutes simple existen dos estados abierto y cerrado Asignado a estos estados hay una probabilidad de apertura O y una probabilidad de cierre C siendo la transicioacuten entre estados estocaacutestica

Capiacutetulo III Meacutetodos

54

(3)

En donde y en ms-1

corresponde respectivamente a las probabilidades

de apertura y cierre del canal ioacutenico Por la ley de accioacuten de masas la velocidad

de cambio del estado abierto al cerrado es proporcional a la concentracioacuten de

canales en estado abierto similarmente la tasa de cambio de canales cerrado a

abierto es proporcional a la concentracioacuten de canales cerrados Hodgkin y

Huxley supusieron que la transicioacuten entre el estado abierto y cerrado de una

compuerta responde a una cineacutetica de primer orden

(4)

Dividiendo la ecuacioacuten (4) por la densidad total se obtiene

(5)

donde La ecuacioacuten (5) corresponde a una ecuacioacuten

diferencial de primer orden la cual define la evolucioacuten temporal de la

compuerta y

Dado que dependen de no es posible usar una solucioacuten general

de la ecuacioacuten (5) La ecuacioacuten (5) puede ser escrita como

(6)

en donde y

Bajo condiciones de estado constantes ( constante) la solucioacuten de (5) es

(7)

en donde es el valor inicial de y e es el estado estable

Estas funciones son estimadas ajustando los datos experimentales obtenidos

con teacutecnicas de voltage-clamp a ecuaciones de Boltzmann

En algunos casos la fraccioacuten de canales abiertos estaacute tambieacuten controlada por

mecanismos no lineales dependientes del potencial de membrana e

independientes del tiempo Asiacute la ecuacioacuten (2) podriacutea generalizarse de la

siguiente forma

(8)

En esta ecuacioacuten X(Vm) representa estos mecanismos no lineales

La maacutexima corriente que puede pasar a traveacutes de un canal S se calcula

generalmente siguiendo la ley de Ohm

Capiacutetulo III Meacutetodos

55

(9)

donde es la maacutexima conductancia especiacutefica y ES el potencial de

inversioacuten del canal

Para un canal especiacutefico de un ioacuten S el potencial de Nernst de dicho ioacuten ES

responde a

(10)

En la ecuacioacuten (10) R es la constante universal de gases T la temperatura

absoluta zion la valencia del ioacuten S F la constante de Faraday y [ion]e [ion]i las

concentraciones ioacutenicas en el medio extracelular e intracelular respectivamente

Ciertos iones responden mejor a una ecuacioacuten tipo Goldmann-Hodgkin-Katz

(GHK)

(11)

donde PS es la permeabilidad del canal

La permeabilidad de la membrana al ion S se puede expresar como

(12)

donde h es el espesor de la membrana DS es el coeficiente de difusioacuten y es el

coeficiente de particioacuten de agua de la membrana Tanto DS como son

dependientes del tipo de ioacuten y del tipo de membrana

La corriente total a traveacutes de la membrana celular (Im) puede expresarse

como la suma de todas las corrientes ioacutenicas maacutes la corriente que pasa a traveacutes

de la capacidad de membrana menos una corriente de estiacutemulo (ver la

figura 31 )

(13)

En (13) Im seriacutea cero en una ceacutelula eleacutectricamente aislada igual a la

corriente de estimulacioacuten si la ceacutelula es estimulada eleacutectricamente o igual a la

corriente neta que recibiriacutea una ceacutelula desde las ceacutelulas vecinas en un tejido

Estas ecuaciones constituyen un sistema no lineal de ecuaciones diferenciales

que son utilizadas para simular el potencial de accioacuten y las corrientes ioacutenicas de

la membrana celular Al acoplar las ecuaciones utilizando una descripcioacuten

matemaacutetica de las caracteriacutesticas eleacutectricas del un tejido auricular propuestas por

Nygren (Nygren et al 1998) el sistema resultante se utiliza para simular la

propagacioacuten del potencial de accioacuten en todo el dominio de la auriacutecula

Capiacutetulo III Meacutetodos

56

32 El modelo celular de Nygren

El modelo celular de Nygren (Nygren et al 1998) estaacute basado en el registro

de potenciales promedios de voltage-clamp tomados en miocitos aislados Se

basoacute en un circuito equivalente al de Hodgkin-Huxley para el sarcolema

acoplado a un modelo de compartimiento fluiacutedico llamado Cleft Space el cual

corresponde a una clara y fina capa que rodea la ceacutelula en la cual la acumulacioacuten

o agotamiento de iones puede ocurrir representando los cambios tanto en las

concentraciones ioacutenicas en el citoplasma como en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico

Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren Incluyendo el

espacio intracelular Cleft y el espacio extracelular

Como puede observarse en la Figura 32 los iones pueden ser

intercambiados entre el Cleft Space y el espacio extracelular (en el cual todas las

concentraciones se suponen constantes) solamente a traveacutes de la difusioacuten como

resultado de un gradiente de concentracioacuten Con la formulacioacuten se puede

reconstruir los datos del potencial de accioacuten que son representativos en la

mayoriacutea de las ceacutelulas de auriacutecula humana dando la base biofiacutesica de las

corrientes ioacutenicas

En la fFigura 33 se muestra la representacioacuten esquemaacutetica del modelo

matemaacutetico de auriacutecula humana propuesto por Nygren

Capiacutetulo III Meacutetodos

57

Figura 33 Modelo del sarcolema (membrana citoplasmaacutetica) en el modelo de

Nygren

El modelo incluye cada una de las corrientes INa ICaL It Isus IKr IKs y IK

las bombas Ca2+

and Na+-K

+ y el intercambiador

Na

+-Ca

+ que se saben

contribuyen al potencial de accioacuten en miocitos de la auriacutecula humana Las

expresiones matemaacuteticas fueron obtenidas sobre la base de registros de voltage-clamp En la Figura 11 se muestra la forma del potencial de accioacuten auricular y

las corrientes de polarizacioacuten y despolarizacioacuten auricular El modelo completo

de Nygren (Nygren et al 1998) puede consultarse en el apeacutendice de esta tesis

31 Modelo de acoplamiento celular

La excitacioacuten de la membrana celular como se explico previamente puede

ser transmitida de una ceacutelula a otra Para efectos del modelado el miocardio se

considera como un medio continuo (Henriquez et al 1996) Aunque esto no

corresponde claramente a la naturaleza discreta de las ceacutelulas y a su estructura

fibrosa estas simplificaciones son necesarias para minimizar el coste

computacional de los modelos de acoplamiento celular El flujo de corrientes

intracelular y extracelular puede escribirse usando las leyes de conservacioacuten de

la carga dada su naturaleza pasiva y no selectiva pueden modelarse como un

flujo continuo puramente resistivo (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997)

Capiacutetulo III Meacutetodos

58

311 Teoriacutea del cable

Puesto que un miocito puede conducir interiormente a traveacutes del mioplasma

y dado que la membrana celular que lo rodea es un aislante puede utilizarse la

teoriacutea del cable para modelar su comportamiento eleacutectrico (Weidmann 1970)

Una fibra muscular tiene un conductor interior que consiste en el mioplasma y

estaacute rodeado por un aislamiento de la membrana celular El mioplasma tiene una

propiedad de material D que describe su conductividad en el espacio

tridimensional en mScm En la Figura 34 muestra un segmento de cable y los

flujos de corrientes

Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable Las corrientes entrantes son positivas

y las salientes negativas

El vector de campo eleacutectrico (mVcm) E se define como la caiacuteda de

potencial mantenida espacialmente en un material

(14)

en donde

(15)

y es una funcioacuten escalar para el potencial dentro del cable (o el potencial

intracelular de ahiacute el subiacutendice i) Por la ley de Ohm el vector de flujo J

(microAcmsup2) el cual representa la densidad de corriente dentro del cable es

proporcional al vector del campo eleacutectrico (ver la Figura 34)

(16)

Capiacutetulo III Meacutetodos

59

Fiacutesicamente la ecuacioacuten (16) establece que el flujo de corriente en un cable

ocurre en la direccioacuten de la mayor caiacuteda de potencial

Considerando una pequentildea seccioacuten diferencial de cable con volumen dΩ y

superficie la corriente total que entra en la direccioacuten del

cable debe ser igual a la corriente que sale como lo establece la ley de

conservacioacuten de la carga Como la carga no es acumulativa dentro del cable el

flujo entrante a traveacutes del aacuterea menos el flujo saliente a traves de (los

flujos a traveacutes de los extremos del cable a los voluacutemenes conductores vecinos) y

la suma de las corrientes de membrana (por unidad de aacuterea) que la atraviesan a

traveacutes de (corrientes de membrana positiva fluyendo de dentro hacia

fuera) son iguales a cero asi que

(17)

donde la diferencial total de flujo sobre la longitud del cable dJ en tres

dimensiones es

(18)

e

(19)

donde Ic es la corriente de membrana capacitiva Iion es la suma de las corrientes

que cruzan la membrana a traveacutes de los canales ioacutenicos en unidades de

(μAcmsup2) Entonces las unidades del lado derecho de la ecuacioacuten son (μAcmsup2)

(cmsup2)= μA

Reordenando la ecuacioacuten (17) en la cual las unidades son (μAcmsup2) (cmsup2)=

μA

(20)

Examinando los teacuterminos del lado derecho el cambio de flujo en la direccioacuten

x1 por ejemplo es

(21)

donde y En el caso general 3D el cambio

total en el flujo es

(22)

Sustituyendo (22) en (20) y ordenando teacuterminos se obtiene la siguiente

ecuacioacuten de conservacioacuten de la carga

(23)

Capiacutetulo III Meacutetodos

60

Estableciendo d md =Sv como la relacioacuten superficie del aacuterea de la

membrana al volumen y expresando el flujo en teacuterminos de potencial resulta la

ecuacioacuten tridimensional del cable

(24)

El tensor de conductividad se denota por D a menudo escrito en unidades de

cmsup2msec combinando D con Sv y Cm La ecuacioacuten del cable puede ser escrita

como

(25)

La ecuacioacuten del cable puede derivarse considerando la forma integral de las

formulacioacuten de la conservacioacuten de la carga a cambio de la ecuacioacuten diferencial

presentada anteriormente Asiacute que considerando un volumen arbitrario de cable

con superficie y un vector de salida normal n la forma

equivalente a la ecuacioacuten (17) es

(26)

Donde el flujo saliente las corrientes son positivas Aplicando el teorema de

Gauss directamente resulta

(27)

Y la ecuacioacuten (26) se convierte

(28)

Ya que el cable debe tener alguacuten volumen arbitrario y un aacuterea de superficie

asociada

(29)

Donde Sv cuenta por el hecho de que la corriente fluye solamente a traveacutes

de una porcioacuten de tamantildeo proporcional de aacuterea de superficie de un volumen

arbitrario Aplicando los resultados de la ley de Ohm en la ecuacioacuten (16) la

ecuacioacuten (29) conduce a la ecuacioacuten del cable (ecuacioacuten 24)

Capiacutetulo III Meacutetodos

61

312 Modelo bidominio

El modelo bidominio es la aproximacioacuten maacutes ampliamente utilizada en la

investigacioacuten teoacuterica y numeacuterica de los fenoacutemenos macroscoacutepicos de la

actividad eleacutectrica en el tejido cardiacuteaco (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) Una descripcioacuten del modelo se encuentra en Tung (Tung 1978) Estaacute

basado en la representacioacuten del tejido como dos dominios compenetrados el

intracelular y el extracelular Las corrientes ioacutenicas fluyen de un dominio a otro

a traveacutes de la membrana celular que actuacutea como capacitor En el espacio

extracelular las corrientes pueden fluir continuamente entre las ceacutelulas y en el

espacio intracelular la corriente puede fluir continuamente a traveacutes de las ceacutelulas

ya que su mioplasma se conecta a traveacutes de los gap junctions La resistencia

tridimensional al flujo de la corriente en cada dominio se representa por un

tensor de paraacutemetros de conductividad

Aplicando la ley de Ohm a la ecuacioacuten (16) a estos dos dominios resulta

(30)

(31)

donde y son las densidades de corriente intra y extracelular y y son

tensores de conductiovidad anisotroacutepica Si definimos un dominio arbitrario de

volumen de tejido con una superficie la conservacioacuten de la carga requiere

que el flujo de salida de un dominio debe ser igual al flujo en el otro

(32)

donde n representa un vector normal unitario de salida al volumen arbitrario

aproximando el comportamiento del dominio intracelular como si fuera un

cable tal como en la derivacioacuten indicada anteriormente en (30) y (40) la

aplicacioacuten del teorema de Gauss conduce a

(33)

(34)

donde los signos opuestos indican que la misma corriente de membrana fluye

hacia fuera del dominio intracelular y hacia dentro del dominio extracelular El

potencial de membrana se define como la diferencia entre los potenciales intra y

extracelular

(35)

Sustituyendo las ecuaciones (30) y (31) en las ecuaciones (33) y (34) se

tiene

Capiacutetulo III Meacutetodos

62

(36)

(37)

Escribiendo en teacuterminos de Vm y

(38)

(39)

De las ecuaciones (38) y (39) se tiene entonces

(40)

Reordenando ambas ecuaciones tenemos

(41)

(42)

Las ecuaciones (41) y (42) son las ecuaciones para el tratamiento bidominio del

tejido auricular Las variables desconocidas Vm y e variacutean espacialmente dentro

del dominio del problema es decir toda la auriacutecula humana y son por lo tanto

ecuaciones diferenciales La corriente es una funcioacuten de Vm y es una

coleccioacuten de corrientes detalladas de membrana que describe localmente el

estado ioacutenico de las ceacutelulas en el tejido como una funcioacuten del tiempo a traveacutes de

un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que para este estudio se

corresponde a las del modelo de Nygren

Condiciones de frontera

Estas ecuaciones son resueltas simultaacuteneamente en el dominio representando

el tejido activo Ninguna corriente puede fluir por fuera del medio intracelular a

traveacutes de los gap junctions es decir se utiliza una condicioacuten de frontera de von

Neumann

sobre (43)

O tambieacuten

sobre (44)

Donde n es un vector unitario normal a la frontera del d En el medio

extracelular sin embargo la corriente puede fluir fuera del tejido cardiaco

activo provisto de un medio o bantildeo conductivo (llamado aquiacute bc) En este

dominio bc caracterizado por un campo de tensor de conductividad Dbc y por

Capiacutetulo III Meacutetodos

63

la ausencia de alguna fuente de corriente el potencial eleacutectrico Vbc satisface la

ecuacioacuten eliacuteptica

en bc (45)

Sobre la frontera exterior

del dominio del bantildeo conductor bc se

supone una condicioacuten de frontera de no flujo este es el caso por ejemplo

cuando

corresponde a la superficie del cuerpo

sobre

(46)

Cuando se modela fibrilacioacuten es posible considerar otras condiciones de

frontera (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) El enlace entre el tejido

activo y el bantildeo de tejido activo se establece a traveacutes de una condicioacuten de

continuidad para potenciales y corrientes

y en (47)

De esta manera se establece el conjunto de ecuaciones que describen el

modelo bidominio con un bantildeo conductor compuesto de ecuaciones

diferenciales parciales y unas condiciones de frontera y una condicioacuten de

continuidad Sin embargo la corriente ioacutenica Iion depende del estado de la

membrana f(xt) la cual ademaacutes debe satisfacer un conjunto de ecuaciones

diferenciales ordinarias

Estas ecuaciones con sus condiciones de frontera asociadas pueden

resolverse utilizando el meacutetodo de los elementos finitos sin embargo haremos

algunas simplificaciones considerando un modelo monodominio

313 Modelo monodominio

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio en el caso general no es

tarea faacutecil ya que exige la computacioacuten simultaacutenea de los potenciales de los

campos e y Vm (Keener et al 1998 Saleheen et al 1998) Es posible

afortunadamente y de manera eficiente simplificar la formulacioacuten bidominio y

limitar el caacutelculo solamente al dominio intracelular (Henriquez et al 1996)

Una simplificacioacuten comuacutenmente utilizada de las ecuaciones bidominio para

reducir los costes computacionales suponen que (Jacquemet et al 2003) y

(Zozor et al 2003)

El tejido es delgado y cuenta con un bantildeo conductor

Las variaciones extracelulares son lo suficientemente pequentildeas de

modo que las variaciones de potencial intracelular son

Capiacutetulo III Meacutetodos

64

aproximadamente iguales a las variaciones del potencial

transmembrana

El efecto del potencial extracelular sobre las fuentes de corrientes

transmembrana es pequentildea de manera que las ecuaciones bidominio

pueden ser desacopladas

Bajo estas consideraciones un tejido cardiaco puede ser descrito por una

ecuacioacuten monodominio de la forma

(48)

donde el tensor de conductividad D tiene igual variacioacuten anisotroacutepica que Di

Es decir

(49)

donde es un escalar Entonces sustituyendo en las ecuaciones (41) y (42)

tenemos

(50)

(51)

Ordenando teacuterminos en (51)

(52)

reemplazando 52 en 50 tenemos

(53)

donde

Con la condicioacuten de contorno de no flujo en el dominio

intracelular

en (54)

Con el fin de completar el desacoplamiento la ecuacioacuten del potencial de

membrana de las otras ecuaciones que involucran el potencial extracelular se

utilizaraacute la siguiente condicioacuten de frontera de no flujo

en (55)

La ecuacioacuten (53) que es una forma variada de la presentacioacuten de la ecuacioacuten

(48) y la ecuacioacuten (55) establecen la formulacioacuten monodominio

Capiacutetulo III Meacutetodos

65

33 Particioacuten del operador

Una de las teacutecnicas maacutes atractivas para resolver el sistema acoplado de

ecuaciones en derivadas parciales descritos por los modelos bidominio y

monodominio es la particioacuten del operador (Strang 1968) Para introducir la

teacutecnica considere el siguiente problema de valor inicial

(56)

(57)

donde L1 y L2 son operadores en V y Vo es una condicioacuten incial dada Si se

escoge un paso de tiempo lo suficientemente pequentildeo el problema (56) y (57)

puede resolverse como sigue

(58)

(59)

para Seguidamente se resuelve

(60)

(61)

para correspondiendo w a la solucioacuten V en

A este esquema se le conoce como particioacuten Godunov y se puede demostrar

que es orden uno en tiempo O( Alternativamente el problema (58) y (59) se

puede resolver como

(62)

Este esquema propuesto por Strang (1968) es orden dos en tiempo Para

aplicarlo al modelo monodominio elegimos L1 como el operador asociado al

teacutermino reactivo y L2 el operador asociado al teacutermino difusivo

(63)

(64)

De esta manera la particioacuten de Strang quedariacutea como

Paso 1 Resolver

(65)

para y condicioacuten de contorno indicada en la ecuacioacuten (55)

Capiacutetulo III Meacutetodos

66

Paso 2 Resolver

(66)

para y

Paso 3 Resolver

(67)

para y

Este esquema aplicado al modelo monodominio fue propuesto por Qu et al (1999) y es de orden dos en tiempo Noacutetese que los pasos 1 y 3 pueden ser

llevados a cabo en un solo paso con excepto para la primera iteracioacuten

de lo contrario el meacutetodo es de orden uno en tiempo

La teacutecnica de particioacuten del operador facilita la implementacioacuten numeacuterica ya

que desacopla la integracioacuten del modelo celular del problema difusivo que es

ahora homogeacuteneo lo que permite a su vez otras teacutecnicas numeacutericas alternativas

Cuando se resuelve el modelo monodominio (53) y (55) por particioacuten del

operador u otra teacutecnica es necesario discretizar en tiempo y espacio las

diferentes ecuaciones

Para la integracioacuten temporal se emplean esquemas de diferencias finitas

mientras que para discretizacioacuten espacial se emplean diferencias finitas o

elementos finitos En esta tesis el modelo monodominio es resuelto

numeacutericamente empleando el meacutetodo del elemento finito

32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF)

Para la solucioacuten de las ecuaciones de propagacioacuten se optoacute por el meacutetodo de

discretizacioacuten por elementos finitos puesto que este meacutetodo tiene una

fundamentacioacuten teoacuterica muy soacutelida El meacutetodo estaacute basado en una aproximacioacuten

de la solucioacuten exacta por una combinacioacuten lineal de funciones de prueba Estas

funciones son tiacutepicamente polinomios linealmente independientes y que

satisfacen las condiciones de contorno Matemaacuteticamente el meacutetodo de los

elementos finitos puede ser tratado como un procedimiento de residuos

ponderados de tipo Galerkin o como un medio de obtener una solucioacuten

aproximada a un problema formulado de manera deacutebil Por uacuteltimo tambieacuten

puede ser interpretado como un caso de aplicacioacuten del meacutetodo de Ritz es decir

como una forma aproximada de obtener la solucioacuten de problemas que responden

a un principio variacional

Capiacutetulo III Meacutetodos

67

El MEF se ha utilizado para aplicaciones que tienen que ver con flujo

sanguiacuteneo distribucioacuten de la tensioacuten en el miocardio transferencias de calor

desfibrilacioacuten etc Informacioacuten maacutes detallada sobre el meacutetodo puede consultarse

en (Carey et al 1986 Carey 1989 Ciarlet Ciarlet et al 1991 Zienkiewicz et

al 2002) En el MEF se divide el dominio en un nuacutemero finito de subdominios

llamados elementos aplicaacutendose el meacutetodo de Galerkin a cada elemento La

solucioacuten global se logra ensamblando todos los elementos

El meacutetodo de los elementos finitos es una teacutecnica numeacuterica empleada para

resolver ecuaciones diferenciales en las que la solucioacuten se plantea como una

combinacioacuten lineal de funciones base La formulacioacuten en elementos finitos

consta de dos pasos fundamentales i) Encontrar la formulacioacuten deacutebil o de

Galerkin del problema ii) Discretizar la forma deacutebil en un espacio finito

dimensional

Para encontrar la forma deacutebil del problema hay que multiplicar la ecuacioacuten

diferencial por una funcioacuten de prueba que cumple con ser cero en donde existen

condiciones de contorno esenciales o Dirichlet (valor de la funcioacuten conocida) e

integrando sobre todo el dominio Para el problema monodominio con separador

del operador tenemos

(68)

donde w es la funcioacuten de prueba que satisface

con

Vo una condicioacuten esencial Recordando que en un modelo

monodominio solo existen condiciones de Neumann aplicando el teorema de

Green a la ecuacioacuten (70) tenemos

(69)

La ecuacioacuten (69) representa la forma deacutebil del problema monodominio Note

que la integral de superficie en (69) es exactamente cero por las condiciones de

contorno (55)

En el meacutetodo de elementos finitos la solucioacuten se construye como

(70)

donde es una funcioacuten que satisface las condiciones de contorno y son

funciones que generan el espacio n dimensional en el que V es aproximada

Introduciendo esta aproximacioacuten en (69) y tomando como funciones de prueba

las propias funciones de interpolacioacuten da lugar a la formulacioacuten claacutesica de

elementos finitos

Capiacutetulo III Meacutetodos

68

(71)

j=1n

o en forma matricial se puede escribir como

(72)

321 Discretizacioacuten temporal

Para poder resolver la ecuacioacuten (72) es necesario introducir una

discretizacioacuten temporal para La discretizacioacuten temporal se lleva a cabo a

traveacutes del meacutetodo de las diferencias finitas Se puede demostrar que los meacutetodos

maacutes populares para ecuaciones diferenciales de primer orden son miembros de

una familia de un paraacutemetro

(73)

donde es un valor conocido y es el valor incoacutegnita

De acuerdo al valor de seleccionado da lugar a diferentes esquemaacutes

Esquema expliacutecito (condicionalmente estable)

Crank-Nicolson (incondicionalmente estable)

Esquema de Galerkin (incondicionalmente estable)

Totalmente impliacutecito (incondicionalmente estable)

Particularizando (72) para los tiempos n y n+1 y sustituyendo en (73)

obtenemos

(74)

En esta tesis se ha adoptado un esquema de integracioacuten impliacutecito con

con lo cual el sistema a resolver en (65-67) es

(75)

Capiacutetulo III Meacutetodos

69

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento

finito

Para resolver el problema por el MEF se siguen los siguientes pasos

Discretizacioacuten espacial del dominio

Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten a la solucioacuten

Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Solucioacuten del sistema de ecuaciones

Visualizacioacuten de los resultados

331 Discretizacioacuten espacial del dominio

La discretizacioacuten espacial o mallado en el MEF consiste en subdividir el

dominio de caacutelculo con un nuacutemero finito de elementos de tamantildeo que

ocupen todo el dominio

(76)

donde Nelm es el nuacutemero de elementos

Ademaacutes debemos agregar que los elementos no se solapan o intersectan La

forma de los elementos es muy simple y solo variacutean en forma y tamantildeo En 2D

los elementos maacutes comuacutenmente utilizados son el triaacutengulo y el cuadrilaacutetero

mientras que en 3D se usan los tetraedros y hexaedros

La discretizacioacuten espacial es muy importante en la exactitud del anaacutelisis por

el MEF ya que en cuanto maacutes pequentildeo es el elemento maacutes exacta es la solucioacuten

Cuando se agregan elementos a la discretizacioacuten se denomina refinamiento

332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten

Para determinar la solucioacuten en un punto especiacutefico de la malla es necesario

utilizar las funciones de interpolacioacuten Estas funciones son locales y estaacuten

definidas en el dominio del elemento Ωe cuyo peso depende de los valores de

las variables nodales La eleccioacuten de las funciones de forma estaacute supeditada al

orden de aproximacioacuten deseado y a la dimensioacuten espacial del problema Las

funciones de interpolacioacuten o de forma deben cumplir las siguientes condiciones

Capiacutetulo III Meacutetodos

70

El valor de la funcioacuten de forma en su nodo respectivo debe ser uno

y cero en el resto es decir

(77)

La suma de las funciones de forma es uno

(78)

Asiacute para un espacio unidimensional las funciones de forma

lineales son

(79)

333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Para el caso del problema unidimensional la formulacioacuten deacutebil en un

elemento es obtenida multiplicando dicha ecuacioacuten por la funcioacuten de peso we

e integrando sobre el elemento

(80)

Integrando por partes obtenemos la formulacioacuten deacutebil de la ecuacioacuten (80)

(81)

La discretizacioacuten de la ecuacioacuten (81) se obtiene sustituyendo la

aproximacioacuten de V

(82)

Donde es el nuacutemero de nodos por elemento En forma matricial esta

aproximacioacuten puede escribirse como

(83)

Sustituyendo la aproximacioacuten de V en (81) y haciendo

se obtiene

la forma discretizada en el tiempo t para el nodo i del elemento

(84)

Que se puede escribir en forma matricial

(85)

Capiacutetulo III Meacutetodos

71

En donde

(86)

(87)

(88)

El teacutermino debido a la integral de contorno en la ecuacioacuten (81) no se ha incluido

en las ecuaciones discretizadas ya que no contribuye en el sistema ensamblado

Este teacutermino se anula entre elementos que comparten caras y es exactamente

satisfecho en contornos con condiciones de Neumann homogeacuteneas como el

caso de la propagacioacuten del potencial en tejido auricular

334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Dado que los elementos comparten nodos globales el sistema de ecuaciones

para cada elemento no puede resolverse independientemente Por lo tanto se

ensamblan en un sistema uacutenico para todos los elementos en donde una fila

corresponde a los paraacutemetros de un nodo global La matriz de conectividad

indica cual paraacutemetro local nodal (filas en la matriz) corresponde al mismo

paraacutemetro global y debe ser sumado a una fila uacutenica de todo el sistema En este

punto la anatomiacutea de la auriacutecula se incorpora a traveacutes de la representacioacuten de la

geometriacutea de los elementos en el dominio Las propiedades estructurales de la

arquitectura del tejido son incorporadas a traveacutes de campos que representan la

geometriacutea de la fibra y el tensor de conductividad Las caracteriacutesticas celulares

se incorporan a traveacutes de las corrientes de membrana calculadas en el teacutermino

Las matrices ensambladas se representan como

(89)

Donde es el nuacutemero de elementos De esta manera el sistema

ensamblado se corresponde con

MV KV=F (90)

La solucioacuten y visualizacioacuten de resultados se trataraacuten maacutes adelante en este

capiacutetulo

Capiacutetulo III Meacutetodos

72

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula

El disentildeo del modelo geomeacutetrico realista se ha orientado de manera que

tenga la capacidad para reproducir cliacutenicamente las arritmias el modelo debe ser

capaz de sostener propagacioacuten arriacutetmica durante varios segundos y permitir

intervenciones terapeacuteuticas que puedan ser evaluadas La importancia de tener

una representacioacuten fiel y completa de la auriacutecula y una estructura anatoacutemica

auricular detallada se ha considerado en esta tesis Con el trabajo de Harrild

Henriacutequez se ha demostrado que una fiel reproduccioacuten de la secuencia de

activacioacuten auricular bajo ritmo sinusal normal depende de cada detalle

anatoacutemico situacioacuten que se ha considerado con cuidado Porque buscamos

encontrar los efectos anatoacutemicos derivados de las alteraciones de las estructuras

estamos interesados en una reproduccioacuten muy realista de los efectos anatoacutemicos

en las activaciones locales El objetivo es obtener un modelo con una gran

definicioacuten fisioloacutegica Por lo tanto se decidioacute construir un modelo eficiente y

realista de la auriacutecula humana Las condiciones impuestas a este modelo son los

siguientes

El modelo base debe ser perfeccionado y mejorado con respecto al

disponible en la red8

Las dimensiones del modelo deben ser comparables a las de las

auriacuteculas sanas y patoloacutegicas en teacuterminos de tamantildeo y cantidad de

los tejidos excitables

Las zonas aisladas deben tener tamantildeos adecuados y corresponderse

anatoacutemicamente como el caso de las venas pulmonares venas cavas

y vaacutelvulas

Las dos auriacuteculas deben contener todos los detalles anatoacutemicos con

las medidas realistas

Debe contener los grandes haces de fibras y definir anatoacutemicamente

los caminos de conduccioacuten

Debe permitirse acoplar un modelo completo de direccionamiento

de fibras del tejido

El modelo debe permitir el empleo de meacutetodos numeacutericos que

puedan demostrar su eficiencia

8 La malla base original se encuentra en httpthevirtualheartorgmuseumvrmlahtml y puede

descargarse libremente Esta malla deriva de imaacutegenes de resonancia magneacutetica y se utilizoacute en el estudio

de Harrild et al (2000)

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacioacuten es el resultado de muchos

esfuerzos colaboraciones y palabras de aliento Por ello quiero expresar mi

especial agradecimiento a mis directores Javier y Joseacute Felix quienes estuvieron

siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacioacuten no se hubiera

podido realizar este trabajo A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi

camino para seguir adelante Quiero dejar un mensaje especial de

agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Joseacute Maria Ferrero Corral

cuyas lecciones de la bioingenieriacutea despertaron en mi el intereacutes de llegar a

desarrollar este trabajo Al Dr Fernando Hornero del Hospital General

Universitario de Valencia quien nos ayudoacute enormemente en la organizacioacuten y

entendimiento de la problemaacutetica desarrollada

A los amigos y compantildeeros del Laboratorio de Bioingenieriacutea A todos y cada

uno de los profesores Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso

Garciacutea Ninet por su oportuno y grande apoyo A mi compantildeero y amigo

Abdelhedi Chaieb A cada uno de los compantildeeros y amigos del Colegio mayor

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su

contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino A todos quienes con su

amistad me aportaron motivos para seguir adelante a todos ellos mis

agradecimientos mas sinceros

Al Vicerrectorado de Cooperacioacuten Internacional de la Universidad

Politeacutecnica de Valencia al Dr Francisco Morant Anglada y su equipo de

colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilitoacute la

estancia en Espantildea

vii

Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and

how surgical interventions might interrupt wave propagation This is a very

interesting project which links a surgical group with your team As you know

surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of

sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia With the 3 dimensional model that

you work with I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons With these modifications you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore

potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in

humans

In summary - I like this work very much

Sincerely

Frank

C Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School

ix

RReessuummeenn

Los modelos de la actividad eleacutectrica cardiaca son esquemaacutes teoacutericos de los

fenoacutemenos electro fisioloacutegicos basados en formulaciones matemaacuteticas y forman

parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensioacuten y la prediccioacuten de

su comportamiento en distintas situaciones normales y patoloacutegicas La

modelizacioacuten matemaacutetica y de estructuras anatoacutemicas virtuales unida a la

simulacioacuten por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de

origen eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy

difiacutecil su estudio utilizando solamente la viacutea experimental

Este trabajo estaacute basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

auriacutecula humana un modelo de dimensiones fisioloacutegicas y otro con dilatacioacuten en

la auriacutecula izquierda (remodelado estructural) A ambos modelos se les

incorporoacute una orientacioacuten realista de las fibras y conduccioacuten anisotroacutepica El

remodelado eleacutectrico y el remodelado de gap junctions ocasionados por

episodios de fibrilacioacuten auricular croacutenica fueron simulados De esta forma el

estudio contempla cuatro diferentes modelos 1) un modelo en condiciones

fisioloacutegicas con caracteriacutesticas anatoacutemicas y eleacutectricas normales 2) un modelo

de caracteriacutesticas anatoacutemicas normales pero en condiciones de remodelado

eleacutectrico 3) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico

y 4) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico y de

gap-junctions

Los modelos reprodujeron la propagacioacuten del potencial de accioacuten en

situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Mediante simulacioacuten se estudioacute el efecto

del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural (dilatacioacuten) y del

remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas En general los

resultados muestran como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de

reentradas La vulnerabilidad a reentradas aumenta en auriacutecula dilatada y es auacuten

mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap-junctions Se encontroacute asiacute

mismo que la localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad En los anaacutelisis de la actividad focal se encontroacute un fuerte

impacto de la anatomiacutea para el mantenimiento de reentradas permanentes La

aparicioacuten de reentradas en figura de ocho espirales y macro-reentradas se

observaron en los modelos patoloacutegicos

Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional arritmias

auriculares remodelado eleacutectrico remodelado estrutural remodelado de gap-junctions vulnerabilidad a reentradas

xi

AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro

physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of

efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations Mathematical modeling and virtual anatomical

structures coupled with computer simulation to help analyze and understand in

more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using

only experimentally

This work is based on the development of two tree-dimensional models of

human atria a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling) Both models were incorporated a realistic

fiber orientation and anisotropic conduction Electrical remodeling and the

remodeling of gap junctions occasioned by chronic atrial fibrillation episodes

were simulated Thus the study includes four different models 1) a model in

physiological conditions with anatomical and electric normal features 2) a

model of normal anatomical features but in terms of electrical remodeling 3) a

model with dilatation and electrical remodeling and 4) a model with dilation

and electrical remodeling and gap-junctions remodeling

The models reproduced the spread of action potential in physiological and

pathological situations By simulation we studied the effect of electrical

remodeling structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on

vulnerability to reentry In general the results show as electrical remodeling

favors the generation of reentry The increased vulnerability for atrial reentry is

even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled We found also that

the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly The

focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry The occurrence of figure-eight reentry spiral-and macro-

reentry were observed in pathological models

Keywords mathematical models computer simulation anatomical model

arrhythmia acute dilation electrical remodeling conduction velocity refractory

period vulnerability vulnerable window gap junctions

xiii

RReessuumm

Els models de lactivitat elegravectrica cardiacuteaca soacuten esquemes teograverics dels

fenogravemens electro fisiologravegics basats en formulacions matemagravetiques i formen part

dels esforccedilos encaminats a facilitar la seua comprensioacute i la prediccioacute del seu

comportament en diferents situacions normals i patologravegiques La modelitzacioacute

matemagravetica i destructures anatogravemiques virtuals juntament amb la simulacioacute per

ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb meacutes detall lorigen de les

reentrades que donen lloc a les arriacutetmies auriculars dorigen elegravectric ja que la

complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difiacutecil el seu estudi utilitzant

unicament la via experimental

Aquest treball estagrave basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals dauriacutecula humana un model de dimensions fisiologravegiques i un

altre amb dilatacioacute a lauriacutecula esquerra (remodelat estructural) Als des models

sels va incorporar una orientacioacute realista de les fibres i conduccioacute anisotrogravepica

El remodelat elegravectric i el remodelat de gap junctions ocasionats per episodis de

fibril bull lacioacute auricular crogravenica van ser simulats Daquesta manera lestudi

contempla quatre models diferents 1) un model en condicions fisiologravegiques

amb caracteriacutestiques anatogravemiques i elegravectriques normals 2) un model de

caracteriacutestiques anatogravemiques normals perograve en condicions de remodelat elegravectric

3) un model amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i 4) un model

amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i de gap junctions

Els models van reproduir la propagacioacute del potencial daccioacute en situacions

fisiologravegiques i patologravegiques Mitjanccedilant simulacioacute es va estudiar lefecte del

remodelat elegravectric del remodelat estructural (dilatacioacute) i la vulnerabilitat a

reentrades del remodelat gap junctions En general els resultats mostren com el

remodelat elegravectric afavoreix la generacioacute de reentrades La vulnerabilitat a

reentrades creix a lauriacutecula dilatada i eacutes encara meacutes gran a lauriacutecula dilatada

amb remodelat de gap-junctions Aixiacute mateix es va trobar que la localitzacioacute

dels focus ectogravepics feia variar notablement la vulnerabilitat En els anagravelisis de

lactivitat focal es va trobar un fort impacte de lanatomia per al manteniment de

reentrades permanents Laparicioacute de reentrades en figura de vuit espirals i

macro-reentrades es van observar als models patologravegics

Paraules clau models matemagravetics simulacioacute computacional ariacutetmies

auriculars remodelat elegravectric remodelat Estrutural remodelat de

gap-junctions vulnerabilitat a reentrades

xv

Listado de abreviaturas y siacutembolos

Abreviaturas utilizadas en el texto

AF Atrial fibrillation - Fibrilacioacuten auricular

AP Action potential - Potencial de accioacuten

APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten

BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional

Ca2+

Ioacuten calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatoacutemicos

CHF Insuficiencia cardiaca croacutenica

CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccioacuten

DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas

DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico

EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica

ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Meacutetodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Meacutetdo de voluacutemenes finitos

xvi

K+ Ioacuten potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium - Auriacutecula izquierda

m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacioacuten del ldquolaberintordquo

MRI Magnetic resonance imaging- Imaacutegen de resonancia magneacutetica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vaacutelvula mitral

Na+ Ioacuten sodio

PRA Periacuteodo refractario absoluto

PRR Periacuteodo refractario relativo

RA Right atrium - Auriacutecula derecha

S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica

S2 Estiacutemulo prematuro

SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda

xvii

Lista de figuras

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano 5 Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten 7 Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana 9 Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular

paroxiacutestica 13 Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF 14 Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie Ausma and Schotten) 16 Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF 19 Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado 20 Figura 19 AP de una ceacutelula auricular 22 Figura 110 Estructura de gap junctions 23 Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula 30 Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana 31 Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten

entre las auriacuteculas 32 Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental 33 Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios 39 Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular 52 Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren 56 Figura 33 Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren 57 Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable 58 Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula 75 Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y

suavizado de la malla 77 Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en

el modelo 78 Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann 79 Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario 79 Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares 80 Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras 81 Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido 83 Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de

onda 89 Figura 314 Pasos en el proceso 90 Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes

regiones que la componen 98 Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del

tejido 115 Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido 118

xviii

Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo

fisioloacutegico 120 Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren 125 Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado 126 Figura 48 AP obtenido en el modelo 126 Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la

auriacutecula izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente 127 Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado 128 Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

auriacuteculas 131 Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica

ocasionado por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares

derechas 133 Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en

condiciones de remodelado eleacutectrico 135 Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una

actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas 137 Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un

estiacutemulo focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula

izquierda 139 Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula

remodelada 141 Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del

seno coronario y el isthmus 143 Figura 418 Ejes auriculares 145 Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula

dilatada 147 Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada 147 Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada 148 Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 150 Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

auriacutecula dilatada 152 Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas 155 Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

para la auriacutecula dilatada 157 Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula

dilatada 160 Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada 163 Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado

de gap junctions 167 Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado de gap junctions 170 Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 173

xix

Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda

en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions 176 Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco

en el centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con

remodelado de gap junctions 177 Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo

dilatado con remodelado por gap junctions 180 Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap

junctions 183 Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos 210

xxi

Lista de tablas

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 35 Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia

experimental para la auriacutecula derecha 99 Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda 100 Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares 101 Tabla 5 Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula 102 Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula 103 Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica 122 Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada 144 Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la

dilatacioacuten 146 Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164 Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por

gap junctions 184

xxiii

Tabla de contenido

Tabla de contenido xxiii

Introduccioacuten 1

1 Introduccioacuten 3 11 El corazoacuten 4 12 Electrofisiologiacutea celular 8 13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca 10 14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular 11

141 Antecedentes cliacutenicos 15 15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular 17 16 Remodelado 20

161 Remodelado eleacutectrico 20 162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos 21 163 Gap junctions 23 164 Remodelado de gap junctions 24 165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular 25

17 Anatomiacutea auricular 26 171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha 27 172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda 27 173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular 28

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula 32 19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental 33 110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 34 111 Modelo celular 36 112 Modelo del tejido 38 113 Modelado computacional 39

Justificacioacuten y objetivos 45

2 Justificacioacuten y objetivos 47

Meacutetodos 49

3 Meacutetodos 51 31 Modelos ioacutenicos de membrana celular 52 32 El modelo celular de Nygren 56 31 Modelo de acoplamiento celular 57

311 Teoriacutea del cable 58 312 Modelo bidominio 61 313 Modelo monodominio 63

33 Particioacuten del operador 65 32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF) 66

321 Discretizacioacuten temporal 68

xxiv

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento finito

69 331 Discretizacioacuten espacial del dominio 69 332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten 69 333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental 70 334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas 71

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula 72 341 Obtencioacuten del dominio del tejido 73 342 Mallado auricular 74 343 Direccionamiento de las fibras del tejido 80

35 Modelando la dilatacioacuten auricular 84 351 Modelando el remodelado eleacutectrico 85 352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions 86

36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten 87 37 Velocidades de conduccioacuten 88 38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico 89

381 El pre-proceso 89 382 El proceso 90 383 Paralelizacioacuten del proceso 91 384 Pos proceso 92

4 Capiacutetulo IV Resultados 97 41 Modelo de auriacutecula normal 97

411 Orientacioacuten de las fibras 114 412 Propiedades de conduccioacuten 119 413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo

sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal 119 414 Velocidades de conduccioacuten 121

42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente 123 421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico 126

43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado 129 44 Vulnerabilidad a reentradas 130 45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico 132 46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente 134

461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 134 462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el

modelo remodelado eleacutectricamente 136 463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo

remodelado eleacutectricamente 138 464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo

remodelado eleacutectricamente 140 465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo

remodelado eleacutectricamente 142 466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente

144

xxv

47 Modelo de auriacutecula dilatada 145 471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y

orientacioacuten de fibras 146 472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 149

48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas 151 481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada 151 482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la auriacutecula dilatada 153 483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la

auriacutecula izquierda en el modelo dilatado 155 484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en

la auriacutecula dilatada 158 485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la

auriacutecula dilatada 161 486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164

49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 165 491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada

con remodelado de gap junctions 165 410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con remodelado

por gap junctions 168 4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions 168 4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en auriacutecula remodelada por gap junctions 171 4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula

dilatada y remodelada por gap junctions 173 4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula

dilatada remodelada por gap junctions 177 4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada

con remodelado por gap junctions 181 4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions 184

5 Capiacutetulo V discusioacuten 187 51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal 187 52 La anisotropiacutea 192 53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada 194 54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico 197 55 Velocidades de conduccioacuten 199 56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico 202 57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de

conduccioacuten 202 58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes 204 59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de

reentradas 205 510 Efectos de la dilatacioacuten 205

xxvi

511 Efecto del remodelado de gap junctions 206 512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas 207 513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas 207 514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda 208 515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario 208 516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis 209 517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos 209 518 Limitaciones del modelo y el estudio 210

6 Capiacutetulo VI Conclusiones 209

7 Liacuteneas futuras 213

Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de

accioacuten auricular en humanos 217

8 Bibliografiacutea 233

9 Publicaciones 265

Introduccioacuten

CAPIacuteTULO

I

Capiacutetulo I Introduccioacuten

3

1 Introduccioacuten

El corazoacuten humano tiene la funcioacuten de contraerse aproximadamente una vez

por segundo por lo que en sesenta antildeos realiza maacutes de 22 billones de

contracciones Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por

todo el cuerpo Los fallos en esta funcioacuten causaron 175 millones de muertes

estimadas en el antildeo 2005 el 30 de las muertes en todo el mundo seguacuten el

informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacioacuten Mundial de la Salud la cual

ha predicho que para el antildeo 2015 la enfermedad cardiovascular causaraacute 20

millones de muertes

Con una mejor comprensioacuten de la funcioacuten cardiacuteaca es posible mejorar la

deteccioacuten y el tratamiento de estas enfermedades esperando asiacute una reduccioacuten

del ritmo de mortalidad

Los modelos matemaacuteticos y las teacutecnicas de simulacioacuten que se desarrollan en

esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la auriacutecula humana

abarcando los aspectos electro anatoacutemicos desde la funcioacuten cardiaca a escala

celular hasta el oacutergano que comprende ambas auriacuteculas Con los ajustes de los

modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacioacuten podemos

investigar mejor los fenoacutemenos en los cuales registrar la interaccioacuten de la

electrofisiologiacutea con la complejidad anatoacutemica del oacutergano auricular lo que es

crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcioacuten

fisioloacutegica Algunos de los ejemplos donde la inclusioacuten de esta interaccioacuten

ofrece una mayor penetracioacuten son los modelos de arritmias cardiacas en donde

cambios en la estructura de las corrientes ioacutenicas y en la estructura del tejido

debido a la dilatacioacuten muestran un comportamiento diferente a nivel celular del

tejido y del oacutergano

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de

tejido o de oacutergano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar Estaacute

demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces

de simular con precisioacuten los estados fisioloacutegicos normales pueden crearse

virtualmente condiciones no viables en la experimentacioacuten usual pero que sin

embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en

casos reales extremos (Ferrero Corral et al 2005) Por lo tanto hemos

desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar

faacutecilmente el modelo celular y las caracteriacutesticas del tejido y del oacutergano Esta

tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los

modelos electro anatoacutemicos tridimensionales cardiacuteacos de la auriacutecula humana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

4

El modelado de tejido bioloacutegico requiere el uso de aproximaciones

simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacioacuten y la

exactitud fisioloacutegica Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como

del tejido A nivel celular es actualmente inconcebible intentar seguir los

movimientos reales de un ion individual a traveacutes de la membrana celular y

dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

proteiacutenas mientras se intenta modelizar los billones de ceacutelulas que interactuacutean

reciacuteprocamente en un pedazo de tejido Por lo tanto a nivel de tejido es

actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo

completo la deformacioacuten la geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y el

tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardiacuteaco En

ambos casos se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologiacutea en un

sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos

fundamentales de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas

Para proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten de

los efectos de la dilatacioacuten en la generacioacuten de reentradas en esta tesis se

describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos y muestra

que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las

reacciones electro fisioloacutegicas observadas de la auriacutecula humana sometida a

muacuteltiples y variados estiacutemulos experimentales

Ahora presentamos una breve visioacuten general de la fisiologiacutea y la anatomiacutea

del corazoacuten y enfatizaremos en particular sobre la anatomiacutea auricular despueacutes

daremos una visioacuten general de los principales meacutetodos en los que se basan las

teacutecnicas desarrolladas el meacutetodo de los elementos finitos

11 El corazoacuten

El corazoacuten humano puede dividirse en dos mitades1 la izquierda y la

derecha cada una de las cuales consta de dos caacutemaras una auriacutecula y un

ventriacuteculo como se ilustra en la Figura 11 El corazoacuten estaacute compuesto

esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por

tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten y vaacutelvulas)

Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo que se encuentra por debajo

mediante el orificio auriacuteculo-ventricular a traveacutes de una vaacutelvula las cavidades

izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten El corazoacuten estaacute situado

1 Para mayores detalles y comprensioacuten de la fisiologiacutea del corazoacuten se remite al

lector a los libros claacutesicos como (Schmidt et al 1989)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

5

en la parte central del toacuterax (mediastino) entre los dos pulmones apoyaacutendose

sobre el muacutesculo diafragma Estaacute en una situacioacuten no totalmente medial (cerca

de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la liacutenea medial) ya que

en su parte inferior estaacute ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo

El tejido muscular del miocardio estaacute compuesto por ceacutelulas fibrosas

estriadas las cuales a diferencia de las fibras musculares de los muacutesculos

esqueleacuteticos se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un

todo uacutenico (sincitio) para poder tener una accioacuten contraacutectil simultaacutenea Cada

fibra contraacutectil estaacute formada por fibrillas elementales dispuestas

longitudinalmente que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje

longitudinal Estas fibras se unen para formar haces musculares dispuestos en

diversas capas bien en sentido circular bien en sentido longitudinal y oblicuo

(respecto a la base del corazoacuten) de manera que puedan ejercer de forma oacuteptima

la funcioacuten para la cual estaacute destinado el miocardio es decir la expulsioacuten de la

sangre hacia los vasos arteriales

Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano Las flechas indican la

direccioacuten de circulacioacuten de la sangre

Las paredes de las auriacuteculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes

de los ventriacuteculos En el interior la pared de la cavidad cardiacuteaca estaacute recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los

salientes y se continuacutea con las arterias y las venas Este revestimiento interno de

las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que eacutesta se coagule

El tabique que divide las auriacuteculas y los ventriacuteculos (respectivamente inter-

auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular y en la porcioacuten supero-

Capiacutetulo I Introduccioacuten

6

anterior de la ventricular una constitucioacuten fibrosa Otro tejido fibroso forma el

periacutemetro de los orificios auriacuteculo-ventriculares aoacutertico y pulmonar con fuertes

anillos que sirven de sosteacuten a las vaacutelvulas y de implantacioacuten a los haces

musculares Las auriacuteculas tienen una cavidad de forma irregularmente

redondeada maacutes globosa la de la auriacutecula derecha maacutes ovoide la de la auriacutecula

izquierda Las cavidades ventriculares son maacutes anchas hacia la base del corazoacuten-

(es decir hacia arriba) mientras que se estrechan hacia la punta la cavidad

ventricular derecha tiene la forma de una piraacutemide irregular triangular con el

lado medial (hacia el tabique) coacutencavo la del ventriacuteculo izquierdo tiene la forma

de un cono aplanado en sentido latero-medial

Las auriacuteculas presentan entre ambas una prolongacioacuten anterior (orejuela o

apeacutendice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazoacuten

rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta y a la izquierda el de la

arteria pulmonar Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de

los haces musculares especialmente en las partes maacutes lejanas del tabique En la

auriacutecula derecha estos haces musculares se disponen maacutes irregularmente

paralelos entre siacute cerca de la direccioacuten longitudinal del corazoacuten recordando la

disposicioacuten de los dientes de un peine (llamados por ello muacutesculos pectiacuteneos)

La auriacutecula izquierda tiene paredes generalmente lisas los muacutesculos pectiacuteneos

se encuentran exclusivamente en la orejuela En los ventriacuteculos existen unos

haces musculares fuertes que sostienen las paredes excrecencias musculares en

forma de piraacutemides (muacutesculos papilares) que parten de la pared del ventriacuteculo y

terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) las cuales se insertan

en los maacutergenes libres y sobre la cara inferior de las vaacutelvulas auriacuteculo-

ventriculares Durante la contraccioacuten cardiacuteaca cuando existe un fuerte aumento

de la presioacuten intraventricular la contraccioacuten de los muacutesculos papilares pone en

tensioacuten las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vaacutelvulas

evitando el reflujo hacia las auriacuteculas

Las pulsaciones cardiacuteacas se inician mucho antes del nacimiento en el

embrioacuten de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida

Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardiacuteaca

regulado por mecanismos quiacutemicos y humorales muy complejos y todaviacutea no

bien aclarados Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente

potasio calcio y magnesio) que regulan la accioacuten de las enzimas las cuales

rompen el ATP (aacutecido adenosiacuten-trifoacutesfato) en ADP (aacutecido adenosiacuten-difosfato) y

aacutecido fosfoacuterico que modifica la estructura espacial de las moleacuteculas de miosina

contenidas en la fibra muscular causando la contraccioacuten el ATP posteriormente

se reconstituye con el aacutecido fosfoacuterico que estaacute contenido en la fosfocreatina (que

se regenera a expensas del aacutecido fosfopiruacutevico y del glucoacutegeno) todas estas

reacciones suceden soacutelo en presencia de oxiacutegeno y proveen la energiacutea necesaria

para la contraccioacuten muscular

Capiacutetulo I Introduccioacuten

7

El complejo de los movimientos del corazoacuten se denomina ciclo cardiacuteaco

Consiste de distintas fases la diastoacutelica o de llenado la sistoacutelica o de expulsioacuten

La fase diastoacutelica comprende la de dilatacioacuten de los ventriacuteculos y el ingreso de

la sangre en sus cavidades desde las auriacuteculas hasta el llenado completo que

llega al maacuteximo con la siacutestole auricular la fase sistoacutelica va desde el cierre de las

vaacutelvulas auriacuteculo-ventriculares hasta la completa expulsioacuten de la cantidad de

sangre que forma el lanzamiento sistoacutelico a traveacutes de los orificios arteriales

La auriacutecula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a traveacutes de

las venas pulmonares y la bombea al ventriacuteculo izquierdo a traveacutes de la vaacutelvula

mitral A partir de ahiacute es expulsada a traveacutes de la aorta al resto del cuerpo y a los

vasos sanguiacuteneos por una raacutepida contraccioacuten La sangre oxigenada regresa de

todas las regiones del cuerpo al corazoacuten a traveacutes de las dos venas cavas y se

recoge en la auriacutecula derecha A continuacioacuten pasa a la vaacutelvula tricuacutespide y

desemboca en el ventriacuteculo derecho desde donde se bombea a los pulmones de

nuevo Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una

continua circulacioacuten de la sangre como se indica en la Figura 11

Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten

La contraccioacuten sincronizada y riacutetmica del corazoacuten es fundamental para

sustentar la vida Un tiacutepico latido del corazoacuten se ve impulsado por una onda de

excitacioacuten que se inicia en el nodo sinusal y se propaga a traveacutes de las auriacuteculas

al nodo atrio-ventricular el sistema de Purkinje y por uacuteltimo a traveacutes de la

mayor parte de los ventriacuteculos como se indica en la Figura 12 La contraccioacuten

Capiacutetulo I Introduccioacuten

8

mecaacutenica estaacute precedida por un proceso iniciado de activacioacuten eleacutectrica de las

ceacutelulas del miocardio En el corazoacuten sano un impulso eleacutectrico se propaga

perioacutedicamente (normal 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos

natural (noacutedulo sinusal ubicado cerca de la vena cava superior en la auriacutecula

derecha) a traveacutes de las auriacuteculas al nodo atrio-ventricular (AV) (conexioacuten

entre auriacuteculas y ventriacuteculos) a los ventriacuteculos (Figura 12) El orden de la

excitacioacuten eleacutectrica y por ende la contraccioacuten mecaacutenica es de fundamental

importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayoriacutea de las arritmias cardiaacutecas estaacuten caracterizadas por la falta de

coherencia espacial en la propagacioacuten de la onda de excitacioacuten eleacutectrica El

estudio de propagacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten estaacute motivado por tres

preocupaciones principales En primer lugar tratar de entender coacutemo organizar

la propagacioacuten eleacutectrica de manera que se mantenga el corazoacuten sano En

segundo lugar se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nuacutemero de

propagaciones desorganizadas posibles Por uacuteltimo deducir los meacutetodos de

restauracioacuten de la propagacioacuten desordenada a su forma organizada

En este contexto dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacioacuten

eleacutectrica cardiaca por una parte los modelos experimentales y cardiacuteacos y por

otra parte la cartografiacutea electro-anatoacutemica ambos se utilizan para reconstruccioacuten

tridimensional de la propagacioacuten de la activacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten Los

modelos computacionales se basan la mecaacutenica de medios continuos y la

geometriacutea del corazoacuten Por otro lado se basan tambieacuten en los registros del

potencial cardiacuteaco en tiempo variable de manera simultaacutenea en diferentes

lugares del corazoacuten Ambos enfoques son necesariamente a priori obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologiacutea cardiaca y de factores anatoacutemicos

celulares que afectan a la propagacioacuten eleacutectrica a un nivel maacutes macroscoacutepico

12 Electrofisiologiacutea celular

La actividad eleacutectrica celular (potencial de accioacuten) estaacute provocada por el

movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular Los iones principalmente

Na+ K

+ y Ca

2+ se mueven a traveacutes de la membrana celular impulsados por

gradientes de concentracioacuten y potencial Los iones tambieacuten se mueven desde una

ceacutelula a sus vecinas facilitando la propagacioacuten del potencial de accioacuten a traveacutes

del corazoacuten completo

La base del potencial de accioacuten cardiaco se expone en una serie de

monografiacuteas y artiacuteculos de revistas cientiacuteficas Para maacutes detalles se remite al

lector a (Zipes et al 2000)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

9

Potencial de accioacuten auricular

Corrientes de despolarizacioacuten Corrientes de repolarizacioacuten

Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana Arriba el potencial de accioacuten

con las cuatro fases Hacia arriba es la fase 0 la punta es la fase 1 la meseta es la fase 2

la etapa 3 es la repolarizacioacuten y el potencial de reposo es la fase 4 Abajo el curso de las

principales corrientes ioacutenicas que participan en el desarrollo del potencial de accioacuten Las

corrientes de despolarizacioacuten y las corrientes de repolarizacioacuten

En cualquier instante en el tiempo la diferencia de potencial a traveacutes de la

membrana de la ceacutelula cardiacuteaca estaacute determinada por concentraciones intra y

extracelular de estos iones y sobre la situacioacuten de los canales especializados que

transportan estos iones a traveacutes de la membrana celular

Para la gran mayoriacutea de las ceacutelulas musculares del corazoacuten que no se activan

espontaacuteneamente el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo El Potencial de membrana en reposo

es aproximadamente -90mV que estaacute cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK En el equilibrio del potencial de potasio el flujo de iones de potasio

saliente debido al gradiente de potencial quiacutemico coincide exactamente con el

flujo de potasio entrante debido al gradiente de potencial eleacutectrico

Capiacutetulo I Introduccioacuten

10

La activacioacuten celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un

valor cercano a -50mV El voltaje depende de la activacioacuten raacutepida de

compuertas de canales de sodio que se abren permitiendo a los iones de sodio

entrar en la ceacutelula y despolarizar la membrana celular (Figura 13) Este proceso

concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacioacuten de los

canales de sodio La despolarizacioacuten se mantiene en toda la fase prolongada de

meseta del potencial de accioacuten porque el flujo de salida de iones de potasio se

reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacioacuten) y se

compensa con el flujo de corriente entrante debido a la apertura lenta de los

canales de calcio tipo L La activacioacuten e inactivacioacuten de las compuertas de los

canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV Durante este periacuteodo las ceacutelulas cardiacuteacas son

absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accioacuten) La repolarizacioacuten es iniciada con la apertura tardiacutea de un

nuevo canal de iones potasio IK el retraso en el rectificador (Figura 13) Con el

reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacioacuten hace posible la

activacioacuten de la ceacutelula y se dice que es relativamente refractaria

13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca

Revisando de nuevo una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcioacuten maacutes detallada sobre la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el

corazoacuten encontramos que en circunstancias normales la activacioacuten cardiacuteaca es

impulsada por la actividad de un grupo de ceacutelulas automaacuteticas especializadas en

el nodo sinoauricular (SAN) que se encuentran en la superficie superior de la

auriacutecula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior Este marcapasos

tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de

membrana durante la diaacutestole se cree que es debido a la interaccioacuten de la

corriente rectificadora lenta IK Las ceacutelulas nodales se activan cuando se alcanza

un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren La activacioacuten se

propaga a traveacutes de las caacutemaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 ms El

anillo fibroso de la vaacutelvula auriacuteculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento

eleacutectrico directo entre las auriacuteculas y el miocardio ventricular la uacutenica viacutea para

la activacioacuten ventricular se realiza por medio del nodo AV La activacioacuten

eleacutectrica se extiende raacutepidamente por el septum interventricular hacia los

ventriacuteculos derecho e izquierdo a traveacutes del haz de His mientras que la

superficie endocaacuterdica de los ventriacuteculos derecho e izquierdo se estimula

raacutepidamente y de modo coordinado a traveacutes de la red de fibras de Purkinje Este

sistema especializado de conduccioacuten se caracteriza por una relativamente raacutepida

propagacioacuten (5-10 ms) mientras que en el resto del muacutesculo ventricular se

propaga a una velocidad de 1-2 m s

Capiacutetulo I Introduccioacuten

11

14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular

Se considera como arritmia cualquier alteracioacuten en la formacioacuten o la

transmisioacuten del impulso cardiacuteaco El teacutermino se utiliza para distinguir aquellas

modificaciones fisioloacutegicas del ritmo cardiacuteaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (pe la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de

stress)

La fibrilacioacuten auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia

normal de activacioacuten auricular quedando las auriacuteculas des de un punto de vista

electrofisioloacutegico fragmentadas en muacuteltiples parcelas que actuacutean de forma

independiente Como consecuencia de ello el corazoacuten deja de ser uacutetil para llevar

a cabo su labor mecaacutenica reducieacutendose el gasto cardiacuteaco y por tanto el riego

sanguiacuteneo

La AF es uno de los trastornos maacutes comunes del ritmo cardiacuteaco y la maacutes

comuacuten de las arritmias supra ventriculares con un aumento de prevalencia del

05 en las personas mayores de 50 antildeos y casi del 10 en personas mayores

de 80 antildeos (Nattel 2002 Schilling 2002) La fibrilacioacuten auricular puede aparecer

como episodios paroxiacutesticos (duracioacuten de varios minutos a horas o diacuteas) y puede

incluso convertirse en una enfermedad croacutenica es decir en un estado

permanente o persistente Actualmente los mecanismos subyacentes a la

iniciacioacuten y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacioacuten

reentrante (Mines 1913) con ondas eleacutectricas que funcionan a traveacutes de los haces

y circulan continuamente excitando el tejido auricular

Durante mucho tiempo se ha especulado con respecto a la comprensioacuten de

los mecanismos de la fibrilacioacuten auricular (FA) Con las mejoras en la

tecnologiacutea en particular en las uacuteltimas 2 deacutecadas el desarrollo de varios

modelos animales de AF y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF

se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de

iniciacioacuten Esta discusioacuten de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida

de manera cronoloacutegica Es previsible que con el tiempo se llegue a una mejor

comprensioacuten del problema

El registro electrocartograacutefico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema

de la creacioacuten de modelos Como lo reconocioacute Lewis (Lewis et al 1920) Existe

una gran dificultad en la produccioacuten sostenida de AF en auriacuteculas caninas

normales y una incapacidad teacutecnica para registrarlas electroanatoacutemicamente

durante alguacuten periacuteodo de tiempo Como ahora sabemos para sostener AF en el

Capiacutetulo I Introduccioacuten

12

corazoacuten de perros y en corazones de otros mamiacuteferos de tamantildeo moderado las

condiciones anormales (patoloacutegicas) resultan generalmente de la imposicioacuten

inicial de intervenciones tales como la aplicacioacuten de sustancias la estimulacioacuten

vagal estimulacioacuten prolongada raacutepida insuficiencia cardiacuteaca o inflamacioacuten

Sin embargo sobre la base de observaciones en corazones muertos sin

ninguacuten registro electrofisioloacutegico o mecaacutenico previo Garrey en un artiacuteculo

seminal publicado en 1914 (Garrey 1914) establecioacute el concepto fundamental

de que una masa criacutetica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacioacuten de

cualquier tipo (auricular o ventricular) El provocoacute una AF inducida por la

introduccioacuten de una estimulacioacuten eleacutectrica en la punta de uno de los apeacutendices

auriculares Cuando se separoacute la punta del apeacutendice de la auriacutecula en fibrilacioacuten

encontroacute que como resultado de este procedimiento la actividad en el apeacutendice

llegoacute a estabilizarse Pero las auriacuteculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacioacuten incontrolada A partir de esas observaciones Garrey llegoacute a la

conclusioacuten de que cualquier pequentildea parte de la auriacutecula dejaraacute de fibrilar a

pesar de que las partes de la ablacioacuten conservan sus propiedades normales

Asimismo sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer

(Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913) Garrey maacutes tarde propuso

que la AF se debioacute a una serie de circuitos de desplazamiento en forma de

anillos en muacuteltiples ubicaciones y complejidad (Garrey 1924) Curiosamente

este es ahora uno de los mecanismos de manifestacioacuten de AF (Kumagai et al 1997) Posteriormente Lewis (Lewis et al 1920 Lewis 1925) tambieacuten

influenciado por Mayer (Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913)

propuso un mecanismo similar a saber En la fibrilacioacuten existen

movimientos uacutenicos desordenados pero su camino cambia gravemente pero

en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos Podriacuteamos

suponer incluso varios circuitos transitorios o completamente independientes

unos de otros y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones

del muacutesculo Sin embargo Lewis creyoacute que en AF la mayoriacutea de la masa

muscular estaacute animada por un movimiento uacutenico desordenado que variacutea en los

limites Una vez maacutes esos mecanismos de AF ahora se han demostrado

(Kumagai et al 1997 Mandapati et al 2000 Skanes et al 1998)

A mediados del decenio de 1940 sobre la base de las estimaciones de la

velocidad de un frente de onda de potencial de excitacioacuten con ondas reentrantes

circulares (Rosenblueth et al 1946) calcularon que algunos orificios

anatoacutemicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequentildeos para permitir una excitacioacuten reentrante

sostenida Sin embargo sugirioacute que el orificio de la vena cava inferior podriacutea ser

lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante

(AFL) y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podriacutea servir

para AF Tambieacuten mencionoacute la posibilidad de que las venas pulmonares por

separado o conjuntamente podraacuten establecer obstaacuteculos para un efectivo flutter

Capiacutetulo I Introduccioacuten

13

o fibrilacioacuten Una importante premisa impliacutecita en este trabajo y similar a la

hipoacutetesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924 Lewis et al 1920) es que la AF

podriacutea deberse a un uacutenico circuito reentrante generando un ritmo de tan breve

duracioacuten de ciclo que el resto de las auriacuteculas no puede seguir Esto uacuteltimo es lo

que ahora llamamos conduccioacuten fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracioacuten clara de reentrada funcional viene de Allessie

(Allessie et al 1977) que utilizoacute electrodos de superficie densa un arreglo de electrodos para mapear la propagacioacuten de la activacioacuten de la superficie

auricular Se introdujo el concepto de ciacuterculo funcional de reentrada en el que

existe un nuevo circuito de recirculacioacuten el cual opera en la misma viacutea de

conduccioacuten de tal forma que el frente de onda soacutelo es capaz de excitar el tejido

refractario relativo hacia adelante

En los pacientes que sufren de fibrilacioacuten auricular (FA) la propagacioacuten

eleacutectrica no se ajusta a las viacuteas fisioloacutegicas descritas anteriormente pero se

caracteriza por una caoacutetica propagacioacuten en el interior de las auriacuteculas Esto

inhibe una contraccioacuten de las auriacuteculas y maacutes bien provoca un ritmo raacutepido (tasa

de 400 - 600 bpm) del movimiento del muacutesculo auricular

Esta raacutepida activacioacuten se filtra por los uacutenicos conductores eleacutectricos de

conexioacuten entre auriacuteculas y ventriacuteculos a traveacutes del nodo AV a una menor tasa

en los ventriacuteculos (Nattel 2002) Por lo tanto la activacioacuten de los ventriacuteculos es

maacutes lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcioacuten de bomba del

corazoacuten El trastorno eleacutectrico en las auriacuteculas se manifiesta en el

electrocardiograma (ECG) como una sentildeal irregular de baja amplitud que estaacute

superpuesta por las fuertes sentildeales procedentes de los ventriacuteculos (Figura 14)

Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica

Noacutetese los cortos e irregulares-intervalos RR En lugar de las ondas P- actividad

auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos

registrados del Departamento de Cardiologiacutea Hospital Universitario de Innsbruck)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

14

Debido a la funcioacuten normal de los ventriacuteculos el mantenimiento de la AF no

conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la

ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al 1996) y

aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al 1978)

Durante mucho tiempo se ha creiacutedo que estas ondas reentrantes emergen y se

propagan en una forma completamente estocaacutestica causando sentildeales muy

irregulares que son observadas en el ECG de superficie Uno de los primeros

modelos computacionales de AF apoyoacute esta idea (Moe et al 1964) y ha

contribuido a la aceptacioacuten generalizada de la hipoacutetesis denominada de muacuteltiples

wavelets Sin embargo el panorama cambioacute completamente en los uacuteltimos antildeos

La nueva visioacuten fue proporcionada por teacutecnicas experimentales modernas

como por ejemplo el mapeo oacuteptico en corazones perfundidos de Langendorff

(Gray et al 1998b Mandapati et al 2000 Nattel 2002) o sentildeales intra-

cardiales de cateacuteteres en los seres humanos (Haissaguerre et al 1998 Lin et al

2006) Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes perioacutedicas

de alta frecuencia que mantienen la arritmia ya sea en forma de un foco de

disparo raacutepido (hipoacutetesis del foco ectoacutepico) o pequentildeas y regulares ondas

reentrantes (hipoacutetesis de wavelet madre) Estos conceptos han ganado en

aceptacioacuten durante los uacuteltimos antildeos

Recientemente la existencia de conduccioacuten en wavelets madre se ha

confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografiacutea

electro-anatoacutemica (Samie et al 2001)

Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF A) teoriacutea Hyperectopia seguacuten la cual uno o

muacuteltiples disparos raacutepidos en la auriacutecula genera focos ectoacutepicos B) Un rotor uacutenico

(wavelet madre) con conduccioacuten fibrilatoria C) Muacuteltiples circuitos reentrantes

En su estado del arte- el artiacuteculo de J Jalife y O Berenfeld (Jalife et al

2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectoacutepico circuito

reentrante uacutenico y muacuteltiples focos reentrantes estaacuten involucrados en AF

dependiendo del tipo (paroxiacutestica persistente o permanente) de arritmia

Tambieacuten afirman que en la mayoriacutea de los casos la actividad focal o reentrante

es responsable de la iniciacioacuten mientras que un rotor o un pequentildeo nuacutemero de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

15

rotores mantienen la AF Un modelo conceptual general de los mecanismos de

AF se presenta en la Figura 15 La reentrada que mantiene la AF requiere un

sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o en general en la forma

de un ritmo prematuro

La actividad ectoacutepica puede constituirse en el desencadenante de las

reentradas o si estas son raacutepidas y sostenidas pueden mantener la AF por siacute

misma Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la

activacioacuten de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares raacutepidas

como un foco ectoacutepico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un

rompimiento o separacioacuten del frente de onda a traveacutes de una variacioacuten espacial

del tejido refractario o a traveacutes de las propiedades de conduccioacuten

Se cree que en condiciones normales en las auriacuteculas humanas la longitud de

onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la

AF una vez iniciada tiende a terminar espontaacuteneamente cuando los circuitos

funcionales terminen o mueran Un decremento en la longitud de onda permite

un mayor nuacutemero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una

determinada masa de los tejidos y por tanto promueven muacuteltiples circuito

reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al 2005)

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al (1998) y

(Hoffmann et al 2002) se da cuenta de actividad ectoacutepica en diferentes regiones

de la auriacutecula siendo destacables las venas pulmonares la pared posterior de la

auriacutecula izquierda (Lin et al 2003) y la regioacuten inferior de la auriacutecula derecha es

decir el isthmus En los estudios de las teacutecnicas quiruacutergicas MAZE2 propuestas

por Cox se sentildealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de

focos de activacioacuten y se definen teacutecnicas quiruacutergicas para resolverlas (Cox et al

2000 Cox et al 1993) Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al 2003 Belhassen et al 2004 Jais et al 2002 Takahashi et al 2003) En la

actualidad no estaacute totalmente claro cuaacuteles son los mecanismos que generan y

mantienen las arritmias

141 Antecedentes cliacutenicos

El manejo terapeacuteutico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio El

tratamiento farmacoloacutegico es el tratamiento de primera eleccioacuten Sin embargo

ademaacutes de altos costos y a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la

tasa de eacutexito en la actualidad maacutes eficaz de drogas como la amiodarona es

2 Procedimiento del laberinto disentildeado por Cox et al en 1991 para impedir el desarrollo de

macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la auriacutecula especialmente la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

16

decepcionante (40 despueacutes de 3 antildeos de seguimiento (Singh et al 2005) La

forma maacutes eficaz de tratamiento curativo (casi el 90) sigue siendo la

intervencioacuten quiruacutergica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox

et al 1993)

Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie et al 2002)

Sin embargo su aceptacioacuten es limitada debido a los costos y riesgos

asociados con una intervencioacuten quiruacutergica cardiacuteaca El tratamiento de ablacioacuten

por cateacuteter miacutenimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia

cliacutenica (Haissaguerre et al 1998 Pappone et al 2000) Especialmente con la

identificacioacuten de disparadores de focos que inducen a la aparicioacuten de la AF y

que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares

en la gran mayoriacutea de los pacientes (Haissaguerre et al 1998) una nueva

precisioacuten se ha encontrado para el tratamiento con cateacuteter de ablacioacuten (Pappone

et al 2000) Sin embargo tambieacuten otras estructuras anatoacutemicas (vena cava

superior (Tsai et al 2000) ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al 2002)

son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de

AF La tasa de eacutexito obtenida a largo plazo es auacuten insatisfactoria (aprox 65)

de riesgo elevado y complicaciones severas (7) (Cappato et al 2005) Por lo

tanto la gestioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular auacuten requiere mejoras Esa

mejora soacutelo puede obtenerse mediante una mejor comprensioacuten de la

enfermedad

En la Figura 16 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al (2002)

tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF La baja

regulacioacuten de los canales Ca2+

tipo L se consideran ser la causa primaria para el

remodelado eleacutectrico y contraacutectil La peacuterdida de contractilidad auricular lleva a

un aumento en la conformacioacuten de la fibrilacioacuten auricular la que a su vez facilita

la dilatacioacuten auricular producieacutendose un remodelado estructural El estiramiento

resultante actuacutea como estiacutemulo para el remodelado estructural de las auriacuteculas

dilatadas La combinacioacuten del remodelado eleacutectrico y estructural permite los

Capiacutetulo I Introduccioacuten

17

circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamantildeo maacutes pequentildeo debido a una

reduccioacuten en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y

conduccioacuten lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropiacutea del tejido

(conduccioacuten en zigzag)

15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular constituye una de las principales formas de respuesta

del cardiomiocito a estiacutemulos mecaacutenicos y neurohormonales y permite al

miocito generar mayor trabajo con aumento de la funcioacuten de la bomba cardiaca

Esta accioacuten compensadora sin embargo se ve en alguacuten momento sobrepasada

por el estreacutes biomecaacutenico lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca

que causa una gran morbilidad y mortalidad

La asociacioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular (AF) con la dilatacioacuten

auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al 1976 Henry et al

1976) La importancia de la regeneracioacuten mecano eleacutectrica en arritmogeacutenesis se

ha estudiado extensamente a nivel ventricular El estiramiento ventricular lleva a

un acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y del periacuteodo

refractario efectivo (ERP) (Huang et al 2003) Otros estudios han demostrado

que la dilatacioacuten auricular aguda facilita la induccioacuten y el mantenimiento de la

AF (Allessie et al 2002 Neuberger et al 2006) Esta vulnerabilidad se

atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP dando por resultado

una disminucioacuten en la longitud de onda de la excitacioacuten auricular Sin embargo

la dispersioacuten espacial del ERP auricular y las caracteriacutesticas de la conduccioacuten

durante la dilatacioacuten son todaviacutea confusas La relacioacuten entre la dilatacioacuten

auricular y la AF ha sido establecida desde hace maacutes de 50 antildeos (Schotten et al 2003) Pero los mecanismos potenciales de este ciacuterculo vicioso no se han

entendido completamente (Liu et al 2006)

El estiramiento auricular croacutenico induce la activacioacuten de numerosos caminos

de sentildealizacioacuten que llevan a la hipertrofia celular a la proliferacioacuten del

fibroblasto y a la fibrosis del tejido El substrato electro anatoacutemico resultante en

auriacuteculas dilatadas es caracterizado por una anisotropiacutea no uniforme y una

conduccioacuten macroscoacutepica lenta promoviendo los circuitos reentrantes en las

auriacuteculas La prevencioacuten del remodelado electro anatoacutemico por el bloqueo de

caminos de conduccioacuten activado por el estiramiento auricular croacutenico parece ser

una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al 2003)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

18

El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologiacutea auricular se ha

estudiado en repetidas ocasiones durante las dos uacuteltimas deacutecadas

Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacioacuten auricular aguda en la

refractariedad auricular y en la conduccioacuten Estos estudios sin embargo

arrojaron resultados contradictorios La dilatacioacuten auricular aguda en corazoacuten

aislado de conejo o a pecho abierto de perros resultoacute en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989) pero para

(Wijffels et al 1997) no se describe ninguacuten cambio En otro estudio se informa

de una prolongacioacuten del periacuteodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh

et al 1996 Sideris et al 1994) El uacutenico punto en comuacuten encontrado fue un

aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF

Los primeros experimentos sobre la dilatacioacuten croacutenica de las auriacuteculas se

realizaron en la deacutecada de 1980 por Boyden et al (1981) En 8 perros con

regurgitacioacuten tricuacutespide y estenosis de la arteria pulmonar el volumen de la

auriacutecula derecha aumentoacute en un 40 durante unos 100 diacuteas de seguimiento En

estos estudios se encontroacute que las arritmias auriculares no se producen

espontaacuteneamente sin embargo la inducibilidad y la duracioacuten de las

taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron

significativamente La duracioacuten del periodo refractario no se midioacute pero la

duracioacuten de los potenciales de accioacuten registrados en vitro no fue diferente en

comparacioacuten con los de control

Anaacutelisis histoloacutegico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un

aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al 1981) En otro

estudio en perros con una fibrosis espontaacutenea de vaacutelvula mitral (MVF) y

dilatacioacuten en la auriacutecula izquierda no se encontroacute ninguacuten cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al 1982) En MVF de perros el

volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular

izquierdo de control Boyden encontroacute ademaacutes que en gran medida entre los

miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 microm de diaacutemetro) una gran cantidad

de tejido conectivo estaba presente La mayoriacutea de los animales con MVF teniacutean

arritmias auriculares espontaacuteneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser

definido Los autores especularon respecto a que la conduccioacuten auricular podriacutea

haberse deteriorado Una explicacioacuten alternativa para la estabilidad creciente de

la AF en auriacuteculas croacutenicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le

Grand Ellos demostraron que en las trabeacuteculas3 de auriacuteculas humanas dilatadas

el potencial de accioacuten se acortoacute y la meseta era marcadamente deprimida En

ceacutelulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue maacutes reducida que la

corriente exterior total (Le Grand et al 1994) Una descripcioacuten de la secuencia

cronoloacutegica de la dilatacioacuten progresiva auricular y su correlacioacuten con

3 Se refiere a las partes terminales de los muacutesculos pectiacuteneos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

19

alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular se detalla en el trabajo de Neuberger

et al (2006)

Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que pueden

producir AF

En la Figura 17 se muestran los principales mecanismos que pueden

producir AF incluyendo la dilatacioacuten auricular La reentrada implica un sustrato

vulnerable el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada La Isquemia

la inflamacioacuten y la dilatacioacuten auricular hacen maacutes vulnerables a la AF La AF

que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de

remodelado Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectoacutepica o

de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling) es decir un remodelado auricular por taquicardia

(Nattel et al 2008) el cual es espacialmente heterogeacuteneo y disminuye el

periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de

reentrada muacuteltiple que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de

AF Por lo tanto los circuitos de reentrada muacuteltiple puede ser finalmente una viacutea

comuacuten del mecanismo de AF en muchos pacientes En la figura RA indica

auriacutecula derecha PV venas pulmonares LA auriacutecula izquierda RP periacuteodo

refractario y WL longitud de onda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

20

16 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y

funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y

CHF (Insuficiencia cardiacuteaca croacutenica) Entre estos cambios estaacuten las alteraciones

en la electrofisiologiacutea auricular dimensiones auriculares la contraccioacuten

auricular ultra estructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos

auriculares (Schoonderwoerd et al 2005)

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcioacuten

en la estructura auricular que promueve la arritmogeacutenesis auricular Como se

mencionoacute en los apartes anteriores la dilatacioacuten auricular genera un remodelado

estructural anatoacutemico el cual suele ser acompantildeado de cambios

electrofisioloacutegicos

Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras en este estudio se han

considerado tres casos El remodelado estructural como consecuencia de la

dilatacioacuten auricular el remodelado eleacutectrico que suele acompantildear las situaciones

patoloacutegicas y el remodelado de gap junctions Que alteran la conductividad y la

propagacioacuten del AP

161 Remodelado eleacutectrico

El remodelado eleacutectrico ha sido observado a traveacutes de datos experimentales y

cliacutenicos En 1971 Olsson et al encontraron un acortamiento de los potenciales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

21

de accioacuten auricular en pacientes inmediatamente despueacutes de la conversioacuten de

AF al ritmo sinusal (Olsson et al 1971) Maacutes tarde se describioacute la peacuterdida de

adaptacioacuten de la tasa fisioloacutegica del periacuteodo refractario auricular en pacientes

susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al 1982) En otras investigaciones se

encontroacute un acortamiento del periodo refractario auricular con peacuterdida de

adaptacioacuten fisioloacutegica en los apeacutendices de la auriacutecula en pacientes con AF

croacutenica sometidos a cirugiacutea (Boutjdir et al 1986 Le Heuzey et al 1989) En

ese momento estos resultados se interpretaron como una importante causa de la

AF en estos pacientes Sin embargo en 1995 dos estudios experimentales

independientes fueron los primeros en determinar que los cambios en la

electrofisiologiacutea auricular son consecuencia de la AF El grupo de Wijffels

demostroacute que una raacutepida induccioacuten de AF en cabras resultoacute en una progresiva

duracioacuten de paroxismos inducidos junto con la reduccioacuten del periacuteodo refractario

auricular y la peacuterdida o incluso inversioacuten de su tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica

(Wijffels et al 1995) Del mismo modo se ha demostrado que un raacutepido ritmo

auricular durante semanas en perros reduce los periacuteodos refractarios

auriculares produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF junto con un

aumento de la duracioacuten de la onda P y una disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten auricular (Morillo et al 1995) Ademaacutes otros investigadores

tambieacuten encontraron una disminucioacuten en la velocidad de conduccioacuten auricular

en periodos maacutes largos despueacutes de un ritmo auricular raacutepido (Elvan et al 1996

Gaspo et al 1997)

El acortamiento de la refractariedad y la disminucioacuten en la velocidad de

conduccioacuten resulta en una longitud de onda auricular maacutes corta Esto podriacutea ser

una explicacioacuten del aumento de la duracioacuten de la AF ya que de acuerdo a la

teoriacutea de las muacuteltiples wavelet un acortamiento en la longitud de onda se

traduciraacute en pequentildeas wavelets lo que aumentariacutea el nuacutemero maacuteximo de

wavelets en la superficie auricular Ademaacutes se ha demostrado que la

taquicardia auricular croacutenica deprime la funcioacuten de nodo sinusal que puede

reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et

al 1996)

Una mayor heterogeneidad de la conduccioacuten auricular y la refractariedad

auricular proporciona un sustrato para la generacioacuten de reentradas 24 horas

despueacutes de un raacutepido ritmo auricular como se ha descrito antes

(Schoonderwoerd et al 2005)

162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos

La reduccioacuten de la duracioacuten del periacuteodo refractario auricular y el potencial de

accioacuten auricular puede ser causada por una disminucioacuten neta de las corrientes

Capiacutetulo I Introduccioacuten

22

ioacutenicas hacia el interior celular (Na+

o Ca2+

) un aumento neto de las corrientes

hacia el exterior celular (K+) o una combinacioacuten de ambos Los cambios de estas

corrientes y la expresioacuten de los canales responsables del remodelado eleacutectrico

auricular han sido investigados tanto en estudios experimentales como cliacutenicos

En sus trabajos experimentales Workman et al demostraron una reduccioacuten

en la corriente de calcio tipo L (ICaL) y la corriente de transicioacuten hacia el exterior

de potasio (Ito) en humanos (Workman et al 2001) La corriente rectificadora

de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur IKr IKs) en experimentos similares efectuados con perros no se

modificaron (Yue et al 1999) La disminucioacuten de IcaL es la responsable del

acortamiento del potencial de accioacuten auricular mientras que la disminucioacuten de Ito

se considera causante de la peacuterdida de la tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica del

potencial de accioacuten En humanos estos resultados se han confirmado en gran

medida Varios estudios demostraron una disminucioacuten de IcaL e Ito en pacientes

con AF que han pasado por la cirugiacutea cardiaca Los cambios en la velocidad de

conduccioacuten puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la

corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003)

Figura 19 AP de una ceacutelula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes

frecuencias de estimulacioacuten A) Registro en auriacutecula fisioloacutegica B) Registro en AF

(Bosch Ralph F et al 1999)

En el trabajo de Bosch et al (1999) la presencia de AF se asocioacute con una

marcada reduccioacuten de la duracioacuten del AP y una disminucioacuten en la tasa de

respuesta de repolarizacioacuten auricular En sus resultados se obtuvo que la

corriente de calcio tipo L (IcaL) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron

reducidas un 70 en AF La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y

la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF

en potenciales hiperpolarizados El voltaje de inactivacioacuten de la corriente raacutepida

de sodio (INa) se desplazoacute a voltajes maacutes positivos en AF Estos cambios

Capiacutetulo I Introduccioacuten

23

contribuyeron al remodelado eleacutectrico En la Figura 19 se muestra la

morfologiacutea del AP a diferentes frecuencias en la experimentacioacuten de Bosch et al para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacioacuten auricular

163 Gap junctions

Los gap junctions fueron definidos morfoloacutegicamente como los contactos

especializados entre las ceacutelulas que median el intercambio directo de pequentildeas

moleacuteculas necesarias para coordinar el comportamiento de los sistemas

multicelulares (Nicholson 2003) Los gap junctions son canales intercelulares

que permiten el flujo bidireccional de iones entre ambas ceacutelulas proporcionando

una viacutea de baja resistencia al paso de la corriente eleacutectrica entre las dos ceacutelulas

Figura 110 Estructura de gap junctions

Los gap junctions en los mamiacuteferos estaacuten construidos de conexinas

codificadas por familia de genes estrechamente relacionados Todas los

conexinas constan de 4 segmentos helicoidales separados por 2 bucles

extracelulares y un bucle intracelular Los terminales amino y carboxilo se

encuentran intracelularmente Quince miembros de la familia de conexinas de

mamiacuteferos han sido identificados Se diferencian principalmente en la secuencia

de sus bucles intracelulares y carboxi terminales Un gap junction estaacute formado

cabeza a cabeza por 2 hemicanales o conexones cada uno de los cuales se

compone de 6 moleacuteculas conexin hexagonales ordenadas alrededor de un poro

acuoso

En la Figura 110 se muestra la estructura de los gap junctions como se

indicoacute anteriormente en (A) se indica que un gap junction es un cluster de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

24

canales entre dos membranas plasmaacuteticas que estaacuten separadas por una hendidura

o brecha de entre 2 y 3 nm En (B) Ambas membranas contienen conexinas

cilindros de seis subunidades en forma de pesas (C) Cada subunidad tiene 4

heacutelices tipo alfa Dos conexones se ensamblan en la hendidura para formar un

canal gap-junction de entre 15-20 nm de diaacutemetro que conecta el citoplasma

de las dos ceacutelulas

Dado que el acoplamiento estaacute mediado por un relativamente conservado

bucle extracelular algunos conexones compuestos de una clase de conexin

pueden combinar con otros conexones hechos de otros conexines para formar un

canal de gap junctions hetero-tiacutepico Un conexoacuten puede ademaacutes estar compuesto

de diferentes conexines (Jongsma et al 2000) (conexoacuten heteromeacuterico) En el

corazoacuten diferentes conexines se localizan en las placas de gap junctions pero se

desconoce su tipo Los canales de gap junctions son permeables a sustancias de

peso molecular por debajo de 1 kDa (Kilodaltons) En los cardiomiocitos se han

identificado tres conexinas en el nivel de proteiacutenas connexin40 (Cx40)

connexin43 (Cx43) y connexin45 (Cx45) (nombrado por su masa molecular en

Kilodaltons) La permeabilidad depende del tipo de conexin y de la carga de la

moleacutecula que se permea Los canales de gap junctions se comportan como

canales ioacutenicos bloqueados En los cardiomiocitos la conductancia de un simple

canal estaacute entre aprox 20 pS para los canales homotiacutepicos Cx45 a 75 pS para

Cx43 y aprox 200 pS para los canales Cx40 La conductancia es regulada por el

voltaje transfuncional

La distribucioacuten de los tipos de conexin en un miocardio normal nos muestran

que Cx43 se encuentra en todo el corazoacuten a excepcioacuten de las regiones nodales y

parte del sistema de conduccioacuten (Gros et al 1996)Cx40 se encuentra en el

tejido auricular y en el sistema de conduccioacuten proximal (van Kempen et al

1995) Cx45 se ha observado en el tejido nodal y el sistema de conduccioacuten

(Jongsma et al 2000 ten I et al 1995)

164 Remodelado de gap junctions

El miocardio puede ser considerado como una red tridimensional de

elementos excitables acoplados En esta red la velocidad y la seguridad de la

propagacioacuten de la excitacioacuten dependen de las propiedades activas y pasivas de

los distintos elementos y de la conectividad de la red Entre las propiedades

pasivas los gap junctions desempentildean un papel fundamental porque son ellos

los que finalmente determinan cuanta corriente de despolarizacioacuten pasa de

regiones excitadas a las regiones no excitadas de la red Por lo tanto actuacutean

como importantes factores determinantes de la velocidad y la seguridad de este

proceso Un segundo factor importante que define las propiedades pasivas de la

Capiacutetulo I Introduccioacuten

25

red consiste en la arquitectura especiacutefica celular del tejido cardiacuteaco en la

medida en que se presente un desacoplamiento progresivo en la red uniforme se

va presentando una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten siguiendo una

relacioacuten de la raiacutez cuadrada Esto no necesariamente es el caso cuando la red no

es uniforme por ejemplo para estructuras del tejido donde el tamantildeo de una

determinada regioacuten excitada suministrando corriente de despolarizacioacuten (fuente

de corriente) estaacute mal adaptada a la cantidad de corriente necesaria para excitar

las regiones del frente de propagacioacuten (corriente de sumidero)

En contraste a los efectos del acoplamiento de los gap junctions sobre la

propagacioacuten en un tejido uniforme un desacoplamiento parcial en las

estructuras de un tejido no uniforme puede ir acompantildeado paradoacutejicamente con

un aumento de la seguridad y la velocidad de conduccioacuten (Rohr 2004) En el

corazoacuten adulto las anomaliacuteas de la expresioacuten de connexin43 se han descrito en

un variedad de enfermedades cardiacuteacas (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al

1998 Peters et al 1993) Una expresioacuten anormal de connexin43 en el corazoacuten

enfermo se conoce como remodelado de gap junctions y consiste en una

peacuterdida de expresioacuten de connexin43 de su ubicacioacuten habitual en los discos

intercalados y por la caiacuteda de la regulacioacuten en los cardiomiocitos (Jongsma et al 2000) El remodelado de gap junctions se ha descrito en condiciones como

el infarto de miocardio hipertrofia e isquemia del miocardio que se asocian

con arritmias y disfuncioacuten ventricular (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al 1998 Peters et al 1993) y en a arritmias auriculares fibrilacioacuten auricular y

dilatacioacuten auricular (Polontchouk et al 2001 Takeuchi et al 2006) En el

estudio de Duffy et al se sentildeala que durante la fibrilacioacuten auricular el

remodelado de las conexiones intercelulares pueden teoacutericamente adoptar la

forma de cambios cuantitativos en las conexiones (disminucioacuten o aumento) y o

cambios en la ubicacioacuten de las conexiones Las propiedades anisotroacutepicas no

uniformes puede causar diferencias en el periodo refractario efectivo dando

lugar a un bloqueo en la conduccioacuten y a la generacioacuten de reentradas (Duffy et al 2008)

165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular

La dilatacioacuten auricular especialmente de la auriacutecula izquierda siempre ha

sido identificado como un predictor de mayor riesgo de fibrilacioacuten auricular

accidente cerebro vascular y de mortalidad (Bangalore et al 2007 Benjamin et

al 1995 Van Wagoner 2008) Aunque la dilatacioacuten auricular se presenta en

ambas auriacuteculas hay pruebas soacutelidas de que en la auriacutecula izquierda el

alargamiento determinado por la ecocardiografiacutea es un predictor robusto de

resultados cardiovasculares (Abhayaratna et al 2006) En este trabajo hemos

hecho el estudio de la dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda partiendo de las

Capiacutetulo I Introduccioacuten

26

relaciones establecidas por Sanfilippo y de resultados experimentales de zonas

especiacuteficas de la auriacutecula (Sanfilippo et al 1990) El estiramiento de las fibras

miocaacuterdicas estaacuten presentes en la dilatacioacuten y puede ser producido por una

sobrecarga de presioacuten y de volumen y en alteraciones regionales de la

contractilidad (Chorro et al 2002) Muchos factores pueden afectar el adecuado

funcionamiento de la auriacutecula En pacientes con enfermedad congeacutenita o

valvulopatiacutea del corazoacuten el aumento de la tensioacuten de la pared auricular lleva al

estiramiento y la dilatacioacuten de miocardio auricular Por lo tanto el volumen

auricular aumenta produciendo una disfuncioacuten diastoacutelica severa (Mulder et al

2008)

17 Anatomiacutea auricular

La caracterizacioacuten anatoacutemica de la auriacutecula de corazoacuten tiene un hito en los

estudios de Artur Keith y Martin Flack en 1907 (Keith et al 1907) en donde se

enfatizoacute la importancia de ciertos detalles anatoacutemicos como los muacutesculos

pectiacuteneos y la localizacioacuten del nodo sinoauricular En 1920 Papez describioacute y

establecioacute maacutes cuidadosamente la organizacioacuten de los muacutesculos de auriacutecula en

corazones de mamiacuteferos (Papez 1920) confirmando la importancia del rol de los

muacutesculos pectiacuteneos En 1966 destaca el trabajo de Nathan y Eliakim en donde

se describe el direccionamiento de las fibras musculares auriculares en la

auriacutecula izquierda y se definen dimensiones de referencia para una auriacutecula sana

Se sentildeala que removiendo el epicardio y el endocardio se observa una banda o

haz musculoso La relacioacuten entre la orientacioacuten de las fibras musculares y la

contraccioacuten auricular se utiliza para desarrollar el concepto de haz

circunferencial y longitudinal en la pared de la auriacutecula

Una descripcioacuten de la estructura anatoacutemica de la auriacutecula y el detalle de sus

componentes principales como los grandes haces la cresta terminalis y otros se

describen en el trabajo de Wang et al (1995) ellos tambieacuten destacan el grueso

de la pared auricular y describen y zonifican aacutereas muy especiacuteficas existentes en

una auriacutecula sana La orientacioacuten de las fibras circunferenciales son paralelas al

anillo atrio ventricular mientras las fibras longitudinales corren paralelamente a

la ranura inter-auricular y en aacutengulo recto a las uniones atrio ventriculares(Wang

et al 1995) Detalles dimensionales maacutes generales en auriacuteculas de adultos se

describen en (Cohen et al 1995 Kitzman et al 1988 Lemery et al 2003

Sunderman et al 1949) estos trabajos han sido la base referencial de las

dimensiones para el desarrollo de modelos auriculares

Cada auriacutecula tiene un componente venoso un apeacutendice y el vestiacutebulo de la

vaacutelvula atrio ventricular junto con el septum que separa ambas auriacuteculas y las

paredes adyacentes entre las caacutemaras

Capiacutetulo I Introduccioacuten

27

171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha

En la auriacutecula derecha el sinus venoso es la pared suave posterior la cual

recibe la vena cava superior e inferior y el orificio del seno coronario Este es

relativamente pequentildeo visto externamente extendiendo entre la ranura Terminal

y la ranura interauricular (ranura de Waterston)

El apeacutendice derecho tiene una forma triangular caracteriacutestica mientras que

internamente estaacute alineado por los muacutesculos pectiacuteneos los cuales se originan

desde la cresta Terminal

La cresta terminal (cresta terminalis) es una trabeacutecula muscular endocaacuterdica que nace en la parte superior y media de la auriacutecula derecha a

nivel del surco interauricular anterior se arquea en forma de C sobre la parte

anterior del orificio de la vena cava superior y desciende a lo largo de la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha delimitando lo que es porcioacuten

trabeculada y lisa de la auriacutecula La cresta terminal va separando la serie de

muacutesculos pectiacuteneos desde el apeacutendice hasta las paredes suaves de la pared

venosa extendieacutendose a la base izquierda de la vena cava inferior (Sanchez-

Quintana et al 2002) Externamente la cresta corresponde al lugar de la ranura

Terminal en realidad es una liacutenea formando un hito o referencia superficial

antes que una verdadera ranura (Anderson et al 2004)

En la auriacutecula derecha los muacutesculos pectiacuteneos son una complicada red de

trabeacuteculas que se confinan en el apeacutendice derecho y se extienden hacia el

vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide sin un patroacuten uniforme de distribucioacuten entre ellos se distingue el maacutes prominente la taenia sagittalis (Loukas et al

2008) Los muacutesculos rodean todo el vestiacutebulo alcanzando el sinus Post-

Eustaquio

En la auriacutecula derecha se encuentra el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide es

una estructura muscular suave arriba del anillo tricuacutespide Morfologiacutea de la

auriacutecula izquierda

172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda

En la auriacutecula izquierda los componentes venosos que reciben las partes

proacuteximas de las venas pulmonares son considerablemente maacutes largos que el

apeacutendice La cresta Terminal es escasa El apeacutendice en siacute mismo es tubular

estrecho y en forma de pico de aacuteguila Los muacutesculos pectiacuteneos son menos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

28

pronunciados estaacuten reducidos maacutes o menos dentro del apeacutendice (Ho et al

2002a) La pared lisa del vestiacutebulo de la auriacutecula izquierda no se relaciona con

los muacutesculos pectiacuteneos que escasamente se destacan en esta zona La pared

sostiene las hojas de la vaacutelvula mitral y alliacute se une el seno coronario formando

lo que se conoce como unioacuten atrio ventricular posterior El verdadero septum

auricular consiste principalmente de la solapa de la fosa oval Es solamente la

circunferencia inmediata de la fosa y su piso el cual es una estructura muscular

interauricular La fosa tiene una bien marcada corona de muacutesculo no obstante

esto constituye un importante componente muscular auricular La parte inferior

de la corona se conoce como el sinus septum el cual separa el orificio del seno

coronario de la vena cava inferior El tendoacuten de Todaro una importante

estructura fibrosa marca la trayectoria de esta aacuterea desde la zona de fusioacuten

entre la vaacutelvula fibromuscular guardando el orificio de la vena cava inferior

(Vaacutelvula de Eustaquio) y el orificio del seno coronario (Vaacutelvula Thebesian)

(Sanchez-Quintana et al 2003) El sinus septum es continuo situado antes del

septum muscular atrio ventricular el componente auricular del cual se forma la

superficie del triaacutengulo de Koch (Sanchez-Quintana et al 1997)

173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular

Las paredes auriculares consisten de intrincados y entremezclados haces

musculares orientados circunferencialmente y longitudinalmente (Ho et al 2002a) Los haces circunferenciales son muy marcados en la base de la auriacutecula

mientras los haces longitudinales en su mayoriacutea se encuentran en las paredes

internas

Las musculaturas auriculares en las uniones atrio ventriculares son

separadas completamente de la masa del ventriacuteculo por los planos de fibras que

conectan los tejidos y grasas (fibrofatty) del aislamiento atrio ventricular

El maacutes largo y maacutes fuerte haz muscular en la auriacutecula derecha es el caballete

longitudinal conocido como cresta terminal (crista terminalis) Se origina desde

la parte anterior del septum inclinaacutendose en frente del orificio de la vena cava

superior y continua bajando por la derecha de los orificios de ambas venas

cavas disminuyendo en tamantildeo y mezclaacutendose inferiormente con el sinus Sub-

Eustaquio cerca al orificio del seno coronario A lo largo de su trayectoria de

salida hay entre 15 y 20 muacutesculos pectiacuteneos cercanos y paralelos los cuales se

extienden antero lateralmente y posteriormente en la pared de la auriacutecula

derecha Uno o dos de los muacutesculos pectiacuteneos superiores son muy largos con

diaacutemetros de entre 1 y 3 mm y se extienden en aacutengulos rectos en el apeacutendice

El maacutes prominente de los muacutesculos pectiacuteneos es con frecuencia el septum spurium El resto de los muacutesculos pectiacuteneos se dividen en numerosos brazos en

Capiacutetulo I Introduccioacuten

29

la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha inclinaacutendose hacia el vestiacutebulo

de la vaacutelvula tricuacutespide y conectaacutendose directamente al anillo tricuacutespide en

aacutengulos rectos El maacutes bajo de los muacutesculos pectiacuteneos rodea el orificio del seno

coronario y une el sinus septum

Se destacan dos haces circunferenciales sobre la superficie interna y externa

de la auriacutecula derecha los cuales rodean toda la base interna que viene desde la

parte anterior del septum rodea el vestiacutebulo y se extiende a la parte posterior

La auriacutecula derecha no tiene un espesor uniforme porque la cresta terminalis

y sus muacutesculos pectiacuteneos constituyen una considerable proporcioacuten de la pared

(Sanchez-Quintana et al 1997) El espesor en el punto maacutes elevado de la

ranura variacutea entre 5 y 8 mm El espesor disminuye en la medida que se acerca al

vestiacutebulo La parte maacutes delgada es de 2 mm

La auriacutecula izquierda es mucho maacutes uniforme el mayor espesor estaacute en la

pared anterior y es de entre 4 y 5 mm mientras la menor estaacute en la parte

posterior y es de cerca de 3 mm en promedio no obstante la auriacutecula izquierda

es maacutes gruesa que la derecha (Ho et al 2002b)El interior de las auriacuteculas se

ven como caacutemaras musculosas Una especie de contenedor perforado por las

grandes venas dentro del componente venoso los orificios de las vaacutelvulas

tricuacutespide y mitral rodeadas de sus vestiacutebulos y de la unioacuten atrio ventricular y en

el fetus la fosa oval y el septum

La cresta terminalis hace un barrido en forma de C originado desde el muro

septal pasando a la zona anterior del orificio de la vena cava superior

descendiendo posteriormente y de forma lateral y girando hacia la parte anterior

para bordear el lado derecho de la vena cava inferior Cerca de su origen la CT

se une por un prominente haz el haz sagital o ldquoseptum spuriumrdquo que se extiende

antero lateralmente hacia la punta del apeacutendice

Capiacutetulo I Introduccioacuten

30

Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula (Ho et al 2002a)

En la Figura 111 se muestran corazones humanos normales con sus

correspondientes diagramas En (A) y (B) se muestran las relaciones espaciales

de las auriacuteculas El seno pericaacuterdico transversal (liacutenea punteada) discurre entre la

aorta y la pared anterior de la auriacutecula izquierda La vena pulmonar superior

derecha (RU) pasa detraacutes de la vena cava superior (SCV) En (C) se ve el

apeacutendice izquierdo ICV vena cava inferior venas pulmonares izquierdas

Inferior LL y superior LU derechas inferior RLy superior RU

En la Figura 112 se muestran dos fotografiacuteas de la auriacutecula humana en la

que se observa el direccionamiento de las fibras del tejido En la parte inferior se

detalla la auriacutecula izquierda

Capiacutetulo I Introduccioacuten

31

Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana con detalle de las fibras en el tejido

Arriba la vista de ambas auriacuteculas destaca el agujero de la vena cava superior En la

parte inferior la auriacutecula izquierda y las venas pulmonares (Cortesiacutea del Hospital

General de Valencia)

Capiacutetulo I Introduccioacuten

32

18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula

Los caminos de conduccioacuten del potencial de accioacuten estaacuten definidos por las

direcciones de las fibras y las comunicaciones interauriculares (Harrild et al 2000 Ho et al 1998) como se indican en la Figura 113 Entre dichos caminos

se encuentran

El haz de Bachmann (Ho et al 1999 Lemery et al 2003) el anillo de la

fosa oval o anterior septum (Roithinger et al 1999) la unioacuten entre el seno

coronario y el isthmus de la auriacutecula izquierda (Antz et al 1998 Chauvin et al 2000) la conexioacuten septal postero-inferior la comunicacioacuten a traveacutes de la regioacuten

intercaval inferior entre la auriacutecula derecha y la izquierda Keith (Sakamoto et al 2005)

Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten entre las

auriacuteculas (Sakamoto S et al 2005) BB=Haz de Bachmann AS=Septum Anterior o

anillo de la FO PS=Septum posterior CSM=Musculatura del seno coronario

LPVs=Venas Pulmonares izquierda SVC=Vena cava superior IVC=Vena cava inferior

FO=Fosa oval

En el caso del haz de Bachmann este sigue una trayectoria muscular

transversal (Lemery et al 2003) Este haz tiene forma trapezoidal la parte

superior es maacutes larga que la inferior Tiene 4 mm de grosor 9mm de altura y 3

y 10 mm en las longitudes del trapecio

Aunque no es el uacutenico es el principal camino de conduccioacuten entre las

auriacuteculas Su morfologiacutea y relaciones anatoacutemicas en corazones humanos juegan

un rol sustancial en la fibrilacioacuten auricular (Lemery et al 2003)

En cuanto al seno coronario estaacute situado entre 05-13 cm de la vaacutelvula mitral

(auriacutecula izquierda) El orificio del seno coronario es mayor en pacientes con

taquicardia en donde toma la forma de cono a diferencia del normal que es

Capiacutetulo I Introduccioacuten

33

tubular Esta unioacuten se ha sido considerada de impacto en los estudios de

arritmias auriculares (Ott et al 2007)

19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental

La modelizacioacuten y simulacioacuten por computador tiene una larga tradicioacuten en el

modelado cardiacuteaco y su utilizacioacuten ha contribuido a obtener resultados

importantes en electrofisiologiacutea cardiacuteaca Por ejemplo un modelo detallado

basado en las ceacutelulas ventriculares podriacutea establecer un viacutenculo entre los

cambios geneacuteticos y los patrones tiacutepicos en el ECG explicando la formacioacuten de

arritmias malignas (ej Siacutendrome de Long QT ) (Marban 2002) Sin embargo

cada modelo es por definicioacuten un cuadro simplificado de la realidad

Especialmente al modelar sistemaacutes bioloacutegicos una simplificacioacuten es

imprescindible pues los procesos biofiacutesicos verdaderos entran a nivel sub-

celular y una incorporacioacuten de todos estos detalles seriacutea necesaria Asiacute un

tratamiento computacional completo sigue estando fuera del alcance debido a la

enorme carga de coacutemputo y tambieacuten debido al hecho de que una descripcioacuten

exacta de todos los procesos biofiacutesicos no estaacute tan simplemente disponible

Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo

experimental

Entre los diferentes tipos de modelos se encuentran en un extremo los

modelos fiacutesicos en el otro los modelos matemaacuteticos y en una posicioacuten

intermedia los analoacutegicos Las estructuras que componen los modelos fiacutesicos se

asemejan en diferentes escalas a la realidad que se quiere imitar En los

modelos analoacutegicos una o varias propiedades del sistema real se representan

Capiacutetulo I Introduccioacuten

34

mediante propiedades de objetos con comportamiento similar al real como

diagramaacutes de flujo graacuteficas etc

En los modelos matemaacuteticos se realiza un maacuteximo de abstraccioacuten y se

utilizan siacutembolos que representan las entidades En la praacutectica es frecuente

combinar los diferentes tipos de modelos especialmente en la simulacioacuten de

sistemaacutes complejos En la Figura 114 se muestra el rol de la modelizacioacuten y la

simulacioacuten dentro del meacutetodo experimental El anaacutelisis conceptual y los

meacutetodos y resultados del disentildeo de la experimentacioacuten permiten establecer

modelos matemaacuteticos complejos cuyos resultados se desvelan en la simulacioacuten

La validacioacuten de los resultados de la simulacioacuten siempre se contrastan con los

resultados experimentales para verificar la calidad del modelo obtenido

110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

La elaboracioacuten de modelos de tejido cardiaco requiere el uso de la

simplificacioacuten con aproximaciones que mantengan un equilibrio entre

computacioacuten fisioloacutegica y precisioacuten

En el nivel celular es actualmente inconcebible intentar realizar el

seguimiento individual del movimiento de iones reales a traveacutes de la membrana

celular y sub-celular en sus compartimentos y las interacciones con diversas

proteiacutenas procurando al mismo tiempo modelar los miles de millones de ceacutelulas

que interactuacutean en un pedazo de tejido Luego a nivel de tejido es actualmente

computacionalmente imposible precisar un modelo completo deformando la

geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y tejido conectivo que se combinan

para formar un pedazo de tejido cardiacuteaco En ambos casos deben hacerse

aproximaciones que simplifiquen la fisiologiacutea en un sistema que es

computacionalmente factible y sin embargo capaz de representar los

fundamentos de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para

simular la funcioacuten cardiacuteaca en condiciones fisioloacutegicas normales o sanas y en

enfermedades o patologiacuteas

En esta tesis ademaacutes de proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y

simulacioacuten se ha desarrollado un marco para simulacioacuten electrofisioloacutegica de la

auriacutecula humana Se describen las aproximaciones realizadas en el desarrollo de

este tipo de modelos y se pone de manifiesto que los modelos informaacuteticos son a

la vez viables y capaces de reproducir las observaciones a las reacciones

fisioloacutegicas del muacutesculo cardiacuteaco frente a los muacuteltiples y variados estiacutemulos

experimentales

Capiacutetulo I Introduccioacuten

35

Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

HUMANOS

Seemann Gunnar et al

Inst de Ing Biomeacutedica U

Karlsruhe Alemania

2006 Modelo extraiacutedo

del trabajo de

Sachse

Modelo 3D de mallas

deformables

(Jacquemet et al 2003) 2003 Simplificado

derivado de MRI

Modelo 3D monocapa

(van Dam et al 2003) 2003 Modelo

simplificado tipo

membrana

3D realista resuelto por el

algoritmo de camino maacutes corto

entre los nodos

(Sachse et al 2000) 2000 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo por cryosection

(Harrild et al 2000) 2000

Modelo base

comprado y

refinado

Modelo 3D FVM (Voluacutemenes

finitos)

(Zemlin et al 2001) 2001 Modelo base

proyecto mujer

visible

Modelo 3D membrana

CONEJO (Nodo Sinoauricular)

U de Leeds Reino

Unido -Grupo de Boyett

2005 Cortes de un

SAN de conejo

de 200

microacutemetros

Modelo 3D de 78 nodos y 16

elementos de 9 nodos cu

(Garny et al 2005)

(Oxford)

2005 Basado en los

estudios del

grupo de Boyett

2d y 3D (por extrapolacioacuten)

PERRO (Auriacutecula)

(Ridler et al 2006) 2006 Datos de

auriacutecula canina

tomado por

Modelo 3D membrana

Capiacutetulo I Introduccioacuten

36

Modelo anatoacutemico de auriacutecula

Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo

tomografiacutea

En la Tabla 1 se muestra un resumen de diferentes modelos anatoacutemicos

desarrollados Los modelos realizados hasta ahora se han utilizado para obtener

las velocidades de propagacioacuten de potencial de accioacuten en la auriacutecula y utilizar

anisotropiacutea en algunos tejidos Los modelos anatoacutemicos se han obtenido

utilizando diversas teacutecnicas desde cortes simples de tejido aproximaciones

dimensionales imaacutegenes de resonancia magneacutetica e imaacutegenes criogeacutenicas El

modelo maacutes reciente el de Seemann (Seemann et al 2006) consideroacute un

modelo 3D que aunque consideroacute voacutexeles cuacutebicos se resolvioacute como un modelo

de membrana En cuanto al modelo de Jacquemet (Jacquemet et al 2003) fue

simplificado y tipo membrana En el modelo de Harrild y Henriquez (Harrild et al 2000) se trabajoacute un modelo 3D volumeacutetrico que no consideroacute todas las

uniones interauriculares

Otros modelos son maacutes simplificados como el de Hoper y Van Dam que no

ofrecieron novedades relevantes Modelos especiacuteficos como el del SAN de

conejo presentado por Boyett (2005) se han tenido en cuenta para ser

integrados en los modelos maacutes recientes sin embargo falta por validar la

informacioacuten asiacute obtenida La distribucioacuten y direccionamiento de las fibras del

tejido se han simplificado en casi todos los casos reducieacutendose uacutenicamente a

sentildealar los haces principales y en algunos casos a considerar solo una direccioacuten

111 Modelo celular

En los uacuteltimos siete antildeos se ha mantenido un desarrollo evolutivo en la

utilizacioacuten de modelos geomeacutetricos de la auriacutecula y se ha probado la

propagacioacuten de potencial de accioacuten estimulando ciertas regiones La mayoriacutea de

los modelos utilizados se basan en estudios previos de propagacioacuten sobre

geometriacuteas simplificadas en dos dimensiones

La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de

ecuaciones diferenciales que describen las corrientes ioacutenicas y los fenoacutemenos

electrofisioloacutegicos asociados Para que estos modelos reflejen la realidad se han

usado herramientas experimentales como el voltage clamp (Cole et al 1991) y

el patch clamp (Hamill et al 1981) recientemente las teacutecnicas basadas en el

sistema de la cartografiacutea electro anatoacutemica no fluoroscoacutepica o sistema

Capiacutetulo I Introduccioacuten

37

CARTO4 que combina informacioacuten electrofisioloacutegica y espacial ha permitido la

visualizacioacuten de la activacioacuten auricular en una reconstruccioacuten anatoacutemica

tridimensional (Gonzalez-Torrecilla et al 2004)

El modelado electrofisioloacutegico es realizado generalmente partiendo de un

acercamiento desde las bases maacutes profundas Asiacute el procedimiento inicia con un

modelo a nivel molecular donde se modela la cineacutetica de bloqueo de canales

corrientes ioacutenicas bombas e intercambiadores ioacutenicos se integran en un modelo

de membrana (nivel de membrana) La contribucioacuten de cada corriente ioacutenica se

resume y este efecto sobre la concentracioacuten ioacutenica se toma en cuenta (nivel celular) Luego las ceacutelulas se acoplan formando una simple fibra (nivel de tejido) La estructura del tejido se construye para reproducir la anatomiacutea

cardiaca (nivel de oacutergano) Finalmente se realizan experimentos de simulacioacuten

en el modelo como la propagacioacuten eleacutectrica (Nivel experimental)

El primer modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten fue

desarrollado por Hodgkin Huxley (Hodgkin et al 1952b) aplicable a fibras

nerviosas En sus estudios posteriores demostraron la generacioacuten y propagacioacuten

del potencial de accioacuten por un axoacuten al que se le reemplazoacute el axoplasma por una

solucioacuten salina con sodio y potasio en ausencia de ATP En esas condiciones un

milloacuten de potenciales de accioacuten pueden generarse la sentildeal eleacutectrica soacutelo

requiere de la integridad de la membrana y de la presencia de estos iones (Baker

et al 1961) Como resultado de este trabajo Alan Lloyd Hodgkin y Andrew

Fielding Huxley recibieron el premio nobel de 1963 en fisiologiacutea El modelo

consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan

el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes

son funcioacuten del potencial de accioacuten de membrana ademaacutes de una cuarta

ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana

Con su modelo Hodgkin y Huxley allanaron el camino hacia modelos

realiacutesticos de membrana celular La reformulacioacuten de sus resultados analiacuteticos

por FitzHugh (Fitzhugh 1961) llevoacute a simplificar el modelo reducieacutendolo a dos

variables modelo de Fitzhugh-Nagumo ampliamente usado en modelizacioacuten

cardiaca (Fenton et al 1998 Winfree 1991) El desarrollo de los modelos de

membrana siguieron la experimentacioacuten posterior con voltage clamp 5 en ceacutelulas

4 La cartografiacutea electroanatoacutemica con el sistema CARTO permite la adquisicioacuten simultaacutenea punto a

punto de mapas de activacioacuten de propagacioacuten y de voltaje endocaacuterdicos en los distintos sustratos

arriacutetmicos con una construccioacuten cavitaria tridimensional completa La informacioacuten electrofisioloacutegica

relevante que identifica aacutereas de precocidad (mediante mapas de activacioacuten) curso de circuitos

reentrantes (mapas de propagacioacuten) o aacutereas de cicatriz endocaacuterdica que delimitan istmos tisulares (mapas

de voltaje) se nos presenta en un soporte de imagen que facilita la integracioacuten anatoacutemica y funcional

sobre todo en cartografiacuteas complejas Su uso se hace praacutecticamente imprescindible en teacutecnicas como la

ablacioacuten circunferencial de venas pulmonares que de hecho se define con el sistema CARTO 5 El concepto de Voltage-clamp se debe a Kenneth Cole en la deacutecada de 1940 Cole descubrioacute que era

posible el uso de dos electrodos y un circuito para mantener el potencial de membrana de la ceacutelula a un

nivel fijado por el experimentador

Capiacutetulo I Introduccioacuten

38

miocaacuterdicas y fibras de purkinje se demostroacute que los mecanismos ioacutenicos

asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas

interviniendo corrientes adicionales (McAllister et al 1975) seguido del

modelo de ceacutelulas miocaacuterdicas de mamiacuteferos y su reformulacioacuten por Luo y

Rudy (Luo et al 1991) otros modelos ioacutenicos fueron desarrollados por

DiFrancesco (Difrancesco et al 1985) quienes tomaron en cuenta bombas

ioacutenicas flujo ioacutenico y cambios de concentracioacuten caracteriacutesticas que fueron

luego tenidas en cuenta por Luo y Rudy en una versioacuten revisada de su modelo

(Luo et al 1994a Luo et al 1994b) Mientras la mayoriacutea de los esfuerzos se

dedicaron a ceacutelulas ventriculares solo algunos modelos se han desarrollado para

ceacutelulas auriculares Las primeras ceacutelulas modeladas corresponden a las que

definen la actividad del marcapasos natural del corazoacuten (Demir et al 1994) El

modelo para miocitos auriculares publicado (Nygren et al 1998) y reformulado

por Courtemanche et al (1999) Estos dos modelos son considerablemente

complejos incorporan bombas ioacutenicas flujos ioacutenicos y cambios de

concentraciones El formalismo matemaacutetico estaacute inspirado en los trabajos de

Henriquez et al (1996) y Virag et al (1998)

112 Modelo del tejido

El primer paso del modelo celular hacia el modelo electrofisioloacutegico del

tejido es la derivacioacuten de las ecuaciones que describen la propagacioacuten del

impulso eleacutectrico sobre una fibra del muacutesculo cardiaco Asiacute es necesario llegar a

un proceso de homogenizacioacuten espacial de difusioacuten a traveacutes de los gap

junctions que lleva a los modelos de propagacioacuten continua bidominio y

monodominio

Como se dijo anteriormente un gap junction es un canal que provee un

acoplamiento ceacutelula a ceacutelula a traveacutes de caminos directos intercelulares

Estudios experimentales (Kwak et al 1995 Veenstra et al 1986) y modelos

teoacutericos (Baigent et al 1997) han demostrado que las relaciones corriente-

voltaje instantaacuteneo y en estado estacionario del gap junction coinciden y son

lineales y proporciona la diferencia de voltaje entre las ceacutelulas vecinas de no

maacutes de 10-20 mV Por lo anterior un canal de gap junction es razonablemente

modelado a traveacutes de una resistencia

Desde el punto de vista eleacutectrico un tejido cardiaco es un conjunto de ceacutelulas

interconectadas con las vecinas a traveacutes de gap junctions Las corrientes ioacutenicas

fluyen por ese camino de ceacutelula a ceacutelula o a traveacutes de los canales de membrana

entre el espacio intracelular y el espacio extracelular o intersticial Los modelos

toman en cuenta la naturaleza de la propagacioacuten eleacutectrica y requieren

Capiacutetulo I Introduccioacuten

39

informacioacuten sobre la micro estructura del tejido (geometriacutea celular estructura de

la fibra distribucioacuten de gap junctions) Ella estaacute restringida a filamentos

lineales de ceacutelulas (Henriquez et al 2001 Wagner et al 1999) Los medios

excitables son generalmente modelados por modelos continuos resultado de una

homogenizacioacuten espacial (Holden et al 1997)

Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios subrayando la homogenizacioacuten

espacial

El medio intracelular la membrana celular y el medio extracelular son

extraiacutedos virtualmente del tejido cardiaco excitable y se homogenizan por un

promedio mesoscoacutepico de modo que los tres dominios (membrana celular

medio intracelular y medio extracelular) ocupan el mismo espacio fiacutesico

continuo denominado El potencial intracelular el estado s y el

potencial extracelular de las ceacutelulas vienen a ser ahora los campos

( )s x y definidos sobre La carga de difusioacuten en el medio intra y

extracelular se describe en el medio continuo a traveacutes de unos tensores de

conductividad de campos y los cuales resumen toda la informacioacuten

sobre la micro estructura y distribucioacuten de los gap junctions sobre la membrana

celular incluyendo las propiedades anisotroacutepicas del tejido

113 Modelado computacional

El desarrollo de representacioacuten de oacuterganos anatoacutemicamente realista implica

la inclusioacuten de la geometriacutea y propiedades del tejido como primer paso esencial

en la construccioacuten de un modelo integrado de toda la funcioacuten del oacutergano Para

lograr la simulacioacuten de las arritmias auriculares es necesario resolver el sistema

de ecuaciones de reaccioacuten-difusioacuten que corresponden a la electrofisiologiacutea

Durante la uacuteltima deacutecada ha habido un cambio de paradigma pasando del

simple modelo experimental al modelado computacional basado en el anaacutelisis de

la propagacioacuten en el corazoacuten El gran esfuerzo necesario para llevar a cabo

experimentos en condiciones controladas los liacutemites de los dispositivos de

Capiacutetulo I Introduccioacuten

40

registro tales como el tamantildeo densidad impedancia de los electrodos las

dificultades de hacer registros experimentales sin alterar los procesos

fisioloacutegicos que se estaacuten examinando y la imposibilidad de modificar

experimentalmente soacutelo uno de los componentes de la enorme gama de variables

presentes en un trozo de tejido han contribuido a este cambio

Como los ordenadores han crecido en capacidad y velocidad es ahora

posible obtener soluciones tridimensionales a las ecuaciones que rigen la

propagacioacuten eleacutectrica en toda la geometriacutea del corazoacuten Los resultados que se

logran con estos modelos son el suentildeo de un experimentador Cualquier variable

en el modelo puede ser obtenida en cualquier punto de la solucioacuten del dominio

en cualquier momento Ademaacutes cualquier paraacutemetro de entrada al modelo

puede ser ajustado y el efecto sobre la solucioacuten puede ser analizado Sin

embargo la interpretacioacuten de los resultados del modelo siempre debe siempre

hacerse con cautela ya que los modelos son inevitablemente una burda

simplificacioacuten de la enorme complejidad de los sistemas bioloacutegicos

Actualmente los investigadores consideran que los resultados experimentales se

utilizan para sugerir marcos de trabajo adecuados para los modelos matemaacuteticos

asiacute como los valores de los paraacutemetros adecuados de entrada a estos modelos A

su vez los modelos proporcionan informacioacuten a los trabajos experimentales que

permiten a los experimentadores dirigir sus investigaciones hacia aspectos de

importancia criacutetica y llevar a cabo la verificacioacuten de modelo de trabajo basado

en las predicciones

La base teoacuterica para la interpretacioacuten de experimentos de la cartografiacutea

cardiacuteaca descansa actualmente sobre el modelo bidominio Durante fines del

decenio de 1970 y principios del decenio de 1980 Spach et al sentaron las bases

para el modelo bidominio de propagacioacuten eleacutectrica mediante la investigacioacuten de

las relaciones entre potenciales transmembrana y extracelulares (Spach et al

1979)

El modelo de propagacioacuten bidominio aproxima la interrelacioacuten del tejido

cardiacuteaco como dos espacios el espacio intra y extra celular El concepto fue

propuesto por primera vez por Schmitt (Schmitt 1969) y la formulacioacuten

matemaacutetica del modelo bidominio comenzoacute a finales de los antildeos 1970s y

principios de los 80 (Geselowitz et al 1983 Plonsey et al 1987 Plonsey et al

2000 Spach et al 1979 Tung 1978) Mucho trabajo inicial se centroacute en

soluciones matemaacuteticas exactas a las ecuaciones de manera simplificada en el

dominio (a menudo ciliacutendrico) El modelo bidominio ha sido bien validado en

una serie de estudios experimentales (Henriquez 1993) El estado del arte actual

nos muestra soluciones de gran escala de las ecuaciones bidominio en

geometriacuteas anatoacutemicamente realistas utilizando teacutecnicas numeacutericas tales como

elementos finitos y diferencias finitas (Sands 1996) En esta tesis hemos

utilizado el meacutetodo de los elementos finitos uno de los maacutes comuacutenmente

utilizados para representar numeacutericamente campos espacialmente distribuidos

Capiacutetulo I Introduccioacuten

41

Tradicionalmente los modelos de elementos finitos utiliza interpolacioacuten de bajo

orden de Lagrange y con muy pocas excepciones soacutelo un tipo de sistema de

interpolacioacuten en la solucioacuten de dominio Es una formulacioacuten integral del

problema donde se aproxima la solucioacuten usando una combinacioacuten lineal de

funciones de prueba que son generalmente polinomios y la aproximacioacuten

temporal es hecha por diferencias finitas (Colli et al 2004 Colli et al 2005)

Este meacutetodo se destaca por su robustez y por poder tratar cualquier tipo de

geometriacutea Para una detallada introduccioacuten al meacutetodo de elementos finitos los

lectores se pueden referir a (Zienkiewicz et al 2002)

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio no es una tarea sencilla

en el caso general ya que requiere el caacutelculo simultaacuteneo de dos posibles campos

el extracelular y el potencial de membrana Es posible afortunadamente de

manera eficiente simplificar el formalismo y limitar el caacutelculo bidominio al dominio intracelular solamente (Henriquez et al 1996) En esta

aproximacioacuten monodominio la conductividad extracelular se considera

mucho mayor que la intracelular de tal manera que el dominio extracelular

puede ser asumido como isopotencial o en otras palabras en todas

partes

Los modelos bidominio y monodominio describen la difusioacuten de iones en los

espacios extracelular e intracelular y deja un acceso en el nivel celular del

modelo para describir el flujo de iones a traveacutes de la membrana celular Se trata

entonces de insertar los modelos que describen la cineacutetica de la membrana de

los cardiomiocitos Tales modelos de corriente ioacutenica se dividen en dos

grandes categoriacuteas modelos biofiacutesicos y modelos simplificados Los modelos

biofiacutesicos intentan describir todos los comportamientos de un miocito Tienden a

ser grandes y complejos y requieren muchos recursos computacionales en su

solucioacuten Los modelos simplificados buscan reproducir las caracteriacutesticas

principales de los modelos maacutes complejos como la activacioacuten o la recuperacioacuten

con un miacutenimo de paraacutemetros Estos modelos son pequentildeos y raacutepidos de

resolver pero no se derivan directamente de la observacioacuten fisioloacutegica

Capiacutetulo I Introduccioacuten

42

Capiacutetulo I Introduccioacuten

43

Resumen

La importancia de los modelos para profundizar en el conocimiento de las

arritmias auriculares nos permite acercarnos al comportamiento maacutes realista de

la fenomenologiacutea que gobierna el tejido auricular en particular el

comportamiento eleacutectrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten Las

estructuras anatoacutemicas complejas que conforman el tejido auricular constituyen

un factor muy importante para determinan ese comportamiento Con la

incorporacioacuten de estos detalles anatoacutemicos es posible considerar y caracterizar

regiones muy especiacuteficas combinar las variables que alteran o modifican los

resultados Buscar predecir los comportamientos en diferentes situaciones de

espacio y tiempo y combinar posibles soluciones que cada vez nos lleve a

desarrollar modelos maacutes perfectos en la buacutesqueda de comprender la realidad y

el camino del conocimiento

La auriacutecula humana encierra una buena cantidad de incoacutegnitas por resolver

La naturaleza ha dotado a este oacutergano de funciones extraordinarias que marcan

la esperanza y la calidad de vida de las personas El alto grado de complejidad

de su anatomiacutea abre un amplio panorama a la investigacioacuten de su

comportamiento y crea la curiosidad de comprender los detalles de las

implicaciones que puede tener estos aspectos frente a su mal funcionamiento

Los modelos hasta ahora desarrollados se han basado en simplificaciones y

apenas se asiste a modelizaciones realistas Recientemente se ha involucrado la

heterogeneidad en la propagacioacuten y se han encontrado nuevas opciones de

propagacioacuten de potencial interauricular Dado que las arritmias cardiacuteacas maacutes

peligrosas son las debidas a ondas reentrantes (ondas espirales) de actividad

eleacutectrica El modelado matemaacutetico de la actividad eleacutectrica del corazoacuten es una

herramienta uacutetil para explicar y dilucidar mecanismos de la dinaacutemica del

corazoacuten siendo capaz de reproducir tanto condiciones sanas como patoloacutegicas

del mismo

El estudio de arritmias cardiacuteacas es una disciplina complicada que involucra

- Fisiologiacutea y Anatomiacutea aspectos cliacutenicos y experimentales

- Biologiacutea dinaacutemica celular y funciones del tejido

- Fiacutesica actividad eleacutectrica y mecaacutenica caos sistemas complejos

- Matemaacuteticas meacutetodos para la resolucioacuten de EDPs en geometriacuteas irregulares

- Computacioacuten implementacioacuten meacutetodos usando ordenadores normales y

supercomputadores

En busca de disminuir el coste computacional los modelos monodominio

garantizan una aproximacioacuten muy razonable en el caacutelculo de la propagacioacuten del

potencial de accioacuten auricular y es el meacutetodo utilizado en todo este trabajo

Justificacioacuten y objetivos

CAPIacuteTULO

II

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

47

2 Justificacioacuten y objetivos

En el capiacutetulo 1 se han expuesto los fundamentos cientiacuteficos que se han

planteados en los uacuteltimos antildeos sobre los modelos anatoacutemicos auriculares y su

utilizacioacuten en el estudio de la geacutenesis de las arritmias auriculares que han

motivado abordar este estudio y desarrollar esta tesis doctoral

Con la combinacioacuten de la modelizacioacuten matemaacutetica y anatoacutemica virtual

unida a la simulacioacuten por ordenador es posible analizar y comprender con mayor

detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias de origen

eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy difiacutecil su

estudio utilizando solamente la viacutea experimental El modelado computacional

del corazoacuten ha demostrado ser una potente herramienta para dilucidar explicar y

predecir mecanismos de generacioacuten de arritmias en tejido cardiaco

Siendo la fibrilacioacuten auricular la maacutes comuacuten de las arritmias cardiacuteacas

sostenidas y la que contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad

cardiovascular muchos aspectos del comportamiento y desarrollo de la

fibrilacioacuten auricular sigue siendo controvertido

Diversos mecanismos incluida una raacutepida actividad focal ectoacutepica un solo

circuito de reentrada o circuitos de muacuteltiples reentradas pueden causar

fibrilacioacuten auricular Los mecanismos de reentrada necesitan un sustrato

adecuado en el que el disparo de un foco ectoacutepico sea suficiente para iniciar la

reentrada Por lo anterior se hace necesario determinar las regiones anatoacutemicas

en las cuales estos focos se muestran maacutes vulnerables a las reentradas y de esa

manera identificar tanto las regiones anatoacutemicas maacutes criacuteticas que bajo

condiciones patoloacutegicas facilitan la fibrilacioacuten auricular como la morfologiacutea de

las reentradas encontradas

Por otra parte el remodelado estructural entendido aquiacute como una dilatacioacuten

aguda de la auriacutecula izquierda puede ser causa o consecuencia de la fibrilacioacuten

auricular La informacioacuten experimental sobre el efecto de la dilatacioacuten en la

electrofisiologiacutea auricular es divergente Se ha demostrado que los efectos

electrofisioloacutegicos de la propagacioacuten del frente de activacioacuten del tejido en

situaciones de dilatacioacuten difieren en las diferentes regiones auriculares

En la auriacutecula dilatada el sustrato de la fibrilacioacuten auricular se caracteriza por

desoacuterdenes en la conduccioacuten local debido a la disociacioacuten eleacutectrica de los haces

musculares tal disociacioacuten puede ocurrir dentro de la red de fibras del sub-

epicardio y el endocardio pero ademaacutes entre las diferentes capas de la pared

auricular Los estudios hasta ahora desarrollados han planteado anaacutelisis de

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

48

fibrilacioacuten auricular a traveacutes de mapas bidimensionales que aun no se

corresponde con la realidad tridimensional

La relacioacuten entre la dilatacioacuten auricular y el remodelado de gap junctions se

ha estado estudiando recientemente a nivel experimental y apunta a que se

presenta una reduccioacuten de conectividad de los gap junctions y la velocidad de

conduccioacuten en la auriacutecula con dilatacioacuten aguda y por tanto podriacutea favorecer la

presencia de arritmias auriculares

Por lo antes expuesto en esta tesis se plantea como objetivo general

Determinar el efecto de la dilatacioacuten auricular en la vulnerabilidad a

reentradas a traveacutes de la simulacioacuten en modelos 3D de auriacutecula

humana

Los objetivos especiacuteficos son los siguientes

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que

reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular

Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula

humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados

en la cliacutenica meacutedica

Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento

de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos

anatoacutemicos

Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions

Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de

actividad focal en cada uno de los modelos

CAPIacuteTULO

III

Meacutetodos

Capiacutetulo III Meacutetodos

51

3 Meacutetodos

Todo proceso bioloacutegico puede en principio ser descrito en teacuterminos

matemaacuteticos La actividad eleacutectrica cardiacuteaca ya sea en el nivel celular o

multicelular no es una excepcioacuten El primer modelo de corazoacuten de este tipo se

publicoacute en 1928 (Van der Pol et al 1928) Sin embargo el primer modelo

mecaacutenico aparecioacute 34 antildeos despueacutes (Noble 1962) El modelo de Noble fue el

primero en describir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten celular cardiacuteaco y

los potenciales del marcapasos Se basoacute en las foacutermulas Hodgkin-Huxley (HH)

(Hodgkin et al 1952a) que todaviacutea estaacuten en uso en la modelizacioacuten cardiacuteaca

hoy en diacutea Sin embargo ha crecido en complejidad como lo demuestran los

recientes modelos de ceacutelulas de Lovell et al (2004) o (ten Tusscher et al 2004)

Los modelos multicelulares tienen una historia mucho maacutes reciente debido

principalmente a su importante requerimiento computacional6 No fue hasta

principios del decenio de 1990 que esos modelos pudieron ser realizados como

por ejemplo el de Winslow (Winslow et al 1993) En teacuterminos matemaacuteticos se

basa en la teoriacutea de cable que estaacute en el origen de las ecuaciones bidominio

(Tung 1978) Esas ecuaciones pueden simplificarse a una ecuacioacuten conocida

como la ecuacioacuten monodominio en el que el caacutelculo computacional es mucho

menos intenso pero no siempre adecuado Existen diversas teacutecnicas numeacutericas

para ambos modelos de multicelulares y celulares Las consideraciones para la

eleccioacuten de una teacutecnica sobre otra incluyen la facilidad de implementar la

aplicacioacuten velocidad de caacutelculo y disponibilidad de memoria computacional y

espacio de almacenamiento de resultados

6 La primera supercomputadora fue el CDC 6600 en 1965 pero puede soacutelo realizar alrededor de 10

millones de operaciones de punto flotante por segundo En comparacioacuten la supercomputadora maacutes raacutepida

de principios del decenio de 1990 era aproximadamente 23 mil veces maacutes raacutepida y hoy la

supercomputadora maacutes raacutepida un procesador NEC 5120 supercomputadora en el Centro Simulador de

la Tierra en el Japoacuten es 35 millones de veces maacutes raacutepido actualmente se desarrolla la IBM-Blue Gene L

con 130000 microprocesadores capaz de superar en diez veces el computador japoneacutes

Capiacutetulo III Meacutetodos

52

31 Modelos ioacutenicos de membrana celular

Los modelos ioacutenicos de membrana celular describen el principal

comportamiento de los canales ioacutenicos y permiten observar su evolucioacuten

estadiacutestica a traveacutes del tiempo Como se ha explicado anteriormente el potencial

de membrana y en uacuteltima instancia los potenciales de accioacuten son generados por

el movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular El movimiento de

partiacuteculas cargadas desde el medio extracelular al intracelular (o viceversa) tiene

lugar a traveacutes de canales ioacutenicos o a traveacutes de mecanismos especiales de

transporte ioacutenico denominados bombas e intercambiadores Un canal ioacutenico es

baacutesicamente una proteiacutena incrustada en la membrana celular que tiene un

pequentildeo ldquoagujerordquo en el centro La abertura y el cierre del canal estaacuten

controlados por las llamadas ldquocompuertasrdquo las cuales a su vez dependen de

diferentes factores como el potencial de membrana el tiempo pH

concentraciones de ciertos iones o la presencia de moleacuteculas de faacutermacos

Cuando el canal estaacute abierto iones como Na+ K

+ o Ca

2+ pueden atravesar la

membrana movidos por dos fuerzas difusioacuten (debida a que eacutestos iones

presentan diferentes concentraciones en ambas caras de la membrana) y campo

eleacutectrico (ya que son partiacuteculas cargadas) El resto de mecanismos de transporte

son proteiacutenas tambieacuten incrustadas en la membrana con sitios de unioacuten en

ambas caras de la misma Por ejemplo la bomba Na+-K

+ presente en todas las

ceacutelulas excitables tiene tres sitios de unioacuten para el ioacuten Na+ en parte intracelular

de la proteiacutena y dos sitios de unioacuten para el ioacuten K+ en la parte extracelular

Cuando todos los iones se han unido a sus respectivos sitios la proteiacutena cambia

de configuracioacuten y transporta los iones a traveacutes de la membrana celular

Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular

El medio extracelular y el medio intracelular que constituye el citoplasma

son conductores eleacutectricos ya que ellos son baacutesicamente iones disueltos en

agua La membrana celular que separa ambos medios es una bicapa lipiacutedica y un

Capiacutetulo III Meacutetodos

53

buen aislante eleacutectrico Asiacute el sistema formado por la membrana y los dos

medios que separa puede ser eleacutectricamente equivalente a un condensador con

una capacidad aproximada Cm=1μFcm2

Los canales ioacutenicos y los mecanismos de transporte descritos anteriormente

actuacutean como caminos de fugas de este condensador Por lo tanto un modelo

eleacutectrico de la membrana deberiacutea incluir liacuteneas de circuito que representen

canales bombas e intercambiadores en paralelo con la capacidad de membrana

Los canales ioacutenicos pueden ser representados como un potencial constante ES en

serie con una conductancia del canal gS De acuerdo con la teoriacutea de Nernst el

potencial constante ES representa el potencial de inversioacuten del canal (potencial

que deberiacuteamos aplicar al circuito para obtener una corriente neta cero a traveacutes

del mismo) Las bombas y los intercambiadores son representados como fuentes

de corriente (Ip)

El modelo eleacutectrico de membrana celular incluye tres componentes

conectados en paralelo como se muestra en la Figura 31

De acuerdo con el formalismo HH el canal ioacutenico puede estar en dos estados

diferentes abierto o cerrado Asiacute la corriente total IS a traveacutes de un tipo de canal

especiacutefico (S) puede ser descrita como

(1)

En la ecuacioacuten (1) fS es la fraccioacuten de canales S en estado abierto y ISmax es

la corriente que existiriacutea si todos los canales tipo S estuvieran abiertos

De acuerdo con el formalismo HH el estado de un canal ioacutenico es controlado

por cierto nuacutemero (N) de sub-unidades que se comportan como ldquocompuertasrdquo

Un canal estaraacute en estado abierto si todas las compuertas del canal estaacuten

abiertas Se supone que el comportamiento de las compuertas es independiente

Asiacute la probabilidad de que un canal tipo S esteacute abierto (igual a la fraccioacuten de

canales S abiertos en la membrana celular si el nuacutemero de canales es grande)

responderaacute a

(2)

siendo xk la probabilidad de que la compuerta k esteacute abierta

La transicioacuten de la variable de bloqueo y entre el estado cerrado (y= 0) y

abierto (y=1) puede ser escrita7

7 El comportamiento de un canal ioacutenico puede ser modelado con funciones que describen la

transicioacuten entre sus estados En el caso maacutes simple existen dos estados abierto y cerrado Asignado a estos estados hay una probabilidad de apertura O y una probabilidad de cierre C siendo la transicioacuten entre estados estocaacutestica

Capiacutetulo III Meacutetodos

54

(3)

En donde y en ms-1

corresponde respectivamente a las probabilidades

de apertura y cierre del canal ioacutenico Por la ley de accioacuten de masas la velocidad

de cambio del estado abierto al cerrado es proporcional a la concentracioacuten de

canales en estado abierto similarmente la tasa de cambio de canales cerrado a

abierto es proporcional a la concentracioacuten de canales cerrados Hodgkin y

Huxley supusieron que la transicioacuten entre el estado abierto y cerrado de una

compuerta responde a una cineacutetica de primer orden

(4)

Dividiendo la ecuacioacuten (4) por la densidad total se obtiene

(5)

donde La ecuacioacuten (5) corresponde a una ecuacioacuten

diferencial de primer orden la cual define la evolucioacuten temporal de la

compuerta y

Dado que dependen de no es posible usar una solucioacuten general

de la ecuacioacuten (5) La ecuacioacuten (5) puede ser escrita como

(6)

en donde y

Bajo condiciones de estado constantes ( constante) la solucioacuten de (5) es

(7)

en donde es el valor inicial de y e es el estado estable

Estas funciones son estimadas ajustando los datos experimentales obtenidos

con teacutecnicas de voltage-clamp a ecuaciones de Boltzmann

En algunos casos la fraccioacuten de canales abiertos estaacute tambieacuten controlada por

mecanismos no lineales dependientes del potencial de membrana e

independientes del tiempo Asiacute la ecuacioacuten (2) podriacutea generalizarse de la

siguiente forma

(8)

En esta ecuacioacuten X(Vm) representa estos mecanismos no lineales

La maacutexima corriente que puede pasar a traveacutes de un canal S se calcula

generalmente siguiendo la ley de Ohm

Capiacutetulo III Meacutetodos

55

(9)

donde es la maacutexima conductancia especiacutefica y ES el potencial de

inversioacuten del canal

Para un canal especiacutefico de un ioacuten S el potencial de Nernst de dicho ioacuten ES

responde a

(10)

En la ecuacioacuten (10) R es la constante universal de gases T la temperatura

absoluta zion la valencia del ioacuten S F la constante de Faraday y [ion]e [ion]i las

concentraciones ioacutenicas en el medio extracelular e intracelular respectivamente

Ciertos iones responden mejor a una ecuacioacuten tipo Goldmann-Hodgkin-Katz

(GHK)

(11)

donde PS es la permeabilidad del canal

La permeabilidad de la membrana al ion S se puede expresar como

(12)

donde h es el espesor de la membrana DS es el coeficiente de difusioacuten y es el

coeficiente de particioacuten de agua de la membrana Tanto DS como son

dependientes del tipo de ioacuten y del tipo de membrana

La corriente total a traveacutes de la membrana celular (Im) puede expresarse

como la suma de todas las corrientes ioacutenicas maacutes la corriente que pasa a traveacutes

de la capacidad de membrana menos una corriente de estiacutemulo (ver la

figura 31 )

(13)

En (13) Im seriacutea cero en una ceacutelula eleacutectricamente aislada igual a la

corriente de estimulacioacuten si la ceacutelula es estimulada eleacutectricamente o igual a la

corriente neta que recibiriacutea una ceacutelula desde las ceacutelulas vecinas en un tejido

Estas ecuaciones constituyen un sistema no lineal de ecuaciones diferenciales

que son utilizadas para simular el potencial de accioacuten y las corrientes ioacutenicas de

la membrana celular Al acoplar las ecuaciones utilizando una descripcioacuten

matemaacutetica de las caracteriacutesticas eleacutectricas del un tejido auricular propuestas por

Nygren (Nygren et al 1998) el sistema resultante se utiliza para simular la

propagacioacuten del potencial de accioacuten en todo el dominio de la auriacutecula

Capiacutetulo III Meacutetodos

56

32 El modelo celular de Nygren

El modelo celular de Nygren (Nygren et al 1998) estaacute basado en el registro

de potenciales promedios de voltage-clamp tomados en miocitos aislados Se

basoacute en un circuito equivalente al de Hodgkin-Huxley para el sarcolema

acoplado a un modelo de compartimiento fluiacutedico llamado Cleft Space el cual

corresponde a una clara y fina capa que rodea la ceacutelula en la cual la acumulacioacuten

o agotamiento de iones puede ocurrir representando los cambios tanto en las

concentraciones ioacutenicas en el citoplasma como en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico

Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren Incluyendo el

espacio intracelular Cleft y el espacio extracelular

Como puede observarse en la Figura 32 los iones pueden ser

intercambiados entre el Cleft Space y el espacio extracelular (en el cual todas las

concentraciones se suponen constantes) solamente a traveacutes de la difusioacuten como

resultado de un gradiente de concentracioacuten Con la formulacioacuten se puede

reconstruir los datos del potencial de accioacuten que son representativos en la

mayoriacutea de las ceacutelulas de auriacutecula humana dando la base biofiacutesica de las

corrientes ioacutenicas

En la fFigura 33 se muestra la representacioacuten esquemaacutetica del modelo

matemaacutetico de auriacutecula humana propuesto por Nygren

Capiacutetulo III Meacutetodos

57

Figura 33 Modelo del sarcolema (membrana citoplasmaacutetica) en el modelo de

Nygren

El modelo incluye cada una de las corrientes INa ICaL It Isus IKr IKs y IK

las bombas Ca2+

and Na+-K

+ y el intercambiador

Na

+-Ca

+ que se saben

contribuyen al potencial de accioacuten en miocitos de la auriacutecula humana Las

expresiones matemaacuteticas fueron obtenidas sobre la base de registros de voltage-clamp En la Figura 11 se muestra la forma del potencial de accioacuten auricular y

las corrientes de polarizacioacuten y despolarizacioacuten auricular El modelo completo

de Nygren (Nygren et al 1998) puede consultarse en el apeacutendice de esta tesis

31 Modelo de acoplamiento celular

La excitacioacuten de la membrana celular como se explico previamente puede

ser transmitida de una ceacutelula a otra Para efectos del modelado el miocardio se

considera como un medio continuo (Henriquez et al 1996) Aunque esto no

corresponde claramente a la naturaleza discreta de las ceacutelulas y a su estructura

fibrosa estas simplificaciones son necesarias para minimizar el coste

computacional de los modelos de acoplamiento celular El flujo de corrientes

intracelular y extracelular puede escribirse usando las leyes de conservacioacuten de

la carga dada su naturaleza pasiva y no selectiva pueden modelarse como un

flujo continuo puramente resistivo (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997)

Capiacutetulo III Meacutetodos

58

311 Teoriacutea del cable

Puesto que un miocito puede conducir interiormente a traveacutes del mioplasma

y dado que la membrana celular que lo rodea es un aislante puede utilizarse la

teoriacutea del cable para modelar su comportamiento eleacutectrico (Weidmann 1970)

Una fibra muscular tiene un conductor interior que consiste en el mioplasma y

estaacute rodeado por un aislamiento de la membrana celular El mioplasma tiene una

propiedad de material D que describe su conductividad en el espacio

tridimensional en mScm En la Figura 34 muestra un segmento de cable y los

flujos de corrientes

Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable Las corrientes entrantes son positivas

y las salientes negativas

El vector de campo eleacutectrico (mVcm) E se define como la caiacuteda de

potencial mantenida espacialmente en un material

(14)

en donde

(15)

y es una funcioacuten escalar para el potencial dentro del cable (o el potencial

intracelular de ahiacute el subiacutendice i) Por la ley de Ohm el vector de flujo J

(microAcmsup2) el cual representa la densidad de corriente dentro del cable es

proporcional al vector del campo eleacutectrico (ver la Figura 34)

(16)

Capiacutetulo III Meacutetodos

59

Fiacutesicamente la ecuacioacuten (16) establece que el flujo de corriente en un cable

ocurre en la direccioacuten de la mayor caiacuteda de potencial

Considerando una pequentildea seccioacuten diferencial de cable con volumen dΩ y

superficie la corriente total que entra en la direccioacuten del

cable debe ser igual a la corriente que sale como lo establece la ley de

conservacioacuten de la carga Como la carga no es acumulativa dentro del cable el

flujo entrante a traveacutes del aacuterea menos el flujo saliente a traves de (los

flujos a traveacutes de los extremos del cable a los voluacutemenes conductores vecinos) y

la suma de las corrientes de membrana (por unidad de aacuterea) que la atraviesan a

traveacutes de (corrientes de membrana positiva fluyendo de dentro hacia

fuera) son iguales a cero asi que

(17)

donde la diferencial total de flujo sobre la longitud del cable dJ en tres

dimensiones es

(18)

e

(19)

donde Ic es la corriente de membrana capacitiva Iion es la suma de las corrientes

que cruzan la membrana a traveacutes de los canales ioacutenicos en unidades de

(μAcmsup2) Entonces las unidades del lado derecho de la ecuacioacuten son (μAcmsup2)

(cmsup2)= μA

Reordenando la ecuacioacuten (17) en la cual las unidades son (μAcmsup2) (cmsup2)=

μA

(20)

Examinando los teacuterminos del lado derecho el cambio de flujo en la direccioacuten

x1 por ejemplo es

(21)

donde y En el caso general 3D el cambio

total en el flujo es

(22)

Sustituyendo (22) en (20) y ordenando teacuterminos se obtiene la siguiente

ecuacioacuten de conservacioacuten de la carga

(23)

Capiacutetulo III Meacutetodos

60

Estableciendo d md =Sv como la relacioacuten superficie del aacuterea de la

membrana al volumen y expresando el flujo en teacuterminos de potencial resulta la

ecuacioacuten tridimensional del cable

(24)

El tensor de conductividad se denota por D a menudo escrito en unidades de

cmsup2msec combinando D con Sv y Cm La ecuacioacuten del cable puede ser escrita

como

(25)

La ecuacioacuten del cable puede derivarse considerando la forma integral de las

formulacioacuten de la conservacioacuten de la carga a cambio de la ecuacioacuten diferencial

presentada anteriormente Asiacute que considerando un volumen arbitrario de cable

con superficie y un vector de salida normal n la forma

equivalente a la ecuacioacuten (17) es

(26)

Donde el flujo saliente las corrientes son positivas Aplicando el teorema de

Gauss directamente resulta

(27)

Y la ecuacioacuten (26) se convierte

(28)

Ya que el cable debe tener alguacuten volumen arbitrario y un aacuterea de superficie

asociada

(29)

Donde Sv cuenta por el hecho de que la corriente fluye solamente a traveacutes

de una porcioacuten de tamantildeo proporcional de aacuterea de superficie de un volumen

arbitrario Aplicando los resultados de la ley de Ohm en la ecuacioacuten (16) la

ecuacioacuten (29) conduce a la ecuacioacuten del cable (ecuacioacuten 24)

Capiacutetulo III Meacutetodos

61

312 Modelo bidominio

El modelo bidominio es la aproximacioacuten maacutes ampliamente utilizada en la

investigacioacuten teoacuterica y numeacuterica de los fenoacutemenos macroscoacutepicos de la

actividad eleacutectrica en el tejido cardiacuteaco (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) Una descripcioacuten del modelo se encuentra en Tung (Tung 1978) Estaacute

basado en la representacioacuten del tejido como dos dominios compenetrados el

intracelular y el extracelular Las corrientes ioacutenicas fluyen de un dominio a otro

a traveacutes de la membrana celular que actuacutea como capacitor En el espacio

extracelular las corrientes pueden fluir continuamente entre las ceacutelulas y en el

espacio intracelular la corriente puede fluir continuamente a traveacutes de las ceacutelulas

ya que su mioplasma se conecta a traveacutes de los gap junctions La resistencia

tridimensional al flujo de la corriente en cada dominio se representa por un

tensor de paraacutemetros de conductividad

Aplicando la ley de Ohm a la ecuacioacuten (16) a estos dos dominios resulta

(30)

(31)

donde y son las densidades de corriente intra y extracelular y y son

tensores de conductiovidad anisotroacutepica Si definimos un dominio arbitrario de

volumen de tejido con una superficie la conservacioacuten de la carga requiere

que el flujo de salida de un dominio debe ser igual al flujo en el otro

(32)

donde n representa un vector normal unitario de salida al volumen arbitrario

aproximando el comportamiento del dominio intracelular como si fuera un

cable tal como en la derivacioacuten indicada anteriormente en (30) y (40) la

aplicacioacuten del teorema de Gauss conduce a

(33)

(34)

donde los signos opuestos indican que la misma corriente de membrana fluye

hacia fuera del dominio intracelular y hacia dentro del dominio extracelular El

potencial de membrana se define como la diferencia entre los potenciales intra y

extracelular

(35)

Sustituyendo las ecuaciones (30) y (31) en las ecuaciones (33) y (34) se

tiene

Capiacutetulo III Meacutetodos

62

(36)

(37)

Escribiendo en teacuterminos de Vm y

(38)

(39)

De las ecuaciones (38) y (39) se tiene entonces

(40)

Reordenando ambas ecuaciones tenemos

(41)

(42)

Las ecuaciones (41) y (42) son las ecuaciones para el tratamiento bidominio del

tejido auricular Las variables desconocidas Vm y e variacutean espacialmente dentro

del dominio del problema es decir toda la auriacutecula humana y son por lo tanto

ecuaciones diferenciales La corriente es una funcioacuten de Vm y es una

coleccioacuten de corrientes detalladas de membrana que describe localmente el

estado ioacutenico de las ceacutelulas en el tejido como una funcioacuten del tiempo a traveacutes de

un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que para este estudio se

corresponde a las del modelo de Nygren

Condiciones de frontera

Estas ecuaciones son resueltas simultaacuteneamente en el dominio representando

el tejido activo Ninguna corriente puede fluir por fuera del medio intracelular a

traveacutes de los gap junctions es decir se utiliza una condicioacuten de frontera de von

Neumann

sobre (43)

O tambieacuten

sobre (44)

Donde n es un vector unitario normal a la frontera del d En el medio

extracelular sin embargo la corriente puede fluir fuera del tejido cardiaco

activo provisto de un medio o bantildeo conductivo (llamado aquiacute bc) En este

dominio bc caracterizado por un campo de tensor de conductividad Dbc y por

Capiacutetulo III Meacutetodos

63

la ausencia de alguna fuente de corriente el potencial eleacutectrico Vbc satisface la

ecuacioacuten eliacuteptica

en bc (45)

Sobre la frontera exterior

del dominio del bantildeo conductor bc se

supone una condicioacuten de frontera de no flujo este es el caso por ejemplo

cuando

corresponde a la superficie del cuerpo

sobre

(46)

Cuando se modela fibrilacioacuten es posible considerar otras condiciones de

frontera (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) El enlace entre el tejido

activo y el bantildeo de tejido activo se establece a traveacutes de una condicioacuten de

continuidad para potenciales y corrientes

y en (47)

De esta manera se establece el conjunto de ecuaciones que describen el

modelo bidominio con un bantildeo conductor compuesto de ecuaciones

diferenciales parciales y unas condiciones de frontera y una condicioacuten de

continuidad Sin embargo la corriente ioacutenica Iion depende del estado de la

membrana f(xt) la cual ademaacutes debe satisfacer un conjunto de ecuaciones

diferenciales ordinarias

Estas ecuaciones con sus condiciones de frontera asociadas pueden

resolverse utilizando el meacutetodo de los elementos finitos sin embargo haremos

algunas simplificaciones considerando un modelo monodominio

313 Modelo monodominio

La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio en el caso general no es

tarea faacutecil ya que exige la computacioacuten simultaacutenea de los potenciales de los

campos e y Vm (Keener et al 1998 Saleheen et al 1998) Es posible

afortunadamente y de manera eficiente simplificar la formulacioacuten bidominio y

limitar el caacutelculo solamente al dominio intracelular (Henriquez et al 1996)

Una simplificacioacuten comuacutenmente utilizada de las ecuaciones bidominio para

reducir los costes computacionales suponen que (Jacquemet et al 2003) y

(Zozor et al 2003)

El tejido es delgado y cuenta con un bantildeo conductor

Las variaciones extracelulares son lo suficientemente pequentildeas de

modo que las variaciones de potencial intracelular son

Capiacutetulo III Meacutetodos

64

aproximadamente iguales a las variaciones del potencial

transmembrana

El efecto del potencial extracelular sobre las fuentes de corrientes

transmembrana es pequentildea de manera que las ecuaciones bidominio

pueden ser desacopladas

Bajo estas consideraciones un tejido cardiaco puede ser descrito por una

ecuacioacuten monodominio de la forma

(48)

donde el tensor de conductividad D tiene igual variacioacuten anisotroacutepica que Di

Es decir

(49)

donde es un escalar Entonces sustituyendo en las ecuaciones (41) y (42)

tenemos

(50)

(51)

Ordenando teacuterminos en (51)

(52)

reemplazando 52 en 50 tenemos

(53)

donde

Con la condicioacuten de contorno de no flujo en el dominio

intracelular

en (54)

Con el fin de completar el desacoplamiento la ecuacioacuten del potencial de

membrana de las otras ecuaciones que involucran el potencial extracelular se

utilizaraacute la siguiente condicioacuten de frontera de no flujo

en (55)

La ecuacioacuten (53) que es una forma variada de la presentacioacuten de la ecuacioacuten

(48) y la ecuacioacuten (55) establecen la formulacioacuten monodominio

Capiacutetulo III Meacutetodos

65

33 Particioacuten del operador

Una de las teacutecnicas maacutes atractivas para resolver el sistema acoplado de

ecuaciones en derivadas parciales descritos por los modelos bidominio y

monodominio es la particioacuten del operador (Strang 1968) Para introducir la

teacutecnica considere el siguiente problema de valor inicial

(56)

(57)

donde L1 y L2 son operadores en V y Vo es una condicioacuten incial dada Si se

escoge un paso de tiempo lo suficientemente pequentildeo el problema (56) y (57)

puede resolverse como sigue

(58)

(59)

para Seguidamente se resuelve

(60)

(61)

para correspondiendo w a la solucioacuten V en

A este esquema se le conoce como particioacuten Godunov y se puede demostrar

que es orden uno en tiempo O( Alternativamente el problema (58) y (59) se

puede resolver como

(62)

Este esquema propuesto por Strang (1968) es orden dos en tiempo Para

aplicarlo al modelo monodominio elegimos L1 como el operador asociado al

teacutermino reactivo y L2 el operador asociado al teacutermino difusivo

(63)

(64)

De esta manera la particioacuten de Strang quedariacutea como

Paso 1 Resolver

(65)

para y condicioacuten de contorno indicada en la ecuacioacuten (55)

Capiacutetulo III Meacutetodos

66

Paso 2 Resolver

(66)

para y

Paso 3 Resolver

(67)

para y

Este esquema aplicado al modelo monodominio fue propuesto por Qu et al (1999) y es de orden dos en tiempo Noacutetese que los pasos 1 y 3 pueden ser

llevados a cabo en un solo paso con excepto para la primera iteracioacuten

de lo contrario el meacutetodo es de orden uno en tiempo

La teacutecnica de particioacuten del operador facilita la implementacioacuten numeacuterica ya

que desacopla la integracioacuten del modelo celular del problema difusivo que es

ahora homogeacuteneo lo que permite a su vez otras teacutecnicas numeacutericas alternativas

Cuando se resuelve el modelo monodominio (53) y (55) por particioacuten del

operador u otra teacutecnica es necesario discretizar en tiempo y espacio las

diferentes ecuaciones

Para la integracioacuten temporal se emplean esquemas de diferencias finitas

mientras que para discretizacioacuten espacial se emplean diferencias finitas o

elementos finitos En esta tesis el modelo monodominio es resuelto

numeacutericamente empleando el meacutetodo del elemento finito

32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF)

Para la solucioacuten de las ecuaciones de propagacioacuten se optoacute por el meacutetodo de

discretizacioacuten por elementos finitos puesto que este meacutetodo tiene una

fundamentacioacuten teoacuterica muy soacutelida El meacutetodo estaacute basado en una aproximacioacuten

de la solucioacuten exacta por una combinacioacuten lineal de funciones de prueba Estas

funciones son tiacutepicamente polinomios linealmente independientes y que

satisfacen las condiciones de contorno Matemaacuteticamente el meacutetodo de los

elementos finitos puede ser tratado como un procedimiento de residuos

ponderados de tipo Galerkin o como un medio de obtener una solucioacuten

aproximada a un problema formulado de manera deacutebil Por uacuteltimo tambieacuten

puede ser interpretado como un caso de aplicacioacuten del meacutetodo de Ritz es decir

como una forma aproximada de obtener la solucioacuten de problemas que responden

a un principio variacional

Capiacutetulo III Meacutetodos

67

El MEF se ha utilizado para aplicaciones que tienen que ver con flujo

sanguiacuteneo distribucioacuten de la tensioacuten en el miocardio transferencias de calor

desfibrilacioacuten etc Informacioacuten maacutes detallada sobre el meacutetodo puede consultarse

en (Carey et al 1986 Carey 1989 Ciarlet Ciarlet et al 1991 Zienkiewicz et

al 2002) En el MEF se divide el dominio en un nuacutemero finito de subdominios

llamados elementos aplicaacutendose el meacutetodo de Galerkin a cada elemento La

solucioacuten global se logra ensamblando todos los elementos

El meacutetodo de los elementos finitos es una teacutecnica numeacuterica empleada para

resolver ecuaciones diferenciales en las que la solucioacuten se plantea como una

combinacioacuten lineal de funciones base La formulacioacuten en elementos finitos

consta de dos pasos fundamentales i) Encontrar la formulacioacuten deacutebil o de

Galerkin del problema ii) Discretizar la forma deacutebil en un espacio finito

dimensional

Para encontrar la forma deacutebil del problema hay que multiplicar la ecuacioacuten

diferencial por una funcioacuten de prueba que cumple con ser cero en donde existen

condiciones de contorno esenciales o Dirichlet (valor de la funcioacuten conocida) e

integrando sobre todo el dominio Para el problema monodominio con separador

del operador tenemos

(68)

donde w es la funcioacuten de prueba que satisface

con

Vo una condicioacuten esencial Recordando que en un modelo

monodominio solo existen condiciones de Neumann aplicando el teorema de

Green a la ecuacioacuten (70) tenemos

(69)

La ecuacioacuten (69) representa la forma deacutebil del problema monodominio Note

que la integral de superficie en (69) es exactamente cero por las condiciones de

contorno (55)

En el meacutetodo de elementos finitos la solucioacuten se construye como

(70)

donde es una funcioacuten que satisface las condiciones de contorno y son

funciones que generan el espacio n dimensional en el que V es aproximada

Introduciendo esta aproximacioacuten en (69) y tomando como funciones de prueba

las propias funciones de interpolacioacuten da lugar a la formulacioacuten claacutesica de

elementos finitos

Capiacutetulo III Meacutetodos

68

(71)

j=1n

o en forma matricial se puede escribir como

(72)

321 Discretizacioacuten temporal

Para poder resolver la ecuacioacuten (72) es necesario introducir una

discretizacioacuten temporal para La discretizacioacuten temporal se lleva a cabo a

traveacutes del meacutetodo de las diferencias finitas Se puede demostrar que los meacutetodos

maacutes populares para ecuaciones diferenciales de primer orden son miembros de

una familia de un paraacutemetro

(73)

donde es un valor conocido y es el valor incoacutegnita

De acuerdo al valor de seleccionado da lugar a diferentes esquemaacutes

Esquema expliacutecito (condicionalmente estable)

Crank-Nicolson (incondicionalmente estable)

Esquema de Galerkin (incondicionalmente estable)

Totalmente impliacutecito (incondicionalmente estable)

Particularizando (72) para los tiempos n y n+1 y sustituyendo en (73)

obtenemos

(74)

En esta tesis se ha adoptado un esquema de integracioacuten impliacutecito con

con lo cual el sistema a resolver en (65-67) es

(75)

Capiacutetulo III Meacutetodos

69

33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento

finito

Para resolver el problema por el MEF se siguen los siguientes pasos

Discretizacioacuten espacial del dominio

Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten a la solucioacuten

Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Solucioacuten del sistema de ecuaciones

Visualizacioacuten de los resultados

331 Discretizacioacuten espacial del dominio

La discretizacioacuten espacial o mallado en el MEF consiste en subdividir el

dominio de caacutelculo con un nuacutemero finito de elementos de tamantildeo que

ocupen todo el dominio

(76)

donde Nelm es el nuacutemero de elementos

Ademaacutes debemos agregar que los elementos no se solapan o intersectan La

forma de los elementos es muy simple y solo variacutean en forma y tamantildeo En 2D

los elementos maacutes comuacutenmente utilizados son el triaacutengulo y el cuadrilaacutetero

mientras que en 3D se usan los tetraedros y hexaedros

La discretizacioacuten espacial es muy importante en la exactitud del anaacutelisis por

el MEF ya que en cuanto maacutes pequentildeo es el elemento maacutes exacta es la solucioacuten

Cuando se agregan elementos a la discretizacioacuten se denomina refinamiento

332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten

Para determinar la solucioacuten en un punto especiacutefico de la malla es necesario

utilizar las funciones de interpolacioacuten Estas funciones son locales y estaacuten

definidas en el dominio del elemento Ωe cuyo peso depende de los valores de

las variables nodales La eleccioacuten de las funciones de forma estaacute supeditada al

orden de aproximacioacuten deseado y a la dimensioacuten espacial del problema Las

funciones de interpolacioacuten o de forma deben cumplir las siguientes condiciones

Capiacutetulo III Meacutetodos

70

El valor de la funcioacuten de forma en su nodo respectivo debe ser uno

y cero en el resto es decir

(77)

La suma de las funciones de forma es uno

(78)

Asiacute para un espacio unidimensional las funciones de forma

lineales son

(79)

333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental

Para el caso del problema unidimensional la formulacioacuten deacutebil en un

elemento es obtenida multiplicando dicha ecuacioacuten por la funcioacuten de peso we

e integrando sobre el elemento

(80)

Integrando por partes obtenemos la formulacioacuten deacutebil de la ecuacioacuten (80)

(81)

La discretizacioacuten de la ecuacioacuten (81) se obtiene sustituyendo la

aproximacioacuten de V

(82)

Donde es el nuacutemero de nodos por elemento En forma matricial esta

aproximacioacuten puede escribirse como

(83)

Sustituyendo la aproximacioacuten de V en (81) y haciendo

se obtiene

la forma discretizada en el tiempo t para el nodo i del elemento

(84)

Que se puede escribir en forma matricial

(85)

Capiacutetulo III Meacutetodos

71

En donde

(86)

(87)

(88)

El teacutermino debido a la integral de contorno en la ecuacioacuten (81) no se ha incluido

en las ecuaciones discretizadas ya que no contribuye en el sistema ensamblado

Este teacutermino se anula entre elementos que comparten caras y es exactamente

satisfecho en contornos con condiciones de Neumann homogeacuteneas como el

caso de la propagacioacuten del potencial en tejido auricular

334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas

Dado que los elementos comparten nodos globales el sistema de ecuaciones

para cada elemento no puede resolverse independientemente Por lo tanto se

ensamblan en un sistema uacutenico para todos los elementos en donde una fila

corresponde a los paraacutemetros de un nodo global La matriz de conectividad

indica cual paraacutemetro local nodal (filas en la matriz) corresponde al mismo

paraacutemetro global y debe ser sumado a una fila uacutenica de todo el sistema En este

punto la anatomiacutea de la auriacutecula se incorpora a traveacutes de la representacioacuten de la

geometriacutea de los elementos en el dominio Las propiedades estructurales de la

arquitectura del tejido son incorporadas a traveacutes de campos que representan la

geometriacutea de la fibra y el tensor de conductividad Las caracteriacutesticas celulares

se incorporan a traveacutes de las corrientes de membrana calculadas en el teacutermino

Las matrices ensambladas se representan como

(89)

Donde es el nuacutemero de elementos De esta manera el sistema

ensamblado se corresponde con

MV KV=F (90)

La solucioacuten y visualizacioacuten de resultados se trataraacuten maacutes adelante en este

capiacutetulo

Capiacutetulo III Meacutetodos

72

34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula

El disentildeo del modelo geomeacutetrico realista se ha orientado de manera que

tenga la capacidad para reproducir cliacutenicamente las arritmias el modelo debe ser

capaz de sostener propagacioacuten arriacutetmica durante varios segundos y permitir

intervenciones terapeacuteuticas que puedan ser evaluadas La importancia de tener

una representacioacuten fiel y completa de la auriacutecula y una estructura anatoacutemica

auricular detallada se ha considerado en esta tesis Con el trabajo de Harrild

Henriacutequez se ha demostrado que una fiel reproduccioacuten de la secuencia de

activacioacuten auricular bajo ritmo sinusal normal depende de cada detalle

anatoacutemico situacioacuten que se ha considerado con cuidado Porque buscamos

encontrar los efectos anatoacutemicos derivados de las alteraciones de las estructuras

estamos interesados en una reproduccioacuten muy realista de los efectos anatoacutemicos

en las activaciones locales El objetivo es obtener un modelo con una gran

definicioacuten fisioloacutegica Por lo tanto se decidioacute construir un modelo eficiente y

realista de la auriacutecula humana Las condiciones impuestas a este modelo son los

siguientes

El modelo base debe ser perfeccionado y mejorado con respecto al

disponible en la red8

Las dimensiones del modelo deben ser comparables a las de las

auriacuteculas sanas y patoloacutegicas en teacuterminos de tamantildeo y cantidad de

los tejidos excitables

Las zonas aisladas deben tener tamantildeos adecuados y corresponderse

anatoacutemicamente como el caso de las venas pulmonares venas cavas

y vaacutelvulas

Las dos auriacuteculas deben contener todos los detalles anatoacutemicos con

las medidas realistas

Debe contener los grandes haces de fibras y definir anatoacutemicamente

los caminos de conduccioacuten

Debe permitirse acoplar un modelo completo de direccionamiento

de fibras del tejido

El modelo debe permitir el empleo de meacutetodos numeacutericos que

puedan demostrar su eficiencia

8 La malla base original se encuentra en httpthevirtualheartorgmuseumvrmlahtml y puede

descargarse libremente Esta malla deriva de imaacutegenes de resonancia magneacutetica y se utilizoacute en el estudio

de Harrild et al (2000)