Las señales intercelulares se dan mediante los siguientes pasos: síntesis, liberación de la molécula señal por la célula productora, transporte de la molécula señal a la célula objetivo, detección de la señal por proteína receptora específica en la célula objetivo, cambio en el metabolismo, función o desarrollo de la célula inducidos por el complejo receptor-señal y por último eliminación de la señal.

Las moléculas señal de acuerdo a su naturaleza química son muy variables, pueden ser péptidos, polipéptidos, glucopéptidos, aminoácidos, derivados de aminoácidos, proteínas o de estructura esteroidea, entre muchas otras, de acuerdo a esta naturaleza química y propiedades y características físicoquímicas pueden o no atravesar la membrana celular, las moléculas hidrosolubles por ejemplo no pueden atravesar la membrana por lo que las células deben expresar receptores en la superficie celular para poder recibir la señal de los cuales mencionaremos a profundidad los tipos y mecanismos de activación e inactivación; para las moléculas liposolubles que pueden atravesar la membrana las células expresan receptores que se encuentran dentro de ella.

Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmática se pueden clasificar en cuatro tipos básicos:

1.- Receptores acoplados a proteínas G

2.- Receptores asociados a canales iónicos

3.- Receptores ligados a tirosin cinasa

4.- Receptores con actividad enzimática intrínseca

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una gran familia de receptores sobre la superficie celular, con mas de mil miembros, aproximadamente el 2% (entre 800) de los genes presentes en el genoma de mamíferos codifican para estos tipos de receptores. Estos receptores celulares median respuestas a su interacción con diversas moléculas de señalización como lo son los neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, péptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoproteínas y otros mediadores locales.

En contraste a la diversidad química de sus ligandos la mayoría de los receptores de esta clase tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptídica simple con siete segmentos α-hélice transmembranales que tienen una estructura tridimensional común (TM I-VII), estos dominios están unidos entre si por asas polipeptídicas tres intracelulares (i1-i3), el asa larga compuesta básicamente de aminoácidos hidrofílicos entre las hélices 5 y 6 (asa i3) que es el sitio de interacción o acoplamiento a proteína G, y tres asas extracelulares (e1-e3) una cuarta asa citoplasmática puede formarse cuando el segmento C- terminal se une a la membrana por atracción lipídica a la cadena de aminoácidos (palmitoilación) , un

segmento N-terminal glucosilado extracelular, el segmento C-terminal a nivel citoplasmático (ver Figura 1)

Estructura de los Receptores Acoplados a Proteínas G

Los ligandos pequeños como lo es la epinefrina tienen un sitio de unión al receptor a nivel extracelular el cual suele ser el asa e3.

En el caso de ligandos proteicos largos una porción de la N-terminal extracelular participa en la unión del ligando, este dominio extracelular N-terminal es altamente variable entre los GPCRs, frecuentemente este segmento puede estar glucosilado, y puede estar conformado desde 4 hasta mas de 50 residuos de aminoácidos.

Las asas extracelulares son de distinto tamaño entre los GPCRs, de las cuales e1 tiene un tamaño mas estable que oscila entre 3 y 18 aminoácidos, las otras dos asas (e2 y e3) tienen mayor variabilidad en su tamaño, en contraste las asas citoplasmáticas son similares entre los GPCRs, el asa i1 consta de 5-7 aminoácidos, la i2 de 10-12 aminoácidos, de forma especial i3 que es el sitio de acople a proteína G y la cadena Cterminal cuya longitud mas frecuente es de aproximadamente 50 residuos de aminoácidos, que contiene secuencias de aminoácidos adecuadas para la fosforilación o para la unión de esta C- terminal a la membrana por palmintoilación las cuales son importantes para la regulación y funcionalidad, como lo son la desensibilización e internalización de los receptores.

El que se conserven relativamente los dominios intracelulares sugiere un mecanismo común por el cual los GPCRs activan a las proteínas G.

El asa 5,6-citoplasmática (i3) parece ser el sitio de mayor interacción con la proteína G, sin embargo el asa 3,4-citoplasmática y la porción Cterminal también citoplasmática solo contribuyen en el acople de proteína G en algunos casos.

Estos receptores de la superficie celular acoplados a proteínas G activan en su parte interna a efectores.

Los siete dominios TM son diferentes en sus fases extra e intracelulares, cada uno posee entre 20 y 27 aminoácidos, primordialmente TM III el cual posee un aminoácido inmediatamente después de una cistina conservada, el cual indica el tipo de ligando para el receptor.

Cuando son activados por los ligandos apropiados los GPCRs usualmente pueden reconocer y activar más de una proteína G pero solo interactúa con un subtipo específico de las muchas y estructuralmente similares proteínas G expresadas en una célula; la información estructural codificada para reconocer el tipo de proteína G que se va a acoplar reside en las secuencias de aminoácidos.

El acople a una proteína G responsable de un efecto particular sobre una vía de señalización intracelular requiere de una estructura específica de las asas citoplasmáticas y de la región C-terminal de los GPCRs.

Las proteínas G son miembros de una superfamilia de proteínas que se unen a GTP, esta superfamilia incluye las clásicas proteínas heterotriméricas, la cual cuando se une a GTP se encuentra en un estado activo y cuando se une a GDP esta inactiva, estas proteínas están constituidas por tres subunidades, una α, una β y una γ . Se conocen 16 diferentes subunidades α(entre 42 a 50 KDa), cinco subunidades β (entre 33 a 35 KDa) y 11 subunidades γ (entre 8 a 10 KDa), que están presentes en tejidos de mamíferos.

Este compuesto heterotrimérico se une a la parte interna de la membrana citoplasmática principalmente por la subunidad α la cual interactúa con grupos miristil o palmintoil de esta y la subunidad γ lo hace por medio de un grupo f renilo1

Como ya se mencionó la subunidad αtiene ocupado su sitio de unión con el nucleótido de guanina GDP en la forma inactiva de la proteína G y la interacción del receptor activado con el heterotrímero promueve un cambio conformacional que facilita la liberación de la unión a GDP y estimula la unión o enlace de GTP, de este cambio GDP-GTP se estimula la disociación del complejo del receptor así como el desensamblaje del trímero en una subunidad αlibre y un complejo βγ, la libre y activa subunidad α unida a GTP ahora puede interactuar en el plano membranal citoplasmático con efectores como lo son la adenil ciclasa y fosfolipasas; de forma similar el complejo βγ ahora puede activar canales iónicos u otros efectores.

De forma histórica se han clasificado a las proteínas G si es que estas estimulan la actividad de la adenil ciclasa en alguna o varias de sus isoformas en Gs y si inhiben la actividad de dicha enzima en Gi y todas las subunidades alfa que activan distintas isoformas de fosfolipasa Cβ.

Ejemplos de los sitios donde se encuentran células que poseen estos receptores tenemos que los αs(s) son de distribución ubicua, los αolf en el epitelio olfatorio, los αi1 αi2 y α i3son de distribución ubicua, los α o1A y α o1B se encuentran en el cerebro, los αt1 y α t2 se encuentran en la retina, αgse encuentran en las células gustativas, los α q y α 11 son de distribución ubicua, α14 se encuentra en los pulmones, el hígado y los riñones, α15 y α 16 se encuentran en células mieloides, α 12 y α 13 son de distribución ubicua 1,2,4,5.

Los efectores de las proteínas G depende del receptor y del ligando que interactúan con la proteína G, además de que existe una promiscuidad en cuanto a los receptores ya que pueden activar distintos tipos de proteínas G lo cual ha sido observado en algunos casos. Cuando se une la epinefrina a su receptor beta 1 en la célula miocárdica el cual es un receptor que se acopla a proteína G específicamente Gs(s) la unión promueve un cambio conformacional que favorecerá el desacople de la proteína G al receptor además del desensamblaje de la subunidad alfa debido a que esta ya cambio el nucleótido de guanina GDP por GTP quedando además un complejo beta-gamma, en algunos casos la subunidad alfa unida al GTP (activada) directamente puede interactuar sobre canales iónicos o indirectamente a través del AMPc y otros efectos intracelulares dependen de la activación de la proteincinasa A (PKA).

De forma opuesta los receptores acoplados a proteínas Gi como lo es el receptor para la Ach en las células miocárdicas los muscarínicos 2, posterior a la unión del ligando con el receptor ocurre este cambio conformacional, el cual tendrá como principal efector al complejo beta-gamma el cual interactúa con canales de potasio favoreciendo la salida de este haciendo a la célula más negativa elevando su umbral de despolarización además de que modula la actividad de la adenil ciclasa y la fosfolipasa C y estimula la fosfolipasa A2.

Este complejo beta-gamma puede estar constituido en formas diversas por las distintas isoformas de las subunidades y las posibles combinaciones entre estas.

La actividad de las proteínas G es modulada por una superfamilia de proteínas reguladoras de la señalización de las proteínas G (RGS) estas proteínas se unen a las subunidades alfa activadas y rápidamente las desactivan, aproximadamente 30 de estas proteínas han sidobien identificadas.

Las proteínas Gq tienen actividad biológica debido a que al ser activadas su principal efector es mediante la activación de la proteína G, la subunidad alfa q activada actúa sobre alguna de las fosfolipasas C (PLCβ1, PLCβ2 o PLCβ3) esta enzima la cual desdobla el fosfoinositolbifos- fato en dos mensajeros intracelulares que son el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, este último por su parte estimula de forma directa a la proteíncinasa C, por otra parte el trifosfato de inositol se une a un receptor en el retículo endoplasmático y favorece la liberación de calcio, conociendo pues las múltiples implicaciones de este catión en las funciones celulares como la contracción, su papel en lisis, pinocitosis y exocitosis de vesículas como en la neurotransmisión.

La Gt llamada proteína de transducción, juega un papel muy importante en la fototransducción en las células de la retina los receptores conos y bastones lo cual activa la fosfodiesterasa de guanosin monofosfato cíclico catalizando el desdoblamiento de GMPc a GMP.

Sobre la actividad de las proteínas G específicamente sobre la señalización mediada por la subunidad alfa activada además de las RGS podemos mencionar que existen toxinas que pueden tener efecto directo sobre la actividad de esta subunidad como lo son la toxina pertisis y la toxina del cólera.

CANALES IÓNICOS ASOCIADOS A RECEPTORES

Los receptores de varios neurotransmisores forman canales regulados por agonistas y con selectividad iónica en la membrana plasmática, que se han denominado canales iónicos, para la entrada de ligandos que emiten sus señales al modificar el potencial de membrana celular o la composición iónica estos incluyen el receptor colinérgico nicotínico; el acido γ aminobutírico y los receptores de glutamato, aspartato y glicina.

Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura o cierre se asocia con la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios) se distinguen dos tipos: a) Canales iónicos en los que el receptor forma parte de una misma proteína, en cual el dominio receptor se encuentra situado en la porción extracelular de la molécula, en un lugar de fácil acceso para el ligando y; b) Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de proteínas diferentes.

Los receptores que poseen un canal en su molécula cuya activación abre o cierra el canal muestran algunas características comunes independientemente del ligando que lo activa y del ion por el cual esta especializado. Son proteínas grandes compuestas por cuatro ó cinco subunidades que se ensamblan organizadamente dentro de una membrana, sin embargo son muy heterogéneas aunque pueden presentar cierta homología; están presentes en forma única (homomérica). Los canales activados por un mismo ligando y asociados a un ion forman combinaciones de subunidades distintas en diversos sitios del organismo lo que origina gran diversidad de miembros de las familias de los receptores.

Cada una de las subunidades es una proteína independiente de longitud diversa, pero tienen en común sus dos extremos – N y – C son extracelulares entre ambos se dispone de una cadena de aminoácidos que da lugar a cuatro segmentos transmembrana (M1 - M4), de los cuales el segmento M2 forma parte de la pared del canal. Algunas proteínas subunidades puede ser fosforiladas y así se modificara la funcionalidad del canal.

La relación existente entre la activación del receptor y la apertura del canal produce una Latencia muy corta entre ambas; del mismo modo la disociación del ligando de su recetor provoca el cierre inmediato del canal, por lo que sirven para emitir señales que exigen una rápida respuesta sobre todo en sistema nervioso. Cabe destacar que como medio de protección en cuanto a intensidad de respuesta cuando permanecen expuestos de forma continua a su ligando se generara un proceso denominado desensibilización.

Receptor nicotínico

El receptor nicotínico es un proteína pentamérica transmembranal (280kD). Contiene cuatro subunidades (α, β, δ y γ) α (9 tipos) β(cuatro tipos) δ y γ (1 tipo) de las cuales la α se encuentra duplicada, todas se organizan alrededor de la cavidad central que configura el canal iónico. El extremo N de la subunidad α contiene el sitio que fija la acetilcolina con gran afinidad, de modo que son dos moléculas de acetilcolina las que tienen que unirse para que el canal se abra eficazmente. Los cuatro segmentos transmembrana de cada subunidad tienen disposición α hélice y el M2 junto con el bucle que conecta M3 y M4 forma la superficie interna del canal. La selectividad para cationes se basa en los tres anillos de carga negativa que flanquean la región M2 y cada anillo esta conformado por tres o cuatro cargas negativas proporcionados por aminoácidos principalmente glutamato.

Los receptores nicotínicos se subdividen en tres clases principales: Musculares, ganglionares y de SNC, Los receptores musculares se localizan exclusivamente en la unión neuromuscular esquelética, los ganglionares se encargan de la transmisión en los ganglios simpáticos y parasimpáticos, los del SNC se encuentran dispersos en el encéfalo y tienen composición molecular y una distribución muy heterogénea.

El receptor nicotínico que se encuentra en la placa neuromotora, desactivado por la acetilcolina, El transmisor se difunde a través del surco sináptico o de unión y se combina con los receptores especializados sobre la membrana postsináptica; esto suele dar por resulto un incremento local en la permeabilidad iónica, o conductancia, de la membrana.

Esta generara corrientes iónicas las cuales provocan la apertura del canal causando así un potencial de acción limitado (EPSP), su intensidad dependerá proporcionalmente al numero de moléculas de acetilcolina liberadas; si se logra alcanzar el valor umbral produce la despolarización del potencial de membrana en forma de espiga originada por la apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje.

Podemos encontrar el receptor nicotínico en tres estados conformacionales interconvertibles:

Estado de Reposo ó cerrado: cuando se encuentra en ausencia del neurotransmisor.

Presenta baja afinidad por el agonista.

Estado Abierto: Cuando el neurotransmisor se encuentra unido al receptor, presentado alta afinidad por el agonista.

Estado desensibilizado: Cuando es prolongada la presencia del agonista.

Receptor GABAA y glicina

Estos canales estabilizan el potencial de la célula durante la activación de canales excitadores o al producir hiperpolarización, reducen la despolarización espontánea y descarga de la neurona. Muchos de los procesos de transmisión de señales de carácter inhibidor en el sistema nervioso

se deben a la inducción de corrientes en los que interviene el canal de Cl produciendo inhibición presináptica o postsináptica. Los neurotransmisores responsables de la activación del canal son los aminoácidos γ ácido gama-aminobutírico (GABA).

Receptor GABA

Los Receptores GABAA son los más abundantes localizados en el cerebro. Son proteínas transmembranales heteroméricas, los cuales abren el canal para permitir el paso de cloruros, y de esta forma generar un efecto inhibitorio del potencial de la célula.

Como ya se había mencionado anteriormente, el receptor es una glucoproteína heteropentamérica de 275kD que le da forma al ionóforo Cl y a una serie de sitios de fijación para el GABA y para diversas moléculas que regulan su activad se han identificado seis clases de subunidades polipeptídicas: α, β, γ, δ, ε y ρ y estas a su vez presentan variantes cuentan con el 70% de identidad entre las isoformas de cada clase por lo cual se obtienen numerosas combinaciones de subunidades, las mas frecuentes utilizan las unidades α, β, y γ y de acuerdo a la combinación varían las propiedades del receptor incluyendo su afinidad por las moléculas reguladoras y la sensibilidad a fármacos.

Entre M3 y M4 existe un dominio intracelular cuyo tamaño y frecuencia son específicos para cada subunidad y sobre la cual se ejercen los mecanismos reguladores intracelulares, siendo susceptible de fosforilación por diversas cinasas.

La porción C- terminal es también extracelular. El GABA se fija en la subunidad β, aunque su acción solo se expresa si están presentes las subunidades α y β, además existen es sus subunidades sitios a los que se pueden fijar diversas moléculas que, al provocar cambios alostéricos de dichas subunidades, se convierten en elementos reguladores del estado del canal.

Los receptores GABAA de localización postsináptica, intervienen en la inhibición postsináptica rápida, un canal con permeabilidad selectiva para el Cl-, Los Receptores GABAA de localización presináptica son los responsables de los efectos inhibidores lentos que determinan la difusión de GABA desde el lugar en que se libera.

Receptor glicina

Conformado por cinco subunidades y forman en su centro el canal compuesto por subunidades de tres tipos: las glucoproteínas α (48kD) y β (58kD) y la gefirina (93kD). Las dos primeras cuentan con una extensa porción N terminal extracitoplasmática, cuatro segmentos transmembrana y un gran bucle intracelular entre M3 y M4. La gefirina, de ubicación enteramente citoplasmática se une a la región citoplasmática de la subunidad β por una parte y por la otra se une a la tubulina.

Tanto los aminoácidos agonistas de glicina y β- alanina como el alcaloide antagonista estricnina se fijan a la subunidad α. El canal puede ser desensibilizado por procesos de desfosforilación provocados por cinasas de proteínas y tirosin cinasas.

Receptor glutamato/aspartato .

Algunos aminoácidos que contienen azufre actúan como neurotransmisores excitadores de SNC entre ellos, el glutamato y el aspartato.

Los estudios efectuados con agonistas y antagonistas selectivos permiten distinguir cuatro subtipos principales de receptores: Tres de estos son de carácter ionotropo, es decir, incorporan canales iónicos dentro del complejo molecular del receptor: NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido α-amino-3hidroxi-5metil-4-isoxiazolpropiónico), Kainato (fija el ácido kaínico) y los receptores metabotropos su activación se asocia a la activación de una fosfolipasa C mediante una proteína G.

Aunque los tres receptores ionotropos se consideran de la misma familia, se deben mencionar ciertas particularidades que cada uno pose:

El receptor AMPA, es un canal de cationes que no distingue entre Na+y K+, pero lo hace para el Ca++, se conoce hasta el momento que se conforma de 4 subunidades denominadas GluR1 a GluR4. Los receptores que carecen de la subunidad GluR2 son mucho más permeables al Ca++que los demás. Es posible que el receptor cuente únicamente con 3 regiones transmembranales y la M2 se encuentre en la región citoplasmática ó forme una pequeña asa que se introduzca parcialmente en la membrana, este receptor es mediado por fosforilación provocado por diversas cinasas.Se encuentran en los astrocitos y en las neuronas, en estas células juegan un papel muy importante en la comunicación dentro del cerebro

Los receptores de Kainato son formados por las subunidades GluR5 - GluR7 y KA 1- 2, con frecuencia se agrupan con los receptores AMPA, sólo se activan por glutamato se localizan enterminales presinápticas GABA - érgicas, mediando así una disminución de la liberación de este neurotransmisor inhibidor. intervienen en la transmisión sináptica excitadora rápida del SNC y en la función presináptica.

El receptor NMDA, media los potenciales postsinápticos excitadores (ESPS) lentos, es una canal activado por ligandos y además dependiente de voltaje. Se forma por la unión de dos tipos de subunidades NR1 y NR2 ambas con distintas isoformas y variantes de unión. Este receptor se encuentra asociado a un canal que permite el flujo de Na+, K+ y Ca++, por lo que su acción desencadenará además respuestas derivadas del incremento de Ca++ intracelular.

Este tipo de receptor contiene varios sitios de regulación, uno de estos es ocupado por la glicina, para que el receptor pueda ser estimulado por un agonista , comportándose así como un coagonista; la D serina muestra una actividad similar, el segundo sitio fija determinados compuestos (fenciclidina o PCP, Ketamina, dizocilpina o MK801) que antagonizan de forma selectiva pero no competitiva El tercer sitio está ocupado el Zn++ bloque el canal con independencia de su estado de actividad y las poliaminas facilitan la activación del canal.

El ion Mg++el cual inactiva el canal. Su afinidad por el Mg++disminuye cuando la membrana está despolarizada. Es responsable de que el canal sea dependiente de voltaje, ya que con potenciales de membrana bajos, la unión del Mg++bloquea el efecto del glutamato. Con potenciales más elevados, el Mg++se disocia de su sitio de unión y permite que el glutamato active el canal.

Como consecuencia de todas las peculiaridades de estos canales, su cinética es algo compleja. Se abren y se cierran más lentamente en respuesta a la activación por glutamato y de hecho contribuyen al potencial postsináptico excitador en fases tardías, aumentado su respuesta conforme la célula es más despolarizada, ya que entonces suprime la acción bloqueadora del Mg++.

Una vez activado el canal y dado que permite la entrada de Ca++, se activarán muchos mecanismos dependientes de Ca++que amplificarán y complicarán la respuesta a través de segundos y terceros mensajeros.

Los receptores NMDA (que a menudo coexisten con los AMPA) contribuyen al componente lento del potencial sináptico excitador, cuya magnitud es variable de unas vías a otras, en general parece que intervienen en las modificaciones adaptativas y patológicas a largo plazo

del encéfalo y ofrecen un interés especial como posibles dianas de fármacos.

Receptor 5-HT3

Entre los múltiples subtipos de receptores sensibles a la 5- Hidroxitriptamina (5-HT) el 5-HT3 es el único cuya estimulación produce la activación directa de canales catiónicos que originan despolarización. Su estructura se asemeja a la de los demás receptores asociados a canales iónicos: ensamblado pentamérico, con las subunidades dispuestas simétricamente alrededor de una cavidad central.

Tiene especificidad para Na+ y K+, se localiza en el área postrema y en la zona quimiorreceptora reguladora del vómito. Así mismo se encuentran en las terminaciones presinápticas del aparato gastrointestinal, ambos implicados en la respuesta emética.

RECEPTORES LIGADOS A CINASAS Y RELACIONADOS

Este tipo de receptores inciden principalmente sobre la transcripción génica, la mayor parte constituidos por una sola cadena de hasta 100 residuos, con un gran dominio extracelular y uno intracelular de variadas dimensiones y funciones, tales como el control de la división celular, crecimiento y diferenciación, inflamación, reparación tisular, etc.

Los tipos principales son los siguientes:

(1) Receptores con actividad tirosin cinasa, (2) Serina/treonina cinasas, (3) Receptores ligados a guanilato ciclasa, (4) Receptores de citocinas.

Receptores con actividad tirosin cinasa (RTK):este grupo incluye receptores de numerosos factores de crecimiento, receptores tipo Toll con un importante papel en la reacción del organismo frente a las infecciones, y aunque un poco diferente en complejidad, también incluye al receptor de insulina.

Serina / treonina cinasas: estas en lugar de fosforilar tirosina lo hacen con residuos de serina y/o treonina, el receptor del factor transformador del crecimiento (TGF) es el ejemplo más importante.

Receptores de citocinas: carecen de actividad enzimática intrínseca, se asocian a una tirosina cinasa citosólica cuando se encuentran en actividad, como el caso de la cinasa Janus (Jak), al hacer esto interactúan con ligandos como los interferones y los factores estimuladores de colonias, responsables de la actividad del sistema inmune.

Receptores ligados a guanilato ciclasa: la estructura es muy parecida a los RTKs, aunque utilizan guanilato ciclasa, llevan a cabo efectos al estimular la formación de GMPc, participando en procesos como los realizados por el Péptido Natriurético Auricular, y también los mediados por Óxido Nítrico (NO).

Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares. Al fosforilarse adquiere una enorme afinidad por una serie de proteínas que se fijan al receptor formando un enorme complejo. Estos lugares han sido identificados y corresponden a dominios llamados SH2 (acrónimo de homología Src, ya que se identificó inicialmente como un producto del oncogén Src) que permiten que otras nuevas proteínas se acoplen al complejo. El grado de complejidad que se presenta parece ser muy importante, de modo que la secuencia de acontecimientos desencadenados por cada factor de crecimiento muestra una notable especificidad.

Una de las proteínas que participa en este complejo de activación es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transducción de los fosfoinosítidos. Otra de las proteínas que se activa por la formación de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated Protein Kinase) que viaja al núcleo para favorecer la expresión de algunos genes de respuesta rápida. Los receptores para los factores de crecimiento y transformación beta (TGF B) son quizá de los mejor conocidos entre los receptores con actividad de serina/treonina cinasa. Estos factores, como su nombre lo indica,

participan en la regulación del ciclo celular de muchas de acontecimientos desencadenados por cada factor de crecimiento muestra una notable especificidad.

Una de las proteínas que participa en este complejo de activación es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transducción de los fosfoinosítidos. Otra de las proteínas que se activa por la formación de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated Protein Kinase) que viaja al núcleo para favorecer la expresión de algunos genes de respuesta rápida. Los receptores para los factores de crecimiento y transformación beta (TGF B) son quizá de los mejor conocidos entre los receptores con actividad de serina/treonina cinasa. Estos factores, como su nombre lo indica, participan en la regulación del ciclo celular de muchas denuestras células, controlando su proliferación y su diferenciación. Son proteínas enormemente especializadas y de las cuales no se sabía prácticamente nada hace unos años. De hecho el mecanismo propuesto para su acción, fue publicado en 1995

Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y transformación B, cada uno de ellos con acciones diferentes. El receptor tipo III o beta-

glucano no tiene actividad, se ha propuesto que sirve como "antena" que captura a los factores y los pasa a los otros receptores.

Tanto los receptores tipo I como los tipo II son proteínas que atraviesan la membrana en una ocasión; tienen por lo tanto un dominio extracelular, uno transmembranal y un dominio citoplásmico. El receptor II que tiene actividad de serina/treonina cinasa, fija al mensajero (TGF B).

Esta fijación aparentemente no activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptor tipo II-TGF B-receptor tipo I, en la superficie de la célula, lo cual hace que exista la distancia adecuada para que el receptor II fosforile al I y así se inicie el procesamiento de la señal en el interior.

A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras moléculas similares podían funcionar como segundos mensajeros. Así, fue descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G.

Tomemos el caso del Péptido Natriurético Auricular, cuya función es favorecer la eliminación urinaria de sodio. Además de esta función, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Las evidencias obtenidas mostraban que al activar a las células musculares con estos factores natriuréticos auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP cíclico y que si se metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían los mismos efectos que los que causaba el factor natriurético auricular. El factor natriurético activa a su receptor y esto conduce a la activación de la guanilil ciclasa y que es el GMP cíclico el segundo mensajero mediador de las acciones del péptido. La estructura de este receptor es interesante, poseen una larga porción extracelular con la que interactúan con factores, na breve zona transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la guanilil ciclasa.

Otro ejemplo es el caso del Óxido Nítrico (NO), cuya acción es favorecer la vasodilatación, el endotelio fabrica NO que viaja a las células musculares para activar a la guanilil ciclasa, produciéndose GMP cíclico que, al activar la proteína cinasa G, conduce al efecto mencionado. Siendo este un mecanismo muy utilizado por los médicos en la farmacología de la angina de pecho, con el uso de la nitroglicerina y otros derivados.