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Farmacología I, Nutrición y DietéticaMetodología Semipresencial

Tema 4 Posología y Dosificación de los Medicamentos 1. Introducción. 2. Dosis-Nivel Plasmático-Efecto. 3. El Margen Terapéutico

1. Introducción

Los efectos de los fármacos dependen de la dosis utilizada. La parte de la farmacología que estudia la dosificación de los medicamentos se conoce con el nombre de posología. La dosis se refiere a la cantidad de medicamento que se administra de una vez, y está calculada para alcanzar las concentraciones de fármaco necesarias, en el lugar de acciónpara producir el efecto. Dicho de otra forma, para que los fármacos ejerzan su efecto tienen que alcanzar una determinada concentración en el lugar de acción y ésta depende de la dosis administrada.

En la práctica es casi imposible medir la concentración de fármaco en el lugar de acción. Sin embargo, la concentración alcanzada en el plasma está bien relacionada con la concentración alcanzada en el lugar de acción, además, el plasma es asequible a la medición. Para seguir la evolución del fármaco en el organismo, se midensus niveles plasmáticos en diferentes momentos, obteniendo así la curva de concentraciones. La curva nos permite observar que cuando se administra una dosis de medicamento, se obtienen diferentes concentraciones de fármaco en plasma, estasconcentraciones o niveles oscilan entre picos máximos y mínimos, durante todo el tiempo que el fármaco permanece en el organismo. La curva de niveles plasmáticos es la representación gráfica de la evolución temporal de la concentración de fármaco en plasma.

La medición de los niveles plasmáticos de un fármaco nos da información sobre la dosis que se debe utilizar y permite ajustarla de forma individualizada al paciente y a su enfermedad. 2. Dosis-Nivel Plasmático-Efecto En la mayoría de los medicamentos, la dosis se expresa en peso delprincipio activo (por ejemplo, miligramos), si bien en la práctica y dado que las formas farmacéuticas vienen dosificadas por la industria, el médico suele prescribir un número determinado de comprimidos, cápsulas, supositorios, cucharadas, etc., por día o por toma (ejemplo, un comprimido al día, una cápsula cada 12 horas, etc.) La dosis es la cantidad de medicamento que se administra al paciente. La dosis siempre se refiere de forma exclusiva a la cantidad de principio activo.

Otros medicamentos, cuya actividad se mide por métodos biológicos (por ejemplo, la insulina o la penicilina) se dosifican en Unidades Internacionales (UI). Estas unidades indican la actividad real del medicamento.

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La dosis de medicamento debe calcularse para alcanzar niveles plasmáticos que produzcan el efecto buscado, sin que se llegue a niveles tóxicos.

La dosis debe ser individualizada. Una dosis excesiva puede tener consecuencias graves. Una dosis insuficiente, también. La concentración plasmática del fármaco depende de la dosis administrada y de los parámetros farmacocinéticos (LADME). Ya hemos estudiado en el tema 2 que estos parámetros se superponen unos a otros, y mientras el fármaco se está absorbiendo, una porción de lo absorbido se está distribuyendo, otra se está metabolizando y otra se está excretando por las vías naturales de eliminación.

Esto sucede con todas las vías de administración, exc epto con la intravenosa. Por esta vía, no hay fenómenos de absorción porque el fármaco se deposita directamente en el torrente circulatorio. La primera dosis es la dosis inicial. Las siguientes dosis son las dosis de mantenimiento. Éstas se administran a intervalos regulares de tiempo, "intervalos de administración" (cada 6 horas, cada 12 o 24 horas, etc.). Las dosis de las formas farmacéuticas y la dosis del paciente no tienen por qué ser las mismas. Es habitual preparar la dosis del paciente, disolviéndola en un volumen de suero, agua destilada, u otros disolventes acuosos. 3. El Margen Terapéutico

Para cada fármaco, existe una concentración plasmática por debajo de la cual no aparece el efecto, denominándose concentración mínima eficaz (CME). También existe para cada uno de ellos, una concentración mínima tóxica (CMT), por encima de la cual aparece toxicidad. En consecuencia la dosis de medicamento que se administre deberá alcanzar concentraciones plasmáticas que se encuentren comprendidas entre ambas concentraciones, pues este rango incluye todas las posibles concentraciones de fármaco capaces de producir el efecto sin que aparezca toxicidad. Este rango de concentraciones se conoce con el nombre de margen terapéutico.

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Concentración Mínima Tóxica Se refiere a la concentración de fármaco en plasma, a partir de la cual se inicia un efecto tóxico. Concentración Mínima Eficaz Es aquella concentración de fármaco en plasma, a partir de la cual se inicia el efecto farmacológico. Concentración Máxima Es la máxima concentración que se alcanza en plasma tras la administración de una dosis de medicamento. Periodo de Latencia Es el periodo de tiempo que transcurre entre la administración del medicamento y la aparición del efecto. Duración del Efecto Tiempo transcurrido desde el momento en que se alcanza la concentración mínima eficaz hasta el momento en el que desciende por debajo de dicha concentración. Intensidad del Efecto Suele guardar relación con la concentración alcanzada por el fármaco en el plasma.

4. El Intervalo de Administración y la Vida Media Plasmática

En la práctica la mayoría de los medicamentos se usan a dosis fijas y a intervalos de tiempo regulares, por ejemplo, 500 mg al día ó 30 mg cada 8 horas. Estos intervalos de tiempo se ajustan de acuerdo con el tiempo necesario para que desaparezca el efecto (tiempo de eliminación)

El intervalo de administración es el tiempo transcurrido entre una dosis y la siguiente. Este tiempo se mide generalmente en horas y está calculado de acuerdo con el tiempo de eliminación del fármaco. El cálculo debe asegurar la obtención y mantenimiento de niveles eficaces tras la administración de dosis sucesivas (dosis de mantenimiento).

La administración repetida de dosis iguales alcanza concentraciones plasmáticas que a partir de la cuarta dosis sufren oscilaciones regulares. Estas concentraciones se denominan concentraciones estacionarias. La concentración estacionaria máxima corresponde al nivel má ximo de fármaco en plasma (pico máximo de concentraciones) cuando las concentraciones han alcanzado su nivel estacionario. La concentración estacionaria mínima es el nivel mínimo de fármaco en plasma (pico mínimo de concentraciones), cuando las concentraciones han alcanzado su nivel estacionario.

Cuando administramos un medicamento, debemos tener en cuenta que las concentraciones estacionarias de fármaco en plasma deben estar comprendidas dentro del margen terapéutico, asegurando así niveles eficaces sin toxicidad (pico máximo) ni falta de respuesta (pico mínimo).

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Es muy importante que pacientes y familiares estén informados de las circunstancias a tener en cuenta para la correcta administración. Normalmente la receta establece la pauta o intervalo de administración pero no indica las horas a las que debe administrarse el tratamiento. Esta información tampoco está recogida en el prospecto del medicamento.

Como hemos dicho, el intervalo de administración debe haber sido calculado de acuerdo con el tiempo de eliminación del fármaco. La obtención y mantenimiento de niveles eficaces depende del tiempo de vida media plasmática.

La vida media plasmática, es el tiempo necesario para que los niveles plasmáticos máximos obtenidos tras una dosis desciendan a la mitad. Si los intervalos de administración son mayores que la vida media, se pasará fácilmente a niveles subterapéuticos (curva de niveles 2 en la gráfica). Por el contrario si estos intervalos son menores, en pocas vidas medias se alcanzarán concentraciones tóxicas por acumulación (curva de niveles 1).

5. Factores que Influyen en los Niveles Plasmáticos del Fármaco

5.1. Sistema de Cesión del Principio Activo y Características Fisicoquímicas del Fármaco.

El sistema de cesión del fármaco que se encuentra incorporado a la forma farmacéutica de presentación, influye en la concentración del principio activo en los lugares de acción.

El nivel de fármaco alcanzado en sangre, su distribución por los diferentes compartimentos orgánicos y su concentración biofásicadependen en gran medida de la cantidad de fármaco liberado de su excipiente y del tiempo necesario para su total liberación-absorción. La eficacia puede variar de acuerdo con estos parámetros, de manera que dos formas farmacéuticas que contengan exactamente la misma cantidad de principio activo no tienen por qué presentar la misma eficacia.

Veamos un Ejemplo: Consideremos tres formas diferentes de un medicamento; una se presenta en forma de sobres (forma a), otra en forma de cápsulas (forma b) y otra en forma para administración intravenosa (forma c). Estas tres formas contienen exactamente la misma cantidad de principio activo, 500 mg. El 60 % de la forma a es liberada completamente de su sistema de cesión en 2 horas, el 65 % de la forma b lo hace en 3 horas, y la forma c considera la administración directa del 100 % de la dosis por vía endovenosa. La gráfica ayuda a comprender mejor el concepto.

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Las características fisicoquímicas del fármaco (peso molecular, composición, liposolubilidad, constante de disociación y en general todos los factores celulares y moleculares del principio activo que influyan en la absorción del medicamento) influyen de forma determinante en las concentraciones alcanzadas en el lugar de acción. No debemos olvidar que la absorción se refiere a la cantidad de fármaco que alcanza la sangre y a la oscilación de las concentraciones plasmáticas del mismo, en función de la dosis y del tiempo transcurrido. 5.2. Características de la vía de administración

Cuando se administra un medicamento en una única dosis por vía oral, la concentración plasmática aumenta progresivamente hasta que alcanza un máximo y desciende después. Al principio hay predominio de la velocidad de absorción sobre los procesos de distribución y eliminación (ascenso de la curva). Después, la intensidad de eliminación supera a la absorción (descenso). Si el medicamento se administra por vía intravenosa, la velocidad de eliminación es mayor que la de absorción desde el principio (tiempo de absorción = 0) y la concentración plasmática del fármaco descenderá a partir del momento en que se ha administrado.

5.3. Farmacocinética del medicamento Los procesos de LADME, en especial la velocidad de absorción y la velocidad de eliminación (aclaramiento plasmático, depuración plasmática, o eliminación) tienen influencia fundamental en las concentraciones de fármaco en plasma y en el lugar de acción, de acuerdo con el tiempo transcurrido tras la administración de una dosis. 6. La Pauta de Administración El principal objetivo de la pauta de administración es conseguir que la respuesta terapéutica sea óptima, alcanzando en todo momento concentraciones estacionarias eficaces, es decir, las concentraciones plasmáticas de fármaco, una vez alcanzado el equilibrio estacionario, deben encontrarse dentro del rango terapéutico para prevenir la aparición de toxicidad(concentraciones máximas tras la administración de nuevas dosis por debajo de la concentración mínima tóxica), y la falta de respuesta(concentraciones mínimas justo antes de las dosis siguientes, siempre por encima de la concentración mínima eficaz)

Por tanto, el diseño de la pauta debe estar adaptado a cada paciente, de acuerdo con la respuesta que se pretende obtener(dosis suficiente que alcance niveles óptimos en el lugar de acción), a intervalos de administración adecuados (éstos se establecerán teniendo en cuenta la vida media plasmática), y con una duración del tratamiento ajustada de acuerdo con la respuesta al mismo (aparición de reacciones adversas, falta de respuesta, coste económico, etc.)

La pauta deberá incluir la dosis, la vía, el intervalo y tipo de administración, así como la duración del tratamiento.

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Dicho de otra forma, una pauta terapéutica racional es aquella que obtiene en el paciente un nivel estacionario eficaz y adecuado en el lugar de acción (indirectamente en el plasma) que se mantengatodo el tiempo que dure el tratamiento y que prevenga en lo posible la aparición de toxicidad y falta de respuesta.

7. Monitorización de Niveles Plasmáticos Es la práctica clínica que mide la cantidad de fármaco en el sueroo plasma de un paciente para ajustar la dosis de forma individualizada y para evaluar la eficacia del fármaco en relación con la dosis. No se usa si hay otras formas de valorar la eficacia (observación clínica o pruebas de laboratorio).

Por ejemplo, la dosis de un fármaco antihipertensor puede ajustarse tras una simple maniobra exploratoria (toma de la tensión arterial), o la de un anticoagulante mediante un estudio de coagulación. En estos casos no es necesario monitorizar los niveles plasmáticos. En la actualidad sólo se justifica la monitorización de niveles, para aquellos grupos terapéuticos en los que es difícil ajustar la dosis mediante criterios exclusivamente clínicos. Indicaciones de la Monitorización de Niveles

A veces es muy difícil prever la intensidad de efectos tras la administración de la dosis, porque el metabolismo del fármaco es variable. Un ejemplo de este tipo es la medición de niveles plasmáticos de teofilina en pacientes asmáticos.

La existencia de cinética de saturación como ocurre con algunosantiepilépticos (fenitoína), puede originar que pequeños incrementos de la dosis originen elevaciones desproporcionadas de la concentración de fármaco libre en plasma, con riesgo de toxicidad.

Hay fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico, estos fármacos pasan con facilidad a niveles tóxicos o a niveles infraterapéuticos en pocas vidas medias. La técnica de medición de niveles plasmáticos para ajustar la dosis es muy útil en estos casos. Algunos ejemplos son digoxina, teofilina, sales de litio, antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína), antiarrítmicos y aminoglucósidos.

La existencia de patología hepática o renal hace que los fármacos que se eliminen por estas vías alcancen con facilidad niveles tóxicos y es necesario hacer continuos ajustes de la dosis de acuerdo con la cantidad eliminada.

Las interacciones medicamentosas por las modificaciones farmacocinéticas que producen y ante la sospecha de falta de cumplimiento, en especial por pacientes sometidos a tratamiento crónico y por ancianos son indicaciones para monitorizar los niveles plasmáticos.