posibilidades terapéuticas de la enfermedad de alzheimer ... · posibilidades terapéuticas de la...
TRANSCRIPT
Posibilidades terapéuticas de la enfermedad
de Alzheimer más allá del amiloide
Dr. Teodoro del Ser
19 – Abril – 2016 .
I EDICION SANITAS EN DEMENCIA
Nuevos caminos en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer
1. ¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
2. El eslabón perdido
3. Estrategias terapéuticas alternativas
Nuevos diseños de desarrollo clínico
estadio temprano
marcadores biológicos
estudios prolongados
Nuevos tratamientos
tratamientos no farmacológicos
tratamientos preventivos
5. Conclusiones
INDICE
2
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
3
PROCESAMIENTO DE LA PROTEINA APP
19 – Mayo - 2016 4
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
FISIOPATOLOGIA DEL AMILOIDE
19 – Mayo - 2016 5
5
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
HIPOTESIS DE LA CASCADA AMILOIDEA
19 – Mayo - 2016 Selkoe DJ. Curr Opin Neurobiol. 1994;4:708-716; Hardy J. Trends Neurosci. 199215:200-201. 6
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
RESULTADOS NEGATIVOS DE FARMACOS ANTIAMILOIDE
Se han invertido:
más de dos décadas de investigación
centenares de centros de investigación
miles de hallazgos y publicaciones
innumerables pacientes examinados y tratados
miles de millones de dólares en experimentos y ensayos clínicos
Se ha acumulado una montaña de información
Pero no se han obtenido resultados prácticos
Las terapias antiamiloide han fracasado (hasta ahora) en Fase III
19 – Mayo - 2016 7
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
-secretase inhibitors (semagacestat, tarenflurbil, avagacestat)
Ab immunotherapy
(AN1792, bapineuzumab,
solanezumab,
immunoglobulins)
Ab aggregation blockers (tramiprosato)
FARMACOS ANTIAMILOIDE RETIRADOS EN FASE III
19 – Mayo - 2016
Degradation
Ab
Clearance
from brain Aggregation
Plaque Formation Neuronal Cell Death
Synapse: Impairment of LTP
Fibrillization
Cu, Zn
Inflammation
Oxidative Stress
Tangle Formation
Ab Production/Ratio of Ab42:Ab40
Neuroprotection
(dimebon)
Tau anti-aggregation agents
Symptomatic Drugs
Ab42
Ab42
Ab40 Ab
APOE
APP, PSEN1, PSEN2
APOE
b-secretase -secretase a-secretase
b-secretase inhibitors (BI 1181181, LY2886721)
Quelators
(clioquinol, PBT-2)
8
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
¿HA FRACASADO LA HIPOTESIS AMILOIDE?
La hipótesis no está descartada
Sigue siendo la base de numerosos ensayos clínicos
Aducanumab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA temprana
Gantenerumab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA leve y familiar
Solanezunab: anticuerpo monoclonal anti- Ab en EA leve
AZD3293: inhibidor de b-secretasa en EA temprana
Verubecestat: inhibidor de b-secretasa en EA prodrómica
ALZT-OP1 (cromolyn + ibuprofeno): ↓Ab cerebral en EA temprana
19 – Mayo - 2016 9
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
¿HA FRACASADO LA HIPOTESIS AMILOIDE?
Los fracasos han tenido consecuencias
negativas:
caída de las inversiones
confusión y reducción de las expectativas
positivas:
crítica y revisión del modelo dominante de la E.A.
incremento de los estudios fisiopatológicos e hipótesis alternativas
reformulación de los objetivos terapéuticos
revisión de los ensayos clínicos
desarrollo de otros tratamientos
19 – Mayo - 2016 10
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
POSIBLES RAZONES DEL FRACASO ACTUAL
El depósito de amiloide no es el determinante principal de la EA
falta algún dato clave
se ha pasado por alto
está fuera de nuestro horizonte de conocimiento
El problema está mal planteado
los ensayos clínicos son poco sensibles
el tratamiento no se aplica correctamente
el diagnóstico clínico es limitado
los tratamientos no son adecuados
19 – Mayo - 2016 11
01.¿Ha fracasado la hipótesis amiloide?
2. El eslabón perdido
12
HIPOTESIS FISIOPATOLOGICAS DE LA EA
Hipótesis principales
defecto colinérgico
depósito de amiloide
tauopatía mixta
alteración del metabolismo energético
trastorno del metabolismo del colesterol
déficit neurotrófico
inflamación
vasculopatía primaria
…
Se han formulado desde la biología molecular y la genética
Un defecto molecular único quizá no explique todo el proceso
degenerativo
19 – Mayo - 2016 13
02. El eslabón perdido
BUSCANDO OTRAS CLAVES DE LA EA
Otras variantes genéticas
Interacciones poligénicas
Cambios epigenéticos
Anomalías metabólicas
Defectos del proteasoma
Pérdida de sinapsis
Infecciones latentes
….
La aportación de hallazgos e ideas es constante
19 – Mayo - 2016 14
02. El eslabón perdido
DESAJUSTE DE LA ACTIVIDAD DE LA PKCa
19 – Mayo - 2016
Gain-of-function mutations in protein kinase Cα (PKCα) may
promote synaptic defects in Alzheimer's disease.
Through whole-genome sequencing of 1345 individuals from 410
families with late-onset AD (LOAD), we identified three highly
penetrant variants in the protein kinase Cα (PKCα) gene in five
of the families displaying increased catalytic activity. Enhanced
PKCα activity may mediate the actions of Aβ on synapses. In
contrast, reduced PKCα activity is implicated in cancer.
Alfonso SI, et al. Science Signaling 2016, 9: ra47. doi: 10.1126/scisignal.aaf6209
15
02. El eslabón perdido
OTRO PAPEL DEL ApoE
Direct Transcriptional Effects of Apolipoprotein E
Apolipoprotein E4 binds DNA with high affinity and its binding
sites include 1700 promoter regions that include genes
associated with neurotrophins, programmed cell death, synaptic
function, sirtuins and aging, and insulin resistance
all these processes are implicated in AD pathogenesis
Theendakara V, et al. Journal of Neuroscience, 2016, 36: 685-700 19 – Mayo - 2016 16
02. El eslabón perdido
ALTERACIONES MITOCONDRIALES
The pitrilysin metallopeptidase 1 digests oligopeptides in the
mitochondrial matrix. Two siblings carrying a homozygous PITRM1
missense mutation had an autosomal recessive, progressive
syndrome with mental retardation, spinocerebellar ataxia, cognitive
decline and psychosis. associated with brain degenerative lesions,
including accumulation of Ab deposits.
PITRM1 is responsible for significant Ab degradation and the
impairment of its activity results in Ab accumulation, thus providing a
mechanistic demonstration of the mitochondrial involvement in
amyloidotic neurodegeneration.
Brunetti D, et al. EMBO Mol Med. 2015;8:176-190 19 – Mayo - 2016 17
02. El eslabón perdido
DEFECTOS DEL PROTEASOMA
• Accumulation of insoluble tau was associated with a decrease in the
peptidase activity of brain 26S proteasomes, higher levels of
ubiquitinated proteins in a mouse model of tauopathy, implicating tau
as a proteotoxin. Administration of an agent that activates cAMP–
protein kinase A (PKA) signaling led to attenuation of proteasome
dysfunction.
Myeku N, et al. Nat Med. 2016;22:46-53 19 – Mayo - 2016 18
02. El eslabón perdido
PERDIDA DE SINAPSIS
Hong S, et al. Science. 2016; 352: 712-716 19 – Mayo - 2016
Complement and microglia mediate early synapse loss in
Alzheimer mouse models
C1q is increased in synapses before overt plaque deposition.
Inhibition of C1q, C3 or the microglial complement receptor
reduces phagocytic microglia and early synapse loss.
C1q is necessary for the toxic effects of soluble Aβoligomers on
synapses and hippocampal long-term potentiation. Finally,
microglia in adult brains engulf synaptic material in a CR3-
dependent process when exposed to soluble Aβoligomers.
The complement-dependent pathway and microglia that prune
excess synapses in development are inappropriately activated
and mediate synapse loss in AD.
Oligomeric forms of amyloid beta and pathological forms of tau
protein cause synaptic dysfunction and loss
19
02. El eslabón perdido
FENOMENO PARAINFECCIOSO
Pisa D, et al. J Alzheimers Dis.. 2015; 43: 613-624 19 – Mayo - 2016
fungal material was shown by inmmunocitochemistry in a small
percentage (~10%) of cells in frontal cortex and it was absent in
control samples.
this fungal material had an intracellular localization.
fungal material could be revealed using different anti-fungal
antibodies, suggesting multiple infections.
Fungal infection in brains from patients with Alzheimer's
disease
20
02. El eslabón perdido
3. Estrategias alternativas
a. Nuevos diseños de desarrollo clínico - pacientes en estadio temprano
- marcadores biológicos
- estudios prolongados
b. Nuevos tratamientos - tratamientos no farmacológicos
- tratamientos preventivos
21
Los fracasos reiterados han obligado a cambiar el paradigma
Nuevos diseños de ensayos clínicos
pacientes en estadio temprano
seleccionados por biomarcadores (lcr y/o PET)
ensayos:
más prolongados fase I-II 1 año o más, fase II-III 2 años
con reclutamiento mayor: fase I-II 100-500 pacientes, fase II-III varios miles
endpoints clínicos y de biomarcadores
herramientas más fiables y sensibles al cambio
Nuevos objetivos en los ensayos clínicos
desarrollos más exigentes y con más fundamentos fisiopatológicos
cambios en marcadores (surrogados)
cambios cognitivos y funcionales más sutiles
beneficio a largo plazo (prevención y/o tratamiento precoz)
NUEVOS DISEÑOS DE DESARROLLO CLINICO EN EA
19 – Mayo - 2016 22
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
Los fracasos reiterados han obligado a cambiar el paradigma
Nuevos diseños de ensayos clínicos
pacientes en estadio temprano
seleccionados por biomarcadores (lcr y/o PET)
ensayos:
más prolongados fase I-II 1 año o más, fase II-III 2 años
con reclutamiento mayor: fase I-II 100-500 pacientes, fase II-III varios miles
endpoints clínicos y de biomarcadores
herramientas más fiables y sensibles al cambio
Nuevos objetivos en los ensayos clínicos
desarrollos más exigentes y con más fundamentos fisiopatológicos
efecto sobre marcadores (surrogados)
efectos cognitivos y funcionales más sutiles
beneficio a largo plazo (prevención y/o tratamiento precoz)
NUEVOS DISEÑOS DE DESARROLLO CLINICO EN EA
19 – Mayo - 2016 23
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
EA TEMPRANA
19 – Mayo - 2016 24
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
FUNDAMENTOS
La demencia leve-moderada supone ya:
una gran carga patológica
una limitada expectativa de recuperación funcional
Los tratamientos preventivos y/o modificadores de la enfermedad deben
aplicarse de forma precoz
El beneficio terapéutico es mayor si se inicia pronto el tratamiento
Algunos ensayos clínicos han mostrado mejores resultados en los casos leves
TRATAMIENTO EN ESTADIO TEMPRANO
19 – Mayo - 2016 25
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
ESTUDIO ARGO: TIDEGLUSIB EN E.A. FASE II
19 – Mayo - 2016 26
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
baseline week 26
ch
an
ge f
rom
baseli
ne i
n A
DA
S-c
og
+
1000 mg q.d. 1000 mg q.o.d. 500 mg q.d. Placebo
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
baseline week 26
ch
an
ge f
rom
baseli
ne i
n A
DA
S-c
og
+
1000 mg q.d. 1000 mg q.o.d. 500 mg q.d. Placebo
Población ITT. EA leve (MMSE: 20-26)
Población ITT. EA moderada (MMSE: 14-19)
cambio en ADAS-cog + por dosis y estadio de
la enfermedad;
ANCOVA (puntuación basal como covariable)
covariable: p 0.183
tratamiento: p 0.551
estadio: p 0.001
Los casos leves responden mejor
en los grupos de dosis más bajas
Lovestone S, et al. J Alzheimers Dis.. 2015; 45: 75-88
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
ESTUDIOS EXPEDITION. SOLANEZUMAB EN E.A. FASE III
19 – Mayo - 2016 27
El análisis post-hoc de
los casos leves muestra
eficacia que no aparecía
en el grupo total de leves
y moderados
Siemers E, et al. Alzheimer’s & Dementia 2016;12;110-120
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DIFICULTADES
Diferenciar el proceso degenerativo de la edad (mediante marcadores)
Establecer la relación y la secuencia del depósito de amiloide y tau (¿?)
Esclarecer la relación entre carga lesional y síntomas (¿?)
Predecir el deterioro cognitivo con fiabilidad (¿?):
en el paciente individual
en un margen de tiempo razonable
Disponer de herramientas fiables y sensibles para registrar pequeños cambios
neuroimagen
pruebas y baterías neuropsicológicas especiales
Realizar ensayos de larga duración para detectar efectos apreciables
Establecer la significación clínica de estos efectos
Desarrollar fármacos con efectos adversos muy escasos
TRATAMIENTO EN ESTADIO TEMPRANO
19 – Mayo - 2016 28
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
E. ALZHEIMER TEMPRANA
Dubois B, et al. Alzheimer’s & Dementia 2016;12:292-323 19 – Mayo - 2016 29
Clínica normal DCL demencia
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
Avagacestat (Brystol-Myers Squibb). Fase II
N=270. Duración: 104 S. USA y Europa
50 mg vs placebo
endpoint primario: seguridad
criterios de inclusión : biomarcadores, MMSE 24-30
Vanutide (Pfizer Janssen). Fase II
N=108. Duración: 104 s. USA
i.m. 3 mcg; 10 mcg; placebo
Endpoint primario: PET y seguridad
Criterio de inclusión: PET
Gantenerumab (Roche). Fase III
N=360. Duración: 104 s. Global
s.c. 225 mg; 105 mg; placebo
Endpoint primario: CDR-SOB
PET amyloid substudy
ENSAYOS CLINICOS EN EA TEMPRANA
19 – Mayo - 2016
Suspendido Problemas de seguridad
Suspendido Problemas de seguridad
Suspendido Ineficaz tras a. de futilidad
Se ha iniciado otro estudio FIII
Sigue estudio en EA familiar
30
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO TRADICIONAL
19 – Mayo - 2016
Investigación Clínica
Registro
Farmacología experimental. Toxicología aguda y crónica Desarrollo galénico
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Comercialización
Farmacovigilancia Nuevas Indicaciones
3-5 años 5-8 años 2 años
Investigación Pre-Clínica
10-12 años
31
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
NUEVO DISEÑO DEL DESARROLLO CLINICO EN LA EA
19 – Mayo - 2016
Comercialización
Investigación Clínica
Registro
Farmacología experimental. Toxicología aguda y crónica Desarrollo galénico
Fase Ia-b
Fase II/III
Fase IV
3-5 años 8-10 años 2 años
Investigación Pre-Clínica
8-10 años
Farmacovigilancia Nuevas Indicaciones
32
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
MARCADORES EN LCR Y SANGRE
• systematic review and meta-analysis of CSF and blood biomarkers of: neurodegeneration (T-tau, NFL, NSE, VLP-1, and HFABP)
APP metabolism (Aβ42, Aβ40, Aβ38, sAPPα, and sAPPβ)
tangle pathology (P-tau)
blood-brain-barrier function (albumin ratio)
glial activation (YKL-40, MCP-1, and GFAP)
• CSF biomarkers of neurodegeneration (T-tau, P-tau, Aβ42, NFL), and
plasma T-tau were strongly associated with Alzheimer's disease and
with mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease
• Emerging CSF biomarkers NSE, VLP-1, HFABP, and YKL-40 were
moderately associated with Alzheimer's disease, whereas plasma
Aβ42 and Aβ40 were not.
Olsson B, et al. Lancet Neurology 2016; Apr 8. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00070-3. 19 – Mayo - 2016
• CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's
disease: a systematic review and meta-analysis
33
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
MARCADORES DE TAU Y AMILOIDE EN PET
• 10 AD patients vs 36 controls
• PET imaging tau and Aβ topographies were spatially distinct but
correlated with disease progression.
• Cerebrospinal fluid measures of tau correlated with tau deposition in
the temporal lobe. Tau deposition in the temporal lobe more closely
tracked dementia status and was a better predictor of cognitive
performance than Aβ deposition in any region of the brain.
• Tau pathology closely tracks changes in brain function that are
responsible for the onset of early symptoms in AD.
Brier MR, et al. Science Translational Medicine 2016; 8: 338ra66 19 – Mayo - 2016
•Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in
Alzheimer’s disease
34
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
MARCADORES DE TAU Y AMILOIDE EN PET
Brier MR, et al. Science Translational Medicine 2016; 8: 338ra66 19 – Mayo - 2016
•Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in
Alzheimer’s disease
tau
Ab
35
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
PET FUNCIONAL Y DE AMILOIDE
dual-phase PET for the concomitant detection of perfusion
deficits and beta-amyloid deposition in Alzheimer's disease and
mild cognitive impairment
1) five 1-min scans 1 - 6 min after tracer injection (perfusion)
2) ten 1-min scans 50 - 60 min after tracer injection (amyloid)
perfusion deficits in the hippocampus, temporal, parietal and
middle frontal cortices in both MCI and AD patients
amyloid deposition started in precuneus frontal and temporal
regions in early MCI, reaching the maximum burden in advanced
MCI.
brain perfusion deficits and beta-amyloid deposition follow
different trajectories in AD
Lin KJ, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016l;43:1304-1314 19 – Mayo - 2016 36
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
NUEVA REGULACION
Kozauer N, Katz R. N Engl J Med 2013;368:1169-1171 19 – Mayo - 2016 37
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB
Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 19 – Mayo - 2016
• Anticuerpo monoclonal humano frente al Ab agregado
• 166 pacientes con EA prodrómica o leve (50-90y; MMSE ≥ 24, CDR 0.5)
• biomarcador: +Ab ie PET de florbetapir
• Doble ciego durante 52 semanas
• una dosis/4s o placebo (3:1) en 9 brazos estratificados por ApoE
• endpoint primario: seguridad/tolerabilidad
• endpoints secundarios: PK, PD, anticuerpos anti-adacanumab, cambio
en PET, MMSE y CDR-SB
• Ensayo clínico de fase Ib. Diseño
38
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB
19 – Mayo - 2016
• informe de dosis 1mg (31), 3mg (33), 6mg (30), 10mg (32), placebo (40)
• efectos adversos serios: 0%, 6%, 6%, 22%, 0%
• ARIA, dosis y ApoE4 dependiente: 10%, 16%, 33%, 47%, 5%
• reducción dosis dependiente de Ab cerebral a 26s y 54s
• mejoría significativa de MMSE con 3 y 10 mg
• mejoría significativa de CDR-SB a 52s
• correlaciones significativas entre cambios en PET y CDR-SB (0.27) o
MMSE (0.38)
• no efecto sobre batería neuropsicológica
• Ensayo clínico de fase Ib. Resultados
Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 39
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB
19 – Mayo - 2016 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 40
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB
19 – Mayo - 2016 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281 41
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
DESARROLLO CLINICO DEL ADUCANUMAB
19 – Mayo - 2016
• 150 centros en cada ensayo con diseño similar
• 1350 DCL-EA o EA temprana (NIA-Alzheimer’s Association guidelines)
• 50-85a; MMSE 24-30, CDR 0.5; Ab+ en PET de florbetapir
• 18m de tratamiento doble ciego
• dos dosis (6mg, 10mg) o placebo (1:1:1) (450 sujetos/dosis)
• randomización estratificada por ApoE
• infusión i.v. cada 4s con dosis titulada
• ApoE4-: 6 - 10 mg, ApoE4+: 3 – 6 mg
• extensión opcional 24m con aducanumab en dosis ciega si MMSE>15
• endpoint primario: cambios en CDR-SB a 78s
• endpoints secundarios: MMSE, ADAS-cog13, ADCS-ADL, seguridad-
tolerabilidad, ARIAs, anticuerpos anti-adacanumab, cambio en PET
• 7 MRI, 3 PET, 4 evaluaciones clínicas
• Ensayos clínicos de fase II/III (ENGAGE. EMERGE. Biogen). Diseño
42 Viglietta V, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 y 281
03. Estrategias alternativas. a) nuevos diseños de desarrollo clínico
TRATAMIENTOS NUTRICIONALES
Ritchie CW, et al. J Nutr Health Aging.2014; 18: 291-299 19 – Mayo - 2016
• the first medical nutrition product to support synapse formation and
function in early AD
• has undergone an extensive, 12-year development programme
unusual for a medical nutrition product.
• contains -3 polyunsaturated fatty acids, uridine, choline, p-lipids
and other precursors required for synaptic membrane synthesis.
• has demonstrated cognitive benefits in mild Alzheimer's disease.
• It is well tolerated and improves episodic memory performance.
• A 24-month, European Union-funded trial (LipiDiDiet ) in prodromal
AD is ongoing evaluating the potential benefits of Souvenaid® on
memory and in slowing progression to Alzheimer's dementia.
• Souvenaid®: a new approach to management of early
Alzheimer's disease
43
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS NUTRICIONALES
http://www.lipididiet.eu/index.php?id=7679&tx_ttnews%5Btt_news%5D=19795&cHash=7e6c6d43aef1446c8c21b054af05a684 19 – Mayo - 2016
• 24-month, randomised, controlled, double-blind, multicentre study
• 311 patients
• treatment: Fortasyn Connect vs iso-caloric control drink once daily
• significant reduction of hippocampal and whole brain atrophy area.
• benefits in memory and CDR sum of boxes.
• no significant benefit in primary endpoint: composite score of the
CERAD 10-word immediate recall, delayed recall and recognition,
category fluency and letter digit substitution test
• A 6 year extension study is planned.
• 10-marzo-2016: Topline-results of the first randomised clinical
trial in the world to investigate the effects of a nutritional
intervention in prodromal AD
44
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS NUTRICIONALES
Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 19 – Mayo - 2016
PRJ212: neuroprotector aislado a partir de cerebro porcino
retarda el avance de la EA en siete estudios animales
el objetivo es un medical food que, consumido de forma
regular, ayude a evitar la pérdida de memoria en EA leve
45
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS NO FARMACOLOGICOS DE LA EA
Scanning ultrasound removes amyloid-β and restores
memory in an AD disease mouse model
• repeated scanning ultrasound (SUS) produced extensive
internalization of Aβinto the lysosomes of activated
microglia.
• plaque burden was reduced in 75% of SUS-treated and
mice also displayed improved performance on the Y-maze,
the novel object recognition test and the active place
avoidance task.
• repeated SUS is useful for removing Aβ in the mouse brain
without causing overt damage, and should be explored as
a noninvasive therapeutic method in AD.
19 – Mayo - 2016 Leinenga G, Götz J. Sci Transl Med. 2015. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa2512 46
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS NO FARMACOLOGICOS DE LA EA
19 – Mayo - 2016 Lukach AJ al. Contemp Clin Trials. 2016; 48: 41-45 47
Rhythm experience and Africana culture trial (REACT!)
• a multi-site RCT designed to examine the efficacy of using
African Dance as a form of moderate-intensity physical
activity to improve cognitive function in older African
Americans.
• older (65–75 years) African Americans (n=80) at two sites.
• treatment group: African Dance 3/w week for 6 m.
• control group: educational training on African history and
culture, as well as information about health behaviors 3/w
week for 6 m.
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
EFECTOS DEL EJERCICIO
Increasing energy output from a variety of physical activities is
related to larger gray matter volumes
Fischer CE, et al. Journal of Alzheimer’s disease, 2015, 50: 283-295 19 – Mayo - 2016 48
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
CARDIOVASCULARES
hipertensión
diabetes
obesidad
tabaquismo
DEPRESIÓN
PSICOSOCIALES
educación
actividad física
actividad mental
interacción social
DIETA
Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828
Hasta la mitad de los casos de EA pueden depender de
factores de riesgo modificables
Baja educación es el F.R. más frecuente
Determina la reserva cerebral y cognitiva
PSICOSOCIALES
educación
actividad física
actividad mental
interacción social
DIETA
49
Factores de riesgo de demencia y E. A. modificables
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
PAR:Population attributable risk
ASUMIENDO QUE:
- hay relación causal entre el F.R. y la EA
- la estimación del Riesgo Relativo es correcta
- los F.R. son independientes
Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 50
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
Nº de casos de E.A. atribuibles a factores de riesgo modificables
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
ASUMIENDO QUE: - hay relación causal entre el F.R. y la EA
- la estimación del Riesgo Relativo es correcta
- los F.R. son independientes
Barnes DE, Yaffe K. Lancet Neurology 2011;10:819-828 51
E.A.s evitables reduciendo factores de riesgo modificables
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
19 – Mayo - 2016
Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive
Impairment and Disability (FINGER). Diseño
• prevención multi-modal en ancianos en riesgo de demencia
• ensayo clínico randomizado, prueba de concepto, 5-7a
• dieta + ejercicio + entrenamiento cognitivo + control riesgo vascular
vs educación sanitaria
• 2654 cribados, 1260 reclutados (60-77a) entre 2006 –2009; CAIDE
Dementia Risk Score>6
• endpoints:
• primario: batería neuropsicológica (z-score)
• secundarios: demencia, depresión, e. cardiovascular, dependencia,
QoL, costes
Kivipelto M, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 278 52
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
Kivipelto M, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 278 19 – Mayo - 2016
Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive
Impairment and Disability (FINGER). Resultados
• datos a 2a; abandonos 12.1%
• efectos adversos infrecuentes
• cambio en z-score: 0·20 (intervention) vs 0·16 (control) p= 0.03
• mejoría: 25% en NTB, 83% ejecutiva, 150% procesamiento, 40%
memoria
• mayor efecto en portadores ApoE4
• mejoría significativa eb varios end-points secundarios
• menos riesgo de pérdida de ADL
• estos ensayos son factibles y útiles
• una intervención multimodal puede mejorar/mantener la función
cognitiva
53
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
19 – Mayo - 2016
Intensive vascular care to prevent dementia (preDIVA). Diseño
• prevención multi-modal en atención primaria
• ensayo clínico randomizado, 6a
• control vascular por enfermera 4/s vs cuidado habitual
• 3532 sujetos (70-78a) reclutados entre 2006 - 2009
• endpoints:
• primario: incidencia de demencia
• secundarios: dependencia, e. cardiovascular, mortalidad, deterioro
cognitivo, depresión
• evaluación por un comité ciego respecto al tratamiento
Richard E, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 54
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
19 – Mayo - 2016
Intensive vascular care to prevent dementia (preDIVA). Resultados
preliminares
• MMSE medio: 28, hipercholesterol 22%, BMI>30 23% DM 18.3%,
fumadores 13%
• seguimiento del endpoint primario: 3460 (98%)
• seguimiento completo: a 2ª 79%, a 4a 64%, a 6-8a 55%
• demencias incidentes: 236 (6.7%), muertes: 584 (17%)
• la TA se redujo significativamente en ambos grupos, más en el
activo y en los casos más graves
• estos ensayos son factibles y útiles
Richard E, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 277 55
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
19 – Mayo - 2016
Multi-domain Alzheimer prevention trial (MAP). Diseño
• prevención multi-modal en ancianos en riesgo de demencia
• ensayo clínico randomizado, 3 a
• intervención multimodal: dieta + ejercicio (30m/d) + entrenamiento
cognitivo
• cuatro brazos: 3 800 mg/d, intervención multimodal, intervención
multimodal + 3 800 mg/d, placebo
• evaluación a los meses m6, m12, m24 and m36
• cognitiva: MMSE, CDR, COWAT, CNT, digit symbol, trail, FCSRT
• funcional: SPPB, ADCS-ADL
• biológica
• endpoint primario: composite z-score al m36
• 1680 pacientes con defectos cognitivos subjetivos de 13 clínicas de
memoria (>70a)
Vellas B, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 292 56
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
19 – Mayo - 2016
Multi-domain Alzheimer prevention trial (MAP). Resultados
• datos a 2a; abandonos 29%
• no efectos adversos relevantes
• la intervención multimodal produce efectos significativos en el
endpoint primario
• la dieta 3 produce efecto adicional, especialmente en los que
tienen bajos DHA y ApoE4
• ambas intervenciones mejoran la actividad de FDG
• no diferencias en volumen cerebral, del hipocampo o lesiones de
sustancia blanca
Vellas B, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 292; Dufouil C, et al. J Prev Alz Dis 2015; 2: 281 57
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
Brookmeyer R, et al. Allzheimer & Dementia, 2007;3:186-191
PREVISIONES SOBRE LA PREVALENCIA FUTURA DE EA
As the average life expectancy increases, the prevalence of dementia4
and associated monetary costs are expected to increase exponentially
19 – Mayo - 2016 58
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
Brookmeyer R, et al. Allzheimer & Dementia, 2007;3:186-191
¿SON CIERTAS LAS PREVISIONES SOBRE EL FUTURO DE
LA EA?
la incidencia de demencia y EA por edad tiende a bajar en países
desarrollados
Rotterdam Study: Schrijvers EM et al. Neurology 2012;78:1456-63.
USA: Rocca WA et al. Alzheimers Dement 2011;7:80-93.
la prevalencia de demencia y EA es significativamente menor en cortes
sucesivos
USA: Manton KC et al. 2005: Adv Gerontol 2005;16:30-37.
Inglaterra: Matthews FE et al. Lancet 2013; 382: 1405-12.
Suecia: Qiu C et al. Neurology 2013;80:1888-1894.
la incidencia de demencia disminuye en una cohorte seguida durante
décadas
USA; Framingham study: Satizabal CL et al. N Engl J Med 2016;374:523-532.
La incidencia de e. Parkinson y parkinsonismo disminuye ≈ a la mitad en la
última década
Rotterdam Study: Darweesh SKL et al. Am. J. Epidemiol. 2016. doi: 10.1093/aje/kwv271
19 – Mayo - 2016 59
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
Brookmeyer R, et al. Allzheimer & Dementia, 2007;3:186-191
POSIBLES CAUSAS DE LA REDUCCION DE DEMENCIA
Intervenciones de salud pública
Extensión de la educación
Mejoras sanitarias
Atención médica
Control de factores de riesgo vascular (hipertensión, colesterol,…)
Hay Interacciones difíciles de estimar o prever
La incidencia y prevalencia de demencia no crece inexorablemente
con el aumento de la expectativa de vida
19 – Mayo - 2016 60
03. Estrategias alternativas. b) nuevos tratamientos
6. Conclusiones
61
CONCLUSIONES
La hipótesis amiloidea está aún viva
varios ensayos ofrecerán nuevos resultados en los próximos meses-años
Hay numerosas hipótesis fisiopatológicas alternativas/complementarias
la clave fisiopatológica de la EA probablemente está por identificar
Se han producido cambios metodológicos y estratégicos en la
investigación clínica
tratamiento en estadio temprano como estrategia dominante
poblaciones mejor definidas mediante marcadores biológicos
criterios diagnósticos más fiables
variables de eficacia más fiables y robustas
tratamientos no farmacológicos
programas preventivos
19 – Mayo - 2016 62
CONCLUSIONES
El paradigma terapéutico está cambiando:
previamente se buscaba (y aún se sigue buscando) un fármaco:
modificador de la enfermedad
de aplicación universal
con grandes rendimientos clínicos y económicos
actualmente se busca un tratamiento:
con efectos más preventivos que modificadores
de administración temprana
dirigido a subgrupos de pacientes
con efectos clínicos a largo plazo
Se están produciendo cambios positivos en la incidencia de demencia
La EA probablemente no se controlará mediante una “bala de oro” sino
como consecuencia de:
una progresiva redefinición y un mejor conocimiento de la enfermedad
actuaciones sobre las poblaciones de riesgo
cambios de los hábitos sanitarios, nutricionales y vitales
19 – Mayo - 2016 63