AdenoHipfisisDr. Luis Huarachi MoralesEndocrinologaUSJB 2013

PituitariaDeriva del lado rostral de la placa neuralBolsa de Rathke: invaginacion ectodermal (4ta y 5ta ss), da origen al lbulo anteriorEn la base del tercer ventrculo se forma el divertivulo que dar origen al lbulo posteriorVestigios de la bolsa de rathke pueden quedar en la linea media nasofaringea.

La bolsa de Rathke se evidencia en la 3 ss La vasculatura de la pituitaria anterior comienza en la 7 ssEl sistema portal esta establecido a las 20 ssDiferenciacin celular es durante las primeras 12 ssAcidofilas ( somatotropas y lactotropas ), basofilas ( corticotropas, tirotropas y gonadotropas )

En la semana 6 las cel corticotropas son morfologicamente identificables y se detecta ACTH a la semana 7En la semana 8 las somatotropas son inmunoreactivas a GHLa Glicoproteina alfaA la semana 12 la tirotropas y gonadotropas expresan su sub unidad betaLactotrofas a las 24ss

Hipofisis

Hipofuncin Hipofisiaria

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Insuficiencia pituitariaPanhipopituitarismo por tumores son menos de 20%Manifestacin mas comn en adultos, es hipogonadismo, debido a que se ve afectado por GH, PRL, ACTH o CortisolEn nios la manifestacin mas comn es talla bajaLas deficiencias de TSH y ACTH y deben ser evaluados de los dems ejes

Sndrome de silla turca vacaOcurre cuando el subaracnoides se extiende a la silla turca

Silla turca Vaca

CraneofaringeomaEtiologa: metaplasia del remanente de la bolsa de rathkeDeficiencia de GH es lo mas comn 50%Retardo de pubertadDeficiencia de TSH, ACTH y DI es raro 15%

Sntomas de presin intracraneana, cefalea y vmitos 40%Defectos de campos visuales 35%RMN confirma el diagnostico, el 95% son suprasellaresTratamiento con ciruga , sufre recidiva en 80% , seguido de RT , recidiva 20%

HipopituitarismoSecuencia : GH, LH/FSH, TSH, ACTH y PRLnine is: invasive,infarction, infiltrative, injury, inmunologic, iatrogenic, infectious, idiophatic, and isolated

InvasivoMacroadenomas (>10mm)Microadenomas (GH, ACTH,PRL)CraneofaringeomaTumores del SNC : Gliomas, meningiomas, cordomas, T. dermoides y epidermoidesMets: Ca. MamaAneurisma paraselas y encefalocele

Infarto1914 Simmonds Sepsis puerperal necrosis hipofisiaria1937 Sheehan, hemorragia postparto y colapso vascularMas del 75% debe ser destruida para causar hipopitiutarismoApoplejia pituitaria

InfiltrativoSarcoidosis (DI, Hipopituitarismo H-H)Hemocromatosis (hipogonadismo-hipogonadotrofico)Histoicitosis de Langheran (hipotalamo)

Injuria

InmunologicoHipofisitis linfocitica: hipopituitarismo anterior, frecuente en mujeres gestantes o en el periodo postpartoSe asocia con deficiencia aislada de ACTH o PRL

IatrogenicoCirugas TransesfenoidalRadiacin : 4500 a 5000 cGy resulta en 50-60% de hipofuncin ( Hiperprolactinemia, deficit de GH y Gonadotrofinas, mas raro es deficiencia de TSH y ACTH)Gammaknife: 15-55% de hipofuncin

InfeccionesTBC, Sfilis, Micosis

AisladasDeficiencia de GHDeficiencia de ACTHDeficiencia de gonadotrofinas: Sindrome de Kallmann. En mujeres por stress fsico o emocional, entrenamiento.

Hiperfuncin Hipofisiaria

Adenomas HipofisiariosProlactinoma 60%Adenoma GH 20%Adenoma ACTH 10%Tumores no funcionales 10%

Tratamiento QxCirugia transesfenoidalCraneotomia Frontal o temporalComplicaciones: DI transitoria (1-2ss) 15%, DI definitiva es rara; SIADH ( 5 a 14d post Qx)

SeguimientoReevaluacion de 4 a 8 semanasPRL, GH test de supresin de glucosa, Cortisol libre en orina 24hr

PROLACTINA15 Y 25% de clulasLa mayora de PRL cels parecen originarse en las GH cels Regulacin inhibitoria de su secrecin: Dopamina (rD2)

HiperprolactinemiaProlactinemia normal < 25ug mujeres

EpidemiologaHiperprolactinemia con amenorrea u oligomenorrea 10-25%Prolactinomas son el 40% de tumores hipofisiariosProlactinomas mas frecuente en mujeres (10:1) entre los 20 y 50aMicroprolactinomas son mas frecuentes en mujer y macroprolactinomas en hombres

PatologaMicroprolactinoma macroprolactinoma (raro)Pituitary tumor transforming gen (PTTG) Exposicin a estrgenosNGF (nerve growth factor)FGF

pitfalls HiperprolactinemiaMACROPROLACTINAEFECTO HOOK (PROLACTINOMAS GIANTS)*

MACROPROLACTINOMA AGRESIVO VS MALIGNO*

PRESENTACION CLINICAMUJERES: CLASICO SINDROME AMENORREA GALACTORREAHOMBRES: DISMINUCION DEL LIBIDO, CEFALEA Y DEFECTO EN CAMPOS VISUALES

PROLACTINOMA EN HOMBRES16% DE DISFUNCION ERECTIL10% DE OLIGOSPERMIA

TratamientoAgonistas dopaminergicos:Bromocriptina: Pico a las 7 horas, detectable en sangre hasta 14 hrs dosis entre 2.5 a 15/daCabergolina: detectable a las 3 hrs , permanece en plateu 48 a 120 hrs

TratamientoEmbarazoMacroadenomasMacroadenomas y embarazoSuspender tto (30-40%) vs Recurrencia

CIRUGIA10% requieren cirugaTransesfenoidalEndoscopia intranasal unilateralTasas curativas:74.7% microprolactinomas, 33% macroprolactinomasPRL se restaura en 1 a 12semanasRECURRENCIA: 18 Y 22% respectivamente

CIRUGIA TRANSESFENOIDALCOMPLICACIONES : MORTALIDAD EN MICRO 0.6%, MACRO 0.9%Rinorrea LCR : 1.9 y 3.3%Radioterapia:Gammaknife y acelerador linealComplicaciones: hipopituitarismo, dao del nervio ptico, aumenta riesgo de stroke y tumores

ACROMEGALIA*

IncidenciaLa prevalencia de Acromegalia es estimada a rango de 38 69 casos millones y la incidencia anual de nuevos pacientes es 3 o 4 por milln. Basndose en estos estudios europeos occidentales en gran parte, es evidente que ms de 1.000 nuevos casos de Acromegalia son diagnosticados anualmente en Estados Unidos.*

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GRELINA*

15% de Tumor de pituitaria Clulas somatotrofasPROP1: Prophet of Pit-1: controla el desarrollo embrionario de clulas de linaje de transcripcin Pit-1 (POU1F1) y clulas secretoras de gonadotrofinas*

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HORMONA DE CRECIMIENTOSecuencias homologas (gen ancestral comun)

75% de GH se produce en forma madura por la hipofisis 22kd*

Personas sanas tendrn menos de 0.2ug /litro 10 pulsos intermitentes en 24hrEn la noche el nivel puede llegar a 30ug/litroPicos se sobreponen a pacientes acromegalicos*

CARACTERISTICAS PATOLOGICASMas del 90% de acromegalia tienen adenoma benignos monoclonal70% tumores somatotropos son macroadenomas25% co-secretan prolactina*

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Clnica *

Efecto de masaPrognatismoDefectos de campos visualesMalaoclusionParlisis de nervios cranealesArtralgias y artritisCefaleaSndrome del tnel del carpoEfecto somticoAcroparestesiaEngrosamiento Acral, manos y piesMiopatia proximalGigantismoHipertrofia de huesos frontales

Piel y GIHipertrofia septal asimetricaHiperhidrosisCardiomiopatiaTextura oleosaHipertensionMarcas de pielFalla Cardiaca CongestivaPolipos colonicosSistema PulmonarCardiovascularApneaHipertrofia del VINarcolepsia

VisceromegaliaLenguaTiroidesGandulas salivaresHigadoBazoRion y Prostata

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LaboratorioGH en ayunas normal : 1 - 5 ng/mlAcromegalia : 5ng/ml - 500ng/ml, mas del 90% > 10ng/mlUsualmente usa sola muestra no es fiable

Test de supresin de glucosaRespuesta normal : luego de 1 hora de la toma de100mg de glucosa oral, la GH resulta menos de 1ng/mlEn acromegalia no hay supresin

Dosaje de IFG-1La hipersecrecion de GH estimula la produccin de IGF-1Se interpreta de acuerdo a edad y sexo

ImagenesResonancia magntica nuclearMas del 90% de los tumores miden mas de 1cmSi las imgenes se muestran normales considerar GH ectopica

TratamientoRemover el tumorRevertir hipersecrecinConservar funcin hipofisiaria

Criterios de remisinGH en ayunas:

TratamientoQx: (preferencia) TransesfenoidalAnlogos de la somatostatina, agonistas de dopamina Radiacin

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Sndrome de Cushing*

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Test de supresionTeoria: un adenoma corticotropo o un EAS no respodera a la dezametasona y si lo hara una pituitaria normalLDDST: 18% de pacientes con enfermedad de Cushing demostrada presento supresion a 5ug/dl(135nmol/L);y 8% mostro supresion a menos de 2ug/dl( 1.8ug/dl(50nmol/l), luego de una noche de 1mg dexametasona,ameritara evaluacion; sensibilidad 95-98%, pero especificidad disminuye*

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Test no invasivosI.- ACTH basalPara diferenciar hipercortisolismo dependiente de independienteTwo-site inmunometric assay (IRMA) mas confiable en discriminar un bajo de suprimido nivel de ACTH ( < 10pg/ml;2.2pm/L)Muestra colectada en cualquier momento, ya que el nadir en CS se ha perdido.Tomar ACTH en multiples ocasiones para asegurar precision.Usar tubos EDTA(cido etilendiaminotetraactico) pre-enfriados, transporte frio y pronta refrigeracion y centrifugacion. *

Supresin de ACTH (< 5pg/mL;1.1pmol/L) indentifica un ACTH independienteNo son necesarios mas test bioquimicos y la imagen de glandulas adrenales localizara la anormalidad( adenoma unilateral o carcinoma o desorden adrenal bilateral)ACTH normal o elevado( >15pg/mL;3.3pmol/L) indicaria tumor productor de ACTH.ACTH entre 5 y 15pg/mL(1.1-3.3pmol/L) sugiere por lo general CS dependiente de ACTH.Adisionalmente suprecion de DEHA sulfato soporta el diagnostico de un desorden ACTH independiente*

Test de supresin de altas dosis de dexametasonaBase: tumor pituitario corticotropo conserva sensibilidad al feedback negativo por glucocorticoides, pero el EAS NO!Sensibilidad luego de HDDST para deteccin de CD : 65% - 100%; especificidad para EAS: 67% -100%Liddle describi su original test 6-das: estableciendo el criterio de 50% de supresin del 17-hidroxisteroide urinario al da 2(siguiendo: dexametasona 2 mg/6h x48h), consistente con diagnostico de CD.*

Tests invasivos para diagnostico diferencial de sndrome de cushing ACTH dependientesMuestra de seno petroso inferior (IPSS): muestras seriadas obtenidas de cada seno petroso y en venas perifricas para dosar ACTH.Toma de muestra: 1 y 0 los min. antes y en de 3, 5, y 10 min. despus de la administracin de CRH ; en CD hay una central-perifrica ACTH gradiente lo que es ausente en el EAS. solo se debe practicar en quien ya se identifico como hipercortisolismo ya que no diferencia entre sujetos normales de enfermedad de cushing, es tcnicamente exitoso en un 85-99%El radio debe ser de 3.0 central-perifrico ACTH para CD.EAS radio menor de 2.0*

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Combinando reportes de 726 pacientes quienes tuvieron CD y 112 quienes tuvieron EAS, se mostr un diagnostico con sensibilidad y especificidad por IPSS de 94%Angiografa de sustraccin digitalHipoplasia del seno petroso 0.8%Causas de falso: periodos de normocortisolemia intermitente en los EAS y falsos positivos causados en CRH-secreting tumors*

IMAGENESRMN pituitariaCS-ACTH dependientesMas sensible a microadenomasEstudio de pituitaria y no cerebroImgenes usando un 1.5-T magnet (resolucion)Adenoma corticotropo es hipodenso en RMN y falla a la administracion de gadopentetate dimeglumide (Gd-DPTA) contrast. Solo un 5% de microadenomas lo captaran, sern isointensos con el realce pituitarioSensibilidad limitada a 50-60%, sumandole la limitacin de la sensibilidad y especificidad por la presencia de incidentalomas en mas del 10% en poblacin normal, con mas de 6 mm la mayoria*

El confiar en el IPSS para EASNo necesitara invasion: el estudio de RMN en caso de masas con mas de 6mm+clnica+bioqumica dinmicaSe estudio la posibilidad del uso de MRI con 1mm Spoiled Gradient Recalled Acquisition in the Steady State Technique (SPGR) comparado con SESensibilidad superior 80% vs 49% pero mas falso positivos 4% vs 2%*

Imagen adrenalCT o MRI para descartar ACTH-independientesAmbos sirven para indentificar carcinoma adrenalSugiere adenoma benigno tumor menor de 4cm, valor de atenuacin de < 10 hounsfield en TAC sin contraste, homogeneo y bordes regulares.adenoma autonomo incluye atrofia de la contralateralEn ausencia de atrofia de la contralateral, se debe reconsiderar la bioquimica, se debe considerar ACTH dependiente hiperplasia micro o macronodular adrenal.*

EAS (ectopic adrenocorticotropin syndrome)TAC, RMN, medicina nuclearLa causa mas comunes son tumores carcinoides en pulmones, bronquios, pancreas y timo.Carcinoma medular de tiroides, feocromocitomas, gastrinoma y carcinoma de celulas pequeas deben buscarseMuchos de estos expresan receptores de somatostatina facilitando su localizacion unsando imagen nuclear como somatostatin receptor scintigraphy (SRS)*

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Action of GH receptor antagonist, somatostatin receptor ligands (SRLs), and dopamine agonists. Normally a single molecule of GH binds two GH receptors through sites 1 and 2, and the GH signal transduction pathway is activated. Pegvisomant increases binding of GH receptor to site 1 and blocks binding at site 2 to prevent functional GH-receptor dimerization, initiation of GH action, and induction of IGF-I synthesis and secretion. The peripheral effects of excess GH are antagonized at the cellular level, independent of the presence of somatostatin or dopamine receptors on the pituitary tumor. SRLs inhibit GH secretion and IGF-I synthesis and suppress pituitary tumor growth. GH-secreting adenomas express predominantly SST2 and SST5. BIM, bisindolylmaleimide; D2R, dopamine D2 receptor; GH, growth hormone; GHR, growth hormone receptor; GHRH, growth hormonereleasing hormone; GHS, growth hormone secretagogue; IGF, insulin-like growth factor; JAK2, Janus kinase 2; MAPK, mitogen-activated protein kinase; P, phosphate; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; SHC, Src homology-containing protein; SOM, somatostatin; SRIF, somatostatin; STAT, signal transducers and activators of transcription; SST, somatostatin. (Adapted from Melmed S. Medical progress: acromegaly. N Engl J Med 2006;355:2558-2573. Erratum in N Engl J Med 2007;356:879; Heaney AP, Melmed S. Molecular targets in pituitary tumors. Nat Rev Cancer. 2004;4:285-295.)