patogenia del virus de la rabia

7/23/2019 patogenia del virus de la rabia

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VIRUS DE LA RABIA

Debido a su envoltura con espículas, estructura interna helicoidal, ARN

monocatenario no segmentado y de polaridad negativa, estructura muy particular

en forma de fusil y propiedades fisicoquímicas y de replicación en el citoplasma se

clasifica en la familia Rhabdoviridae del orden Mononegavirales donde también se

encuentra la familia arami!oviridae y la familia "iloviridae# $os Rhabdovirus que

infectan animales pertencen a los generos%

• &esiculovirus 'estomatitis vesicular(

• $yssavirus 'virus rabia(

• )phemerovirus ' virus de la fiebre efímera bovina(

PROPIEDADES*on fr+giles, inactivados por el calor, los rayos ultravioletas, la desecación, los

solventes org+nicos y la tripsina, estables a - y ./, se conservan varios días a

012 y a mayor tiempo a 3 4/12#

MORFOLOGÍA

$a dimensión del &R es cerca de .// a 5// nm de largo y 4- nm de ancho,

presenta cinco proteínas estructurales% 6, M, $, N* y N 'N(# $a cubierta de lípidos

y lipoproteína constituye la glicoproteína 6 'proteína 6( y hacia ella se producen

los anticuerpos neutrali7antes# $a proteína de membrana o matri7 'proteína M( es

importante como intermediario y catalítico entre y dentro de la envoltura viral y la

nucleoc+pside 'N2(# 8na transcriptasa 'proteína $( que est+ formada de 9 .09

amino+cidos, representa -0: del genoma, es importante en la transcripción# $a

fosfoproteína 'proteína N* o proteína M o proteína ( formada por 9;4

amino+cidos tiene dos formas con diferentes e!tensiones de fosforilación,

originalmente considerada como componente de la envoltura viral# $a proteína

se une a la N para la síntesis del ARN viral, esta unión se asocia con la cadena

ligera de la dineína celular, que est+ involucrada en el transporte de la N2 viral através de los a!ones neuronales# <oriumi con el propósito de conocer la función y

los cambios conformacionales de la proteína , usaron un anticuerpo monoclonal e

identificaron un epítopo lineal locali7ado en la región 2=terminal de la proteína ,

que tiene una conformación específica para estar e!puesto sólo cuando la

proteína est+ asociada a la N2# $a región del epítopo es esencial para que la

proteína se asocie con la N2, pero no para la formación de comple>os libres de



N= con nueva proteína N sinteti7ada# $a proteína N 'nucleoproteína( encapcida al

ARN viral eficiente y específicamente para formar el comple>o ribo nucleoproteína

que proporciona el molde para la transcripción y replicación del ARN por el

comple>o de polimerasa viral, el cual incluye la proteína y la $# $a proteína N

constituida de 0-/ aa# interviene en la inmunidad humoral y celular, es la de mayor

importancia diagnóstica al detectar su antígeno# $as proteínas internas $, N y

forman un comple>o con el ARN viral para formar la nucleoc+pside 'RN o

ribonucleoproteína(# )l genoma del &ius mide casi .9?b y codifica para cinco ARN

mensa>eros monicistrónicos que traducen para las cinco proteínas descritas

$a envoltura de los virus se

obtienen por gemación a través

de la envoltura de la célula

hospedera, son dos proteínas

de envoltura% la proteín 6@ y la

proteína M#

• La glicoproteína (GIP)

)sta proteína forma espículascaracterísticas de la envolturade los Rhabdovirus #Representa apro!imadamente

un tercio de la masa proteínica viral# )st+ constituida por 5 dominios% unectodominio de 05 amino+cidos, un dominio transmembronario de 99 aa y undominio citoplasm+tico de 00 aa#

8na parte del dominio citoplasm+tico es indispensable para que el ensamble de laproteína 6 se efectBe normalmente en las partículas virales, ya que interactuaríafuertemente con la proteína de la matri7 viral 'M( y las proteínas de lanucleoc+pside, y para que la proteína sea inmunógena#)sta proteína es responsable de la adsorción específica del virus a su aceptor potencial presente en la superficie de las células# Después de la endocitosis de lapartícula viral y su transporte a los lisosomas, ba>o el ph +cido sufre un cambio deconformación que le permite unir la envoltura viral con la membrana lisosomal#)sta fusión tiene por consecuencia inyectar la N2 r+bica en el citoplasma dondese desarrollan las polimeri7aciones del ARN viral#$a proteína 6 también tiene propiedades de inmunogenicidad, la cual depende de

su conformación tridimensional# $os anticuerpos inducidos por la proteína 6 o6$, en su mayoría, inhiben la infección siendo neutrali7antes# $os anticuerposneutrali7antes aparentemente protegen al prevenir la fi>ación del virus a suaceptor celular, también pueden actuar por inhibición de la fusión con lamembrana endosomal a ph +cido# )stos anticuerpos son utili7ados en lavacunación preventiva ya que son considerados como el factor inmunitario masimportante para la protección#



Proteína M o tercera proteína !e en"olt#ra (EP$%)

Proteína no glicolisada y no es fosforilada y muy b+sica de 9// aa de longitud#

"orma parte de la membrana viral y sirve de unión entre la N2 y la envoltura viral#

$a proteína de envoltura ')=5( se une por fuer7as iónicas a la proteína de N2,esta se une con su base a otra proteína de N2 y entre las dos forman un canal

rico en amino+cidos b+sicos 'lisina y arginina( para fi>ar el ARN, )=9 actBa como

laso entre las proteínas para estabili7ar el virión#

$a )=5 parece ser una proteína reguladora de la producción viral, por el hecho de

que anticuerpos anti=M r+bica inoculados por micro inyección en la célula infectada

aumentan la producción viral

• proteína & o n#cleoproteína &'P

$a proteína N que encapsida genoma est+ involucrada en el cambio de latranscripción y replicación viral, adem+s protege al ARN recién sinteti7ado de los

ataques en7im+ticos y le confiere estabilidad funcional#

)s la m+s abundante en el *N2 y los cultivos celulares, pareciendo ser el

antígeno que se detecta en el diagnóstico de laboratorio para la técnica de

inmunofluorescencia#

"avorece la respuesta inmune celular y humoral, ya que aumenta la producción de

anticuerpos neutrali7antes por lo que se dice que tiene efecto adyuvante, se ha

considerado como un superantígeno debido a que si se compara consuperantígenos convencionales, su respuesta es similar, también favorece la

respuesta <9 'aumenta la @$=0 e @$=./(# )s un superantígeno e!ógeno específico

de &C en humanos y &C en ratones# De la proteína N depende la maduración

antigénica cuando se fosforila en el residuo de serina de la posición 5; y por la

presencia de una caseína celular# )s el antígeno de mayor importancia diagnóstica

en te>idos infectados# )l gen que codifica para la proteína N se usa en la

epidemiología molecular de la rabia y otros $yssavirus# uede ser utili7ada como

acarreador de proteínas e!traEasF por tanto, es Btil para el aumento de proteínas

virales

)sta proteína se detecta en el diagnóstico de laboratorio por la técnica de

inmunofluorescencia, debido a que es un antígeno abundante en el sistema

nervioso central y en los cultivos celulares#

A diferencia de los antígenos cl+sicos que asociados a una molécula de clase @@

del comple>o principal de histocompatibilidad inducen la activación de una cantidad

restrictiva de clones de linfocitos < altamente específicos, los *Ag son capaces de



activar fuertemente los linfocitos de manera policlonal sin importar su

especificidad# $a Bnica condición es que e!presen una cierta cadena &G del

receptor <# Así los *Ag activan alrededor de ./ /// veces mas linfocitos que los

antígenos#

• Proteína &S o EP$%

)s un componente estructural menor del virión# )sta proteína se acumula en el

citoplasma de las células infectas# De esta propiedad la proteína N* toma su

designación inicial de no estructural

<res de las proteínas virales se encuentran en proporciones equimolares en el

virión% 6@, N2 y )=5 con .4// unidades por virión y la )=9 se encuentra en

proporción de una por cada 9 unidades de las otras tres proteínas, esto se debe a

que los elementos se encuentran combinados en proporción 9%9%9 de 6@, N2 y

)=5, estas >unto con )=9 constituyen una unidad# )ste conglomeradomultiproteíco formaría las subunidades que unidas por el +cido nucleico del virus

forman una cadena visible al microscopio electrónico como una cinta ondulada

cuando se rompe el virión# )=9 actBa como laso entre las proteínas para

estabili7ar el virión#

Proteína L

Denominada $ por large, a causa de su peso molecular '.;/ HD( posee mBltiples

funciones en7im+ticas, esta proteína es la ARN polimerasa ARN= dependiente

estrechamente asociada a la proteína N*#

RA&SMISI*& + PAOGE&I'IDAD

$os hospderos naturales son carnívoros y murciélagos# $a mayoría de los

mamíferos pueden ser infectados e!perimentalmente#

$a diseminación al humano y animales es casi siempre por mordeduras# $os

murciélagos vampiros, fugívoros e insectívoros también transmiten al virus por

mordeduras# ay casos raros de infección en humanos por inhalación, por e>emplo

en cuevas de murciélagos infectados y laboratorios, y por te>idos infectados

empleados con transplantes#

)l virus se distribuye ampliamente dentro del animal infectado, sobre todo en el

sistema nervioso, saliva, orina, linfa, leche y sangre# $a recuperación solo puede

darse en murciélagos , en los cuales el virus se adapta en las gl+ndulas salivales#

$os factores que intervienen en el desarrollo de la rabia en el animal receptor,

factores como la virulencia de la cepa, la cantidad de virus infecciosos en la saliva,



edad y estado inmune del huésped, sensibilidas de la especie, profundidad de las

heridas y distancia del virus del sitio de entrada al *N2#

Después de la inoculación el virus puede replicarse limitadamente, en el sitio de

inoculación, en los mBsculos o el te>ido con>untivoF y sobrevive durante varias

horas o incluso días en el te>ido muscular local# $as espigas de glucoproteínasobre la superficie viral son la adhesina viral que se enla7a con receptores de

acetilcolina sobre las células huésped# Después penetra a los nervios períféricos

en las uniones neuromusculares y se propaga por los nervios al *N2# )l virus se

propaga al *N2 mediante el flu>o a!opl+smico centrípeto a una velocidad de

5mmIhora y se disemina de forma amplia por el te>ido nervioso mediante difusión

intraa!onal#

)n las neuronas el virus entra por endocitosis, la membrana viral se fusiona con la

lisosomal y la nucleoc+pside se libera en el citoplasma# $as células no poseen

en7imas capaces de replicar el ARN viral# o lo tanto, las partículas virales deben

codificar y transportar su propia ARN=polimerasa ARN=dependiente para iniciar la

transcripción del genoma en varias cadenas positivas 'ARNm( y posteriormente

sinteti7ar un ARN antigenómico positivo# $as cadenas positvas de ARNm son

utili7adas para sinteti7ar las proteínas virales en los polisomas# $a cadena

antigenómica es utili7ada como matri7 intermediaria para la replicación del ARN

viral de polaridad negativa# )stas reacciones se llevan a cabo en el citoplasma#

$a transcripción sigue el orden de los genes en el genoma y produce en

cantidades decreciente el ARN líder y posteriormente los - ARN, monocistrónicos,

encasquetados y pliandenilados correspondientes a las proteínas N, N*, M, 6 y

$#

$as proteínas N, N* y $ recién formadas se asocian con el ARN viral y forman la

N2# $a función de la proteína N es proteger el ARN genómico de la degradación

en7im+tica por parte del hospedero, enseguida se piensa que la N2 estabili7ada

por la proteína M se adhiere a fragmentos de la membrana citoplasm+tica que

contiene moléculas de proteína 6# $a asociación conduce a la gemación de una

partícula viral a partir de la membrana plasm+tica o del retículo endoplasm+tico#

)l virus calle, el ARN se replica en varias 7onas de la neurona form+ndose

corpBsculos de negri# )stos est+n llenos de nucleoc+pside virales y su presencia

es patognomónica de la rabia, pero no se observa cuando menos el 9/: de los

caso, por tanto la ausencia de corpBsculos no e!cluye el diagnóstico de rabia#



)l virión sale y se disemina de forma centrífuga por el interior de las

ramificaciones de las células nerviosas, es liberado en los terminales de los

a!ones e infecta a muchos órganos como la gl+ndula salival subma!ilar, p+ncreas,

riEón, cora7ón, retina y córnea#

I&FE''I*& 'LÍ&I'A

,#-ano. presenta una fase pon!r/-ica0 la cual dura de 9 a ./ días, se

manifiesta con anore!ia, cefalea, fotofobia, nausea, vómito, malestar faríngeo,

parestesia, escalofríos, labilidad emocional y fiebre# J una fase neurológica

agunda que se manifiesta con nerviosismo, comportamiento agesivo,

hipertonicidad muscular, aprensión, alucinaciones, lagrimeo, dilatación pupilar e

incremento de la salivación y la sudación# idrofobia, luego se continua con las

convulsiones o coma y luego muerte, principalmente por par+lisis respiratoria,

después de 9 3 4 días después del inicio#

Perro.% se transmite por mordeduras, el periodo de incubación es de ./ días a 9

meses o mas, puede presentarse en forma furiosa y paralítica

Ra1ia F#rio.a comprende la 2a.e pan!r/-ica, que se caracteri7a por el

cambio de conducta del animal, se esconde en lugares oscuros, tiene agitación,

anore!ia, irritación en el lugar de la mordedura, estimulación de las vías

genitourinarias, ligero aunmento de la temperatura y de>an de comer y beber# $a

2a.e !e e3citaci/n ocurre después de . a 5 días de aparecidos los primeros

síntomas, se acentBan la agitación y e!citación, el animal se vuelve agresivo y

con tendencia a morder, presenta salivación abundante y no deglute la saliva

debido a la paralisis de los mBsculos de la deglución# $a 2a.e ter-inal se

presenta con convulsiones generali7adas, incordinación muscular y par+lisis de los

mBsculos del tronco y de las e!tremidadesF la muerte del animal puede ocurrir

después de 5 a 0 días aparecidos los síntomas#

Ra1ia paralítica atontada o muda, se caracteri7a por los síntomas

paralíticos, la fase de e!citación es corta o est+ ausente, la par+lisis empie7a por

los musculos de la cabe7a y cuello, hay dificultad en la deglución, caída del

ma!ilar inferior, deshidratación, paralisis de las e!tremidades y del resto del

cuerpo# $os animales rara ves tratan de morder o pueden hacerlo, se produce el

coma y la muerte# )l curso de la enfermedad es de . a .. días#

En 1o"ino. transmitida por vampiros, el periodo de incubación es de 9- a .-/

días o mas# $os animales se ale>an del grupo, pupilas dilatadas, pelo eri7ado,

somnolencia y depresiónF tienen un movimiento anormal de las e!tremidades

posteriores, lagrimeo, catarro nasal, inquietud, hipersensibilidad en el lugar de la

mordedura, incoordinación muscular, contracción de musculos del cuello, tronco y



e!tremidades, dificultad de la deglución, mugido anormal y emaciación,

segregación de baba amarillenta y estreEimiento pronunciadoF los ataques de la

furia son raro# )n ganado lechero la lactancia cesa abruptamente#

ASPE'OS I&MU&IARIOS

Re.p#e.ta in-#ne innata

$a R@ innata constituye un sistema de alerta preco7 para detectar y combatir

infecciones de cualquier tipo# Al contrario de la inmunidad adaptativa 'anticuerpos,

inmunidad celular específica(, la innata es de activación r+pida y no genera

memoria inmunológica# )ste sistema de defensa no tiene la e!quisita especifi

cidad de la inmunidad adaptativa, pero reconoce de manera muy eficiente clases

genéricas de moléculas producidas por mBltiples y variados agentes patógenos,

incluidos los virus# 2uando detecta alguna de estas moléculas e!traEas, el sistema

inmune dispara una respuesta de protecciónF en ella el sistema inmune se

esfuer7a por detener al agente patógeno# $a defensa se inicia mediante los

receptores tipo toll '<$R de <oll=liHe receptors(, una familia de proteínas que media

la respuesta inmune innata, se encuentran ampliamente distribuidas en la escala

7oológica, desde los crust+ceos e insectos hasta el ser humano# *e ha

determinado que los <$R reconocen moléculas b+sicas para la supervivencia de

bacterias, virus, par+sitos y otros patógenos# Actualmente se reconocen decenas

de distintos <$R que reconocen moléculas específi = cas 'el <$R9 se une al +cido

lipoproteínico, un componente de la pared bacteriana(# ara el caso de los virus y

el de la rabia no es la e!cepción, los <$R m+s importantes son el <$R5 que

reconoce el material genético de los virus y el <$R; que reconoce secuenciasrepetitivas del genoma propias de los virus y de las bacterias denominadas 2p6

que son no metiladas# )n los virus los componentes de éstos presumiblemente

activan al sistema inmune innato, pero poco se conoce acerca de su identidad o la

ruta involucrada en su reconocimiento# )n la infección viral, la respuesta inmune

innata también se reali7a a través de la inducción de interferones tipo @ '@"N=K e

@N"=C(, así como por la activación de células N?# $a doble cadena de ARN viral

que se produce durante el ciclo replicativo puede inducir la e!presión de estos

@"N=K e @"N=C por la célula infectada# )n la respuesta inmune innata las células

N? producen citocinas, tienen actividad citotó!ica y son efectoras contra

infecciones virales# )stas células se caracteri7an fenotípicamente por la e!presión

de 2D-, ausencia de 2D5 y producción de @"N=L, que tiene actividad

inmunorreguladora, antiviral y su actividad se puede incrementar por la citocina @$=

.9, que se produce tempranamente en la respuesta a la infección viral# $os

macrófagos representan parte esencial de la inmunidad innata, cuando estas

células detectan una infección viral sinteti7an mBltiples mediadores inflamatorios,

como citocinas '@$=., @$=(, quimiocinas, ó!ido nítrico 'N(, proteínas del suero,



en7imas e interferones# )stos mediadores intervienen en mecanismos antivirales o

rutas de acceso intraviral# $os monocitos y fibroblastos también son capaces de

sinteti7ar estas citocinas, pero aBn no se conocen los mecanismos que inducen la

producción de interferones tipo @# $os @"N=K e @N"=C activan la ruta de seEali7ación

A?=*A< y con ello induce la e!presión de varios genes# 8no de éstos codifica

para la en7ima 9O=-Ooligo=adenilatosintetasa '9=-'A(sintetasa(, que activa una

ribonucleasa 'RNAsa $( y degrada al ARN viral# tros genes activados por la

unión de estos dos interferones inducen una proteína cinasa específica llamada

dsRNA dependiente de proteína cinasa '?R(, que inactiva la síntesis de

proteínas y bloquea la replicación viral en las células infectadas# mostraron que

administrando antígenos de &R son tomados por los macrófagos y llevados a los

nódulos linfoides y al ba7o# A pesar de estos datos, la respuesta inmune innata

contra &R no est+ estudiada en su totalidad# or otra parte, mediante

inmunohistoquímica y microscopía electrónica se locali7aron macrófagos

reclutados en los sitios de inoculación de &R, en estos sitios de infección losmacrófagos indu>eron respuestas proinfl amatorias que ayudaron a la eliminación

de los virus#9/ $os virus se replican me>or cuando las células son activadas, por lo

que muchos virus pueden activar deliberadamente a las células para aumentar la

infección viral y la replicación 'factores de activación, factores de crecimiento y

superantígenos(# )l complemento también participa en la respuesta inmune innata#

$as moléculas que regulan el complemento son importantes para evitar la

activación de éste# $os virus tienen estrategias para evadir la inmunidad mediada

por anticuerpos y complemento y manipulan la respuesta inflamatoria producida

por el portador# )stas estrategias incluyen la incorporación de proteínas que

regulan el complemento del huésped dentro de la envoltura del virión y lae!presión de proteínas virales que regulan el complemento# )l virus vaccinie

puede inhibir las rutas cl+sica y alterna del complemento y así escapar de la

neutrali7ación a través de anticuerpos y protege a la progenie del virión del ataque

del complemento del huésped#9. Adem+s de los mediadores de la de la respuesta

inmune innata contra los virus, se involucran otras moléculas como el ó!ido nítrico

'N( que suprime la síntesis de ARN del virus de la rabia, reduciendo el nivel de

e!presión de las proteínas 6, $ y N, que es de nuestro interés#

Lo. .#perantígeno. (SAg)

pueden activar gran nBmero de linfocitos <, ya que no son internali7ados ni

procesados por las células presentadoras de antí= geno# Menos de /#/.: de

linfocitos < responden a un *ag, entre -: y 9-: de linfocitos < pueden responder

a un antígeno de otro tipo# )n .;;9 se informó que la N2 del &R es un *Ag

específico para linfocitos < humanos &C, que se une a cadenas $A clase @@K y

es potente activador de linfocitos < en las vacunas contra la rabia# )n linfocitos de



amígdalas humanas se evaluó la capacidad del *Ag de N2 de &R para activar la

proliferación celular, la producción de citocinas y anticuerpos# $a activación

producida por el *Ag de la N2 se comparó con *Ag derivados de *taphylococcus

'*)) y <**<=.(F a pesar de una débil actividad mitogénica de linfocitos <

restringida a células <2D0, la N2 disparó en los linfocitos G la producción de

inmunoglobulinas 6 '@g6( 'en cantidades similares a las producidas por los *Ag

de *)) y <**<=.(, y no disparó la producción de @gM# $as citocinas producidas

por activación de la N2 fueron @$=0 e @$=./, ello sugiere que el *Ag de la N2

induce una respuesta <9# $as citocinas producidas por activación de <**<=.

fueron @$9 e @"N=L lo que sugiere que <**<=. induce una respuesta <.# )l patrón

<9 inducido por el *Ag de la N2 podría e!plicar la capacidad para incrementar la

respuesta de anticuerpos in vivo 'a un antígeno inyectado simult+neamente(# $a

N2 de la rabia puede disparar la activación de células G policlonales, como otros

*ag#50 Astoul et al# 5- informan que la N2 del &R es un *Ag e!ógeno específi co

&C en humanos y &C en ratones# )stos autores estudiaron el efecto del *Ag dela rabia, en respuesta a un antígeno no relacionado, el virus de la infl uen7a, y

compararon la respuesta en dos cepas de ratones congénitas% GA$GIc y GA$GId9#

$os primeros responden al *ag de rabia, mientras que los segundos no responden

por carecer del receptor de células < &C# )n ratones GA$GIc, la coinyección del

*Ag de rabia con el virus de influen7a inactivado produce incremento r+pido y de

larga duración en los títulos de anticuerpos @g6 e @gM específicos contra el virus,

incluyendo anticuerpos protectores, inhibidores y hemoaglutinantes, también se

incrementó la proliferación antígeno específica, así como la secreción de @$=9 e @$=

0 por linfocitos de nódulo linfoide, cuando se compararon con los ratones que sólo

recibieron el virus de la influen7a# *in embargo, en ratones GA$GI d9 durante elestablecimiento de la respuesta primaria, el aumento en las células < estimuladas

estuvo restringida a células <2R &C# )stos datos establecen que el *Ag de la

rabia estimula respuestas < y G específicas a antígenos no relacionados, esta

propiedad es la responsable de la capacidad adyuvante de la N2#

DIAG&*SI'O

M#e.tra po.t-orte- )ncéfalo 'asta de amon(, cerebro 'corte7a(, cerebelo,

bulbo raquídeo, gl+ndulas salivales, ganglios nervioso, impronta de córnea, piel,

folículos pilosos# )n la obtención de estos se utili7a una sección de piel de -= mmde di+metro de la región posterior del cuello a la altura de la línea del cabello, la

muestra debe contener almenos ./ folículos pilosose incluir los nervios cut+neos

de la base del folículo#

Ai.la-iento !el "ir#. Mediante cultivo celular en células de neuroblastomao en

células de riEón de hamsters recién nacido# )l virus de la rabia, que no es

citop+tico, puede detectarse en los cultivos utili7ando antisuero con>ugado#



In-#no2l#ore.cencia detecta el antígeno viral presente en los cuerpos de

inclusión intracitoplasm+ticos en encéfalo, cerebro, cerebelo, bulbo raquídeo,

impronta de córnea# $os cuerpos de inclusión intracitoplasm+ticos o corpBsculos

de negri, presentes en el cerebro o la medula espinal, son nítidamente

demarcados, m+s o menos esféricos, de 9 a ./ um de di+metro, y poseen una

estructura interna característica con gr+nulos basófilos en una matri7 eosinófila#

2ontienen antígenos del &R, su halla7go constituye un diagnóstico positivo, pero

el hecho de no encontrarlos no e!cluye definitivamente la rabia

,i.topatología se observan cuerpos de inclusión intracitoplasm+ticos o

corpBsculos de negri#

Inoc#laci/n en rat/n se inocula una suspensión de cerebro de animales

sospechosos de estar infectados con el virus r+bico, a ratones >óvenes por vía

intracerebral# )l resultado es positivo si los ratones presentan signos clínicos a los

.4 días de la inoculación y en el cerebro de los ratones se encuentran corpBsculosde negri#

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patogenia del virus de la rabia

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