ParámetrospK/pD enlaoptimizacióndel

usodeantimicrobianos

FRANC I S CO S I LVA O .

MÉD I CO M I C ROB IÓ LOGO

SERV I C IO D E L A BORATOR IO C L Í N I CO

HOSP I TA L C L Í N I CO UN I V E RS I DAD D E CH I L E

¿Quéantibióticoutilizar?

Mujer,38años,antecedentesdeITUarepetición.Presentanuevoepisodiodemolestiasurinarias.AcudeaS.Udondeingresafebril38.5°C,taquicardia,hipotensaquesemanejaconvolumen.Recuentohematológicocon15.000lecucitos/mm3

Entrootrosexámenessetomaurocultivoyhemocultivoseiniciatto.Antibióticoempírico

Hemocultivo:◦ E.colialas16hrasdeincubación

CIM(ug/mL)

Interpretación Pto.decorte

Pip/taz 8 S <=16/4

Cefotaxima 2 I <=1

Ertapenem 1 I <=0.5

Imipenem 1 S <=1

Ciproflox 2 R <=1

Amikacina 4 S <=16

Introducción

Aumentoalarmantedelaresistenciaalosantimicrobianos

Problemadesaludpúblicaconimportantesvariacionesgeográficas.

Variasmanerasdeenfrentarlo◦ Desarrollodenuevosantimicrobianos◦ PrevencióndelasinfeccionesenlacomunidadeIAAS◦ Usodeterapiasavanzadas◦ Optimizacióndelusodeantimicrobianosyaconocidos◦ Combinaciones◦ Nuevasdosis◦ Diferentesmanerasdeadministrarelantimicrobiano

OptimizaciónutilizandoPK/PD

UlldemolinsCriticalCareClin,2011.27:1- 18

SelecciónSNCAbdominalPulmón

SusceptibilidadConocerlaCIMdelmicroorganismo

IndividualizacióndosisOptimizarlaexposiciónAlteracionesfarmacocinéticas

Conceptos:PKyPD

CriticalCareClin,2011.27:1- 18

Dosis ConcentracionPlasmatica

Concentracionensitio accion Efecto Outcome

Clinico

Farmacocinetica (PK)Distribucion temporal

ATBenelpac.

Farmacodinamica (PD)Relacion:

concentracion/efecto

RelaciónPK/PD

Dosis

ConcentraciónVs

Tiempo en plasma

Efecto farmacológicos

PK PD

Craig,CID1998;26(January)MoutonDrugResistanceUpdates14(2011)107–117

PropiedadesFarmacocinética:Generalidades

ATBHidrofilicos ATBLipofilicos

BajovolumendistribuciónEliminaciónrenal

Bajapenetraciónintracelular

AltovolumendistribuciónEliminaciónhepatica

Altapenetraciónintracelular

AumentovolumendistribucionClearencedependef(x)renal

VolumendistribuciónigualClearencedependef(x)hepatica

B- LactamicosAminoglicosidosGlicopeptidos

LinezolidColistin

QuinolonasMacrolidosLinosaminasTigeciclina

CriticalCare,2009.37

Indicadores PK/PD

MoutonDrugResistanceUpdates14(2011)107–117CritCareMed2009Vol.37,No.3

IndicadoresPK/PD

CriticalCareClin,2011.27:1- 18

ClasificaciónATB IndicadorPK/PD Definicion Ejemplo

Tiempodependiente T>CIM %Tconcentracion

>CIM

B- lactamicosCarbapenemsLincosamidas

Concentracióndependiente Cmax/CIM

RazonconcentracionpeakvsCIM

Aminoglicosidos

Concentraciónytiempo

dependienteAUC/CIM RazónAUCen24h

vsCIM

QuinolonasGlicopeptidosTigeciclina

• Sedebeconocerlasusceptibilidaddelagentealantimicrobianoautilizar(CIMyrelaciónalpuntodecorte).

• Elantibióticodebellegaralsitiodeinfección.

• Ladosismáx.deunatb.estálimitadaporsutoxicidad.

• Considerarestadoanormaldefunciónrenalyhepáticomodificanlafarmacocinética.

• Elusoconcomitantedeotrosfármacospuedemodificarladisponibilidaddebidoainteraccionesimportantes

• Desconocimientodelcomportamientodelantimicrobianoenpoblacionesespeciales

ConsideracionesenlaoptimizaciónPK/PD

PuntosdeCortesegúnCIMypk/pd

Puntodecorte

ANTIMICROBIANO PK/PD CLSI2010 CLSI2016

Pip/taz 4/4– 16/4 64/4(16/4) 16/4

Cefepime 1– 4 8 8(2)

Cefotaxima 0.5 8 1

Ceftazidima 4– 8 8 8(4)

Imipenem 4 4 2(1)

Ciprofloxacino 0.125 1 1(0.06)

InfectChemother21(2015)319e329

PuntosdecorteenPseudomonasaeruginosay(Enterobacterias)

Parámetrosóptimospk/pD segúnantibiótico

InfectChemother21(2015)319e329

Meropenem:PK/PDDelmodeloanimalalpaciente

ClinInfectDis,2008.47:S32– S40

Modeloanimal:%TsobreCIM

Modelohumano:%TsobreCIMmayor40%

Modelopredictivo.SimulacióndeMontecarlo

Mejoranresultados

bacteriológicos?

PK PD

¿Quéseesperaconestaoptimización?

CritCareMed2009Vol.37,No.3

0

Cmax:CIM

Concentración

Tiempo (Horas)

CIM

Efecto Post Antibiótico

¿OpcionesparaoptimizaciónCmax/CIMdeAminoglicosidos?

MooreRDetal.JInfectDis.1987;155:93-99

AmikacinarequieretargetfarmacodinamicosdeCmaxde8–10veceslaCIM(Cmaxof60–80mg/L)

OPTIMIZACIONPK/PDCmax>CIM

Revisitingtheloadingdoseofamikacinforpatientswithseveresepsisandsepticshock(2010)

◦ Estudioabierto,prospectivo,multicentrico.◦ 74pacientes◦ DiagnósticodeSépsisseveraoShockséptico◦ EnterobacteriaceaeandPseudomonasaeruginosa(CIM=8mcg/mL)

Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R53

Dosis Cp %Pacientes30mg/kg peak>64ug/ml enel80%delospacientes25mg/kg peak>64ug/ml enel70%delospacientes15mg/kg peak>64ug/ml sólo9%alcanzó

OPTIMIZACIONPK/PDCmax>CIM

DosisdecargadeamikacinamayoresalasrecomendadasalcanzanrelaciónPK/PDsintoxicidadasociada(2011)

◦ DiagnósticodeSépsisseveraoShockséptico◦ Grupo1(25mg/kg/dia);Group2(30mg/kg/dia);Grupo3(15mg/kg/dia)◦ Peakplasmatico1hora(Cmax)◦ N=99

Galvezetal.IntJAntimicrobAgents.2011Aug;38(2):146-51

Dosis Cpmax PacientesCmax>60ug/ml30mg/kg 72.1(18.4)ug/ml 76%25mg/kg 57.4(9.8)ug/ml 39%15mg/kg 35.2(9.4)ug/ml 0%

OPTIMIZACIONPK/PDCmax>CIM

OPTIMIZACIONPK/PDCmax>CIM

Amikacina

◦ Altasdosis(25– 30mg/kg)producenunamejorrelaciónCmax /CIM>8-10.Mejorrespuestaclínica.

◦ ElmonitoreodeNivelesplasmáticos:◦ NivelPeak:Relacion pk/pd◦ Nivelvalle:Seguridadrenal

◦ Siexistefallarenal:ajustedebeconsiderarfrecuencia(36– 48– 72hrs)

◦ Inconvenientes:◦ Indicacionesparalasquenosehademostradosuutilidad (Endocarditis)◦ Poblacionesespeciales(embarazadas,grandesquemados,ascitisimportante)

0

AUC:CIM

Concentración

Tiempo (Horas)

CIM

¿Evidencias paraoptimizaciónAUC>CIMVancomicina?

Moise-Broder,2004

Evaluaciónretrospectivade1año.

EvaluólarelaciónentreDosis,Cp yCIMparavancomicina

PacientesconinfeccionesporSAMRentractorespiratoriobajo

OPTIMIZACIONPK/PDAUC>CIM

Moise-Broder,ClinPharmacokinet.2004;43(13):925-42.

Subgrupo(34pctes)RespuestaclínicaybacteriológicafuemejorenpacientesconAUC/MIC>o=400(p=0.004)

CIMparavancomicinacomopredictordemortalidadeninfeccionesporMRSA

Estudioprospectivo15años,414pacientes

OPTIMIZACIONPK/PDAUC>CIM

Sorianoetal.ClinInfectDis2008;46:193-200

PK/PD:NPvancomicina

ParámetroPK/PDAUC/MICmayora400,logramayoreficaciaclínica

Mejorindicador:NPbasalvancomicina (antessiguientedosis)

CálculodedosisbasadaenpesorealyluegoajustarseporNP

NPbasalesrecomendados:Entre15- 20mg/L

MRSAconCIMmayoroiguala2:usarATBalternativo

Enpctes críticosusardosisdecarga25-30mg/kgparaalcanzarmetarápidamente

AmJHealthPharmSyst,2009.66:82- 98

- Cefalosporina- Carbapenemicos

CritCareMed2009Vol.37,No.3

0

T>CIM

Concentración

Tiempo (Horas)

CIM

EvidenciasparaoptimizaciónT>CIM.Betalactamicos

-T>4xCIM

PK/PD:B-lactámicos

AnnIntCare,2012.2:37- 53

Dosisutilizadassoninsuficientesparacubrirempíricamenteapatógenosmenossusceptiblesenlasfasestempranadesepsisseverayshockséptico.

Enlasfasestempranadesepsisseverayshockséptico….

OPTIMIZACIONPK/PDT>CIM

Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126

Grupo InfusionContinua:◦ MayorT>CIM81,8%vs 28,6%◦ Eficacia clinica:76,7%vs 50%

Sindiferencias significativas enmortalidad

OPTIMIZACIONPK/PDT>CIM

Dulhuntyetal.CID2013:56(15January)

• ¿Opciones para optimización PK/PD de betalactamicos?

– Incrementar la dosis• Dosis carga

– Dosis mas frecuentes• Probablemente no

– Infusión extendida– Infusión continua

– Monitoreo de niveles plasmáticos:• ¿La única manera de asegurar PK/PD?• Falta evidencia

OPTIMIZACIONPK/PDT>CIM

Piperacilina/tazobactamMeropenem

RECOMENDACIONES GENERALES( en paciente críticos)

• Administrar una LD, independiente de la función renal. Para niveles adecuados desde el inicio del tratamiento.

• Las dosis subsecuentes ajustadas según función renal– Ajustar dosis en T>CIM / AUC>CIM– Ajustar Frecuencia o la infusión en C>CIM

• Controlar niveles plasmático para guiar la terapia.****

• Disponer de programas farmacocinéticas que permitan diseñar esquemas posológicos adecuados a cada paciente.****

• Administración prolongada para betalactámicos(meropenem, Piperacilina/tazobactam)

• Las mayor evidencia esta en pacientes más graves y en infecciones con bacterias con CIM más altas

¿Quéantibióticoutilizar?

Mujer,38años,antecedentesdeITUarepetición.Presentanuevoepisodiodemolestiasurinarias.AcudeaS.Udondeingresafebril38.5°C,taquicardia,hipotensaquesemanejaconvolumen.Recuentohematológicocon15.000lecucitos/mm3

Entrootrosexámenessetomaurocultivoyhemocultivoseiniciatto.Antibióticoempírico

Hemocultivo:◦ E.colialas16hrasdeincubación

CIM(ug/mL)

Interpretación Pto.decorte

Pip/taz 8 S <=16/4

Cefotaxima 2 I <=1

Ertapenem 1 I <=0.5

Imipenem 1 S <=1

Ciproflox 2 R <=1

Amikacina 4 S <=16