Papel del estado del gen KRAS en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) tratados conmetastásico (CCRm) tratados con 

quimioterapia en primera línea más bevacizumab: Un estudio del Grupo de Tratamiento de los Tumores DigestivosTratamiento de los Tumores Digestivos 

(TTD)

E. Aranda, A. Gómez, A. Yuste, J. Puente, E. Martínez, M J Safont M Valladares Ayerbes A Abad MM. J. Safont,  M. Valladares‐Ayerbes, A. Abad, M. 

Benavides,  E. Díaz Rubio

DISEÑO ESTUDIO MACRO.(ASCO 2010)(Oncologist 2011 in press)(ASCO 2010)(Oncologist 2011 in press)

El papel del mantenimiento

XELOX-BevacizumabXELOX-bevacizumabx6 q3w (n=239)

El papel del mantenimiento

P i tTto

hasta PE

solo

x6 q3w (n=239)

XELOX bevacizumab

Pacientes con CCRm

sin tto previo solo

(s/a) BevacizumabXELOX-bevacizumab

x6 q3w (n=241)p

(N=480)

XELOX + bevacizumab: Sólo bevacizumab:XELOX + bevacizumab:– Oxaliplatino: 130 mg/m2 iv d1 q3w– Capecitabina: 1000 mg/m2 po bid, d1–14 q3w– Bevacizumab: 7.5 mg/kg iv d1 q3w

Sólo bevacizumab:– Bevacizumab 7.5 mg/kg iv d1 q3w

Objetivo primario: SLPObjetivos secundarios: TR SG Toxicidad

g/ g q

2

Objetivos secundarios: TR, SG, ToxicidadOtros: CTC (prospectivo: ESMO 2010), KRAS (retrospectivo: ECCO 2011)

Antecedentes del análisis del gen KRASKRAS

• La mutación del gen KRAS se considera un factor predictivo delbeneficio clínico del tratamiento anti-EGFR en pacientes con CCRmbeneficio clínico del tratamiento anti EGFR en pacientes con CCRm

• Adicionalmente, varios estudios (Rascal I-II, JNCI 1998, BJC 2001) hanpropuesto que el KRAS es también un marcador pronóstico en CCRm,pero la situación en pacientes que recibieron quimioterapia siguepero la situación en pacientes que recibieron quimioterapia siguesiendo controvertida.

Estudios positivosEstudios positivosInce (IFL±Bv)Hurwitz (IFL±Bv)FOCUS (CT)

JNCI 2005The Oncologist 2009JCO 2009FOCUS (CT)

COIN (CT±Cxmab)JCO 2009The Lancet 2011

Estudios negativosKarapetis (BSC±Cxmab)CAIRO 2 (CT+Bv±Cxmab)PACCE (CT+Bv±Pmab) GONO (CT+Bv)

NEJM 2008NEJM 2009JCO 2009The Lancet 2010GONO (CT+Bv)

AGITGMAX (CT±Bv) CRYSTAL (CT±Cxmab)

The Lancet 2010JCO 2011JCO 2011

METODOLOGÍA• Análisis retrospectivo del gen KRAS:

C ti i t i f d it– Consentimiento informado por escrito– El estado del gen KRAS se analizó de acuerdo con la práctica habitual de

cada centro participante en el estudio. No se llevó a cabo unlprocedimiento centralizado.

– Se envió un cuestionario específico a cada investigador participante enel ensayo MACRO, incluyendo el tipo de mutación y la metodologíautilizada para el análisis.

• Análisis estadístico:• Análisis estadístico:– Comparación de la respuesta, odds ratio y el IC 95%: regresión logística

no condicional– Método de Kaplan Meier para la SLP y la SG– Comparación de curvas de los grupos de KRAS: test log‐rank– Hazard ratios IC 95% análisis multivariante: modelo de CoxHazard ratios, IC 95%, análisis multivariante: modelo de Cox

4

CONSORT

Pts Randomizados ESTUDIO MACRON=480 ESTUDIO MACRO

XELOX-BEVN=239

s/a BEVN=241ITT

KRAS analizadoN=192 (80%)

KRAS analizadoN=200 (83%)

Total KRAS analizado392/480 (82%)

NativoN=111 (58%)

MutadoN=81 (42%)

Nativo N=105 (53%)

MutadoN=95 (48%)

Nativo N=216 (55%)

MutadoN=176 (45%)

5

N=216 (55%) N=176 (45%)

MUTACIONES DEL KRAS

100

75

100

Procedimiento de d t i ió

25

50determinación:

DxS (76%)Secuenciación (13%)Strip Assay (10%)

0

25

WT MT

Strip-Assay (10%)

Crystal 64,4 35,6Opus 58 42Determina Kras 54,1 44,7Macro 55,1 44,9

Determina KRAS (DxS) n: 12.262 muestras(5 centros de referencia) (ESMO 2010)

6

KRAS: TIPO DE MUTACIONES

Determina Kras Literatura Macro

3540

2530

pacien

tes

101520

entaje de p

05

10

G12 D G12 V G13 D G12 C G12 S G12 A G12 R

Porc

G12 D G12 V G13 D G12 C G12 S G12 A G12 R

Tipo de mutación KRAS

Determina KRAS (DxS) n: 12.262 muestras(5 centros de referencia) (ESMO 2010)

7

Características basales de la población KRAS (n=392)KRAS (n 392)

Características Nativos (N=216) Mutados (N=176)Mediana edad, años (rango) 63 (41‐82) 64 (30‐80)Sexo, %

Hombres 65 3 61 9Hombres 65.3  61.9 Mujeres 34.7 38.1

ECOG PS, %0 62.5 48.9  p<0.051 36.1 47.71 36.1 47.72 1.4 2.3

Localización tumor primario, %Recto 28.7 23.3Colon 59.3 64.8Ambos 12.0 11.9

Metástasis, %Solo hepáticas 41.2 30.7  p<0.05 Locorregional 15.7 17.6Pulmón 38.4 43.2Otros 26.9 30.1

Terapia adyuvante previa, %Quimioterapia  11.6  19.9  p<0.05 Radioterapia  5.6 11.4 p<0.05

Mediana No. órganos afectados (rango) 2 (1‐5) 2 (1‐6)Mediana No. localizaciones mts (rango) 4 (1‐20) 3 (1‐11)Resección del tumor primario, % 71.8 76.7Ci í d l f d d á i % 5 1 11 9 0 05

8

Cirugía de la enfermedad metastásica, % 5.1 11.9 p<0.05Mediana LDH, U/L (rango) 417 (150–5386) 412 (95–5313)Mediana CEA, ng/mL (rango) 39 (1‐14280) 41 (1‐8527)

Mejor respuesta tumoral objetivaMejor respuesta tumoral objetivaPacientes %Pacientes %

51 4

Objectiveresponse

Wild TypeN=216

MutantN=176

Odds Ratio (CI95%) p value

N (%) 124 (57.4%)

76 (43.2%)

1.77 (1.19 – 2.66) 0.005

51.4

40.3

(5 %) ( 3 %) ( 9 66)

32.4

19.9

Completa Parcial Estable Progresión

6.02.8

6.5 6.3

Completa Parcial Estable Progresión

Respuesta confirmada MutadosRespuesta confirmada Nativos9

Supervivencia libre de progresión según KRASSupervivencia libre de progresión según  KRAS

9 2 10 9

p=0,002

9 2 m 10 9 m

p=0.002

9,2 m 10,9 m9.2 m 10.9 m

10

Cox Multivariate PFS AnalysisCox Multivariate PFS Analysis

UNIVARIATE ANALYSIS MULTIVARIATE ANALYSISPARAMETER

UNIVARIATE ANALYSIS MULTIVARIATE ANALYSIS

Prob H. R. 95% CI Hazard Ratio Prob H. R. 95% CI Hazard Ratio

PS (2 vs 0-1) 0.172 1.759 0.782 3.959 0.699 1.198 0.480 2.988( )

Age (>=70 vs < 70) 0.029 1.325 1.029 1.706 0.029 1.359 1.032 1.790

# Affected organs (>=2 vs 1) 0.187 1.170 0.926 1.478 0.023 1.356 1.044 1.761

LDH (Abnormal vs Normal) <.001 2.028 1.572 2.617 <.001 2.269 1.701 3.028

ALKP (Abnormal vs Normal) 0.023 1.309 1.038 1.651 0.559 0.921 0.698 1.215

S (F l M l ) 0 630 1 062 0 832 1 355 0 827 1 030 0 788 1 347Sex (Female vs Male ) 0.630 1.062 0.832 1.355 0.827 1.030 0.788 1.347

KRAS (MT vs WT) 0.002 1.438 1.140 1.813 0.005 1.440 1.120 1.852Group (XELOX-BEV vs 0.304 1.129 0.896 1.424 0.384 1.118 0.869 1.438s/a_BEV) 0.304 1.129 0.896 1.424 0.384 1.118 0.869 1.438

Univariate Significant Factor and Multivariate not Not Significant Factor

Univariate not Significant Factor and Multivariate

Univariate and Multivariate Significant Factor

Significant Factor Significant Factor

Supervivencia global según KRASp g g

18.4 m 26.7 m

p<0.0001

18.4 m 26.7 m

12

UNIVARIATE ANALYSIS MULTIVARIATE ANALYSIS

SG. Análisis Uni y Multivariante de CoxPARAMETER

UNIVARIATE ANALYSIS MULTIVARIATE ANALYSIS

Prob H. R. 95% CI Hazard Ratio Prob H. R. 95% CI Hazard Ratio

PS (2 vs 0‐1) 0.350 1.472 0.655 3.308 0.962 0.978 0.396 2.418

Age (>=70 vs <70) 0.169 1.198 0.927 1.549 0.361 1.139 0.861 1.507

# Affected organs (>=2 vs 1) 0.002 1.449 1.142 1.838 0.001 1.570 1.207 2.043

LDH (Abnormal vs Normal) <.001 2.141 1.654 2.772 <.001 2.225 1.680 2.948

ALKP (Abnormal vs Normal) 0.001 1.491 1.178 1.887 0.589 1.079 0.819 1.422

S (M j H b )Sex (Mujer vs Hombre ) 0.737 0.959 0.752 1.223 0.370 0.884 0.676 1.157

KRAS (MT vs WT) <.001 1.610 1.273 2.036 0.001 1.552 1.201 2.007

Group (XELOX‐BEV vs s/a BEV) 0.353 1.117 0.885 1.410 0.249 1.161 0.901 1.495p ( / _ )

Univariate and Multivariate Significant FactorUnivariate Significant FactorNot Significant Factor

13

Resultados: Resumen

KRAS KRASKRAS WT (N=216)

KRAS Mut

(N=176)P value

(N 176)

Response Rate57.4%

OR: 1 77 (1 19‐2 66)43.2% P=0.005

OR: 1.77 (1.19 2.66)

Median PFS(months)

10.9 mHR 1 43 (1 14 1 81)

9.2 m P=0.002PFS(months) HR: 1.43 (1.14‐1.81)

Median  26.7 m 18.4 m P=0.0001OS(months) HR: 1.61 (1.27‐2.03)

14

LIMITACIONES• Análisis retrospectivo no centralizado del KRAS• Tamaño de la muestra limitado (n=392); aunque el estudio MACRO

es una de las mayores bases de datos para determinar el papel deles una de las mayores bases de datos para determinar el papel delKRAS como factor pronóstico, el tamaño de la muestra es todavíapequeño.El t di MACRO di ñó t bl i l t d d l• El estudio MACRO no se diseñó para establecer si el estado del genKRAS es un factor predictivo de respuesta al bevacizumab, ya quetodos los pacientes recibieron bevacizumab.

• Posibilidad de sesgo por motivo del desequilibrio en algunos de losparámetros relativos a las características de la población analizadasegún el estado del gen KRAS (ECOG, sólo metástasis hepáticas,g g ( , p ,terapia adyuvante previa).

• No se ha realizado ningún análisis para correlacionar los resultadosclínicos con:clínicos con:– tipo de mutación KRAS (RASCAL 1998, 2001)– estabilidad de los micro‐satélites (PETACC 2010)– otros biomarcadores (B‐Raf, PTEN, PIK3CA, etc)

CONCLUSIONES• Este estudio sugiere un posible papel pronóstico del estado del

gen KRAS en pacientes con CCRm que reciben quimioterapiagen KRAS en pacientes con CCRm que reciben quimioterapiacon capecitabina+ oxaliplatino + bevacizumab.

• Los pacientes con KRAS nativo tuvieron un mejor resultado (TR,p j ( ,SLP y SG) que aquellos con el gen mutado. Tanto en el análisisestadístico uni y multivariante, el estado del gen KRAS fue unfactor independiente de los resultados (SG, SLP).

• En cualquier caso, debido al hecho de que algunos estudios noh t d l ió t l t d d l KRAS lhan encontrado correlación entre el estado del gen KRAS y losresultados (Cairo 2 2009, AGITGMAX 2011, PACCE 2009), senecesitan estudios prospectivos para responder definitivamentenecesitan estudios prospectivos para responder definitivamentesi el estado del gen KRAS es un factor pronóstico en el CCRm.

AGRADECIMIENTOSCoordinadores: E Díaz Rubio (H Univ Clínico San Carlos) y E Aranda (H Reina Sofía)Coordinadores: E. Díaz Rubio (H. Univ. Clínico San Carlos) y E. Aranda (H. Reina Sofía)

E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía)B. Massutí, A. Yuste (H. General Universitario de Alicante)E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos)

H. Manzano (H. Son Dureta)Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar)J. Alfaro (C. Sanitari de Terrasa)

M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña)A. Abad (ICO. H. Germans Trias i Pujol )F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla)Mª J. Safont (H. General Universitario de Valencia)M Gallén (H del Mar)

( )F. Losa (H. General de L’Hospitalet)P. Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa)T. García (H. Morales Meseguer)J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal)A V l (H U i it i d l P i )M. Gallén (H. del Mar)

E. González (H. Virgen de las Nieves)M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya)E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Creu i Sant Pau)A. Cervantes (H. Clínico de Valencia)

A. Velasco (H. Universitario de la Princesa)D. Almenar (H. Dr. Peset)R. Vera (H. de Navarra)J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio)A. Carrato, A. Rodriguez Lescure (H. General Universitario de Elche)

P. Martínez de Prado (H. de Basurto)C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncología)A. Arrivi (F. H. Son Llatzer)A. López-Ladrón (H. Nuestra Señora de Valme)A Lacasta (H de Donostia)

E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera)V. Alberola (H. Arnau de Vilanova)J. García-Foncillas (C. Universitaria de Navarra)M. Constenla (Complejo Hospitalario Pontevedra)A Ruiz (H de Fuenlabrada)A. Lacasta (H. de Donostia)

M. Llanos (H. Universitario de Canarias)J. Remón (H. de Mataró)A. Anton (H. Miguel Servet)J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto)

A. Ruiz (H. de Fuenlabrada)P. Bueso (H. de Barbastro)E. Cabrera, L. del Río, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios)T. Checa (I. de Oncología Corachán)A. Etxeberría (Instituto Oncológico)

Sede TTD: I Ruiz de Mena y S. Rodríguez

R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén)J. Mª. Tabernero (H. Universitari Vall d’Hebrón)

C. Alonso (H. General de Albacete)

Estadística y proceso de datos: Pivotal: N. Martin y J.J. GªMonitorización: Dynamic Solutions: A. Sotés y Rebeca Colorado

Patrocinador: Roche: P. Romero17