Ortopedia basada en la evidencia Historia de la medicina basada en la evidencia

Cuando Gordon Guyatt introdujo, por primera vez, el término medicina basada en la evidencia (MBE), en un documento informal de un programa de adiestramiento de residencia, lo calificó como "Una actitud de escepticismo progresista hacia la aplicación de tecnologías de diagnóstico, pronóstico y terapéutica en el manejo cotidiano de los pacientes". Posteriormente, describió a la MBE en un editorial; y tanto el término como su filosofía –influidos fundamentalmente por los primeros trabajos de epidemiólogos clínicos en la Universidad de McMaster dirigidos por David Sackett – fueron difundidos en una serie de artículos publicados por el grupo de trabajo sobre la medicina basada en la evidencia.

La medicina basada en la evidencia ha extendido su campo de acción para incluir a la enfermería, la fisioterapia, la terapia ocupacional, la podología, y la especialización basada en la evidencia. Necesitamos obstetricia, ginecología, medicina interna y cirugía basadas en la evidencia - - y, por supuesto, es necesaria la cirugía ortopédica basada en la evidencia (OBE).

Diferencias entre la ortopedia basada en la evidencia y los enfoques tradicionales de la prestación de asistencia médica.

De acuerdo con el paradigma tradicional, los clínicos evalúan y solucionan los problemas clínicos reflexionando sobre su propia experiencia clínica o sobre la biología y la fisiopatología subyacentes, consultando libros de texto o a un experto local. Muchos profesionales tradicionales consideran que basta con leer las secciones de Introducción y de Discusión de un artículo de investigación médica para adquirir la información pertinente, y que las observaciones de la experiencia clínica cotidiana constituyen medios válidos para elaborar y mantener el conocimiento sobre la prognosis del paciente, el valor de las pruebas diagnósticas, y la eficacia del tratamiento. El estudio y el conocimiento de los mecanismos básicos de la enfermedad y de los principios de la fisiopatología constituyen, por tanto, guías adecuadas para la práctica clínica. Puesto que este paradigma concede alto valor a la autoridad científica tradicional y a la adhesión a los enfoques normales, la formación médica tradicional y el sentido común constituyen bases suficientes para evaluar nuevas pruebas y tratamientos. Y los conocimientos especializados del contenido y la experiencia clínica constituyen puntos de apoyo suficientes para generar pautas para la práctica clínica.

Si bien la fisiopatología, la experiencia clínica, y la intuición son necesarias, no son suficientes para guiar la práctica, porque podrían ser incorrectas y conducir a pronósticos inexactos sobre la actuación de las pruebas diagnósticas y la eficacia de los tratamientos. Al igual que el enfoque tradicional de la atención médica, el paradigma de la atención médica basada en la evidencia también supone que la experiencia clínica y el desarrollo de los instintos clínicos (particularmente en cuanto al diagnóstico) son elementos cruciales de la competencia del médico. Sin embargo, el enfoque de la ortopedia basada en la evidencia (OBE) incluye varios pasos adicionales. Entre dichos pasos se encuentran usar la experiencia del médico para identificar sus lagunas acerca de conocimientos importantes y su necesidad de información; redactar esas necesidades formulando preguntas que puedan ser respondidas; identificar investigaciones potencialmente pertinentes; evaluar con exactitud la validez de la evidencia y de los resultados; desarrollar políticas clínicas que vinculen las evidencias obtenidas en la investigación con las circunstancias clínicas; y aplicar apropiadamente la evidencia de la investigación a pacientes

individuales con sus experiencias, expectativas, y valores particulares.

Los que practican la medicina basada en la evidencia (por ejemplo, los clínicos que trabajan bajo el paradigma de OBE) consultan regularmente literatura original, entre la que se encuentran las secciones de Métodos y Resultados de los artículos de investigación, y otras fuentes confiables de evidencias para que los ayuden solucionar problemas clínicos. A fin de usar con eficacia la literatura especializada, se ha de poseer capacidad para evaluar de modo independiente la evidencia ofrecida y la credibilidad de la opinión de expertos. A su vez, para interpretar correctamente la literatura sobre pronóstico, pruebas diagnósticas, tratamiento y exposiciones potencialmente perjudiciales (efectos secundarios, exposiciones al medio ambiente) hay que entender la jerarquía de la evidencia. Por ejemplo, al tomar decisiones en cuanto al tratamiento, los profesionales de OBE pueden realizar una prueba aleatoria de N igual a 1 (ensayo aleatorio en pacientes individuales, el paciente es tratado reiteradamente con intervención activa o placebo) para determinar el tratamiento óptimo para un paciente determinado, o pueden solicitar una evaluación sistemática de las pruebas aleatorias de las alternativas de tratamiento. Si no se encuentra disponible una evaluación sistemática, buscarán los ensayos aleatorios individuales y estudios de observación de buena calidad de las estrategias de manejo relevantes. Si la literatura carece de información al respecto, los profesionales de OBE recurrirán a la biología, la fisiopatología y la experiencia clínica subyacentes. Resumen

Mientras que, a menudo, se percibe a la OBE como una adhesión estrecha de miras a los ensayos aleatorios, ésta implica el uso eficaz e informado de evidencia de todo tipo, pero en particular de la evidencia de la literatura médica obtenida en la atención médica dada al paciente. Debido a la cantidad siempre creciente de información disponible, los cirujanos deben considerar un cambio del paradigma de la práctica tradicional a otro que entrañe la formulación de preguntas, evaluación de la validez de los estudios disponibles y aplicación apropiada de los resultados de investigación en pacientes individuales.

Jerarquía del diseño de investigación

Introducción

En esta sección se presenta un enfoque para organizar las

investigaciones publicadas sobre la base del diseño del estudio, una jerarquía de la evidencia. Se abordarán las características fundamentales y las ventajas y desventajas de diseños de investigación específicos. Esperamos que los conceptos presentados posibilitarán, a los médicos clínicos y al personal de salud, prestar atención médica en el contexto de la ortopedia basada en la evidencia. Tipos de diseños de investigación

Los tipos de diseños de investigación empleados en la investigación clínica pueden clasificarse, en líneas generales, como los que concentran la atención en describir la distribución o las características de las características de una enfermedad, o los que la concentran en dilucidar sus factores determinantes.

Los estudios descriptivos, como su nombre implica, describen la distribución de una enfermedad, en particular, a las personas que la padecen, en qué lugar y cuándo ocurre. Los estudios transversales, los informes de caso, y las series de estudios de caso representan tipos de estudios descriptivos.

Los estudios de caso son un diseño de estudio descriptivo no controlado que entraña una intervención y un desenlace con un perfil detallado de un paciente. La ampliación del informe de caso individual para incluir a múltiples pacientes constituye una serie de estudio de caso. Aunque la capacidad de los estudios descriptivos para hacer las inferencias causales, sobre la relación entre los factores de riesgo y un resultado de interés, es limitada, dichos estudios son de utilidad para desarrollar una hipótesis que puede ser sometida a prueba mediante el uso de un diseño de estudio analítico.

Los estudios analíticos se concentran en los factores determinantes de una enfermedad al someter a prueba una hipótesis con el objetivo final de juzgar si una exposición en particular causa o previene una enfermedad. Las estrategias de diseño analíticas se dividen en dos tipos: estudios de observación, como los estudios de control de caso y de cohorte, y los estudios experimentales, también llamados ensayos clínicos.

La diferencia entre los dos tipos de estudios analíticos la constituye el papel que desempeña el investigador en cada uno de los estudios. En el estudio de observación, el investigador sólo observa el curso natural de los acontecimientos. En el ensayo, el investigador determina la intervención o el tratamiento.

Un tipo de estudio de observación es el estudio de control de caso que comienza con la identificación de los individuos, de casos de interés, que ya tienen desenlace, los cuales son comparados con un grupo de control adecuado sin desenlace. La relación entre una intervención en particular o factor de pronóstico y el desenlace de interés se examina mediante la comparación del número de personas individuales con cada intervención o factor de pronóstico en los casos y los controles. Los estudios de caso controlados se describirán en detalle más adelante.

En el diseño de un estudio de cohorte, la cohorte representa a un grupo de las personas a las que se les sigue durante un período de tiempo para ver si ocurre un desenlace de interés. De modo ideal, este grupo cumple un cierto nivel de criterios predeterminados representativos de una población de interés y es seguido con variables de desenlace bien definidas. Generalmente, este grupo se empareja con una población control seleccionada por la presencia o ausencia de exposición a un factor de interés. El propósito de este tipo de estudio es describir la ocurrencia de ciertos resultados en el transcurso del tiempo y analizar las asociaciones entre los factores de pronóstico y dichos desenlaces. El estudio de cohorte prospectivo se describirá, en mayor detalle, más adelante.

Los ensayos aleatorizados controlados son considerados, tradicionalmente, como el patrón contra el cual todos los otros diseños deben ser contrastados. En un ensayo aleatorio controlado, los pacientes son asignados a un grupo de tratamiento o a uno de control. Por lo general, el grupo de control recibe un tratamiento aceptado o no recibe ninguno, mientras que el grupo de tratamiento es asignado a la intervención de interés. Se considera que los ensayos aleatorizados controlados representan la evidencia de mayor calidad, sobre la base de las fortalezas metodológicas de la aleatoriedad de la asignación del paciente y la condición a ciegas de la intervención y del desenlace. El ensayo aleatorizado controlado se describirá, en mayor detalle, más adelante.

Tabla: Jerarquía de la Evidencia DISEÑO DEL ESTUDIO Ensayos aleatorizados controlados Ensayos Controlados ( ej. estudios de antes y después) Estudios de Caso de Control y de Cohorte Estudios transversales Opinión de Experto, Informes de Caso y Series de Estudios de Caso Niveles de las evidencias (pruebas)

Los investigadores han intentado reducir al mínimo el daño que puede ocasionarse a los pacientes al basar las decisiones clínicas en los tipos de evidencia menos probables de ser erróneos. Dos estudios definieron lo que se consideró como la evidencia que proporcionó el estimado menos sesgado del efecto de una intervención: una revisión sistemática (o meta análisis) que documentó la homogeneidad de los resultados en un gran número de ensayos aleatorizados controlados de alta calidad (aleatorio a ciegas, seguimiento completo, y análisis de todos los aleatorios denominado análisis de intención de tratar). Dicha evidencia se denomina Evidencia de Nivel 1. Además, los investigadores categorizaron los estudios de una intervención sobre la base del creciente grado de sesgo potencial: revisiones sistemáticas con los juicios aleatorios controlados que revelan diferencias en el efecto del tratamiento (heterogeneidad); pruebas aleatorizadas controladas individuales de elevada calidad (Pruebas de nivel IB); pruebas aleatorizadas controladas menos rigurosas; estudios de cohorte o de observación ( Prueba de Nivel 2); estudios de caso control ( Evidencia de Nivel 3); series de estudios de caso ( Evidencia de Nivel 4) y luego opinión de experto (Evidencia de Nivel 5). Sobre la base de los varios niveles de pruebas en un tratamiento especial, los grados de la recomendación pueden ser determinados. Por ejemplo, Sackett propuso los siguientes grados de recomendaciones: 1) grado A – Estudios de Nivel 1, 2) grado B – Estudios Nivel 2 ó de Nivel 3; 3) grado C – Estudios de Nivel 4; parejos, y 4) grado D – Nivel 5 de evidencia.

MENOS SESGO

Tabla: Jerarquía de la Evidencia Nivel de pruebas Grado de las

recomendaciones Nivel I: Grandes ensayos aleatorios con

resultados bien definidos y bajo riesgo de error; o Meta análisis de Ensayos Aleatorios con resultados homogéneos (similares) e intervalos de confianza estrechos.

A

Nivel II: Ensayos aleatorios con resultados inciertos y/o riesgo de error de moderado a alto; estudios de cohorte de alta calidad

B

Nivel III: Estudios de caso controlados; o meta análisis de estudios de caso controlados.

B

Nivel IV: Serie de estudios de caso no controlados

C

Nivel V: Opinión de experto sin evaluación crítica explícita, o basada en la fisiología o prueba de laboratorio

D

Evaluaciones sistemáticas y Meta análisis

Conducción de una revisión sistemática La condición sine qua non de las revisiones sistemáticas es

la búsqueda sistemática y la identificación de los estudios. Bhandari y otros hallaron que en el 83 % de los meta análisis en ortopedia se mencionaron explícitamente los métodos utilizados en la búsqueda de la evidencia y que en el 73 % de los meta-análisis se emplearon estrategias razonablemente integrales. Con el término sistemático nos referimos al uso de un protocolo de búsqueda que relaciona todas fuentes de datos potenciales y de las múltiples estrategias, (que a menudo se solapan) para ser consultadas. La preocupación principal la constituye el hecho de que estudios importantes pudieran ser pasados por alto si los que realizan la revisión bibliográfica realizan una selección limitada de las fuentes de datos. Las bases de datos electrónicas, como MEDLINE (producida por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, libremente accesible), suministran el mayor volumen de datos para la mayoría de las revisiones sistemáticas.

MEDLINE indiza a un gran número de publicaciones, principalmente de los Estados Unidos (EMBASE, otra base de datos electrónica popular, presenta solapamientos importantes con MEDLINE pero tiene mayor cobertura de estudios multidisciplinarios y de los realizados en Europa). Por ejemplo, elegir buscar sólo en MEDLINE también entraña buscar principalmente estudios publicados en inglés. Las búsquedas limitadas (como en las que se busca exclusivamente estudios publicados por revistas de críticas de homólogos, en inglés, o muy recientes) podrían resultar en una muestra sesgada de la evidencia (en lugar de contener toda la evidencia disponible) y sesgar el resumen de la evidencia. Uno de dichos sesgos puede ocasionar un sesgo de publicación.

El próximo paso al hacer una revisión sistemática es la selección de los estudios que serán incluidos en la revisión. Por lo general, la pregunta define el tipo de estudio que se incluirá y, por lo tanto, los criterios de inclusión y exclusión. Al definirlos, como en todos los pasos anteriores, los expertos en los temas y los metodólogos de investigación hacen, por lo general, aportes importantes. Los criterios de inclusión tienden a definir los diseños del estudio de interés, así como, el tipo de pacientes, las intervenciones, las intervenciones de control, y los desenlaces de interés para responder a la pregunta de la revisión. Estos criterios tienden a ser amplios e inclusivos, para que los resultados sean generalizables mientras que, al mismo tiempo, reflejen la índole de la pregunta abordada. Los criterios de exclusión tienden a ser pocos y a limitar la muestra de estudio para aumentar la homogeneidad y mantener el enfoque de la revisión. Los que realizan la revisión bibliográfica deben determinar y definir los criterios de inclusión y exclusión en el protocolo de la revisión. Bhandari y otros mostraron que el 78 % de los meta análisis en ortopedia reportaron explícitamente sus criterios para la inclusión de estudios en la revisión, pero solamente el 43 % de los mismos fueron considerados capaces de evitar sesgo en la selección de estudios para la revisión.

Es importante limitar el sesgo del investigador durante todos los aspectos de la evaluación. Para reiterar las amenazas a la validez, incluso en un protocolo que contenga los métodos de revisión, la investigación de revisión es un ejercicio retrospectivo y, por lo tanto, está sujeto tanto a los errores aleatorios como a los sistemáticos. La Colaboración Cochrane presenta protocolos de revisión a expertos evaluadores para ser revisados con regularidad y divulga protocolos en la Biblioteca Cochrane, para ser sometidos a crítica abierta y extendida y para que se comenten, como otra

medida para evitar sesgo en el proceso de revisión. La aplicación de criterios de inclusión y de exclusión a los abstracts y a los trabajos de texto completo debe ser sometida a pilotaje, para garantizar su aplicación uniforme por parte de los revisores. Generalmente, dos o más revisores aplican estos criterios por separado y después cuantifican sus desacuerdos (a veces con métodos estadísticos que miden la concordancia más allá de la probabilidad, como en la estadística kappa). Una concordancia considerable entre los revisores (κ > 0.7) indica que los criterios eran claros, objetivos, y que se aplicaron coherentemente. Los desacuerdos se resuelven, a menudo, discutiéndolos o mediante el arbitraje de un tercer revisor. El demostrar confiabilidad en la selección de los artículos no elimina ningún tipo de error, pero sí reduce la probabilidad de un error serio.

Debe haber garantías similares al resumir los datos de los estudios de los estudios. Dichos datos deben guardar relación con la pregunta de la revisión, estar especificados en el protocolo de revisión y ser resumidos sistemáticamente. Debe emplearse un proceso duplicado independiente, similar al descrito para la selección de los artículos. El resumen de los datos se hace mejor tras haber desarrollado un formulario estructurado y haberlo sometido a prueba por parte de los revisores, para que resuma la información clave de modo más eficiente y exacto. Después de que se extraigan los datos se cuantifiquen y se resuelven los desacuerdos, los mismos son introducidos en una base de datos (a veces en duplicado o con las múltiples estrategias de verificación, en dependencia del volumen de los datos y la capacidad del equipo de revisión).

Quizás el elemento más importante en el resumen sea la calidad metodológica de los estudios primarios. Dos de las características metodológicas de las pruebas aleatorizadas para las que existe evidencia empírica de sesgo son la ocultación de la asignación, y el cegamiento. El hecho de ocultar la asignación de modo tal que todos los participantes en el estudio no puedan determinar en que grupo será asignado el próximo paciente que se inscriba en el estudio, se reporta con poca frecuencia. También se reporta poco la existencia de cegamiento y cuáles participantes del estudio desconocieron la asignación después de la aleatorización y durante todo el estudio.

En un resumen reciente, la baja calidad de los estudios primarios trajo como resultado una sobreestimación de los efectos del tratamiento por parte de 15 sujetos debido a un cegamiento inadecuado y del 30% debido al ocultamiento de la secuencia de

asignación (en contraste con el impacto del sesgo del informe que analizamos en los párrafos anteriores, el cual, al parecer, no es mayor de 10%). A pesar de su importancia, los revisores pueden hallar desafíos al resumir los elementos metodológicos de calidad de cada estudio, si éstos están reportados de modo deficiente. Bhandari y otros reportaron que en el 20% de los ensayos se brinda información suficiente para poder determinar la pertinencia del ocultamiento de la asignación y que en el 11% se reportó cegamiento de los evaluadores de los desenlaces (a menudo el único procedimiento de cegamiento práctico en los ensayos quirúrgicos. Al igual que en los pasos anteriores de la revisión que requieren el ejercicio del criterio para juzgar, cuando se dispone de una metodología de estudio de evaluación, en la que se cuantifican y se resuelven los desacuerdos por consenso o arbitraje, se minimiza la introducción de sesgo.

Las revisiones sistemáticas precisan ser evaluadas críticamente para determinar el grado hasta el cual los métodos empleados limitan el sesgo, los resultados y su precisión, y la aplicabilidad de los resultados de la situación clínica que provocó la indagación. Esta estrategia de evaluación se encuentra contenida en la “Users’ Guides Series,” la cual fue resumida recientemente en un libro, por los miembros del grupo de trabajo de la medicina basada en la evidencia. La guía de evaluación aplicada en los estudios sistemáticos se resume en la tabla a continuación.

Tabla: Guías para el uso de un artículo revisado ¿Son válidos los resultados? • ¿Abordó la revisión explícitamente una pregunta clínica sensata? • ¿La búsqueda de estudios pertinentes fue detallada y exhaustiva? • ¿La metodología de los estudios primarios era de alta calidad metodológica? •¿Las evaluaciones de los estudios podían ser reproducidas? ¿Qué son los resultados? • ¿Los resultados eran similares de estudio a estudio? • ¿Cuáles son los resultados generales de la revisión? • ¿Cuán precisos son los resultados? ¿Cómo puedo aplicar los resultados al atender al paciente? • ¿Cómo puedo interpretar mejor los resultados para aplicados a la atención de mis pacientes en el ejercicio de mi profesión? • ¿Se consideraron todos los resultados clínicos importantes? • ¿Los beneficios merecen la pena dado el costo y los riesgos potenciales? Resumen

Las revisiones sistemáticas de la evidencia disponible desempeñan un papel fundamental al establecer lo que conocemos y lo que desconocemos y ofrecen información a los clínicos que desean practicar la medicina basada en la evidencia. Los resúmenes de la evidencia también facilitan la práctica clínica al hacer posible que se base en la evidencia disponible y brindan tiempo al clínico y al paciente para que ponderen los elementos a ser tomados en consideración para su decisión, tales como sus preferencias de atención médica y las circunstancias clínicas. Dichos resúmenes constituyen herramientas valiosas para la enseñanza. Además, la mayoría de los organismos que otorgan subvenciones exigen una revisión sistemática de la literatura para valorar de modo crítico lo hecho anteriormente, para construir sobre fortalezas ya establecidas y crear nuevos conocimientos necesarios para abordar la incertidumbre residual. Por tanto, las revisiones sistemáticas y los meta-análisis ayudan a identificar áreas que requieren más investigación.

Resumir sistemáticamente la evidencia es un esfuerzo investigativo costoso y muy laborioso que no puede ser realizado por médicos clínicos, a hurtadillas, durante su práctica clínica. Los médicos clínicos, los maestros y los investigadores en ortopedia deben considerar no sólo leer los ensayos clínicos de intervenciones en ortopedia y realizarlos, sino todas las revisiones sistemáticas de investigaciones que se hayan llevado a cabo. Tenemos la esperanza de que esta discusión sirva para incrementar ese entusiasmo.

Ensayos aletorizados controlados

Los ensayos aleatorizados controlados son considerados los de mayor nivel de evidencia en la jerarquía de los diseños de investigación. La aleatorización es el único método para controlar los factores de pronóstico conocidos y los desconocidos entre dos grupos que se comparan. La carencia de aleatorización predispone un estudio a desequilibrios importantes en las características basales entre los dos estudios. El papel de los estudios no aleatorizados (observacionales) en la evaluación de los tratamientos es un asunto que se discute constantemente: la elección deliberada de un tratamiento para cada paciente implica que los resultados observados puedan derivarse de las diferencias entre las personas sometidas a los dos tratamientos, y no a los tratamientos solamente. Los factores confusores no reconocidos pueden interferir cuando se intente corregir las diferencias identificadas entre los grupos. Se ha debatido mucho sobre si los resultados de los estudios no aleatorizados concuerdan con los resultados de los estudios aleatorizados controlados. Se ha reportado que los estudios no aleatorizados u observacionales sobreestiman o subestiman los efectos del tratamiento.

Ciertos investigadores han intentado reducir al mínimo el daño que potencialmente puede ocasionarse a un paciente sustentando las decisiones clínicas en el tipo de evidencia menos probable de contener errores. Dos estudios definieron lo que se consideró la evidencia que presenta el estimado menos sesgado de una intervención: una revisión sistemática que documente la homogeneidad de los resultados de un gran número de ensayos controlados aleatorizados de alta calidad (aleatorizados con ocultamiento, cegamiento, seguimiento completo y análisis de intención de tratar). A esto se denominó Evidencia de Nivel 1 y las recomendaciones fueron designadas como Grado A. Estas consideraciones sustentan una jerarquía de evidencia: los ensayos controlados aleatorizados ocupan la posición más alta, los ensayos de observación controlados ocupan la posición media y los no controlados y los de observación, la posición inferior. Sin embargo, en dos publicaciones recientes, del New England Journal of Medicine, que identificaron diferencias no significativas entre los resultados de estudios aleatorios, controlados y de observación, no apoyaron dichas consideraciones.

Tradicionalmente se considera que los ensayos controlados constituyen el patrón contra el cual todos los demás diseños deben ser contrastados. En los ensayos controlados aleatorizados, los

pacientes son asignados a un grupo de tratamiento o a un grupo control. El grupo controlado recibe, normalmente, un tratamiento aceptado o no recibe tratamiento alguno, mientras que el grupo de tratamiento es asignado a una intervención de interés. Se piensa que los ensayos controlados aleatorizados representan la evidencia de más alta calidad basada en las fortalezas metodológicas de la aleatorización, de la asignación del paciente, el cegamiento de la intervención y el desenlace. A los estudios se les aleatoriza para eliminar el sesgo selección para equilibrar los factores confusores en ambos grupos. Al cegar a los sujetos o a los investigadores o a ambos (doble ciego), se oculta la asignación del paciente para no influir en el desenlace. Ocasionalmente se llevan a cabo ensayos controlados sin aleatorización, pero representan una clase de evidencia con menos validez interna y sujeta al sesgo de selección. Un ejemplo de la importancia de la aleatorización proviene de la literatura de neurofisiología. Durante el decenio de 1970 y a principios del de 1980, los cirujanos realizaban frecuentemente una derivación extracranial a intracraneal (anastomosis de una rama de la arteria carótida externa, la temporal superficial, a una rama de la arteria carótida interna, el cerebro medio). Pensaron que prevenía los accidentes vasculares cerebrales en pacientes cuya enfermedad cerebrovascular sintomática era inaccesible quirúrgicamente. Las comparaciones de los desenlaces entre las cohortes de pacientes no aleatorizados, quienes por varias razones fueron intervenidos quirúrgicamente o no lo fueron, profundizaron sus convicciones. Esos estudios sugieren parece que a los pacientes operados les fue mucho mejor. No obstante, para sorpresa de los cirujanos, un ensayo en un gran multicentro, en el cual los pacientes fueron asignados a tratamiento quirúrgico o médico, mediante un proceso similar a lanzar una moneda al aire (un ensayo aleatorizado controlado), mostró que el único efecto de la cirugía fue aumentar los desenlaces desfavorables en el periodo postoperatorio inmediato.

Otro ejemplo conmovedor se encuentra en la literatura donde se evalúa el papel del ultrasonido para la curación de una fractura. En una encuesta realizada a fisioterapeutas, se identifico la creencia que el ultrasonido estaba contraindicado en las fracturas. Esas convicciones eran estimuladas en los libros de texto comunes. Sin embargo, una revisión sistemática de la literatura realizada para identificar la evidencia actual contradijo el paradigma anterior presentado en la mayoría de los libros de texto de fisioterapia. Cuando se evaluaron críticamente los ensayos aleatorizados, y se

agruparon sus resultados estadísticamente, resultó que el ultrasonido de baja intensidad acorta, de modo significativo, el tiempo de curación de las fracturas, medido por radiografías, en comparación con los pacientes con placebo (dimensión media del efecto= 64 días tamaño del efecto medio = 64 días; 95% intervalo de confianza = 10.1 a 118 días).

La ventaja de un ensayo aleatorizado es la calidad del estudio asociada con su validez interna inherente, porque las variables confusoras potenciales pueden ser controladas, proporcionando potencialmente, de ese modo, marcada evidencia de las relaciones causa-efecto. Los ensayos controlados aletorizados no siempre pueden ser adecuados para responder algunas preguntas de la investigación por razones técnicas o éticas.

Es lógico que no todas las preguntas en cirugía puedan ser abordadas por un ensayo controlado aleatorizado; no obstante, la información potencialmente derivada de tales estudios, en la situación actual de la ortopedia basada en la evidencia, constituye un argumento convincente a su favor.

Los ensayos controlados no son adecuados o factibles para todas las intervenciones quirúrgicas, y se ha calculado que casi el 60% e las preguntas sobre cirugía no pueden ser respondidas por una ensayo controlado aleatorizado) ECA), incluso en condiciones clínicas ideales. Además en los casos en los cuales un ECA es adecuado, aún queda la selección del diseño del ensayo, cada uno de los cuales tiene fortalezas y limitaciones. Los ECA puede ser clasificado según: [1] el aspecto de las intervenciones que los investigadores desean explorar, [2] el modo en el cual los participantes son expuestos a las intervenciones y [3] el número de participantes en el estudio. A continuación, se describen los cuatro diseños básicos de ECA.

Tabla A: Comparación de los Diseños de los Ensayos Controlados Aleatorizados

Diseño de ECA Ventajas Desventajas

Paralelo - diseño simple aplicable a la mayoría de las intervenciones y enfermedades

- no brinda información específica sobre el paciente

- hay que aumentar

considerablemente el tamaño de la muestra de cada intervención bajo estudio

Cruzado - requiere una muestra más pequeña

- las comparaciones intra sujeto aseguran que todas las características basales se distribuyan de modo igual

- vulnerable a los efectos residual y del período

- solo pueden someterse a

ensayo las intervenciones de actuación rápida condiciones crónicas

Factorial - permite evaluar el efecto de las terapias combinadas

- vulnerable a los efectos de interacción

n-de-1 - brinda información específica sobre el paciente

- los resultados no son generalizables

Diseño de Ensayo Paralelo1

La mayoría de los ECA emplean un diseño paralelo, en cual los participantes son aleatorizados en dos o más grupos del mismo tamaño y cada grupo es expuesto a una intervención diferente. En este diseño de ensayo se producen comparaciones entre los participantes. Los ensayos paralelos con más de un grupo de tratamiento (emparejado a un grupo de control) brindan la oportunidad de estudiar intervenciones múltiples o diferentes exposiciones a una intervención. No obstante, esto requiere

también muestras más grandes, a fin de asegurar que esos ensayos sean capaces de detectar clínicamente diferencias significativas entre las intervenciones.

Diseño de Ensayo Cruzado

Un diseño de ensayo de cruzado garantiza que cada participante en el estudio recibirá todas intervenciones del estudio; sin embargo, el orden en que las reciben es aleatorio. Cada participante actúa como su propio control. En los ensayos de cruce se producen comparaciones intra participantes; y, de ese modo, se requieren menos participantes que en los ensayos paralelos para producir resultado estadística y clínicamente significativos. Existen varios criterios que deben cumplirse para que un diseño de ensayo de cruce sea adecuado: [1] los participantes en el estudio deben padecer enfermedades crónicas o incurables. Los padecimientos que puedan ser resueltos después de una intervención no serían apropiados para los ensayos cruzados [2] las intervenciones del estudio deben tener un inicio rápido y un efecto de breve duración. Las intervenciones de larga duración corren el riesgo de un efecto residual – cuando el efecto de una intervención persiste durante el ensayo de otra intervención. Cuando se conoce la duración de una intervención, los períodos de tratamiento pueden separase durante un tiempo suficiente para permitir que el efecto siga su curso. Este período de tiempo que transcurre entre tratamientos es conocido como “período de lavado” [3] El padecimiento de estudio debe ser establecido en el tiempo, con el fin de garantizar que cualquier efecto observado durante el estudio pueda ser atribuido al tratamiento y no solo a un cambio en el padecimiento ofrecido que habría ocurrido con o sin tratamiento. Las diferencias entre los períodos de estudio que resultan de los padecimientos de estudio y no de una intervención son conocidas como “efectos del período”. Diseño de ensayos factoriales

Cuando emplea un ECA se emplea un diseño factorial, éste permite que las intervenciones puedan ser evaluadas tanto por separado como en combinación entre sí. Por tanto, en un experimento pueden explorarse dos o más hipótesis y el efecto de la terapia de combinación puede ser evaluado. Por ejemplo, en un ECA en el que se use un diseño de factorial de 2x2, los participantes son asignados a una de cuatro combinaciones

posibles: [1] A de tratamiento; [2] B de tratamiento, [3] A y B de tratamiento o [4] ningún tratamiento.

En los ensayos de cruce puede haber una interacción entre las intervenciones, y esto podría producir un impacto sobre requisitos del tamaño de la muestra del estudio. Las interacciones son más comunes cuando los mecanismos de acción de las intervenciones de los ensayos comparten las semejanzas, y resultan cuando el efecto de una intervención es influido por otra intervención. Por ejemplo, en el caso de una interacción negativa, en el cual el efecto general de las intervenciones se reduce cuando éstas se producen conjuntamente, habría que aumentar el tamaño de la muestra para seguir detectando una diferencia significativa. Ensayos de N igual a 1

Una crítica a los diseños de ECA precedentes es que pueden brindar buena información sobre el desenlace del tratamiento en los pacientes “promedio”, pero no están bien equipados para proporcionar información específica del individuo. Es posible realizar ensayos aleatorizados con individuos y requieren pocos recursos. Los estudios “n igual a 1” se llevan a cabo sistemáticamente variando el manejo de la enfermedad del paciente durante una serie de períodos de tratamiento (se alternan las intervenciones experimentales con las de control), a fin de confirmar la efectividad del tratamiento en un paciente individual. A menudo, el número de de los pares de intervenciones varía de dos a siete, pero dicho número no se especifica con anticipación, y el paciente y el clínico puede decidir terminar cuando se evidente que hay diferencias importantes entre las intervenciones o cuando no las haya.

Figura: Diseño de Ensayo Paralelo

Muestra de estudio

Aleatorización

Grupo 1 Grupo 2

Intervención A Intervención B

RESULTADOS DE LA EVALUACION

Figura: Diseño de Ensayo de Cruce

Muestra de estudio

Aleatorizacion

Grupo 1 Grupo 2

RESULTADOS DE LA EVALUACION

Grupo 1 Grupo 2

RESULTADOS DE LA EVALUACION

Intervención B

Intervención B

Intervención A

Intervención A

Período de lavado

Figura: Diseño de Ensayo Factorial 2x2

Muestra de estudio

Aleatorizacion

Grupo 1 Grupo 4 Grupo 2 Grupo 3

RESULTADOS DE LA EVALUACION

Inte

rven

ción

A

Inte

rven

ción

B

Inte

rven

ción

A &

B

No

Inte

rven

ción

Figura: Diseño de Ensayo n-igual a-1

Intervención A

Intervención B

RESULTADOS DE LA EVALUACION

RESULTADOS DE LA EVALUACION

RESULTADOS DE LA EVALUACION

RESULTADOS DE LA EVALUACION

Intervención B

Intervención A

Paciente individual

Estudios observacionales

Introducción Los tratamientos ortopédicos dependen, principalmente, de los estudios que analizan los datos extraídos de los registros médicos o lo recolectados de modo prospectivo para fines de investigación. Debido a que el cirujano y el paciente determinan el tratamiento, en lugar de ser controlado por el investigador, se les denomina estudios observacionales. En contraste, los protocolos de los ensayos controlados especifican los detalles del tratamiento incluso la asignación de tratamiento para cada paciente. Los mejores ensayos controlados son los aleatorizados controlados, en los que los pacientes son asignados de modo aleatorio a los tratamientos que se comparan. Esta sección aborda las principales cuestiones metodológicas del diseño y la interpretación posterior de los estudios observacionales. Diseño de estudio de cohorte prospectivo

El término cohorte se deriva del Latín en el que se denomina a

un grupo de soldados que marchan juntos a la batalla. En este diseño de estudio, la cohorte representa a un grupo de personas a las que les hace seguimiento durante un período de tiempo para ver si se desarrolla un desenlace de interés. Idealmente, dicho grupo cumple un cierto nivel de criterios predeterminado representativo de una población de interés y se le sigue con variables de desenlace muy bien definidas. El “Framingham Heart Study” es un ejemplo de estudio de cohorte extenso en el que participaron residentes de una comunidad del estado de Massachusetts, en EE.UU., con factores de riesgo cardiovascular identificables, a los cuales se les siguió para determinar la ocurrencia de eventos cardiovasculares. Por lo general, este grupo es emparejado con una población control seleccionada sobre la base de presencia o ausencia de exposición a un factor de interés. El propósito de este tipo de estudio es describir la ocurrencia de ciertos resultados con el paso del tiempo y analizar asociaciones entre los factores de pronóstico y dichos desenlaces.

Los estudios de cohorte pueden ser de índole prospectiva, lo que significa que se inician en un momento específico y se someten a seguimiento en el tiempo, con miras a evaluar la influencia de ciertos factores de pronóstico o ciertas intervenciones sobres los

desenlaces deseados. Entre los ejemplos de estudios de cohorte prospectivos se encuentra la evaluación de re-fracturas en pacientes que fueron tratados inicialmente por presentar una fractura. Las fortalezas de un estudio de cohorte prospectivo son la que el investigador puede de estudiar varios desenlaces con el paso del tiempo y asegurar que los datos recopilados sean pertinentes y exactos. Los inconvenientes son los gastos que se han de incurrir para el seguimiento de un gran número de sujetos y el hecho de dicho estudio requiere un largo período de tiempo. El número de sujetos que abandonan el estudio aumenta con la duración del seguimiento, y un gran número de abandono puede invalidar algunos de los resultados de un estudio de cohorte.

Un estudio de cohorte retrospectivo o histórico entraña identificar a los pacientes mediante registros del pasado y seguir al grupo retrospectivamente en el tiempo, de sus registros del presente hasta los del pasado. Los estudios de cohorte retrospectivos tienen la ventaja de tener una duración menos prolongada comparados con los estudios prospectivos, pero no pueden controlar la selección de los sujetos ni las mediciones de los desenlaces. Los estudios de cohorte son de índole observacional. Pueden introducirse variables de confusión porque no se emplea la asignación aleatoria y, de ese modo, se afecta el desenlace no a los factores siendo examinados.

Diseño de Estudio de Casos y Controles Un tipo de estudio observacional es el de caso-control, el cual

se comienza identificando a los individuos con desenlaces de interés, los cuales se comparan con grupos control adecuados que no presentan evento de desenlace. La relación entre una intervención en particular o un factor de pronóstico y el desenlace de interés se examina mediante la comparación del número de individuos con cada intervención o factor de pronóstico en los casos y los controles. Posteriormente en este informe, se describirán en con todo detalle los estudios de casos y control. Un ejemplo de un estudio caso-control sería identificar a los pacientes con fracturas que no sanan con un grupo similar de pacientes con fracturas que han sanado bien para ver si es más probable que los pacientes con fracturas que no sanan tienen el hábito de fumar.

Los estudios caso-control se describen como retrospectivos porque se realizan remontándose al pasado en busca de información compilada sobre exposiciones pasadas a posibles factores atribuibles. De dicha información puede calcularse una

razón de probabilidad para describir las probabilidades de un factor en particular en los individuos con un desenlace de interés comparado con los que no tienen desenlace. El estudio caso-control puede ser útil para investigar los desenlaces raros, los de factores etiológicos múltiples potenciales o para observar los desenlaces que se demoran mucho tiempo en tener lugar. Además, pueden realizarse en un breve período de tiempo con muestras más pequeñas y son menos costosos que otros tipos de estudios. No obstante, debido a que la información normalmente se obtiene de los pacientes o de sus hojas clínicas, los datos pueden ser inexactos porque existe la tendencia, en los que padecen una enfermedad o tienen malos desenlaces, a atribuir esos desenlaces a exposiciones (sesgo del recuerdo), a la carencia de información en sus hojas clínicas o al sesgo de las mismas.

Series de Casos Clínicos

Los informes de caso son estudios descriptivos no controlados

en los cuales se realiza hay una intervención y un desenlace con un perfil detallado del paciente. Uno de los primeros ejemplos. divulgado en la literatura de ortopedia, es el informe de caso de Birkett en 1869 sobre la descripción de una fractura-dislocación de la cadera. En 1981 una famosa serie de casos de cinco hombres homosexuales con Pneumocystis carinii, que se realizó en Los Angeles, California, entre 1980-1981 marcó el comienzo de la epidemia de Sida en los Estados Unidos. Aunque el diseño de los estudios descriptivos los limita a hacer inferencias causales sobre la relación entre los factores de riesgo y un desenlace de interés, son útiles para desarrollar una hipótesis capaz de ser sometida a prueba con un diseño de estudio analítico.

Selección del Diseño del Estudio

Introducción

Para planear un estudio clínico, el investigador ha de conocer la jerarquía de la evidencia, al igual que el lenguaje de la medicina basada en la evidencia, a fin de percatarse cómo los resultados de su estudio pueden (o no pueden) aplicarse al cuidado del paciente, como hemos analizado anteriormente. Un estudio clínico de calidad a menudo comienza con una propuesta y un plan de estudio de calidad. Si bien se requieren cientos de pasos para desarrollar un plan de estudio, nos concentraremos en las consideraciones importantes que deben ser abordadas en los planes de estudio. Paso 1: Formulación de una pregunta Importante para un Estudio Clínico

La formulación de la pregunta incluye normalmente la descripción de la población, de la intervención y de los desenlaces. En la interrogación también se determina el diseño más apropiado para el estudio. Por ejemplo, uno podría plantear lo siguiente:” ¿Cuál es el efecto de la artoplastia versus la fijación no interna [intervención] en los índices de revisión en pacientes de >65 años de edad con fractura dislocada del cuello del fémur [población]”? La mejor respuesta a esta pregunta puede ser un ensayo aleatorizado.

Paso 2: Realizar una Revisión Bibliográfica Integral de la Literatura

Antes de asignar grandes cantidades de tiempo, personal y financiamiento a un proyecto, el investigador ha de asegurar que el estudio que propone sea novedoso y que constituya un avance en el conocimiento actual de un problema. Una revisión cuidadosa y sistemática de la literatura disponible puede ofrecer información a los investigadores sobre la evidencia actualizada. Una revisión bibliográfica sistemática bien realizada (y/ó un meta análisis) es sumamente valiosa puesto que no es corriente que los estudios individuales brinden respuestas definitivas a las preguntas clínicas.

Además, una revisión cuantitativa bien hecha puede resolver las discrepancias entre los estudios que presentan resultados conflictivos. Usamos el término revisión sistemática para referirnos a un resumen de la literatura médica que se proponga abordar una pregunta clínica centralizada en una cuestión. Meta-análisis es un término que se refiere a las revisiones sistemáticas que emplean

métodos cuantitativos (por ejemplo, técnicas estadísticas) para resumir los principios rectores en la conducción de meta-análisis que incluyan una pregunta específica de atención médica, una estrategia de búsqueda integral, la valoración de la reproducibilidad de la selección del estudio y de la validez del mismo, la evaluación de la heterogeneidad (diferencias en el efecto a través de los estudios), y la inclusión de todas las medidas útiles y clínicamente pertinentes del efecto del tratamiento.

Puesto que la realización de una revisión integral de la literatura implica costo en tiempo, esfuerzo y otras prioridades, los cirujanos pueden buscar información en fuentes que publican explícitamente resúmenes de evidencia, tópicos evaluados críticamente y revisiones sistemáticas. Practicar la medicina basada en la evidencia quiere decir integrar la experiencia clínica individual a la mejor evidencia clínica disponible para realizar una investigación sistemática. El User’s Guide to the Medical Literature ha sido publicado en el Journal of the American Medical Association y los últimos números de User’s Guide to the Orthopaedic Literature, publicados en el Journal of Bone & Joint Surgery, brindan a los clínicos instrumentos para valorar críticamente la calidad metodológica de estudios individuales, así como aplicar la evidencia. A fin de brindar fácil acceso a la mejor evidencia disponible, varias fuentes especializadas incluyen resúmenes de estudios individuales, revisiones sistemáticas y pautas clínicas basadas en la evidencia. Uno de esos ejemplos es la Cochrane Database, una base de datos extensiva de revisiones sistemáticas de varios tópicos de las enfermedades músculo esqueléticas. Además, la Cochrane Database contiene un Registro de Ensayos Clínicos Controlados que proporciona una amplia relación de ensayos clínicos aleatorizados en ortopedia y en otras subespecialidades. El Canadian Journal of Surgery, el Journal of Bone and Joint Surgery, y el Journal of Orthopaedic Trauma contienen resúmenes de evidencia de una variedad de tópicos.

Tabla: Fuentes Potenciales de Información The Cochrane Library (www. update-software.com) Bandolier Best Evidence University of York/NHS Center for Reviews and Dissemination Medline Ovid HIRU (www.hiru.mcmaster.ca) Evidence based medicine center at Oxford Evidence based medicine ACP journal club

No obstante, incluso en esta alternativa los cirujanos han de poseer los conocimientos necesarios que les permitan entender la evidencia disponible. Por ejemplo, para ayudar a los pacientes a ponderar los riesgos y los beneficios de un tratamiento, los clínicos tienen que entender el mejor estimado de la magnitud del efecto del tratamiento (riesgo relativo), así como la precisión de este estimado (intervalo de confianza de 95%).

Un modo de expresar el impacto de un tratamiento, en comparación con otro, es el riesgo relativo: el riego de infección entre los pacientes de un nuevo tratamiento relativo al riesgo entre los controles. Por ejemplo, asumamos que el tratamiento A obtiene como resultado un índice de infección de 10% comparado con el índice de 20% del tratamiento B. Por tanto, el riego relativo de infección con el tratamiento A es 0.50 (A/B = 0.10 / 0.20 = 0.50). La medición de los efectos del tratamiento dicotómico que se reporta con más frecuencia es el complemento de dicho riesgo relativo denominado reducción relativa del riesgo (RRR). Se expresa como porcentaje: (1 - A/B) x 100% = (1 - 0.50) x 100% = 50%. Un RRR del 50% significa que el tratamiento A redujo el riesgo de infección en un 50% relativo al tratamiento B; mientras mayor sea la reducción relativa del riesgo mayor será también la efectividad de la terapia. Por lo general, usamos (aunque arbitrariamente) el intervalo de confianza de 95%. Se puede considerar que el intervalo de confianza de 95% define el rango que incluye la verdadera reducción relativa del riesgo. Muy rara vez se encuentra la verdadera RRR hacia los extremos de este intervalo, y los RRR verdaderos sólo se encuentran más allá de esos extremos en el 5% de las veces, una propiedad del intervalo de confianza que guarda

una estrecha relación con el nivel convencional de “significación estadística” de p <0.05. Paso 3: Volver a Definir la Pregunta del Estudio

Con frecuencia, en una revisión integral de la literatura se

identifican las revisiones o los resúmenes de evidencia fundamentales que auxiliarán a los investigadores en la planificación del estudio. En algunas circunstancias, es posible que la pregunta planteada (paso 1) deba ser reformulada, para ser más coherente con las controversias actuales existentes en el campo de investigación. Por ejemplo, en una revisión de la literatura para identificar evidencia que evalúa la artroplastia versus la fijación interna en los pacientes con fracturas del cuello del fémur dislocadas se identifican dos meta análisis. Ambos estudios brindan evidencia persuasiva de que la artroplastia reduce el riesgo de cirugía de revisión en al menos un 58% (pero puede alcanzar tanto como 87%) comparada con la fijación interna. No obstante, el efecto de la artroplastia versus la fijación interna en los índices de mortalidad, sigue sin establecerse con exactitud. Por tanto, parecería apropiado revisar la pregunta del estudio para evaluar las índices de mortalidad como desenlaces primarios de interés en vez de como índices de revisión. Paso 4: Decidir la Mejor Metodología para el Estudio (Series de Casos hasta Ensayo Controlado Aleatorizado)

Como se dijo anteriormente, la pregunta ofrece información

sobre el diseño del estudio. Si un investigador desea comparar los resultados de una o más estrategias del tratamiento, la mejor opción es un ensayo controlado aleatorizado; sin embargo, si se trata de identificar los indicadores predictivos de mortalidad en pacientes tratados por fractura de cadera, un estudio de caso control pudiera ser diseñado para comparar variables de pronóstico en los pacientes que fallecieron comparados con los que sobrevivieron. Si un investigador planifica comparar los desenlaces siguiendo un tratamiento operativo versus uno conservador de las fracturas de la columna vertebral, lo más adecuado sería un estudio de cohorte prospectivo. En esas circunstancias, aleatorizar a los pacientes, en estas circunstancia, podría considerarse no ético.

Referencias fundamentales American Medical Association: User's Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. In Guyatt GH, Rennie D (eds). Ed 2. Chicago, American Medical Association Press, 2001. Bernstein J, McGuire K, Freedman KB. Statistical Sampling and Hypothesis Testing in Orthopaedic Research. Clin Orthop. 2003;413:55-62. Bhandari M, Whang, W, Kuo JC, Devereaux PJ, Sprague S, Tornetta P. The Risk of False-Positive Results in Orthopaedic Surgical Trials. Clin Orthop. 2003;413:63-69. Bhandari M, Guyatt GH, Swiontkowski MF. User’s guide to the orthopaedic literature I: How to use an article about a surgical therapy. Journal of Bone and Joint Surgery- American 2001; 83A: 916-926. Bhandari M, Guyatt GH, Swiontkowski MF. User’s guide to the orthopaedic literature II: How to use an article about prognosis. Journal of Bone and Joint Surgery 2001; 83A: 1555-64. Bhandari M, Guyatt GH, Montori V, Devereaux PJ, Swiontkowski MF. User’s Guide to the Orthopaedic Literature III:How to Use a Systematic Literature Review. J Bone Joint Surg 2002: 84A:1672-82. Bhandari M, Guyatt GH, Montori V, Swiontkowski MF. User’s Guide to the Orthopaedic Literature IV: How to use an article about a diagnostic test. J Bone Joint Surg Am. 2003; 85A:1133-40. Bhandari M, Morrow F, Kulkarni AV, Tornetta P, 3rd: Meta-analyses in orthopaedic surgery. A systematic review of their methodologies. J Bone Joint Surg 2001; 83A:15-24. Bhandari M, Schemitsch EH. Randomized trials: a brief history and modern perspective. Tech Orthop 2004; 19:54-56. Bhandari M, Tornetta P. Issues in the hierarchy of study design, hypothesis testing, and presentation of results. Tech Orthop 2004:19:57-65.

Beaton D, Schemitsch E. Measure of Health-Related Quality of Life and Physical Function. Clin Orthop. 2003 Aug;413:90-105. Brighton B, Bhandari M, Tornetta III P, Felson DT. Hierarchy of Evidence: From Case Reports to Randomized Controlled Trials. Clin Orthop. 2003;413:19-24. Busse JW, Bhandari M, Schemitsch EH. Types of randomized trials in surgery. Tech Orthop 2004; 19:77-82. Devereaux PJ, McKee MD, Yusuf S. Methodologic Issues in Randomized Controlled Trials of Surgical Interventions. Clin Orthop. 2003;413:25-32. Guyatt GH: Evidence-based medicine: A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992;268: 2420-2425. Hartz A, Marsh JL. Methodologic Issues in Observational Studies. Clin Orthop. 2003;413:33-42. Jackowski D, Guyatt G. A Guide to Measurement. Clin Orthop. 2003 Aug;413:80-89. Kocher MS, Henley MB. It is Money That Matters: Decision Analysis and Cost-Effectiveness Analysis. Clin Orthop. 2003;413:106-116. Montori VM, Swiontkowski MF, Cook DJ. Methodologic Issues in Systematic Reviews and Meta-Analyses. Clin Orthop. 2003;413:43-54. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA: Evidence-based medicine: What it is and what it isn't. BMJ 312: 71-72, 1996. Schunemann H, Bone L. Evidence-Based Orthopaedics: A Primer. Clin Orthop. 2003;413:117-132.

Preparación de un Protocolo de Estudio Introducción

En esta sección presentamos una guía para planificar un estudio clínico. Un estudio clínico de alta calidad requiere, a menudo, tanto tiempo en la planificación y preparación como en su ejecución. Un estudio clínico de calidad comienza frecuentemente con una propuesta de investigación y un plan del estudio. Si bien se requieren cientos de pasos para desarrollar un plan de estudio, nos concentraremos en las consideraciones importantes que deben ser abordadas en todos los planes de estudio. Paso 1: Formulación de una Pregunta Importante para un Estudio Clínico La formulación de la pregunta incluye normalmente la descripción de la población, de la intervención y de los desenlaces. Para más detalles, sírvase referirse a las secciones anteriores sobre la selección de un diseño de estudio. Paso 2: Realizar una Revisión Bibliográfica Integral de la Literatura Antes de asignar grandes cantidades de tiempo, personal y financiamiento a un proyecto, el investigador tiene que asegurar que el estudio que propone sea novedoso y que constituya un avance en el conocimiento actual de un problema. Una revisión cuidadosa y sistemática de la literatura disponible puede ofrecer información a los investigadores sobre la evidencia actualizada. Para más detalles, sírvase referirse a las secciones anteriores sobre la selección de un diseño de estudio.

Paso 3: Volver a Definir la Interrogación del Estudio

Con frecuencia, en una revisión integral de la literatura se identifican las revisiones o los resúmenes de evidencia fundamentales que auxiliarán a los investigadores en la planificación del estudio. En algunas circunstancias, es posible que la pregunta planteada (Véase el Paso 1) deba ser reformulada, a fin de que sea más coherente con las controversias existentes en el campo de investigación. Para más detalles, sírvase referirse a las secciones anteriores sobre la selección de un diseño de estudio.

Paso 4: Seleccionar la Mejor Metodología para el Estudio Para más detalles, sírvase referirse a las secciones anteriores sobre la selección de un diseño de estudio. Paso 5: Criterios de Elegibilidad

Los investigadores deben ser explícitos en cuanto a los criterios empleados para incluir a los pacientes en el estudio. Una relación extensa y detallada de los criterios de elegibilidad limitará la capacidad de generalización (validez externa) de los resultados del estudio más allá del grupo específico de los pacientes incluidos. Por tanto, una estrategia para mejorar la validez externa de un ensayo aleatorizado es ser inclusivo al enrolar a un grupo diverso de pacientes. Por el contrario, en un estudio de cohorte donde el riesgo de los desequilibrios entre los grupos de pacientes es alto, la existencia de una relación detallada de los criterios (inclusión y exclusión) puede mejorar el grado hasta el cual los grupos de pacientes son similares.

Paso 6: Selección del Desenlace Primario y de los Desenlaces Secundarios

La selección que se haga en cuanto a cómo medir al

desenlace tiene consecuencias importantes en el tamaño que requiere la muestra. Hemos hallado que las medidas continuas del desenlace (duración de la hospitalización, pérdida de sangre, puntuaciones funcionales) requieren muestras más pequeñas de pacientes para lograr que el estudio tenga una potencia estadística adecuada que las variables de desenlace dicotómicas (mortalidad, tasa de infección, tasa de re-operación). Revisamos la potencia estadística en estudios publicados que incluían 50 pacientes o menos, con el fin de examinar el efecto de la variable de desenlace. Hallamos 76 ensayos cuya muestra incluía a de 50 pacientes o menos (29 ensayos de desenlace continuo, 47 ensayos de desenlace dicotómico). Los estudios que reportaron desenlaces continuos tenían una potencia estadística media más elevada que los estudios que reportaron variables dicotómicas (Potencia= 49% vs. 38%, p=0.042). El doble de los ensayos con variables de desenlace continuo alcanzó niveles aceptables de la potencia estadística del estudio (por ejemplo, >80% de potencia) cuando se comparaban con ensayos con variables dicotómicas (37% vs. 18.6%, P=0.04).

Paso 7: Determinación del Tamaño de la Muestra para el Desenlace Primario

La potencia estadística de un estudio es la probabilidad de detectar una diferencia entre dos tratamientos cuando de hecho exista una diferencia. La potencia (1-β) es sencillamente el complemento del error Tipo II (β). Por tanto, si aceptamos un 20% de probabilidad de se llegue a una conclusión incorrecta en los estudios (β=0.20), estamos aceptando también que obtendremos la conclusión correcta el 80% de las veces. La potencia estadística del estudio puede emplearse antes de iniciar un ensayo clínico para que nos auxilie en la determinación del tamaño de la muestra, o después de haber completado el estudio para determinar si los hallazgos negativos son ciertos, o se deben al azar.

La potencia de una prueba estadística es típicamente una función de la magnitud del efecto del tratamiento, del índice del error Tipo I designado (α), y del tamaño de la muestra (N). Al diseñar un ensayo, los investigadores pueden seleccionar la potencia estadística que deseen (1-β) y calcular la muestra necesaria para lograr ese objetivo. Si los investigadores están realizando un análisis post hoc de la potencia, luego de haber terminado el estudio, usarán el tamaño de la muestra obtenida para calcular la potencia estadística del estudio.

La magnitud del efecto es, por ejemplo, la diferencia entre la puntuación funcional media del grupo tratado quirúrgicamente y la del grupo tratado de modo conservador. Para compensar la variabilidad de los puntuaciones funcionales en cada grupo, (varianza o desviaciones estándar sobre las puntuaciones medias), la diferencia puede ser dividida entre la desviación estándar del grupo de control. Este valor resultante se denomina “tamaño del efecto”. La interpretación de este ‘tamaño del efecto’ es, en gran medida, clínica. Debe representar el punto en el cual el cirujano(a) cambiará su proceder en la práctica si los resultados son ciertos. Existen amplias pautas para la interpretación del tamaño del efecto: 0.2 un efecto pequeño, 0.5 moderado, y 0.8 grande.

Dado el predominio de los errores Tipo II en los ensayos de trauma ortopédico, los investigadores deben esforzase por establecer con anticipación los requisitos del tamaño de las muestras sobre la base de normas aceptadas convencionalmente para la potencia estadística del estudio (80%) y los errores Tipo I (α=0.05). Los estudios pilotos pequeños de un tópico de interés o

reportados previamente en la literatura pueden ser de ayuda para determinar el efecto probable del tratamiento.

Por ejemplo, al planear un ensayo de estrategias alternativas para el tratamiento de las fracturas del tallo de la tibia, un investigador puede identificar una revisión sistemática de la literatura que reporta que el tiempo transcurrido para que sane la fractura con el Tratamiento A es 120 ± 45 días , mientras que con el Tratamiento B (grupo de control) puede esperarse que sea de 140 ± 40 días. La diferencia esperada entre los tratamientos es de 20 días y el tamaño del efecto es 0.5 (20/40). Según Cohen, éste es un efecto moderado y es probable que sea de clínicamente significativo, si es en realidad cierto. El tamaño de la muestra anticipado para la medición de ese desenlace continuo se determina por la siguiente ecuación: N= 2 (Zα + Zβ)σ 2 donde Zα=1.96, Zβ=0.84, σ=40, y δ=20

δ Este estudio ha de contar con un total de 63 pacientes

aproximadamente, a fin de tener suficiente potencia estadística para identificar una diferencia de 20 días entre tratamientos, si ésta ocurriese. Un investigador puede hacer una auditoria del número de pacientes tratados en sus centros el año anterior para decidir si habrá suficiente pacientes presentes para cumplir los requisitos del tamaño de la muestra.

Asumamos que ese mismo investigador selecciona no unión como desenlace primario en lugar de tiempo de unión. Basado en la literatura previa, el investigador cree que el Tratamiento A tendrá como resultado un índice de unión de un 95% y el Tratamiento B (control Grupo) uno de un 90% de tasa de unión. Otro cálculo del tamaño de la muestra para las variables dicotómicas se presenta a continuación: N= PA (100-PA) + PB(100-PB) x f(α,β) donde PA=95, PB=90, y f(α,β)=7.9 (PB- PA)2

En este caso, se necesitan 869 pacientes para que el estudio identifique una diferencia de 5% en tasas de no unión entre tratamientos. Un investigador puede darse cuenta de que ese número es lo suficientemente grande para impedir la ejecución de este ensayo en un centro y puede decidir obtener apoyo para

realizarlo en varios sitios. Para más detalles, sírvase referirse a la sección sobre los cálculos el tamaño de la muestra. Paso 8: Identificación de los Colaboradores de la investigación y Asignación de Roles

Una vez que se haya determinado la interrogante básica de la investigación, el diseño del estudio y el número estimado de pacientes, puede procederse a organizar el equipo de investigación. Probablemente, la formación de un equipo puede ser considerada la primera prioridad antes de formular una pregunta. No obstante. estudiar detenidamente la literatura disponible, refinar la interrogación formulada y la determinación de la muestra para un estudio repercutirá de modo considerable en las dimensiones del equipo y en el nivel de conocimientos y competencia requerido. Por ejemplo, un investigador que proponga un ensayo aleatorizado de una hemiartroplastia versus una artroplastia bipolar en pacientes con fractura del cuello del fémur dislocada sobre la calidad de vida relacionada con la salud (Instrumentos de evaluación funcional como el cuestionario SF-36, SFMA) puede hallar que sólo se necesiten 80 pacientes para una potencia estadística adecuada. De ser así, su institución pudiera llevar a cabo el ensayo en un solo centro. Por otra parte, un estudio de 800 pacientes puede requerir varios sitios para realizar la investigación.

Un proyecto de investigación exitoso cuenta con el apoyo de un equipo de investigación motivado, El equipo óptimo es superior a la suma de sus partes. Cada miembro contribuye sus capacidades específicas para asegurar que se mantengan todas las competencias. Normalmente, un equipo para un estudio de gran magnitud debe contar con expertos clínicos, bioestadísticos, metodólogos/epidemiólogos, personal administrativo y coordinadores y auxiliares de investigación.

Paso 9: Redacción de una Propuesta de Estudio Los estudios con un buen diseño se sustentan en una propuesta de investigación clara y detallada. Los componentes de una guía para las propuestas de investigación de los Institutos de Investigación en Salud de Canadá se presentan en una Tabla más abajo. La contribución de todos los miembros del equipo de investigación es crítica. Las revisiones de la propuesta constituyen la regla, no la excepción. Un estudio en colaboración extenso puede ser sometido a 20-30 revisiones antes de ser aceptado por todos

los miembros del equipo que incluye estadísticos, metodólogos, clínicos, y otro personal de investigación. Tabla: Guía para los Protocolos de los Ensayos Aleatorizados (Institutos de Investigación en Salud de Canadá) Parte 1: NECESIDAD DEL ENSAYO 1. ¿Cuál es el problema que se abordará? 2. ¿Cuáles son las principales preguntas de investigación que se abordarán? 3. ¿Por qué el ensayo es necesario ahora? 4. Ofrezca referencias de las revisiones sistemáticas pertinentes y analice la necesidad de su ensayo a la luz de dichas revisiones. 5. ¿Cómo se emplearán los resultados de este ensayo? 6. Describa qué riesgos corre la seguridad de los participantes en este ensayo. Parte 2: EL ENSAYO PROPUESTO 1. ¿Cuál es el diseño del ensayo que se propone? 2. ¿Cuáles son las intervenciones del ensayo propuesto? 3. ¿Qué se ha dispuesto para asignar a los participantes a los grupos de ensayo? 4. ¿Cuáles son los métodos propuestos contra las fuentes de sesgo? 5. ¿Cuáles son los criterios de inclusión/exclusión planificados? 6. ¿Cuál es la duración del período de tratamiento propuesta? 7. ¿Cuál es la frecuencia y duración del seguimiento que se propone? 8. ¿Cuáles son las mediciones del desenlace propuestas? 9. ¿Cómo se medirán los desenlaces en el seguimiento? 10. ¿Se medirán preguntas de un servicio de salud en el seguimiento? 11. ¿Cuál es el tamaño de muestra propuesto y cuáles son las justificaciones de las suposiciones que sustentan los cálculos de la potencia estadística? 12. ¿Cuál es el índice reclutamiento planificado? 13. ¿Es probable que se presenten problemas para su cumplimiento? 14. ¿Cuál es el índice probable de abandono del seguimiento 15¿Cuáles son los tipos análisis propuestos? 16. ¿Cuál es la frecuencia propuesta de los análisis?

17. ¿Hay análisis planificados para los subgrupos? 18. ¿Se ha realizado un estudio piloto con este diseño? Parte 3: DIRECCION DEL ENSAYO 1. ¿Qué se ha dispuesto para el manejo cotidiano del ensayo? 2. ¿Cuál será el papel de cada investigador o colaborador en el ensayo? 3. Describa los comités que se formen, tales como el de dirección, el de monitoreo de los datos el de seguridad (si es aplicable)

Paso 10: Obtención de la Aprobación Ética

Existen guías estrictas para la ejecución ética de la investigación clínica y la experimental. Los investigadores deben estar familiarizados con la ética y los procesos de revisión institucional locales. Deben prepararse con antelación formularios para el consentimiento y el estudio debe haber obtenido aprobación antes de su inicio. El proceso para obtener aprobación institucional y ética, para un estudio particular, puede demorarse desde tan poco como 4 semanas hasta no menos de 8-9 meses. Por tanto, es imperativo que se prevean las demoras en este proceso y se tomen en cuenta en el calendario del estudio.

Paso 11: Realización de Estudios Pilotos Preliminares El esfuerzo para obtener los datos preliminares puede sobredimensionarse. Si un investigador piensa realizar un ensayo aleatorizado o un estudio de cohorte prospectivo, es sumamente importante llevar a cabo un estudio piloto de una proporción del tamaño total de la muestra (por ejemplo el 10%) para determinar lo siguiente: 1) la capacidad real para seleccionar y reclutar a los pacientes, 2) la conformidad del investigador y el paciente con el protocolo del estudio, 3) el refinamiento de los protocolos de las técnicas del protocolo del estudio, 4) la capacidad para realizar un seguimiento completo. Por tanto, el investigador que planifique llevar a cabo un estudio con 200 pacientes puede decidir llevar a cabo un estudio piloto con 20 pacientes para determinar la factibilidad de la metodología propuesta.

Paso 12: Obtención de Financiamiento de Investigación para Realizar un Estudio Mayor y Definitivo

Para realizar con éxito un estudio clínico (especialmente un estudio de cohorte prospectivo o un ensayo aleatorizado mayor) se requiere, a menudo, financiación que permita reclutar al paciente, recopilar los datos y analizarlos. Las fuentes de financiación pueden incluir agencias nacionales y locales revisadas por homólogos, subvenciones auspiciadas por la industria, o fundaciones con agendas de investigación específicas. Cualquiera que fuese la fuente, la búsqueda de fondos es un paso necesario para asegurar el rigor y la calidad óptima en un estudio clínico extenso.

Conclusión

Para realizar un estudio bien diseñado hay que dedicarle una gran cantidad e tiempo. Con frecuencia, en un estudio grande, la fase de planificación se toma tanto tiempo como la fase de realización. Por regla general, puede asumirse que un estudio de un año de ejecución requiere un año de planificación (búsqueda de literatura, desarrollo y revisión del protocolo, obtención de financiamiento). Si se presta atención a los detalles del plan del estudio, se minimizarán los problemas que puedan presentarse en su ejecución.

GLOSARIO DE TERMINOS Aumento del riesgo absoluto (Absolute Risk Increase): Diferencia en el riesgo absoluto (porcentaje o proporción de pacientes con un desenlace) en los expuestos vs. los no expuestos. Normalmente se emplea en una exposición nociva. Reducción del riesgo absoluto (Absolute Risk Reduction): Diferencia en el riesgo absoluto (porcentaje o proporción de pacientes con un desenlace) en los expuestos (por ejemplo, a una intervención) (tasa del evento experimental) vs. los no expuestos (tasa de evento de control). Su uso está limitado a una exposición o intervención beneficiosa. Análisis ajustado (Adjusted Analysis) En un análisis ajustado se toman en consideración las diferencias en los factores de pronóstico entre los grupos que pueden influir en el desenlace. Por ejemplo, en la comparación entre un grupo de tratamiento y el grupo de control, si en el grupo experimental los individuos tienen mayor edad promedio y, por tanto, el riesgo de un desenlace adverso es mayor que el del grupo de control, el análisis ajustado mostrará un mayor efecto del tratamiento que en el análisis no ajustado. Error alfa (Alpha Error): La probabilidad de llegar a la conclusión errónea de que existe una diferencia entre dos tratamientos cuando de hecho no existe ninguna. Normalmente, los investigadores toman una decisión sobre la probabilidad de un error falso positivo que están dispuestos a aceptar, al planear el tamaño de la muestra de un estudio. Riesgo basal (Baseline Risk): El riesgo que se corre de que se produzca un resultado adverso en el grupo de control en un experimento. Sinónimo: tasa de eventos en el grupo de control (TEC). Análisis de Bayes (Bayesian Analysis): Un análisis que comienza con una probabilidad particular de un evento (probabilidad anterior) e incorpora nueva información para generar una probabilidad revisada (probabilidad posterior).

Ensayo de antes y después (Before-After Trial): Investigación de una intervención en la cual los investigadores comparan el estado del paciente antes y después de la intervención. Sesgo (Bias): Una tendencia sistemática a que se produzca un desenlace que difiera de la verdad subyacente. Efecto de canalización, Sesgo de canalización (Channeling effect or Channeling bias): La tendencia de los clínicos a recetar un tratamiento sobre la base del pronóstico del paciente. Como resultado de la conducta, las comparaciones entre los pacientes tratados y los no tratados producirán un estimado sesgado del efecto del tratamiento. Sesgo de completamiento de los datos (Data completeness bias) El hecho de usar un sistema de información para registrar los episodios en el grupo de tratamiento y utilizar un sistema manual en el grupo de sistema de apoyo para la toma de decisiones no computarizado puede crear un sesgo en el completamiento de los datos. Sesgo de detección (Detection bias): La tendencia a buscar con más atención un desenlace en uno de los grupos que están siendo comparados. Sesgo de incorporación (Incorporation bias): Ocurre cuando los investigadores estudian un ensayo diagnóstico que incorpora características del desenlace del objetivo principal del estudio. Sesgo del entrevistador (Interviewer bias): Cuando un entrevistador investiga más a fondo uno de los dos grupos que se están comparando. Sesgo de Publicación (Publication bias): Ocurre cuando la publicación de la investigación depende de la dirección de los resultados del estudio y del hecho de que sean estadísticamente significativos. Sesgo de Recuerdo (Recall bias): Los pacientes que experimentan un desenlace adverso tienen una probabilidad diferente de recordar la exposición a la de los pacientes que no han experimentado un desenlace adverso, independientemente de la verdadera extensión de la exposición.

Sesgo de vigilancia (Surveillance bias): Sinónimo del sesgo de de detección. La tendencia a buscar con más atención un desenlace en uno de los dos grupos que están siendo comparados. Sesgo de verificación (Verification Bias): Los resultados de un ensayo de diagnóstico influyen en la asignación o no de los pacientes a un grupo de tratamiento. Ciego, A ciegas, enmascarado (Blind, Blinded or Masked): El participante de interés no sabe si los pacientes han sido asignados al grupo experimental o al grupo de control, Los pacientes, los clínicos, los que monitorean los desenlaces, los asesores jurídicos de los desenlaces, los analistas de datos y los que redactan el trabajo pueden estar a ciegas o enmascarados. Para evitar confusión, se prefiere usar término enmascarado en los estudios en los cuales la pérdida de visión de los pacientes es un desenlace de interés. Bootstrap Technique: Una técnica estadística para calcular parámetros tales como los errores estándar y los intervalos de confianza basados en repetir la muestra de un conjunto de datos observados con sustitución. Informes de casos, series de casos (Case Reports and Case Series): Descripciones de pacientes individuales. Un estudio que informa sobre una colección consecutiva de pacientes tratados de modo similar, sin grupo de control. Por ejemplo, un cirujano puede describir las características del desenlace de 100 pacientes consecutivos con isquemia cerebral que recibieron un procedimiento de revascularización. Estudio de casos y controles (Case-Control Study): Un estudio diseñado para determinar la asociación existente entre una exposición y un desenlace en el cual se muestrea a los pacientes de acuerdo con el resultado (algunos pacientes con desenlace de interés son seleccionados y comparados con un grupo de pacientes sin desenlace) y el investigador examina la proporción de pacientes con exposición en los dos grupos.

Prueba de ji al cuadrado (Chi-square Test): Una prueba estadística que examina la distribución de desenlaces categóricos en dos grupos, la hipótesis nula de la cual es que las distribuciones subyacentes son idénticas. Reglas de predicción clínica (reglas de decisión clínica) Clinical Prediction Rules (or Clinical Decision Rules): Una regla de predicción clínica se genera al examinar inicialmente y en última instancia combinar numerosas variables para predecir la probabilidad de un diagnóstico actual o de un evento futuro. A veces, si la probabilidad es suficientemente alta o baja, la regla sugiere un rumbo a seguir. Cointervenciones (Cointerventions): Son intervenciones ajenas al tratamiento bajo estudio que pueden ser aplicadas de forma diferenciada a los grupos de tratamiento y de control; por tanto, puede sesgar el resultado del estudio. Cohorte (Cohort): Un grupo de personas que comparten una característica o un conjunto de características. Normalmente, se sigue el grupo durante un período específico para determinar la incidencia de un trastorno o de complicaciones en un trastorno determinado (pronóstico). Estudio de cohorte (o estudio analítico de cohorte) Cohort Study (or Cohort Analytic Study): Investigación prospectiva de los posibles factores causales de un trastorno en el cual una cohorte de individuos, que no presentan evidencia de un desenlace de interés pero que están expuestos a una presunta causa, son comparados con una cohorte concurrente que tampoco presenta el desenlace, pero no fue expuesta a la presunta causa. Luego se hace un seguimiento de ambas cohortes para comparar la incidencia del desenlace de interés. Probabilidades condicionadas (Conditional Probabilities): La probabilidad de un estado particular, dado otro estado. Es decir, la probabilidad de A, dado B – Probabilidad (A/B). Intervalo de confianza (IC) (Confidence Interval (CI): Margen de dos valores dentro de los cuales es probable que se encuentre el verdadero valor para toda la población de pacientes para la cual se seleccionaron los pacientes del estudio.

Confusión, factor de (Confounder): Un factor que distorsiona la verdadera relación de la variable de interés de un estudio por estar también relacionada con el desenlace de interés. Los factores de confusión se comparan a menudo. Los estudios aleatorizados se distribuyen de modo desigual entre los grupos con menos probabilidad de ser distorsionados por factores de confusión que los estudios de observacionales. Contaminación (Contamination): Ocurre contaminación cuando los participantes en el grupo experimental o en el control reciben la intervención destinada al otro grupo del estudio. Variables continuas (Continuous Variables): Una variable que teóricamente puede tomar cualquier valor y que en la práctica puede tomar un gran número de valores con pequeñas diferencias entre ellos. Correlación (Correlation): La magnitud de la relación entre las diferentes variables o fenómenos. Coeficiente de correlación (Correlation Coefficient): Una expresión numérica de la fortaleza de la relación entre dos variables, que pueden tomar valores de –1.0 a 1.0 Análisis de costo (Cost Analysis): Si se analizan dos estrategias pero sólo se comparan los costos, esta comparación ofrecería información solo de la mitad de la decisión sobre el uso de los recursos (la otra mitad está constituida por los desenlaces esperados) y se denomina análisis de costo. Análisis de costos-beneficios (Cost Benefit Analysis): Un tipo de análisis económico en el cual los costos y las consecuencias (incluso los aumentos en la duración y calidad de la vida) se expresan en términos monetarios. Análisis de la relación costo-eficacia (Cost-Effectiveness Analysis): Un análisis económico en el cual las consecuencias se expresan en unidades naturales. Algunos ejemplos pudieran incluir al costo por vida salvada o al costo por unidad de la presión sanguínea disminuida.

Análisis de minimización de los costos (Cost Minimization Analysis): Un análisis económico que se realiza en situaciones donde las consecuencias de las alternativas son idénticas, de modo que la única cuestión es el costo relativo. Análisis de costo-utilidad (Cost-Utility Analysis): Un tipo de análisis de costo-eficacia en el cual las consecuencias se expresan en términos de años de vida ajustados por la preferencia de las personas. Normalmente, se considera el costo incremental por la ganancia incremental en años de vida ajustados por la calidad. Modelo de regresión de Cox (Cox Regression Model): Una técnica de regresión que permite hacer ajustes para diferencias conocidas en las características basales entre los grupos experimental y control aplicadas a los datos de sobrevivencia. Minería de Datos (Data-dredging) Búsqueda de un conjunto de datos sobre las diferencias entre los grupos con un desenlace particular o entre los subgrupos de pacientes, con o sin hipótesis explicitas a priori. Análisis de decisiones (Decision Analysis): Un enfoque sistemático de la toma de decisiones bajo condiciones de incertidumbre. Entraña identificar todas las alternativas disponibles y calcular las probabilidades de desenlaces potenciales asociados con cada alternativa, valorando cada desenlace y, sobre la base de probabilidades y valores, obtener a un estimado cuantitativo del mérito relativo de las alternativas. Decisión bajo riesgo (Decision under risk): Una decisión contranatural en la cual se conoce la distribución de la probabilidad en los estados de la naturaleza. Decisión bajo incertidumbre (Decision under uncertainty): Una decisión contranatural sin conocimiento de la probabilidad de varios estados de la naturaleza. Arbol de decisión ( Decision Tree): La mayoría de los análisis de las decisiones clínicas se hacen en forma de árbol de decisión. Los artículos sobre análisis de decisión clínica incluyen, por lo general, uno o dos diagramas que muestran la estructura del árbol de decisión utilizado en el análisis.

Resultados dicotómicos (Dichotomous Outcomes): Desenlaces de “Sí” o “No” que ocurren o no ocurren, tales como re-operación, infección y muerte. Variable dicotómica (Dichotomous Variable): Una variable que puede presentar dos valores, tales como masculino o femenino, muerto o vivo, con infección o sin infección.

Costos directos (Direct costs): Los costos de todos los recursos que se incurren en una intervención en particular. Análisis económico (Economic Analysis): Un conjunto de métodos formales cuantitativos empleados para comparar dos o más tratamientos, programas o estrategias en cuanto al uso de sus recursos y a los desenlaces esperados. Evaluación económica (Economic Evaluation): Análisis comparativo de los procedimientos alternativos en función de sus costos y consecuencias. Tamaño del efecto (Effect Size): La diferencia de los desenlaces entre la intervención y los grupos de control dividida entre alguna medida de variabilidad, generalmente la desviación estándar. Eficiencia (Efficiency): El logro del incremento máximo en los beneficios de la salud con una cantidad dada de recursos. Medicina basada en la evidencia (Evidence-Based Medicine): El uso serio, explícito y sensato de la mejor evidencia actual en la toma de decisiones sobre el cuidado de cada paciente individual. La práctica de la medicina basada en la evidencia requiere la integración de la experiencia y capacidad clínica individual y las preferencias del paciente con la mejor evidencia clínica externa disponible obtenida a través de investigación sistemática. Fold back analysis: El proceso de resolver un árbol de decisión trabajando retrospectivamente. Capacidad de generalización (Generalizibility): La capacidad de generalizar los resultados de un estudio en un grupo mayor similar de personas.

Efecto de Hawthorne (Hawthorne Effect): El rendimiento humano mejora cuando los participantes están concientes de que su conducta es observada. En un estudio de tratamiento, el tratamiento es considerado eficaz cuando en realidad no lo es. En un estudio de diagnóstico, el paciente no sufre la enfermedad objetivo del estudio , pero el ensayo sugiere que el paciente si la padece. Razón de riesgo (Hazard Ratio): Los investigadores pueden calcular el riesgo relativo con el tiempo, como en un análisis de supervivencia y llamarle una razón de riesgo, la ponderación del riesgo relativo del estudio completo. Calidad de Vida relacionada con la salud (Health-Related Quality of Life): Medidas de como se sienten las personas o del valor que dan a su estado de salud. Incidencia (Incidence): Número de nuevos casos de enfermedad que ocurren durante un período específico de tiempo, expresado como un por ciento del número de las personas en riesgo. Heterogeniedad (Heterogeneity): Diferencias entre los pacientes o diferencias en los resultados de diferentes estudios. Principio de intención de tratar o Análisis de intención de tratar (Intention-to-Treat Principle or Intention-to-Treat Analysis): Análisis de los desenlaces de los pacientes sobre la base del grupo al cual fueron aleatorizados, hayan recibido la intervención planificada o no. Este análisis conserva la potencia estadística de la aleatorización, manteniendo así que es probable que los factores importantes desconocidos que ejercen influencia en los resultados se distribuyan del mismo modo en cada grupo de comparación. Regresión linear (Linear Regression): Es el término empleado para designar una regresión linear cuando la variable dependiente u objetivo del estudio es continua y la relación entre la variable dependiente y la independiente es considerada linear. Regresión logística (Logistic Regression):El término empleado para un análisis de regresión en el cual la variable dependiente u objetivo del estudio es dicotómica y usa un modelo que depende de logaritmos.

Meta análisis (Meta-Analysis): Una visión general que incorpora una estrategia cuantitativa para combinar los resultados de varios estudios en un solo estimado agrupado o resumen. Ecuación de regresión de múltiples variables (Multivariable Regression Equation): Un tipo de regresión que proporciona un modelo matemático que explica o predice la variable dependiente u objetivo principal al considerar simultáneamente todas las variables independientes o de predicción. Análisis de múltiples variables (Multivariate Analysis): Un análisis que considera de modo simultáneo un número de variables de predicción. Hipótesis nula (Null Hypothesis): En el marco de someter a prueba la hipótesis, la hipótesis nula es la hipótesis de inicio la cual un ensayo estadístico está diseñado para considerarla y posiblemente rechazarla. Número necesario para producir un efecto prejudicial (Number Needed to Harm): El número de pacientes necesario a tratar durante un período de tiempo específico antes de que ocurra un efecto secundario adverso del tratamiento. Es lo contrario del aumento del riesgo absoluto. Número necesario para tratar (Number Needed to Treat): El número de pacientes que se necesita someter a tratamiento durante un período específico de tiempo para impedir un desenlace negativo. Al discutir el número requerido para el tratamiento, es importante especificar el tratamiento, su duración y el mal desenlace que se está evitando. Es lo contrario de la reducción del riesgo absoluto. Estudios de observacionales (Diseño de estudio observacional) Observational Studies (Observational Studies or Observational Study Design): Estudios en los cuales la preferencia del paciente o del médico determina si el paciente recibe tratamiento o si forma parte del grupo de control. Posibilidades (Odds): Es una razón de posibilidades de que un evento ocurra o no.

Razón de posibilidades (Odds Ratio): Una razón de posibilidades de un evento en un grupo expuesto a las posibilidades del mismo evento en un grupo no expuesto. Costo de oportunidad (Opportunity cost): El beneficio potencial al que se renuncia cuando una de las alternativas seleccionadas excluye elegir una alternativa diferente. Potencia estadística (Power): En una comparación de dos intervenciones, la capacidad para detectar una diferencia entre las dos intervenciones experimentales si una existe de hecho. Factores de pronóstico (Prognostic Factors): Características de los pacientes o de los participantes en el estudio que confieren un aumento o disminución del riesgo de un desenlace positivo o adverso. Estudio de pronóstico (Prognostic Study): Un estudio que enrola a pacientes en un momento en el tiempo y les hace un seguimiento para determinar la frecuencia y el momento en que se presentan los eventos subsiguientes. Valor P (P-value): La probabilidad que los resultados sean tan extremos o más extremos como ocurrirían los observados si la hipótesis nula fuera verdadera y si el experimento era repetido una y otra vez. Año de vida ajustado por calidad (Quality-Adjusted Life-Year): Unidad de medida para la supervivencia que da razón de los efectos de un estado de salud subóptimo y que trae como resultado limitaciones en la calidad de vida. Por ejemplo, si un paciente vive 10 años y su calidad de vida disminuye en un 50%, debido a una enfermedad crónica de los pulmones, su supervivencia sería equivalente a 5 años de vida ajustados por calidad.

Asignación aleatorizada (Random Allocation): Una muestra derivada de la selección de unidades de muestreo (por ejemplo, pacientes individuales) en la cual unidad tiene una oportunidad independiente y fija (generalmente igual). La selección o no de cada unidad dada seleccionada la determina la casualidad, por ejemplo, mediante una tabla de números ordenados de modo aleatorio. Los individuos se asignan a los grupos casualmente, por lo general, con la ayuda de una tabla de números aleatorios. Esto no debe confundirse con la asignación sistemática (por ejemplo en días pares e impares del mes) o la asignación a conveniencia o discreción del investigador. Ensayo aleatorizado (Randomized Trial): Experimento en el cual los individuos son designados aleatoriamente para recibir o no un procedimiento preventivo, terapéutico o diagnóstico con un posterior seguimiento para determinar el efecto de la intervención. Riesgo relative (Relative Risk): Razón del riesgo de un evento entre una población expuesta al riesgo entre la no expuesta. ¿? Reducción del riesgo relativo (Relative Risk Reduction): Un estimado de la proporción de un riesgo basal que es eliminado por la terapia, se calcula dividiendo la reducción del riesgo absoluto entre el riesgo absoluto en el grupo de control. Confiabilidad (Reliability) Se refiere a la consistencia o reproducibilidad de los datos. Sensibilidad (Sensitivity): La proporción de las personas que tienen verdaderamente un trastorno designado y son identificados por el ensayo. El ensayo puede consistir en o incluir observaciones clínicas. Análisis de sensibilidad (Sensitivity Analysis): Un ensayo de la estabilidad de las conclusiones de una evaluación de atención médica sobre una variedad de estimados de probabilidad, juicios de valor y suposiciones sobre la estructura de las decisiones que se tomarán. Esto puede implicar repetir la evaluación de un modelo de decisiones en el cual se varía uno o más de los parámetros de interés.

Especificidad (Specificity): La proporción de personas que verdaderamente no padecen una enfermedad designada identificada como tal por el ensayo. El ensayo puede consistir en observaciones clínicas o incluirlas. Estudios o Diseño del estudio (Studies or Study Design): El modo en que se organiza o elabora el estudio de un medicamento.

(1) Estudios en Fase I: Estudios que investigan el efecto fisiológico de un medicamento o que aseguran que éste no manifieste toxicidad inaceptable al principio, a menudo llevado a cabo con voluntarios saludables.

(2) Estudios en Fase II: Estudios iniciales con pacientes que proporcionan evidencia preliminar sobre la posible efectividad de un medicamento. (3) Estudios en Fase III: Estudios de control aleatorios diseñados para establecer de modo definitivo la magnitud del beneficio de un medicamento. (4) Estudios en Fase IV o de vigilancia de postcomercialización: Estudios realizados después de haberse establecido la efectividad de un medicamento comercializado, normalmente para establecer efectos tóxicos raros. Efecto del tratamiento (Treatment Effect): Los resultados de estudios clínicos pueden ser expresados usando varias medidas del efecto del tratamiento. Entre los ejemplos se encuentran la reducción del riesgo absoluto, reducción del riesgo relativo, razón de posibilidades, número necesario para tratar, y efecto del tamaño. La idoneidad de usar dichos ejemplos para expresar el efecto del tratamiento y si se emplean o no las probabilidades, medias o medianas para calcularlas depende del tipo de variable de desenlace empleada para medir los desenlaces de salud. Por ejemplo, la reducción del riesgo relativo se emplea para las variables dicotómicas y los efectos del tamaño se usan, por lo general, para las variables continuas. Medida de utilidad )Utility Measures): Medidas que proporcionan un numero único que resume todas las de Calidad de Vida Relacionada con la Salud y son ponderadas por preferencia por valor; estas tienen preferencias o valores anclados a la muerte y a la salud plena y se denominan medidas de utilidad.