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ACTAS UROLGICAS ESPAOLAS MAYO 2004

RESUMENHISTORIA NATURAL DEL CNCER DE PRSTATA LOCALIZADO. DATOS PRELIMINARES DE PROGRESIN

Y MORTALIDADOBJETIVO: Conocer el impacto de la alternativa teraputica y de otros factores sobre la historia natural del cncer

de prstata (CaP) localizado.MTODOS: Pacientes con CaP clnicamente localizado sometidos a prostatectoma radical (PR), radioterapia (RT) u

observacin (OBS). Se calcularon las tasas de progresin bioqumica (PBQ) y clnica (PCL). Se evaluaron los efectos deltratamiento, del PSA al diagnstico, de la presencia de tumor palpable y del score de Gleason mediante anlisis Kaplan-Meier y test log-rank. Del mismo modo se estudiaron la mortalidad global y la cncer especfica.

RESULTADOS: Se estudiaron 228 pacientes (135 sometidos a PR, 46 a RT, y 47 a OBS). La mediana del tiempo deseguimiento fue de 2,5 aos.

Cuarenta pacientes presentaron PBQ. La probabilidad de permanecer libre de PBQ a los 2 y 5 aos fue de 76,8% y 57,9%respectivamente para la serie completa, 70,9% y 57,6% para PR, 100% y 100% para RT, y 87,1% y 47,2% para OBS(p=0,031). Diecinueve pacientes presentaron PCL, no observndose diferencia significativa respecto del tratamiento efec-tuado. Un score de Gleason pobremente diferenciado influy en la probabilidad de presentar PCL (p=0,022) y en la evolu-cin a enfermedad metastsica (p

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HISTORIA NATURAL DEL CNCER DE PRSTATA LOCALIZADO. DATOS PRELIMINARES DE PROGRESIN Y MORTALIDAD

El cncer de prstata (CaP) constituye un rele-vante problema de salud. En el ao 2000 falle-cieron por esta causa en Espaa 5.456 varones,situndose como la segunda causa de fallecimien-to por neoplasia en varones por detrs del cncerbroncopulmonar, y por delante del colorrectal1. Ennuestro mbito (rea sanitaria 10 Insalud, datosno publicados) las tasas de incidencia bruta yajustada a la poblacin mundial en el ao 2002fueron 58,8 y 41,2 casos / 100.000 varones res-pectivamente, y las tasas de mortalidad cncer-especfica bruta y ajustada a la poblacin mundialdurante el mismo periodo fueron 4,9 y 3,5 falleci-mientos / 100.000 varones respectivamente.

No obstante, cuando esta enfermedad se pre-senta en un estadio confinado a la glndula (loca-lizado) y la esperanza de vida del enfermo se con-sidera ptima, se recomiendan habitualmentetratamientos con intencin curativa2. Los msempleados son la prostatectoma radical (PR) y laradioterapia prosttica (RT) en distintas modali-dades. Independientemente del tratamiento elegi-do, el presentar un estadio localizado supone undato favorable a la hora de predecir la historianatural de la enfermedad3.

La vigilancia u observacin sin tratamientoactivo (OBS) ha sido considerada por varios auto-res como una opcin a tener en cuenta en el abor-daje del CaP localizado4-6, sobre todo en pacientesa partir de determinadas edades y con tumoresbien diferenciados. No obstante, aunque se tratade tumores de crecimiento lento en la mayora deocasiones, existe riesgo de morir por esta enferme-dad a largo plazo7. Dicho riesgo se acenta entumores con score de Gleason entre 7 y 108.

El objetivo del presente trabajo es comparar lahistoria natural del CaP en cuanto a progresin ysupervivencia en una serie no randomizada depacientes con CaP clnicamente localizado some-tidos a tratamiento con intencin curativa (pros-tatectoma radical o radioterapia prosttica), obien incluidos en un programa de vigilancia.

MATERIAL Y MTODOSA partir de una base de datos con 645 pacien-

tes con CaP atendidos en nuestro Centro desdesu creacin en 1991 hasta final de 2002 (confecha de diagnstico anterior o comprendida eneste periodo), se han seleccionado de modo

retrospectivo los que fueron sometidos a una delas siguientes alternativas: PR, RT u OBS. El pro-tocolo de nuestro Centro contempla ofrecer trata-miento con intencin curativa (PR o RT) a todoslos pacientes con CaP localizado y esperanza devida superior a los 10 aos (ausencia de patolo-ga concomitante severa y edad no superior a 70aos), recomendndose OBS al resto de pacien-tes. En el presente estudio no existi randomiza-cin alguna, dejando al paciente la decisin lti-ma sobre la opcin teraputica tras recibir infor-macin completa (recomendacin segn nuestroprotocolo, as como ventajas e inconvenientes decada opcin). Los pacientes sometidos a PR fue-ron intervenidos en nuestro Centro por va retro-pbica. Los casos en que se indic RT fueronremitidos a una Unidad de referencia ajena anuestro Centro donde se suministr RT conven-cional a dosis estndar, realizndose posterior-mente el seguimiento en nuestro Hospital.

Para el presente trabajo se excluyeron loscasos de CaP que no presentaron estadio clnicolocalizado. Otros criterios de exclusin fueronuna edad superior a los 70 aos al diagnstico, ola presencia de patologa con potencial influenciasobre la expectativa de vida.

Se llev a cabo un anlisis descriptivo de lascaractersticas al diagnstico de los pacientesmencionados, teniendo en cuenta la edad, elvalor de PSA srico, el tacto rectal (TR) y el scorede Gleason. Se estableci comparacin entre lostres grupos teraputicos con respecto a las varia-bles mencionadas (test de Kruskal-Wallis paravariables numricas y test del Chi-cuadrado paracategricas).

Posteriormente se analiz la historia naturalde la enfermedad (progresin y supervivencia). Seconsideraron evaluables para la progresin lospacientes de todos los grupos con un tiempo deseguimiento mnimo de tres meses.

Se defini progresin bioqumica (-PBQ- o dePSA) el presentar valores de PSA total por encimade 0,2 ng/ml tras la PR, o bien 3 incrementosconsecutivos de PSA9 en los grupos RT y OBS (enestos dos grupos se excluyeron por tanto loscasos con menos de 4 determinaciones de PSA).

La progresin clnica (PCL) se defini comocualquier evolucin a un estadio clnico menosfavorable en cualquiera de las categoras T, N o

M, incluyendo hematuria por invasin vesical,retencin urinaria en pacientes con CaP local-mente avanzado, u obstruccin ureteral por eltumor.

Para el clculo de la tasa de progresin ajus-tada (TPA) se tuvo en cuenta el tiempo de segui-miento de cada grupo estudiado, de acuerdo conla siguiente expresin:

TPA = (n de eventos x100)/ tiempo segui-miento varones evaluables (aos).

(Las unidades de TPA se ofrecen en n progre-siones / 100 varones x ao).

Se evalu el efecto de determinadas variables (eltratamiento efectuado, el nivel de PSA al diagnsti-co, la presencia de tumor palpable y el score deGleason) sobre el tiempo hasta la aparicin de PBQ,PCL, o hasta cualquier tipo de progresin (PBQ oPCL indistintamente). Para evaluar el efecto de lasvariables a estudio sobre el tiempo hasta la progre-sin se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier, quese compararon por medio del test log-rank.

Para valorar el efecto de cada variable en pre-sencia del resto de covariables se intent la reali-zacin de un anlisis multivariante (mediante unmodelo de Cox) y el clculo de las razones de ries-go para cada variable predictiva. No obstante,

dicho anlisis no pudo ser llevado a cabo porquelas variables estudiadas no presentaron riesgosproporcionales.

Por ltimo, se estudiaron la mortalidad globaly la cncer especfica, realizando un anlisis desupervivencia como el mencionado arriba. Losdatos de mortalidad se obtuvieron del Servicio deInformtica de nuestro Centro, que dispone decodificacin de los fallecimientos ocurridos en elHospital, con posterior acceso a las HistoriasClnicas para su verificacin. La mortalidadextrahospitalaria fue investigada tras cruzarnuestra base de datos con la del InstitutoNacional de Estadstica (INE).

El nivel de significacin estadstica se estable-ci para una p < 0,05. El anlisis de los datos sellev a cabo mediante un PC con los paquetesinformticos Microsoft Access 97 (MicrosoftCorp., Chicago IL, USA) y SPSS 8.0 (SPSS Inc.,Chicago IL, USA).

RESULTADOSCaractersticas de los pacientes estudiadosUn total de 228 pacientes fueron finalmente

incluidos en el estudio. De ellos 135 fueron some-tidos a PR, 46 a RT, y 47 a OBS. En la Tabla I se

356

M. LUJN GALN, A. PAZ BORDA, M.A. CABEZA RODRGUEZ, Y COLS.

TABLA ICARACTERSTICAS CLNICAS (AL DIAGNSTICO) DE LOS TUMORES ESTUDIADOS

Tratamiento efectuadoTotal PR RT OBS Anlisis comparativo

n=228 n=135 n=46 n=47 Test Valor p

Edad M (Mn-Mx) 62 (41-70) 61 (41-70) 61,5 (53-70) 66 (49-70) Kruskal-

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ofrecen las caractersticas clnicas de los tumoresincluidos. Se observ una tendencia significativahacia una mayor edad en el grupo sometido aOBS respecto a los grupos de terapia activa(p

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tratamiento realizado, ni el nivel de PSA inicial, niser un tumor palpable influyeron de modo signi-ficativo en la evolucin a CaP metastsico.Unicamente un score de Gleason pobrementediferenciado (Tabla IId) fue factor determinantepara dicha evolucin (p < 0,001).

Cualquier tipo de progresin (PBQ o PCL indis-tintamente)

Un total de 204 pacientes fueron evaluablespara el anlisis de la progresin de cualquiertipo. Un total de 50 progresaron (24,5%).

Las tasas de permanencia libre de PBQ o PCLa los 2 y 5 aos fueron de 72,9% y 55,7% res-pectivamente para toda la serie (Fig. 3), 70,9% y57,6% para PR, 76,8% y 76,8% para RT, y 73,9%y 44,5% para OBS (p=0,470, Tabla IIa). Tampocose observ relacin entre las variables estudiadasy la probabilidad de progresin de cualquier tipo(Tablas IIb, IIc y IId).

Supervivencia global y cncer-especficaHemos detectado un total de 6 fallecimientos en

la poblacin estudiada (2,6%). De ellos, 1 corres-pondi al grupo PR, 2 al RT y 3 al OBS. La super-vivencia global media de toda la serie fue de 16,4aos (EEM 0,31). La tasas de supervivencia globala los 2 y 5 aos fueron de 96,5% y 95,1% respec-tivamente en toda la serie (Fig. 4), 99,2% y 99,2%en el grupo PR, 96,5% y 85,8% en el RT, y 87,7%y 87,7% en el OBS. Esta ligera ventaja en cuantoa supervivencia global que ofreci la PR respecto alas otras dos opciones estudiadas alcanz rangosignificativo (log-rank p =0,034). Ninguno de losotros factores (edad, valor de PSA inicial, tumorpalpable o score de Gleason -Tabla III- mostrinfluencia sobre la supervivencia global.

No se registraron muertes por CaP en la serieestudiada (ausencia de mortalidad cncer-espe-cfica).

DISCUSINEl presente trabajo pretende evaluar la histo-

ria natural, en trminos de progresin y supervi-vencia, del CaP localizado abordado mediante lasalternativas ms habituales en la prctica urol-gica: PR, RT y OBS. En cualquier caso, es nece-sario recordar que se trata de resultados prelimi-nares debido al limitado tiempo de seguimientode la muestra estudiada (mediana de 2,5 aos).

1,0

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,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17

Tiempo de seguimiento (aos)

1 - P

robabilid

ad PBQ

Ao 0 1 2 3 4 5 10 15Evaluables 162 124 90 62 34 19 2 1Eventos 15 10 5 5 3 1 0 0Probabilidad 0,900 0,820 0,768 0,692 0,618 0,579 0,515 0,515

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17


1 - P

robabilid

ad PBQ

PRRTOBS

FIGURA 1b. Anlisis actuarial donde se evala la dife-rencia en cuanto a progresin bioqumica entre los gru-pos de tratamiento estudiados (PR = prostatectoma radi-cal, RT = radioterapia, OBS = observacin). Test log-rankp=0,031.

FIGURA 1a. Anlisis Kaplan-Meier donde se ofrece la evo-lucin de toda la serie en cuanto al evento progresinbioqumica.

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TABLA IIbPROBABILIDAD DE PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD (ANLISIS KAPLAN-MEIER). RESULTADOS SEGN

CIFRAS DE PSA AL DIAGNSTICO

PSA al diagnstico (ng/ml) Log-rank

Toda la serie

360


1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17


1 - P

robabilid

ad PCL


FIGURA 2a. Curva Kaplan-Meier que muestra la probabi-lidad de toda la serie de permanecer libre de progresinclnica.

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 201 3 5 7 9 11 13 15 17 19


1 - P

robabilid

ad PCL

PRRTOBS

FIGURA 2b. Comparacin de los grupos de tratamientoestudiado respecto del evento progresin clnica. Testlog-rank p = 0,109. (PR = prostatectoma radical, RT =radioterapia, OBS = observacin).

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17


1 - P

robabilid

ad PBQ

o PC

L Ao 0 1 2 3 4 5 10 15Evaluables 204 146 97 61 33 18 2 1Eventos 21 13 7 4 3 1 0 0Probabilidad 0,887 0,797 0,729 0,670 0,595 0,557 0,495 0,495

FIGURA 3a. Anlisis actuarial de toda la serie donde seestudia la probabilidad de presentar cualquier tipo deprogresin (bioqumica, clnica o metastsica -lo que pri-mero suceda-).

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17


1 - P

robabilid

ad PBQ

o PC

L

OBS

PRRT

Figura 3b. Comparacin entre los grupos de tratamien-to de este estudio con respecto a la probabilidad depresentar cualquier tipo de progresin (bioqumica, cl-nica o metastsica -lo que primero suceda-). Test log-rank p = 0,470.

La tasa de permanecer libre de progresin alos 5 aos tras la PR oscila, en la mayora de lasseries, entre el 77 y 80%2. Hull et al. obtuvieron78% de pacientes libres de PBQ a los 5 aosdesde la PR10. En nuestra serie este dato ha sidonotablemente inferior (57,6%), aunque es necesa-rio tener en cuenta el corto seguimiento, ya quenicamente 12 pacientes fueron evaluables trasdicho periodo.

Similares resultados pueden encontrarse enlas series donde se evala el control del CaPmediante RT. Fukunaga-Johnson y cols. encon-traron un 75% de pacientes libres de PBQ a los 5aos en pacientes con rasgos clnicos favorables(37% si datos desfavorables: T3T4, Gleasonscore >7, o PSA >10 ng/mL)11. Nosotros hemosobtenido un 100% libres de PBQ a los 5 aos, yun 76,8% de cualquier progresin. De nuevo elcorto seguimiento (2 pacientes evaluables paraPBQ tras ese periodo, y 1 paciente para progre-

sin de todo tipo) hace poco viable cualquier com-paracin.

A nuestro juicio, las diferencias encontradasen las tasas de PBQ entre las modalidades de tra-tamiento estudiadas en nuestra serie (favorecien-do de modo significativo la RT y penalizando laPR) no merecen ser consideradas. Esto se debe ala facilidad de catalogar la PBQ tras la PR (essuficiente con una sola determinacin de PSAdetectable), mientras que para encontrar unaPBQ en los grupos RT y OBS es necesario dispo-ner de al menos cuatro determinaciones de PSA.Teniendo en cuenta que en nuestro Centro lasrevisiones en pacientes clnicamente estables serealizan de modo semestral o anual, no es deextraar que sea mucho ms fcil diagnosticaruna PBQ en los pacientes sometidos a PR (dondetan slo bastara una revisin con PSA >0,2ng/ml) que a los que optaron por las otras dosalternativas estudiadas.

361


TABLA IIISUPERVIVENCIA GLOBAL MEDIA (NO EXISTI MORTALIDAD CNCER-ESPECFICA)

Supervivencia global

2 aos 5 aos Log-rank (p)

Todos los casos 96,5% 95,1%

41-45 No eventos (100%) 0,368

46-50 No eventos (100%)

Edad aos 51-55 No eventos (100%)

56-60 No eventos (100%)

61-65 91,5% 91,5%

66-70 92,5% 87,7%

PR 99,2% 99,2% 0,034

Tratamiento RT 96,5% 85,8%

OBS 87,7% 87,7%

En un estudio randomizado en el que secompararon (estudiando progresin y supervi-vencia) PR y OBS, se encontr que la tasa deprogresin de la enfermedad fue superior en lospacientes no sometidos a tratamiento curativo7.En cuanto a la mortalidad, se evidenci unaumento significativo de la supervivencia librede enfermedad tras la ciruga frente a la vigi-lancia, aunque sin impacto en la supervivenciaglobal. Por tanto, el debate respecto de la con-veniencia o no del tratamiento agresivo de estaenfermedad sigue abierto. No obstante, ennuestro estudio las cifras de progresin delgrupo OBS son similares a la de pacientessometidos a PR y adems, debido a la juven-tud de nuestra serie, an no ha sido posibleregistrar mortalidad por CaP. McLaren y cols.obtuvieron una supervivencia global a los 2 y 5aos de 92% y 68%, respectivamente12. Ennuestra serie, la supervivencia global sin trata-miento fue de 87,7% tanto a los 2 como a los 5aos, sin diferencia significativa respecto a lasopciones de terapia activa. En cualquier caso,el hecho de no existir an en nuestra serie mor-talidad cncer especfica limita de modo consi-derable cualquier especulacin en trminos desupervivencia. Un ejemplo es la ventaja encuanto a supervivencia obtenida por la PR res-pecto de las otras dos opciones. Debido a laausencia de mortalidad cncer-especfica,dicha diferencia debe atribuirse a factores dis-tintos al tratamiento, como por ejemplo a unaseleccin de pacientes con menor comorbilidad,etc.

No obstante, aunque no hayamos evidencia-do todava mortalidad por CaP en esta serie, noconviene olvidar que un 3,4% de nuestrospacientes progres a enfermedad metastsica yque este tipo de progresin sufri una mayortendencia (no significativa) entre los pacientessometidos a OBS (2,85 eventos progresinmetastsica / 100 varones x ao) en compara-cin con los otros dos grupos teraputicos (PR0,79 y RT 1,05). Donde si se mostr diferenciaestadstica fue al tener en cuenta el score deGleason, donde se registraron 13,13 eventosprogresin metastsica / 100 varones x ao enel grupo con score 8-10 en comparacin con eltotal de la serie (1,20, p < 0,001).

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,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17




FIGURA 4a. Probabilidad de supervivencia global en todala serie.

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,30 2 4 6 8 10 12 14 16 181 3 5 7 9 11 13 15 17



PRRTOBS

FIGURA 4b. Comparacin entre los grupos de trata-miento con respecto a la supervivencia global. Test log-rank p = 0,034.

363


CONCLUSIONESAunque los datos de nuestra serie son prelimi-

nares, podemos concluir que el pronstico a cortoy medio plazo del cncer de prstata localizado es,en trminos de supervivencia, excelente con o sintratamiento activo en pacientes con suficienteesperanza de vida. No obstante, aunque la morta-lidad cncer-especfica es excepcional durante losprimeros aos del seguimiento, algunos enfermospueden desarrollar enfermedad metastsica, ries-go que aumenta si se opta por la vigilancia (ten-dencia no significativa), as como en pacientes conscore de Gleason pobremente diferenciado.

Agradecimientos: Al Dr. Carlos Llorente enespecial y al resto de facultativos por su inter-vencin en el mantenimiento de esta base dedatos a su paso por nuestro Departamento.

A Open Group Development, compaa quecolabor en la puesta en marcha de la nuevabase de datos integral de nuestro Servicio.

Nuestro Departamento es Miembro del Euro-pean Randomized Study of Screening for ProstateCancer (ERSPC).

Financiado en parte por becas del Fondo deInvestigacin Sanitaria (93/093, 96/0248, 96/1800, 99/0245, 02/0732).

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Dr. Marcos LujnServicio de Urologa. Hospital Univ. de GetafeCtra. Toledo km. 12,50028905 Getafe (Madrid)[email protected]

(Trabajo recibido el 25 julio 2003)

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