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Red PARF Documento Tcnico No. 7

Red Panamericana de Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica

Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos

Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS)

Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs)

ISBN 978-92-75-07424-4

Red PARF Documento Tcnico No. 7

Red Panamericana de Armonizacinde la Reglamentacin Farmacutica

Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos

Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS)Versin en espaol del documento adoptado por el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en octubre del 2009.

Traduccin realizada por la Organizacin Panamericana de la Salud.

Revisin realizada por el Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos de la Red Panamericana de Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica, Red PARF, en 2011.

El documento original en ingls se encuentra disponible en la Web de la OMS, en: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.

Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs)Verso em portugus do documento adotado em otobro de 2009 pelo Comit de Especialistas em Padronizao Biolgica da Organizao Mundial de Sade (OMS).

Traduo realizada pela Organizao Pan-americana da Sade.

Reviso realizada pelos membros do Grupo de Trabalho de Produtos Biotecnolgicos da Rede Pan-americana para a Harmonizao da Regulamentao Farmacutica, Rede PARF, em 2011.

O documento em ingls encontrase dispoible na Web da OMS no siguiente Link: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.

Washington, DCJunio del 2011 / Junho 2011

Biblioteca Sede OPS Catalogacin en la fuenteOrganizacin Panamericana de la Salud. Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS). Washington, D.C.: OPS, 2011. (Red PARF Documento Tcnico N 7).

ISBN 978-92-75-07424-4

I Ttulo1. EQUIVALENCIA TERAPUTICA2. EVALUACIN DE RESULTADOS DE INTERVENCIONES TERAPUTICAS3. VIGILANCIA DE PRODUCTOS COMERCIALIZADOS4. EVALUACIN DE TECNOLOGA BIOMDICA NLM QV 38

Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), 2011

Se reservan todos los derechos. Esta publicacin puede solicitarse a: Pan American Health Organization, Area of Health Systems based on Primary Health Care, Medicines and Health Technologies, 525 23rd Street, NW, Washington, DC 20037, USA [tel.: +(202) 974-3353; fax: +(202) 974-3610; email: [email protected]]. Las solicitudes de autorizacin para reproducir o traducir las publicaciones de la OPS, ya sea para la venta o para la distribucin sin fi nes comerciales, deben dirigirse a: Knowledge Management and Communication, a la direc-cin precitada [fax: +(202) 974-3652; email: [email protected]].

Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, por parte de la OPS, juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado de sus fronteras o lmites.

La mencin de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la OPS los apruebe o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las denominaciones de productos patentados llevan letra inicial mayscula.

La OPS ha adoptado todas las precauciones razonables para verifi car la informacin que fi gura en la presente publicacin, no obstante lo cual, el material publicado se distribuye sin garanta de ningn tipo, ni explcita ni implcita. El lector es responsable de la interpretacin y el uso que haga de ese material, y en ningn caso la OPS podr ser considerada responsable de dao alguno causado por su utilizacin.

Diseo y diagramacin: Matilde E. Molina

Biblioteca Sede OPS Catalogacin en la fuenteOrganizao Pan-Americana da Sade. Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs). Washington, D.C.: OPAS, 2011. (Rede PARF Documento Tcnico N 7).

ISBN 978-92-75-07424-4

I Ttulo1. EQUIVALNCIA TERAPUTICA2. AVALIAO DE RESULTADO DE INTERVENES TERAPUTICAS3. VIGILNCIA DE PRODUTOS COMERCIALIZADOS4. AVALIAO DA TECNOLOGIA BIOMDICA NLM QV 38

Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), 2011

Todos os direitos reservados. Esta publicao pode ser obtida em: Pan American Health Organization, Area of Health Systems based on Primary Health Care, Medicines and Health Technologies, 525 23rd Street, NW, Washington, DC 20037, USA [tel.: +(202) 974-3644; fax: +(202) 974-3610; email: [email protected]]. Pedidos para permisso de reproduo ou traduo das publicaes da OPAS, tanto para venda como para distribuio no-comercial, devem ser dirigidos Knowledge Management and Communication, na morada acima [fax: +(202) 974-3652, email: [email protected]].

As designaes empregues e a apresentao do material nesta publicao no implicam a expresso de qualquer opinio por parte da OPAS no que se refere ao estatuto legal de qualquer pas, territrio, cidade ou rea ou as suas autoridades, nem relativamente s suas fronteiras ou limites. A referncia a empresas ou a fabricantes de determinados produtos, no implica que estes sejam apoiados ou re-comendados pela OPAS em detrimento de outros de natureza similar que no sejam mencionados. Exceptuando erros e omisses, os nomes dos produtos com marca registada so distinguidos com letras iniciais maisculas.

Todas as precaues sensatas foram tomadas pela OPAS para verifi car a informao contida nesta publio. No entanto, o material pu-blicado est a ser distribudo sem qualquer tipo de garantia, quer expressa quer implcita. A responsabilidade pela interpretao e uso do material recai sobre o leitor. Em quaisquer circunstncias, a OPAS no ser responsvel por danos causados pelo seu uso.

Design e layout: Matilde E. Molina

ndice / Sumrio

Versin en Espaol....................................................................................... 1Colaboradores de las traducciones ......................................................................................................3Antecedentes ........................................................................................................................................41. Introduccin .....................................................................................................................................52. Objetivo ...........................................................................................................................................73. mbito de aplicacin .......................................................................................................................84. Glosario ...........................................................................................................................................95. Consideraciones cientfi cas y concepto para la autorizacin de comercializacin (registro

sanitario) de PBS .......................................................................................................................... 116. Principios clave para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de PBS .................137. Producto bioteraputico de referencia ...........................................................................................148. Calidad ..........................................................................................................................................159. Evaluacin no clnica .....................................................................................................................2110. Evaluacin clnica ..........................................................................................................................2411. Farmacovigilancia ..........................................................................................................................3312. Informacin de prescripcin y etiquetado ......................................................................................3413. Funciones y responsabilidades de las Autoridades Reguladoras Nacionales (ARN) ...................35Autores y agradecimientos .................................................................................................................36Bibliografa ..........................................................................................................................................39

Verso Portugus ...................................................................................... 41Contribuintes de tradues .................................................................................................................43Antecedentes ......................................................................................................................................441. Introduo ......................................................................................................................................452. Objetivo .........................................................................................................................................473. Abrangncia ..................................................................................................................................484. Glossrio .......................................................................................................................................495. Consideraes cientfi cas e conceito para o registro de PBSs .....................................................516. Princpios importantes para o registro dos PBSs ..........................................................................537. Produto bioteraputico de referncia ...........................................................................................548. Qualidade ......................................................................................................................................559. Avaliao no-clnica .....................................................................................................................6010. Avaliao clnica ............................................................................................................................6311. Farmacovigilncia ..........................................................................................................................7112. Informaes de prescrio, rotulagem e bula ...............................................................................7213. Funes e responsabilidades das ARNs ......................................................................................73Autores e agradecimentos ..................................................................................................................74Referncias .........................................................................................................................................76

Versin en Espaol

1

RECOMENDACIONES PARA LA EVALUACIN DE PRODUCTOS BIOTERAPUTICOS SIMILARES (PBS) 3

Colaboradores de las traducciones

El documento original en ingls, fue elaborado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y adopta-do en el ao 2009 por el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica de la OMS Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Posteriormente, en el ao 2011, la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) realiz su traduccin en los idiomas espaol y portugus.

La revisin de los trminos tcnicos incluidos en dichas traducciones, fue realizada por los miembros del grupo de trabajo de productos biotecnolgicos (GT BIO), de la Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica (Red PARF). La versin fi nal del documento fue realizada y diagramada por Matilde E. Molina, perteneciente al rea de Servicios de Salud basados en Atencin Primaria en Salud (HSS), de la OPS.

Integrantes del Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos (GT BIO):

Coordinador Marcelo Moreira, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitria, ANVISA/Brasil

Miembros titulares Patricia Aprea, Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica, ANMAT/

Argentina Hans Vsquez, Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas, DIGEMID/Per Gioconda Castillero, Direccin Nacional de Farmacia y Drogas/Panam Elwyn Griffi ths, Health Canada/Canad Junia Walcott, Ministry of Health/Trinidad y Tobago Olga L. Jacobo, Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos, CECMED/Cuba Mara T. Ibarz, Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel, INH RR/Venezuela Jos M. Cousio, Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica/FIFARMA Nstor Annibali, Asociacin Latinoamericana de Industrias Farmacuticas/ALIFAR

Miembros alternos Marcelo Moreira, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitria, ANVISA/Brasil Patricia Carmona, Instituto de Salud Pblica, ISP/Chile Ana B. Cordero, Direccin General de Regulacin, Vigilancia y Control de la Salud/Guatemala Maryam Hinds, Drug Services/Barbados Valentina Carricarte, Asociacin Latinoamericana de Industrias Farmacuticas/ALIFAR

Secretariado Mara L. Pombo, Proyecto de Medicamentos y Tecnologas Sanitarias (HSS/MT)/Organizacin

Panamericana de la Salud

Agradecimientos especiales a la Dra. Dunia Prez, del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel en Venezuela y a la Dra. Adriana Mendoza, de la Organizacin Panamericana de la Salud en Colombia, por sus comentarios y aportes a la versin en espaol del presente documento.

DOCUMENTO TCNICO N 7 - SERIE RED PARF4

Antecedentes

El desarrollo de productos biotecnolgicos1 ha crecido extremadamente rpido debido a su importancia en la prevencin, diagnstico, control y tratamiento de enfermedades. Su regulacin enfrenta nuevos desafos en comparacin con la regulacin de medicamentos convencionales obtenidos por sntesis qumica.

En el ao 2009, el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica de la Organizacin Mundial de la Sa-lud (OMS) adopt el documento titulado Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs)2.

Esta gua fue elaborada con el objeto de ofrecer recomendaciones generales para la autorizacin de un grupo de productos biotecnolgicos, denominados por la OMS productos bioteraputicos similares (PBS); basando su aprobacin en la comprobacin de su semejanza respecto de un producto de referencia previa-mente autorizado por la Autoridad Reguladora Nacional (ARN) correspondiente. El mbito de aplicacin de este documento est dirigido hacia productos bioteraputicos bien establecidos y caracterizados, tales como las protenas teraputicas derivadas de la tcnica del ADN recombinante (productos biotecnolgicos).

Esta publicacin presenta las versiones en espaol y portugus de dicha gua. Constituye el Documento Tcnico N 7 de la Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica (Red PARF) y tiene por objeto facilitar la divulgacin de su contenido en pases de habla hispana y portuguesa de la Re-gin de las Amricas; de manera que dichas recomendaciones puedan ser adoptadas total o parcialmente, o ser empleadas como bases para el establecimiento de marcos normativos nacionales para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de productos biotecnolgicos similares.

La elaboracin del Documento Tcnico N 7 de la Red PARF ha sido posible gracias a la colaboracin del grupo de trabajo de productos biotecnolgicos (GT BIO), el cual dentro de sus objetivos y plan de trabajo establece el facilitar el acceso a nivel Regional de regulaciones de productos biotecnolgicos disponibles. Este grupo inici sus actividades en el ao 2010 y su misin est orientada a promover el desarrollo de la regla-mentacin de productos biotecnolgicos en los pases de la Regin de las Amricas, generando mecanismos ms efi caces y armonizados para la regulacin de esta categora de medicamentos.

1. Los productos biotecnolgicos son medicamentos que han sido obtenidos a partir de cultivos de clulas animales y cultivos microbianos. Constituyen protenas obtenidas por la tcnica del ADN recombinante expresadas en tejidos animales o en formas de vida microbianas, incluyendo a los productos obtenidos a travs de la tcnica de anticuerpos monoclonales. [Organizacin Panamericana de la Salud. Glosario de medicamentos: Desarrollo, evaluacin y uso. Primera edicin. Washington D.C.: OPS; 1999. Disponible en: http://paho.publisher.ingentaconnect.com/content/paho/paho999/1999/00000001/00000001;jsessionid=3dv5qfulfl 6lu.alice].

2. WHO. Expert Committee on Biological Standardization. Geneva, 19-23 Ocober, 2009. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SPBs). Disponible en: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.


1. Introduccin

Los productos bioteraputicos ostentan un probado xito en el tratamiento de muchas enfermedades crnicas y potencialmente mortales. Sin embargo, su costo suele ser elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, en particular en los pases en desarrollo. Recientemente, la expiracin de las patentes y/o la pro-teccin de los datos del primer grupo importante de productos bioteraputicos innovadores han marcado el comienzo de una era de productos diseados como similares a un producto bioteraputico innovador con autorizacin para su comercializacin (registro sanitario). La autorizacin de comercializacin (registro sanita-rio) de estos productos depende en parte de la informacin sobre la seguridad y la efi cacia de los productos innovadores autorizados previamente. La experiencia clnica y el perfi l de seguridad establecido de los pro-ductos innovadores deben contribuir al desarrollo de productos bioteraputicos similares (PBS). Para describir estos productos, las diferentes jurisdicciones han acuado diversos trminos, tales como biosimilar products, follow-on protein products y subsequent entry biologics.

El trmino medicamento genrico es utilizado para describir los productos medicinales constituidos por pequeas molculas de origen qumico, estructural y teraputicamente equivalentes a un medicamento cuya patente y/o perodo de proteccin de datos han caducado. La demostracin de la bioequivalencia del medi-camento genrico con un producto de referencia suele ser generalmente adecuada y sufi ciente para inferir la equivalencia teraputica entre el medicamento genrico y el producto de referencia. Sin embargo, este enfo-que establecido para los medicamentos genricos no resulta adecuado para el desarrollo, la evaluacin y la autorizacin de los PBS, ya que los productos bioteraputicos consisten en protenas relativamente ms gran-des y complejas, y ms difciles de caracterizar. El desempeo clnico de los productos bioteraputicos tambin puede verse muy infl uido por el proceso de fabricacin, requirindose por ello algunos estudios clnicos para probar la seguridad y la efi cacia de un determinado PBS.

La Organizacin Mundial de la Salud, como parte de su mandato de garantizar la calidad, la seguridad y la efi cacia de los productos bioteraputicos a nivel mundial, proporciona normas y estndares aceptados in-ternacionalmente para la evaluacin de estos productos (1-2). Las normas escritas establecidas por el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica (ECBS en sus siglas en ingls) sirven de base para fi jar requisitos nacionales en materia de produccin, control de calidad y reglamentacin global de los medicamentos biol-gicos. As mismo, los Estndares Internacionales para la medicin constituyen herramientas esenciales para determinar la potencia de los medicamentos biolgicos a nivel mundial (3). A menudo son utilizados como es-tndares primarios para la calibracin de los estndares secundarios, y estos ltimos, a su vez, son utilizados en los ensayos biolgicos.

En muchos pases, existe cada vez ms una amplia gama de PBS en desarrollo o ya autorizados y, en el 2007, la OMS reconoci formalmente la necesidad de elaborar directrices para su evaluacin y reglamentacin general (4). Este documento tiene por objeto proporcionar orientacin para el desarrollo y la evaluacin de es-tos productos bioteraputicos. Sin embargo, estas recomendaciones constituirn un documento dinmico que continuar siendo desarrollado ajustndose al progreso del conocimiento y la experiencia cientfi ca.

Resulta esencial que el estndar que se establezca para la evidencia probatoria necesaria para susten-tar las decisiones de autorizacin de los PBS permitan acreditar que el producto rene niveles aceptables de calidad, seguridad y efi cacia para garantizar la salud pblica. As mismo, es esperable que la elaboracin de los requerimientos y las consideraciones relacionados con los datos necesarios para la autorizacin de estos productos facilite el desarrollo y el acceso a productos bioteraputicos de calidad, seguridad y efi cacia garan-tizadas a precios ms asequibles a nivel mundial. En la mayora de los casos, su autorizacin ser evaluada caso por caso, pudiendo variar la cantidad de datos requeridos solicitados por una determinada Autoridad Re-guladora Nacional (ARN). No obstante ello, se espera que una gua que contemple los principios cientfi cos a ser aplicados para la evaluacin de los PBS, ayude a armonizar los requisitos a nivel mundial, facilite y acelere su aprobacin y asegure la calidad, seguridad y efi cacia de estos productos. Es importante resaltar que los productos bioteraputicos que no demuestren ser similares a un producto bioteraputico de referencia (PBR) en los trminos establecidos en estas recomendaciones, no deberan describirse como similares, ni denomi-


narse PBS. Tales productos podran ser autorizados mediante los procesos habituales que utilizan un conjunto ms extenso de datos clnicos y no clnicos, o una solicitud de autorizacin o registro sanitario completa.

Se ha reconocido la necesidad de que las autoridades nacionales defi nan diferentes aspectos importan-tes asociados con el uso de los PBS, entre ellos:

aspectos relacionados a la propiedad intelectual;

intercambiabilidad y sustitucin de PBS con PBR; y

etiquetado (rotulado) y la informacin sobre prescripcin.

Por consiguiente, los aspectos citados en el prrafo anterior no han sido desarrollados en este documento.


2. Objetivo

La intencin de este documento es establecer principios gua adecuados a nivel mundial para la autoriza-cin de los productos bioteraputicos que sean presentados como similares a otros productos bioteraputicos de calidad, seguridad y efi cacia garantizadas que hayan sido autorizados mediante un expediente registro sanitario completo. Sobre la base de la similaridad comprobada, la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de un PBS depender, en parte, de los datos clnicos y no clnicos generados con un producto bio-teraputico de referencia ya autorizado (PBR). Estas recomendaciones pueden ser adoptadas en su totalidad o parcialmente a nivel mundial por las ARN, o ser utilizadas como base para establecer marcos normativos nacionales para la autorizacin de comercializacin o registro sanitario de estos productos.


3. mbito de aplicacin

Esta gua es aplicable a productos bioteraputicos bien defi nidos y caracterizados, tales como las prote-nas teraputicas derivadas de ADN recombinante.

Las vacunas, los productos derivados del plasma y sus anlogos recombinantes han sido excluidos del alcance de este documento. Las guas y recomendaciones de la OMS relacionadas con estos productos se encuentran disponibles en la siguiente pgina web: http:/www.who.int/biologicals/areas/en.


4. Glosario

Las siguientes defi niciones se aplican a los trminos utilizados en estas recomendaciones aunque pue-den tener signifi cados distintos en otros contextos.

comparacin en igualdad de condicionesComparacin directa de las propiedades del PBS con el PBR en el mismo estudio.

ejercicio de comparabilidadComparacin en igualdad de condiciones entre un producto bioteraputico y un producto bioteraputico innovador previamente autorizado, con el objetivo de establecer su similaridad en cuanto a calidad, seguridad y efi cacia. Los productos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismos procedimientos.

equivalenteIgual o prcticamente idntico en cuanto al parmetro estudiado. Se considera que dos productos medicinales tienen una efi cacia equivalente cuando presentan una efi cacia similar (ni mayor ni menor) y las diferencias observadas no tienen relevancia clnica.

principio activoEl ingrediente farmacutico activo y las molculas asociadas que pueden formularse posteriormente, con los excipientes, para producir el medicamento. Puede estar compuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y el proceso. Tambin puede contener otros componentes, tales como soluciones amortiguadoras.

farmacovigilanciaLa ciencia y las actividades relacionadas con la deteccin, la evaluacin, el conocimiento y la prevencin de los efectos adversos u otros problemas relacionados con el medicamento.

impurezaCualquier componente presente en el principio activo o el medicamento que no sea el producto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el excipiente incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar relacionada con el proceso de produccin o con el producto.

inmunogenicidadLa capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccin inmunitarias (por ejemplo: desarrollo de anticuerpos especfi cos, respuesta de los linfocitos T, reacciones de tipo alrgica o anafi lctica).

medicamentoUn tipo de producto farmacutico que contiene un principio activo, generalmente asociado a excipientes.

medicamento genricoUn medicamento genrico contiene el mismo ingrediente farmacutico activo y es bioequivalente a un medicamento innovador (comparador). Dado que los medicamentos genricos son idnticos en lo que se refi ere al principio activo, la dosis, la potencia, la va de administracin, la seguridad, la efi cacia y la indicacin de uso, pueden sustituir al producto innovador.


no inferiorClnicamente no inferior al innovador (comparador) para el parmetro estudiado. Un ensayo clnico de no inferioridad es aquel que tiene como objetivo primario demostrar que la respuesta del producto sujeto a investigacin no es clnicamente inferior a la obtenida con el comparador dentro de un margen especifi cado previamente.

producto bioteraputico bien establecidoProducto bioteraputico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante un perodo de tiempo apropiado, con calidad, efi cacia y seguridad comprobadas.

producto bioteraputico de referencia (PBR)Un producto bioteraputico de referencia es el utilizado como comparador en los estudios de comparabilidad en igualdad de condiciones con el producto bioteraputico similar, a fi n de demostrar su similaridad en trminos de calidad, seguridad y efi cacia. Slo un producto innovador que haya sido autorizado sobre la base de un expediente o dossier de registro completo puede ser utilizado como PBR. El trmino no se refi ere a patrones de medicin tales como los patrones internacionales, nacionales o farmacopicos o a estndares de referencia.

producto bioteraputico similar (PBS)Producto bioteraputico similar en trminos de calidad, seguridad y efi cacia a un producto bioteraputico de referencia (PBR) autorizado previamente.

producto innovadorMedicamento que ha sido autorizado por la Autoridad Reguladora Nacional (ARN) sobre la base de un expediente completo de registro; es decir, la indicacin o las indicaciones de uso fueron autorizadas sobre la base de datos completos de calidad, efi cacia y seguridad.

similaridadAusencia de diferencias relevantes en cuanto al parmetro estudiado.


5. Consideraciones cientfi cas y concepto para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de PBS

El marco normativo para la autorizacin de la comercializacin de medicamentos genricos est bien establecido en la mayora de los pases. La demostracin de la similitud estructural y la bioequivalencia del medicamento genrico en relacin con el producto de referencia resulta adecuada para inferir (concluir) la equivalencia teraputica entre el producto genrico y el producto de referencia. Sin embargo, este esquema se considera inapropiado para la autorizacin de los PBS, ya que los productos bioteraputicos generalmente se componen de entidades relativamente ms grandes y complejas, que resultan ms difciles de caracterizar. As mismo los PBS son fabricados y controlados de acuerdo a su propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS generalmente no suele tener acceso a toda la informacin necesaria sobre la fabricacin del producto innova-dor. Sin embargo, pequeas diferencias en el proceso de fabricacin pueden afectar a la farmacocintica, la farmacodinamia, la efi cacia o la seguridad de los productos bioteraputicos. Es por ello, que existe acuerdo en que el mtodo habitualmente utilizado para autorizar los medicamentos genricos, considerando nicamente estudios de bioequivalencia, no resulta cientfi camente apropiado para la autorizacin de los PBS.

La toma de decisiones para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de los PBS debera estar basada en evidencias cientfi cas. Es responsabilidad del fabricante de un PBS el aportar la evidencia necesaria para sustentar todos los aspectos de una solicitud de autorizacin de comercializacin. Como en cualquier programa de desarrollo de medicamentos, el desarrollo de un PBS comprende un enfoque escalona-do que debe comenzar con la caracterizacin y la evaluacin de los atributos de calidad del producto, seguida de estudios no clnicos y clnicos. La caracterizacin completa y la comparacin a nivel de calidad constituyen la base para la posible reduccin de datos en el desarrollo no clnico y clnico. Si se observan diferencias entre el PBS y el PBR en cualquier fase, las razones subyacentes de esas diferencias deben ser investigadas. Las diferencias observadas deben ser siempre explicadas y justifi cadas y pueden requerir la aportacin de datos adicionales (por ejemplo, datos relativos a la seguridad).

Adems de los datos de calidad, los PBS requieren la aportacin de datos no clnicos y clnicos gene-rados con el propio producto. La cantidad de datos no clnicos y clnicos considerados necesarios depender del producto o la clase de productos, del grado de caracterizacin posible asumido mediante el empleo de mtodos analticos de ltima generacin, de las diferencias observadas o potenciales entre el PBS y el PBR, y de la experiencia clnica con esa clase de productos (por ejemplo, cuestiones de seguridad o inmunogenicidad para una indicacin especfi ca). De lo expuesto resulta claramente necesario un enfoque de caso por caso para cada clase de producto.

Un PBS tiene como propsito el ser similar a un producto bioteraputico autorizado para el cual existe evidencia substancial de su seguridad y efi cacia. La posibilidad de que un PBS pueda ser autorizado sobre la base de datos no clnicos y clnicos reducidos, depende de la comprobacin de su similaridad con un PBR apropiado mediante un ejercicio de comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar un total conocimiento de su producto, consistencia y robustez del proceso de fabricacin, y presentar un expediente completo de calidad que incluya la caracterizacin completa del producto. El ejercicio de comparabilidad entre el PBS y el PBR en cuanto a la calidad representa un elemento adicional al tradicional expediente completo de calidad. Por ello, la reduccin de los requerimientos de datos slo es posible para los aspectos no clnicos y/o clnicos del programa de desarrollo. La forma farmacutica y la va de administracin del PBS deben ser las mismas que las del PBR.

Los estudios deben ser de tipo comparativo y emplear estrategias (mtodos) que sean sufi cientemente sensibles para detectar las potenciales diferencias entre el PBS y el PBR. Los principales estudios clnicos deben utilizar la formulacin defi nitiva derivada del material correspondiente al proceso fi nal del PBS. De lo


contrario, se requerirn datos probatorios adicionales de la comparabilidad para demostrar que el PBS que se va a comercializar es equivalente al utilizado en los principales estudios clnicos.

Si la similaridad entre el PBS y el PBR ha podido ser demostrada en forma convincente, el PBS puede ser autorizado para su uso en otras indicaciones clnicas del PBR que no hayan sido directamente puestas a prueba en los ensayos clnicos, en la medida que el fabricante proporcione una justifi cacin cientfi ca apro-piada para ese tipo de extrapolacin (vase la seccin 10.7). Si durante el ejercicio de comparabilidad fueran observadas diferencias signifi cativas entre el PBS y el PBR elegido, ello sera un indicio de que los productos no son similares pudiendo ser necesario requerirse la aportacin de mas datos no clnicos y clnicos para sus-tentar la solicitud de autorizacin de comercializacin (registro sanitario).

Ejercicio de comparabilidad

El ejercicio de comparabilidad de un PBS est diseado para demostrar que ste tiene atributos de cali-dad muy similares cuando es comparado con el PBR. Sin embargo, tambin incluye estudios no clnicos y cl-nicos para proporcionar un conjunto integrado de datos comparables. Los datos de comparabilidad en cuanto a calidad se pueden considerar como un conjunto de datos adicionales a los que normalmente se requieren para un producto innovador desarrollado como un producto nuevo e independiente. Esta es la base para reducir los requisitos de datos no clnicos y clnicos.

Aunque las comparaciones en materia de calidad se efectan en diversos puntos de la solicitud o el expediente de calidad, se debe distinguir entre los requisitos de datos de calidad habituales y los presentados como parte de los ejercicios de comparabilidad. Podra ser de utilidad presentarlos como una seccin distinta del mdulo de calidad.


6. Principios clave para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de PBS

a. El desarrollo de un PBS involucra uno o ms ejercicios de comparabilidad escalonados que comienzan con la comparacin de las caractersticas de calidad del PBS y el PBR. Demostrar la similaridad de un PBS con un PBR en cuanto a calidad constituye un requisito previo para la reduccin del conjunto de datos no clnicos y clnicos requeridos para el otorgamiento de autorizaciones. Despus de cada una de las fases del ejercicio de comparabilidad, debe evaluarse la decisin de seguir adelante con el desarrollo del PBS.

b. La base para la autorizacin de un producto como PBS depende de la demostracin de su similaridad con un PBR adecuado en cuanto a parmetros de calidad, no clnicos y clnicos. La decisin de autorizar un producto como PBS se debe basar en la evaluacin del conjunto de datos para cada uno de estos par-metros.

c. Si se observan diferencias relevantes en los estudios de calidad, no clnicos o clnicos, es probable que el producto no satisfaga los requisitos de un PBS y en consecuencia es posible que se requiera ampliar el conjunto de datos no clnicos y clnicos para sustentar la solicitud de autorizacin. Estos productos, tal como se encuentra defi nido en estas recomendaciones no deben ser considerados PBS.

d. Si los ejercicios o estudios de comparabilidad con el PBR no son llevados a cabo durante todo el proceso de desarrollo, tal como se encuentra descrito en las recomendaciones de este documento, el producto fi nal no puede ser denominado PBS.

e. Los PBS no son medicamentos genricos y, por tanto, muchas de las caractersticas asociadas con el proceso de autorizacin no son por lo general aplicables.

f. Igual que con otros productos bioteraputicos, los PBS requieren de un seguimiento regulatorio efectivo para gestionar sus riesgos potenciales y potenciar al mximo sus benefi cios.


7. Producto bioteraputico de referencia

La informacin completa sobre el PBR proporciona la base para establecer el perfi l de seguridad, calidad y efi cacia con que se compara el PBS. El PBR tambin proporciona la base para determinar la dosis y la va de administracin, y es utilizado en los estudios de comparabilidad requeridos para sustentar la solicitud de autorizacin (registro sanitario). La demostracin de un nivel aceptable de similaridad entre el PBS y el PBR proporciona la justifi cacin para la utilizacin de un conjunto reducido de datos no clnicos y clnicos para sus-tentar la solicitud de autorizacin de la comercializacin del PBS. En consecuencia, el PBR es esencial para la autorizacin de un PBS.

Para sustentar la autorizacin de un PBS, se debe demostrar la similaridad del PBS con el PBR mediante comparaciones en igualdad de condiciones con el PBR. A lo largo de todo el ejercicio de comparabilidad se debe usar el mismo PBR.

La eleccin de un PBR es de importancia fundamental para la evaluacin del PBS. El fabricante del PBS, debe justifi car la eleccin de un determinado PBR en la solicitud de autorizacin. Tradicionalmente, las ARN han requerido la utilizacin de un producto de referencia autorizado a nivel nacional para el registro sanitario de los medicamentos genricos. Esta prctica puede que no sea factible en los pases que no cuentan con PBR autorizados. Puede que sea necesario entonces que las ARN consideren la posibilidad de establecer criterios adicionales para valorar si es aceptable utilizar un PBR autorizado o suministrado en otros pases. Uno de los factores que deber ser considerado en ese caso es el uso de productos de referencia de efi cacia y seguridad comprobada en una determinada poblacin. Otro parmetro a tener en cuenta podr ser la experiencia de comercializacin adems de la duracin y el uso comercial.

Consideraciones que se deben tener en cuenta para la eleccin de un producto bioteraputico de referencia

Dado que la eleccin de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se deben tener en cuenta los siguientes puntos:

El PBR debe haber sido comercializado durante un tiempo apropiado y tener un volumen de comercia-lizacin tal que la demostracin de similaridad a este producto ponga de relevancia un cuerpo sustan-cial de datos aceptables respecto a su seguridad y efi cacia.

El fabricante debe demostrar que el PBR elegido es apropiado para sustentar la solicitud de autoriza-cin de comercializacin del PBS.

El PBR debe haber sido autorizado sobre la base de datos completos de calidad, seguridad y efi cacia. Por consiguiente, un PBS no debe considerarse elegible como PBR.

Debe emplearse el mismo PBR en todo el proceso de desarrollo del PBS (es decir, en la comparacin de calidad y en los estudios no clnicos y clnicos).

Se debe demostrar la similaridad entre el principio activo del PBS y el PBR.

La forma farmacutica y la va de administracin del PBS deben ser las mismas que las del PBR.

Se deben tener en cuenta los siguientes factores en la eleccin de un PBR comercializado en otra jurisdiccin.

El PBR debe estar autorizado y comercializado ampliamente en otra jurisdiccin que cuente con un marco normativo y principios bien establecidos, y con una experiencia considerable en la evaluacin de productos bioteraputicos y actividades de farmacovigilancia.

La aceptacin de un PBR para la evaluacin de un PBS en un pas no implica su aprobacin por parte de la ARN para que sea utilizado en ese pas.


8. Calidad

Con objeto de poder reducir el volumen de datos no clnicos y clnicos requeridos para la autorizacin del PBS, es imprescindible llevar a cabo una comparacin de calidad que demuestre la similaridad molecular entre el PBS y el PBR, tal que permita justifi car la prediccin de que el perfi l de seguridad y efi cacia clnica del PBR tambin puede aplicarse al PBS. Idealmente, el desarrollo de un PBS debe incluir la caracterizacin cuidadosa de varios lotes representativos del PBR y el posterior diseo de un proceso de fabricacin que reproduzca un producto muy similar al PBR en todos los atributos de calidad clnicamente relevantes; es decir, en todos los atributos del producto que puedan repercutir en el desempeo clnico. En general, un PBS es obtenido a partir de un banco maestro de clulas distinto e independiente utilizando procesos de fabricacin y control indepen-dientes. Estos deben ser seleccionados y diseados de manera que satisfagan los criterios necesarios de comparabilidad. Tanto para el principio activo como para el medicamento, siempre se requiere un expediente completo de calidad que cumpla con las normas requeridas por la ARN para los productos innovadores.

El mayor conocimiento de la relacin entre las propiedades bioqumicas, fi sicoqumicas y biolgicas del producto y sus resultados clnicos facilitar el desarrollo de un PBS. Dada la naturaleza heterognea de las protenas (especialmente las que presentan extensas modifi caciones postraslacionales, como las glucoprote-nas), las limitaciones de algunas tcnicas analticas y la naturaleza generalmente impredecible de las conse-cuencias clnicas de las diferencias menores en sus propiedades estructurales o fi sicoqumicas, el ejercicio de la comparabilidad deber llevarse a cabo independientemente para cada producto. Por ejemplo, la oxidacin de determinados residuos de metionina en una protena tal vez no repercuta en su actividad clnica, mientras que en otra protena puede reducir signifi cativamente su actividad biolgica intrnseca, o puede aumentar su inmunogenicidad. Por lo tanto, se deberan evaluar las diferencias de los niveles de oxidacin de la metionina en el PBR y el PBS y, si se detectan diferencias, evaluar y analizar su importancia clnica. Con objeto de esta-blecer la similaridad, el fabricante debe llevar a cabo una caracterizacin completa fi sicoqumica y biolgica del PBS mediante comparaciones en igualdad de condiciones con el PBR. Se deben evaluar todos los aspectos de la calidad y la heterogeneidad del producto (vase ms adelante el apartado correspondiente a la caracte-rizacin).

Un alto grado de similaridad entre el PBS y el PBR constituye la base para reducir los requisitos no clni-cos y clnicos para la autorizacin. Sin embargo, es probable que puedan encontrarse algunas diferencias, por ejemplo, diferencias indebidas a impurezas o excipientes. Estas diferencias deben ser evaluadas en cuanto a su posible potencial impacto en la seguridad y la efi cacia clnicas del PBS y aportar la justifi cacin correspon-diente, por ejemplo, resultados de estudios propios o datos bibliogrfi cos, con el objeto de que tales diferencias puedan ser consideradas. Las diferencias de relevancia clnica desconocida, en particular aquellas relaciona-das con la seguridad, tal vez tengan que ser abordadas mediante estudios adicionales pre o pos comerciali-zacin. Las diferencias en los atributos de calidad que puedan repercutir en la actividad clnica infl uirn en la valoracin de la conveniencia de que el producto se denomine PBS. Por ejemplo, si se observan diferencias en los perfi les de glicosilacin que alteran la biodistribucin del producto, modifi cando con ello el esquema de dosifi cacin, el producto no podr considerarse como un PBS. Otras diferencias entre el PBS y el PBR podran ser consideradas aceptables, no requirindose evaluaciones adicionales no clnicas o clnicas. Por ejemplo, podra ser previsible que una protena teraputica con niveles bajos de agregados proticos ostentara un mejor perfi l de seguridad que el PBR y no necesitara una evaluacin clnica adicional. De la misma manera, si se tuviese conocimiento y estuviese sufi cientemente documentada la heterogeneidad de los aminocidos terminales del PBR, sin que ello afectare la bioactividad, la distribucin, o la inmunogenicidad del PBR u otros productos similares de su clase, es probable que no sea necesario llevar a cabo estudios adicionales de segu-ridad o efi cacia sobre la base de esta heterogeneidad del PBR y el PBS.

El fabricante del PBS, al no disponer de un principio activo para el PBR, generalmente emplear un medicamento comercial para realizar el ejercicio de comparabilidad. El medicamento comercial, por defi nicin, ser una forma farmacutica fi nal que contendr el(los) principio(s) activo(s) formulado(s) con excipientes. Se debe verifi car que estos no interfi eran con los mtodos analticos y puedan repercutir en los resultados de los


ensayos. Si para caracterizar el principio activo del PBR, resultare necesario purifi carlo a partir de un medica-mento formulado de referencia, debern llevarse a cabo estudios que demuestren que la heterogeneidad del producto y los atributos relevantes de la fraccin activa no se ven afectados por el proceso de aislamiento. El enfoque empleado para aislar y comparar el PBS con el PBR debe estar justifi cado y demostrar con datos que es apropiado para la fi nalidad propuesta. Siempre que sea posible, el producto debe someterse a prueba con y sin manipulacin.

8.1. Proceso de fabricacin

La fabricacin de un PBS se debe basar en un proceso de produccin diseado integralmente y que tenga en cuenta todas las recomendaciones pertinentes. El fabricante debe demostrar la consistencia y la robustez del proceso de fabricacin mediante la implementacin de Buenas Prcticas de Fabricacin (5), procedimientos modernos de control y garanta de la calidad, controles en proceso y validacin de procesos. El proceso de fabricacin debe cumplir con las mismas normas requeridas por las ARN para los productos in-novadores. El proceso de fabricacin debe ser optimizado para reducir al mnimo las diferencias entre el PBS y el PBR con objeto de:

a) reducir tanto como sea posible los requisitos de pruebas clnicas del PBS con base en los anteceden-tes clnicos del PBR y

b) minimizar cualquier impacto predecible en materia de seguridad y efi cacia clnicas del producto.

Algunas diferencias entre el PBS y el PBR son esperables y pueden ser consideradas aceptables, con la condicin de que se justifi que apropiadamente que no repercuten en el desempeo clnico.

Se entiende que un fabricante que desarrolla un PBS no tiene acceso a los detalles confi denciales del proceso de fabricacin del PBR, de tal manera que el proceso seguido ser diferente del proceso autorizado para el PBR (a menos que exista un acuerdo contractual con el fabricante del PBR). El proceso de fabricacin de un PBS debe emplear conocimientos cientfi cos y tecnologa de vanguardia para lograr un PBS de alta calidad que sea lo ms similar posible al PBR. Ello incluir la amplia evaluacin del PBR antes de elaborar el proceso de fabricacin del PBS. El fabricante del PBS debe recopilar toda la informacin disponible del PBR en cuanto al tipo de clula husped, la formulacin y el sistema de cierre de los envases empleado para su comercializacin. Si corresponde, a continuacin, el fabricante del PBS debe determinar el potencial impacto de la modifi cacin de cualquiera de estos elementos en la calidad, la seguridad y la efi cacia del producto basa-do en la evidencia disponible proveniente de informacin pblica, experiencia y sobre la experiencia en el uso previo del PBR. Se alienta al fabricante del PBS a que aplique estos conocimientos en el diseo del proceso de fabricacin. La justifi cacin para la aceptacin de estas diferencias se debe basar en datos experimentales cientfi cos y clnicos consolidados, ya sea que correspondan al PBS o al PBR.

Por lo general, el producto se debe expresar y producir en el mismo tipo de clulas husped que el PBR (por ejemplo, E. coli, clulas CHO, etc.) para reducir al mnimo la posibilidad de cambios importantes en los atributos esenciales de calidad de la protena y evitar la introduccin de ciertos tipos de impurezas relaciona-das con el proceso (por ejemplo, protenas de las clulas husped, endotoxinas, mananos de levaduras) que pudieran repercutir en los resultados clnicos y la inmunogenicidad. El tipo de clulas husped para la fabri-cacin del PBS solo se debe cambiar si el fabricante puede demostrar convincentemente que la estructura de la molcula no se ver afectada o que el perfi l clnico del producto no cambiar. Por ejemplo, la somatropina producida en clulas de levadura parece tener caractersticas similares a la somatropina expresada en E. coli. Sin embargo, en la mayora de los casos, el uso de un tipo diferente de clulas husped no ser factible para las glicoprotenas, ya que los perfi les de glicosilacin varan signifi cativamente entre los diferentes tipos de clulas husped.

Siempre debe proporcionarse una descripcin y conjunto de datos completos que describa el proceso de fabricacin, comenzando con el desarrollo de los vectores de la expresin y los bancos de clulas, el cultivo celular / fermentacin, la recoleccin (cosechas), las reacciones de purifi cacin y modifi cacin, el proceso de llenado del granel o del producto fi nal y el almacenamiento. Deben encontrarse documentados los estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma farmacutica, la formulacin, el sistema de cierre del


envase (incluida su integridad para prevenir la contaminacin microbiana) y las instrucciones de uso (vanse las recomendaciones relevantes, como las de la Conferencia Internacional de Armonizacin, ICH por sus siglas en ingls).

8.2. Caracterizacin

Se debe llevar a cabo la caracterizacin cuidadosa tanto del PBR como del PBS mediante el uso de tcnicas analticas bioqumicas, biofsicas y biolgicas adecuadas de ltima generacin. Se deben facilitar detalles del(los) principio(s) activo(s) (es decir, del producto deseado), en cuanto a las estructuras primaria y de alto orden, las modifi caciones postraslacionales (incluyendo pero no limitndose a las glicoformas), la acti-vidad biolgica, la pureza, las impurezas, las sustancias (variantes) relacionadas con el producto (activo) y las propiedades inmunoqumicas, si corresponde.

Cuando se lleva a cabo un ejercicio de comparabilidad, se requiere de la realizacin de estudios de ca-racterizacin en igualdad de condiciones para comparar el PBS y el PBR. Las estructuras primarias del PBS y el PBR deben ser idnticas.

Si se observan diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su posible repercusin en la seguridad y la efi cacia del PBS. Se deben considerar con antelacin los lmites predefi nidos. La evaluacin de los resul-tados debe incluir la investigacin de las diferencias observadas entre el PBS y el PBR. Esta determinacin se basar en el conocimiento de la relacin existente entre los atributos de calidad del producto y la actividad clnica del PBR y los productos relacionados, los antecedentes clnicos del PBR y las diferencias entre lotes comerciales del PBR. Por ejemplo, se deben justifi car atributos de calidad tales como la composicin y el perfi l de glicosilacin, la actividad biolgica que est relacionada con la actividad clnica, y la capacidad de unin al receptor.

Al llevar a cabo una determinacin de la similaridad, se deben tener en cuenta las limitaciones analticas de cada tcnica empleada para caracterizar el producto (por ejemplo, los lmites de sensibilidad y el poder de resolucin). Se deben proporcionar datos brutos representativos para todos los mtodos analticos complejos (por ejemplo, reproducciones de geles de alta calidad, cromatogramas, etc.) adems de los datos aportados en tablas que resuman el conjunto completo de datos y muestren los resultados de todos los anlisis de liberacin y caracterizacin llevados a cabo con el PBS y el PBR.

Cuando se lleva a cabo el ejercicio de comparabilidad, se deben tener en cuenta los siguientes criterios:

8.2.1. Propiedades fi sicoqumicas

La caracterizacin fi sicoqumica debe incluir la determinacin de las estructuras primaria y de alto orden (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante mtodos analticos apropiados (por ejemplo, espectrometra de masas, resonancia magntica nuclear, RMN) y otras propiedades biofsicas. En las protenas existe un grado inherente de heterogeneidad estructural como consecuencia del proceso de biosntesis, de tal manera que el PBR y el PBS probablemente contengan una mezcla de formas postraduccionales modifi cadas. Se deben llevar a cabo los esfuerzos apropiados para investigar, detectar y cuantifi car estas formas.

8.2.2. Actividad biolgica

La actividad biolgica es la facultad o capacidad especfi ca del producto de lograr un efecto biolgico defi nido. Se utiliza para mltiples propsitos en la evaluacin de la calidad del producto y constituye un requi-sito para la caracterizacin y el anlisis por lotes. Lo ideal es que el anlisis biolgico refl eje el mecanismo de accin de la protena y sirva por lo tanto de vnculo con la actividad clnica. Un anlisis biolgico constituye una medida de la calidad de la funcin del producto protico y se puede usar para determinar si una variante del producto tiene el nivel apropiado de actividad (es decir, una sustancia relacionada con el producto) o es inactivo (y por consiguiente se defi ne como impureza). El anlisis biolgico tambin complementa los anlisis fi sicoqumicos al confi rmar la correcta estructura de alto orden de la molcula. Por tanto, el uso de uno o ms anlisis biolgicos relevantes de precisin y exactitud apropiadas constituye un procedimiento importante para confi rmar la ausencia de una diferencia funcional signifi cativa entre el PBS y el PBR.


Cuando de trata de un producto con mltiples actividades biolgicas, los fabricantes deben realizar, como parte de la caracterizacin del producto, un conjunto de anlisis funcionales relevantes diseados para evaluar las distintas actividades del producto. Por ejemplo, ciertas protenas poseen mltiples dominios funcionales que expresan actividades enzimticas y de fi jacin a un receptor. En estos casos, los fabricantes deben eva-luar y comparar todas las actividades funcionales relevantes del PBS y el PBR.

La potencia es la medida cuantitativa de la actividad biolgica. Como parte de la especifi cacin de un principio activo y/o medicamento se debe llevar a cabo un anlisis relevante y validado de su potencia. Los resultados del anlisis de la potencia se deben proporcionar y expresar en unidades de actividad. Si es posible (por ejemplo, en anlisis bioqumicos in vitro, como los anlisis enzimticos o los anlisis de fi jacin), los resul-tados se pueden expresar como actividades especfi cas (por ejemplo, unidades/mg de protena). Los anlisis deben ser calibrados contra un patrn nacional o internacional o un reactivo de referencia, cuando stos se encuentren disponibles y resulten apropiados. La OMS proporciona estndares internacionales y reactivos de referencia, que sirven como fuentes de referencia de la actividad biolgica defi nida expresada en una unidad internacional (UI). Los estndares internacionales y los reactivos de referencia estn diseados para la ca-libracin de los estndares de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por consiguiente, para determinar la potencia, se deben usar los patrones internacionales o nacionales y los reactivos de referencia y expresar los resultados en UI, no debiendo ser utilizados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.

Los anlisis biolgicos pueden usarse para otros fi nes distintos a la determinacin de la potencia. Por ejemplo, la realizacin de un anlisis biolgico relevante resulta esencial para determinar si los anticuerpos que se desarrollan como respuesta al producto tienen una actividad neutralizante que pueda impactar en la actividad biolgica del producto y/o sus contrapartes endgenas, de estar presentes (vase la seccin 10.6).

8.2.3. Propiedades inmunoqumicas

Cuando las propiedades inmunoqumicas forman parte de la caracterizacin (por ejemplo, en el caso de anticuerpos o productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confi rmar que el PBS es equivalente al PBR en cuanto a su especifi cidad, afi nidad, cintica de unin y funcionalidad del Fc, si corresponde.

8.2.4. Impurezas

Dado el limitado acceso a toda la informacin necesaria sobre el proceso de fabricacin y sobre el prin-cipio activo biolgico del producto innovador, se admite que la evaluacin de la similaridad de los perfi les de impureza del PBS y el PBR ser generalmente difcil. No obstante ello, es preciso detectar y cuantifi car me-diante tecnologa de vanguardia las impurezas relacionadas con el proceso y el producto y compararlas entre el PBS y el PBR. Es previsible que existan algunas diferencias ya que las protenas se producen mediante di-ferentes procesos de fabricacin. Si se observan diferencias signifi cativas en el perfi l de impureza entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su posible repercusin en la efi cacia y la seguridad, incluida la inmunogenicidad. Es fundamental contar con tcnicas de anlisis apropiadas para las impurezas relacionadas con el proceso, especfi cas para la lnea celular empleada en la produccin.

8.3. Especifi caciones

Las especifi caciones se emplean para comprobar en forma rutinaria la calidad del principio activo bio-lgico y del medicamento, mas que para su caracterizacin total. Igual que con cualquier otro producto biote-raputico, las especifi caciones de un PBS se deben determinar segn lo descrito en las recomendaciones y las monografas establecidas, en caso de que existan. Es preciso sealar que las monografas farmacopicas pueden proporcionar nicamente un conjunto mnimo de requisitos para un producto particular y podran ser requeridos otros parmetros de prueba adicionales. Se debe proporcionar y justifi car la referencia a los mto-dos analticos empleados y los lmites aceptables para cada parmetro de prueba del PBS. Se deben validar todos los mtodos analticos a los que se hace referencia en la especifi cacin; debiendo estar documentada la validacin correspondiente.


Las especifi caciones de un PBS no sern las mismas que las del PBR, ya que tanto los procesos de fabricacin como los procedimientos analticos y los laboratorios encargados de realizar los anlisis sern diferentes. No obstante ello, las especifi caciones deben captar y controlar los atributos importantes de calidad del PBR de los que se tenga conocimiento (por ejemplo, identidad correcta; pureza, potencia; heterogeneidad molecular en cuanto al tamao, carga e hidrofobicidad, si fuera pertinente; grado de sialilacin; nmero de cadenas polipeptdicas individuales; glicosilacin de un dominio funcional; niveles de agregacin; impurezas tales como protenas de clulas husped y ADN); la determinacin de las especifi caciones se debe basar en la experiencia del fabricante en relacin con el PBS (por ejemplo, los antecedentes de fabricacin; la capacidad de anlisis; el perfi l de seguridad y efi cacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos mediante los ensayos y la comparacin entre el PBS y el PBR. Para determinar las especifi caciones se deben emplear lotes sufi cientes de PBS. El fabricante debe demostrar, siempre que sea posible, que los lmites fi jados para una determinada especifi cacin no son signifi cativamente mayores que el margen de variabilidad del PBR durante su perodo de vida til, a menos que lo justifi que.

8.4. Tcnicas analticas

Aunque la capacidad de los mtodos analticos para caracterizar las protenas se ha incrementado ex-traordinariamente en las ltimas dcadas, todava existen obstculos para caracterizar completamente los productos bioteraputicos complejos. Es necesaria una batera de anlisis de vanguardia para determinar la estructura, la funcin, la pureza y la heterogeneidad de los productos. Los mtodos empleados deben se-parar y analizar diferentes variantes del producto con base en las diferentes propiedades qumicas, fsicas y biolgicas subyacentes de las molculas proteicas. Por ejemplo, PAGE, cromatografa de intercambio inico, isoelectroenfoque, electroforesis capilar, son todas tcnicas de separacin de las protenas basadas en la car-ga, pero la llevan a cabo en condiciones diferentes y con base en propiedades fi sicoqumicas diferentes. Como consecuencia, puede ser que un mtodo detecte variantes que otro mtodo no detecte. La investigacin de la comparabilidad debe ser lo ms amplia posible para reducir al mnimo la posibilidad de diferencias no detec-tadas entre el PBR y el PBS que puedan repercutir en la actividad clnica. Al llevar a cabo una determinacin de la similaridad entre un PBS y un PBR, se deben tener en cuenta las limitaciones analticas de cada tcnica (por ejemplo, los lmites de sensibilidad o la capacidad resolutiva).

La medicin de los atributos de calidad en los estudios de caracterizacin (a diferencia de lo que con-cierne a las especifi caciones) no requiere necesariamente la realizacin de anlisis validados, pero deben ser anlisis cientfi camente consistentes y califi cados; es decir, deben proporcionar resultados signifi cativos y fi ables. Los mtodos usados para medir los atributos de calidad para la liberacin de los lotes deben validarse de conformidad con las recomendaciones pertinentes, segn corresponda. En la solicitud de autorizacin, se debe proporcionar una descripcin completa de las tcnicas analticas empleadas para la liberacin y la carac-terizacin del producto.

8.5. Estabilidad

Los estudios de estabilidad deben cumplir las directrices pertinentes de la ARN. Se deben llevar a cabo estudios para mostrar los mtodos de liberacin y caracterizacin que son indicadores de la estabilidad del producto. En general, los estudios de estabilidad se deben resumir en un formato apropiado, tal como tablas, y deben incluir resultados de estudios de degradacin acelerada y en diversas condiciones de estrs (por ejemplo, temperatura, luz, humedad, agitacin mecnica). Los estudios de estabilidad acelerada constituyen un elemento importante de la determinacin de la similaridad entre un PBS y un PBR ya que pueden revelar propiedades de un producto de otro modo ocultas que justifi quen una evaluacin adicional. Tambin son impor-tantes para determinar las vas de degradacin de un producto proteico. Los resultados obtenidos a partir de los estudios de estabilidad acelerada pueden indicar la necesidad de controles adicionales en el proceso de fa-bricacin y durante el transporte y el almacenamiento del producto para garantizar su integridad. Los estudios de estabilidad acelerada en igualdad de condiciones que comparan el PBS con el PBR sirven para determinar la similaridad de los productos al mostrar un perfi l de degradacin comparable. Sin embargo, actualmente, las pruebas de estrs llevadas a cabo comparativamente no proporcionan un valor aadido. En la solicitud de autorizacin se deben proporcionar datos brutos representativos que muestren los perfi les de degradacin del


producto. Los datos de estabilidad deben servir de apoyo a las conclusiones con respecto a las condiciones de almacenamiento y transporte recomendadas y el perodo de vida til para el principio activo, el medicamento y los productos intermedios del proceso, que pueden almacenarse durante perodos signifi cativos. Los estudios de estabilidad del principio activo se deben llevar a cabo con envases y en condiciones que sean representati-vos de los reales. Los estudios de estabilidad del medicamento se deben llevar a cabo utilizando el sistema de envasado y cierre previsto para ese medicamento. Los estudios de estabilidad realizados al tiempo y tempe-ratura reales permitirn determinar las condiciones de almacenamiento autorizadas y el periodo de caducidad del producto. Estos pueden ser los mismos que los del PBR, o ser distintos.


9. Evaluacin no clnica

La parte no clnica de las recomendaciones aborda la evaluacin farmacotoxicolgica del PBS. La deter-minacin de la seguridad y la efi cacia de un PBS requieren generalmente de la obtencin de algunos datos no clnicos sobre el producto.

9.1. Consideraciones generales

La demostracin de un alto grado de similaridad molecular entre el PBS y el PBR debe reducir signi-fi cativamente la necesidad de estudios no clnicos puesto que el PBR ya contar con antecedentes clnicos signifi cativos. Los estudios no clnicos se deben llevar a cabo utilizando la formulacin fi nal del PBS propuesta para su uso clnico, a no ser que se justifi que hacerlo de otra forma.

El diseo de un programa apropiado de estudio no clnico requiere una clara comprensin de las carac-tersticas del producto. Los resultados de los estudios de caracterizacin fi sicoqumica y biolgica se deben analizar desde el punto de vista de su posible repercusin en la efi cacia y la seguridad. Cuando se desarrolla un PBS es posible que algunas directrices ya existentes sean relevantes y, por tanto, se deben tener en cuenta; por ejemplo, el documento Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (ICH, 56) (6).

Los PBS a menudo requieren la adopcin de mtodos exclusivos de evaluacin de su seguridad en los estudios no clnicos. Los problemas en la evaluacin no clnica de los PBS, que contienen protenas recombi-nantes derivadas de la biotecnologa como principio(s) activo(s), a menudo se relacionan con el hecho de que estos productos:

pueden mostrar actividad farmacodinmica especfi ca para cada especie de tal manera que a veces resulta difcil seleccionar una especie pertinente para la evaluacin farmacodinmica y toxicolgica; o

como protenas extraas, en los estudios en animales a largo plazo producirn habitualmente una respuesta de anticuerpos. Por tanto, los resultados de estudios subcrnicos o crnicos con dosis repetidas pueden ser difciles de interpretar como consecuencia de la formacin de complejos de an-ticuerpos con el principio activo.

9.2. Consideraciones especiales

La evaluacin no clnica de un nuevo producto bioteraputico normalmente comprende un amplio es-pectro de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y toxicolgicos (6). Se considera que la cantidad de datos no clnicos adicionales requeridos para establecer la seguridad y la efi cacia de un PBS depende en gran medida del producto y de factores relacionados con la clase de sustancia. Algunos de los factores que suelen llevar a la necesidad de estudios adicionales no clnicos son:

Factores relacionados con la calidad:

- Diferencias signifi cativas en el sistema de expresin celular en comparacin con el PBR. - Diferencias signifi cativas en los mtodos de purifi cacin empleados. - La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas, relacionadas con el

producto o con el proceso.

Factores relacionados con las propiedades toxicolgicas del principio activo:

- Se desconoce(n) o apenas se comprende(n) el(los) mecanismo(s) de accin del medicamento. - El principio activo est asociado con toxicidad signifi cativa y/o posee un ndice teraputico estrecho.


- La experiencia clnica con el PBR es limitada.

En dependencia de estos factores, el espectro de estudios requeridos para establecer la seguridad y la efi cacia del PBS puede variar considerablemente y debe defi nirse caso por caso. Por ejemplo, en el caso de un principio activo muy complejo, difcil de caracterizar mediante tcnicas analticas y con un ndice teraputico estrecho, el programa de desarrollo no clnico puede comprender una parte signifi cativa del espectro de estu-dios descritos en las directrices relevantes, tales como la ICH S66. Por otro lado, cuando se trata de productos en que el principio activo y el perfi l de impurezas se pueden caracterizar bien mediante tcnicas analticas, que poseen un amplio ndice teraputico y se dispone de una extensa experiencia clnica con ellos, probable-mente, el programa de desarrollo no clnico ser ms reducido. Sin embargo, para la evaluacin no clnica de un PBS, generalmente y como requisito mnimo, se debe realizar un estudio de toxicidad a dosis repetidas en igualdad de condiciones. Los estudios no clnicos constituyen una parte del ejercicio de comparabilidad. Por consiguiente, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y disearse para detectar diferencias entre el PBS y el PBR en cuanto a la respuesta generada, y no nicamente la respuesta al PBS en particular. Cualquier desviacin de este enfoque se deber justifi car apropiadamente.

Estudios in vitro: Normalmente, con objeto de establecer la comparabilidad de la actividad biolgica o farmacodinmica

del PBS y el PBR, se deben llevar a cabo estudios tales como ensayo de unin a un receptor o ensayos celu-lares (por ejemplo, anlisis de proliferacin celular o citotoxicidad). Este tipo de datos generalmente ya se ob-tiene a partir de los anlisis biolgicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la calidad (vase el apartado 8.2.2). En la parte no clnica del expediente se puede hacer referencia a estos estudios.

Estudios in vivo: Los estudios en animales se deben disear para potenciar al mximo la informacin obtenida. Estos es-

tudios deben ser de tipo comparativo (vase ms arriba), se deben realizar en una o ms especies de las que se sepa que son apropiadas (es decir, en las que el PBR haya mostrado actividad farmacodinmica o toxico-lgica) y se debe emplear tecnologa de vanguardia. Si el modelo lo permite, se debe considerar la posibilidad de supervisar algunos criterios de valoracin tales como:

La actividad biolgica o farmacodinmica pertinente a su aplicacin clnica. Estos datos generalmente pueden obtenerse de los anlisis biolgicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la calidad (vase el apartado 8.2.2), y en su parte no clnica se puede hacer referencia a estos estudios. Cuando sea factible, puede evaluarse la actividad biolgica como parte del estudio no clnico de toxi-cidad a dosis repetidas (descrito a continuacin). Podra prescindirse de la evaluacin in vivo de la actividad biolgica o farmacodinmica si se dispone de estudios in vitro, que hayan sido validados para refl ejar de manera fi able la actividad farmacodinmica clnicamente pertinente del PBR.

La toxicidad no clnica establecida en al menos un estudio de toxicidad a dosis repetidas en una es-pecie apropiada, que incluya mediciones toxicocinticas. Estas mediciones deben incluir la determi-nacin y la caracterizacin de las respuestas de anticuerpos, incluidos los ttulos de anticuerpos anti-producto, la reactividad cruzada con protenas endgenas homlogas y la capacidad de neutralizacin del producto. La duracin de los estudios debe ser sufi ciente como para permitir la deteccin de las posibles diferencias entre el PBS y el PBR en cuanto a la toxicidad y las respuestas de anticuerpos.

Adems de constituir una parte del ejercicio de comparabilidad, se considera que el estudio comparativo de toxicidad a dosis repetidas permite confi rmar que no se producir ninguna toxicidad inesperada durante el uso clnico del PBS. Si se realiza con la forma farmacutica fi nal destinada al uso clnico, el estudio de toxicidad a dosis repetidas, en principio, permitir la deteccin de la posible toxicidad asociada con el principio activo, as como con las impurezas relacionadas con el producto y el proceso.

Aunque los modelos animales se consideran de escaso el valor para la prediccin de la inmunogenicidad en seres humanos, en el estudio de toxicidad a dosis repetidas, si corresponde, se deben incluir determina-


ciones de anticuerpos para ayudar a interpretar los datos toxicocinticos y a evaluar, como parte del ejercicio general de comparabilidad, si existen diferencias importantes en cuanto a la estructura o las impurezas inmu-nognicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunolgica puede ser sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analticos de laboratorio).

Segn la va de administracin, puede ser necesario evaluar la tolerancia local. Si fuera factible, esta evaluacin puede realizarse como parte del estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito.

Con base en la demostracin de la similaridad entre el PBS y el PBR mediante el ejercicio adicional de comparabilidad llevado a cabo como parte de la evaluacin de la calidad, normalmente no se requieren otros estudios toxicolgicos sistemticos, como los de seguridad farmacolgica, toxicologa reproductiva, genotoxi-cidad y carcinogenia, para la evaluacin no clnica de un PBS, a menos que lo exijan los resultados del estudio de toxicidad a dosis repetidas o del estudio de tolerancia local u otras propiedades toxicas del PBR de las que se tenga conocimiento (por ejemplo, efectos adversos conocidos del PBR en la funcin reproductiva).


10. Evaluacin clnica

Los datos clnicos fundamentales se deben generar mediante la utilizacin del producto derivado del proceso fi nal de fabricacin que constituye el refl ejo del producto para el que se solicita la autorizacin de comercializacin. Cualquier desviacin de esta recomendacin se debe justifi car y pueden requerirse datos adicionales, como los procedentes de estudios farmacocinticos de extrapolacin que comparan los perfi les farmacocinticos de los productos de las formulaciones previas y fi nales. Si se producen cambios en el proce-so de fabricacin se debe seguir la directriz ICH Q5E (7).

Los estudios clnicos se deben disear con objeto de demostrar una seguridad y una efi cacia compara-bles entre el PBS y el PBR, y por ello requieren el uso de estrategias de puesta a prueba que sean sufi cien-temente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos, si las hubiera (vase ms adelante).

El ejercicio clnico de comparabilidad constituye un procedimiento escalonado que se debe iniciar con los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos, seguidos de los ensayos clnicos fundamentales. Si en cual-quier fase se detectan diferencias importantes entre el PBS y el PBR, se deben analizar y justifi car las razones. Si ello no fuera posible, el producto nuevo no puede satisfacer los requisitos de un PBS y se debe contemplar la necesidad de una solicitud completa de autorizacin de comercializacin (independiente).

10.1. Estudios farmacocinticos

El perfi l farmacocintico constituye una parte esencial de la descripcin bsica de un producto medicinal y siempre debe investigarse. Generalmente, los estudios farmacocinticos se deben realizar para las vas de administracin solicitadas y con dosis comprendidas en el intervalo teraputico recomendado para el PBR.

Los estudios farmacocinticos deben ser de tipo comparativo y estar diseados para permitir la deteccin de posibles diferencias entre el PBS y el PBR elegido. Para ello, habitualmente es preferible realizar estudios farmacocinticos cruzados con dosis nica en una poblacin homognea y utilizar una dosis all donde la sen-sibilidad para detectar diferencias sea mayor. Por ejemplo, para un producto medicinal de absorcin saturable (cintica de saturacin), la dosis teraputica ms baja sera muy apropiada, a condicin de que el sistema de anlisis empleado pueda medir los niveles plasmticos del medicamento resultantes con exactitud y precisin sufi cientes. Para reducir la variabilidad no relacionada con las diferencias entre los productos, los estudios far-macocinticos podran realizarse en voluntarios sanos, si se considera tico y cientfi camente justifi cado. Si se sabe que el principio activo investigado tiene efectos adversos y se considera que los efectos farmacolgicos o los riesgos son inadmisibles para los voluntarios sanos, podra ser necesario realizar los estudios farmacoci-nticos en la poblacin de pacientes propuesta.

En general, bastarn los estudios farmacocinticos de dosis nica. Sin embargo, en los casos en que la farmacocintica dependa de la dosis o del tiempo, y se alcancen concentraciones mucho ms elevadas en estado estacionario que las previstas segn los datos correspondientes a una dosis nica, una posible dife-rencia en el grado de absorcin del PBS y el PBR podra ser ms importante en estado estacionario que tras la administracin de una dosis nica. En esos casos, quiz sea aconsejable que el fabricante lleve a cabo otro estudio adicional comparativo de dsis mltiples con objeto de garantizar perfi les farmacocinticos similares tambin en estado estacionario antes de iniciar el ensayo o los ensayos clnicos confi rmatorios. En los estu-dios farmacocinticos en estado estacionario, el esquema de administracin debe emplear preferentemente la dosifi cacin habitual ms alta recomendada para el PBR.

El fabricante debe justifi car la eleccin de estudios de dosis nica, estudios en estado estacionario o la determinacin repetida de los parmetros farmacocinticos y la poblacin de estudio. El diseo cruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por consiguiente, en comparacin con el diseo en paralelo, reduce el tamao de la muestra necesario para mostrar perfi les farmacocinticos equivalentes del PBS y el PBR. Las fases de tratamiento deben estar separadas por un apropiado periodo de lavado para evitar efectos residuales.


El diseo cruzado podra no ser apropiado para los productos medicinales biolgicos con una vida media larga o para las protenas que probablemente generen la formacin de anticuerpos antiproducto. En los diseos en paralelo, se debe procurar evitar desequilibrios relevantes en todas las variables pronosticas entre los grupos de tratamiento que pudieran afectar la farmacocintica del principio activo (por ejemplo, origen tnico, taba-quismo, proporcin de metabolizadores rpidos y lentos en la poblacin de estudio).

La comparacin farmacocintica del PBS y el PBR no solo debe incluir las caractersticas de absorcin y biodisponibilidad sino tambin las de eliminacin; es decir, la vida media de depuracin y/o eliminacin, ya que pueden existir diferencias en las tasas de eliminacin del PBS y el PBR.

Se deben defi nir previamente y justifi car apropiadamente los criterios que permiten verifi car una farma-cocintica similar entre el PBS y el PBR. Es preciso sealar que los criterios aplicados en los estudios clni-cos normales de comparabilidad farmacocintica (estudios de bioequivalencia) se formularon para productos derivados qumicos de administracin oral y puede que no sean necesariamente aplicables a los productos medicinales biolgicos. Ante la falta de criterios establecidos diseados para la aceptacin de los productos biolgicos, se suele adoptar el intervalo tradicional de equivalencia de 80 a 125%. Sin embargo, si los interva-los de confi anza de 90% del cociente de las medias geomtricas de la poblacin (prueba/referencia) para los principales parmetros del estudio (generalmente la tasa y el grado de absorcin) estn fuera de este intervalo tradicional, el PBS todava podra considerarse similar al PBR si existen sufi cientes datos probatorios de la similaridad a partir de las comparaciones de calidad, no clnicas, farmacodinmicas, de efi cacia y de seguridad.

Para la autorizacin de un PBS, generalmente no se requieren otros estudios farmacocinticos, como los estudios de interacciones (con principio activos que probablemente se usen concomitantemente) o los estudios en poblaciones especiales (por ejemplo, nios, ancianos y pacientes con insufi ciencia renal o heptica).

Desde siempre, la evaluacin farmacocintica de los productos peptdicos o proteicos ha adolecido de limitaciones en los mtodos de anlisis, que restan utilidad a estos estudios. Por consiguiente, se debe conce-der una especial importancia al mtodo analtico seleccionado y a su capacidad para detectar y seguir el curso temporal de la protena (la molcula madre o los productos de degradacin) en una matriz biolgica compleja que contenga muchas otras protenas. Se debe optimizar el mtodo con objeto de obtener una especifi cidad y una sensibilidad satisfactorias, y un intervalo de cuantifi cacin que tenga la exactitud y la precisin adecuadas.

En algunos casos, la presencia de concentraciones cuantifi cables de protena endgena puede afectar sustancialmente a la medicin del perfi l de concentracin-tiempo de la protena exgena administrada. En tales casos, el fabricante debe describir y justifi car el mtodo empleado para reducir al mnimo la infl uencia de la protena endgena en los resultados.

10.2. Estudios farmacodinmicos

Aunque habitualmente se requieren ensayos clnicos comparativos que demuestren una efi cacia y una seguridad similares del PBS y el PBR, podra ser aconsejable que el fabricante, antes de proceder a los ensa-yos clnicos, compruebe que los perfi les farmacodinmicos sean similares, en particular si se ha detectado una diferencia de relevancia clnica desconocida en los perfi les farmacocinticos.

En muchos casos, los parmetros farmacodinmicos se investigan en el contexto de estudios combina-dos farmacocinticos y farmacodinmicos. Tales estudios pueden suministrar informacin til sobre la relacin entre la dosis o la exposicin y el efecto, en particular si se realizan con diferentes dosis. En los estudios far-macodinmicos comparativos, los efectos farmacodinmicos se deben investigar en una poblacin apropiada mediante la administracin de una o ms dosis en la porcin escarpada de la curva dosis-respuesta con objeto de mejorar la deteccin de las posibles diferencias entre el PBS y el PBR. Los marcadores farmacodinmicos se deben seleccionar con base en su relevancia clnica.


10.3. Estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confi rmatorios

Habitualmente, se requieren ensayos clnicos para demostrar una efi cacia similar entre el PBS y el PBR. En ciertos casos, sin embargo, los estudios comparativos farmacocinticos y farmacodinmicos pueden ser apropiados, a condicin de que:

1) se caractericen adecuadamente las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas del PBR,

2) como mnimo uno de los marcadores farmacodinmicos est vinculado con la efi cacia (por ejemplo, un aceptado marcador substitutivo de la efi cacia) y

3) se haya establecido la relacin entre la dosis o la exposicin, el marcador o los marcadores farmaco-dinmicos relevantes y la respuesta o la efi cacia del PBR.

Los estudios de pinzamiento euglucmico seran un ejemplo de estudios farmacocinticos y farmaco-dinmicos confi rmatorios aceptables para la comparacin de la efi cacia de dos insulinas. Por otra parte, el recuento absoluto de neutrfi los y el recuento de clulas CD34+ son los marcadores farmacodinmicos rele-vantes de la actividad del factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) y podran usarse en estudios farmacocinticos y farmacodinmicos llevados a cabo en voluntarios sanos para demostrar la similar efi cacia de dos productos medicinales que contuvieran FEC-G.

La poblacin y la dosifi cacin del estudio deben ser representativas de un sistema de puesta a prueba de reconocida sensibilidad para detectar posibles diferencias entre el PBS y el PBR. Por ejemplo, en el caso de la insulina, la poblacin de estudio se debe componer de sujetos no obesos y sanos voluntarios o pacientes aquejados de diabetes de tipo 1, y no de pacientes obesos resistentes a la insulina aquejados de diabetes de tipo 2. De lo contrario, sera necesario investigar un apropiado intervalo de dosis para demostrar que el sistema de puesta a prueba es discriminatorio (8). Adems, deben defi nirse previamente y justifi carse apropiadamente los intervalos aceptables de verifi cacin de la similaridad en cuanto a parmetros farmacocinticos y farmaco-dinmicos confi rmatorios. Si se disean y se llevan a cabo apropiadamente, estos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos suelen ser ms sensibles para detectar posibles diferencias de efi cacia que las pruebas que adoptan criterios de valoracin clnicos.

10.4. Estudios de efi cacia

No se requieren estudios de determinacin de dosis para la autorizacin de un PBS. La demostracin de que la potencia y los perfi les farmacocinticos y farmacodinmicos son comparables proporciona la base para el uso de la posologa del PBR en el ensayo o los ensayos clnicos confi rmatorios.

Habitualmente la efi cacia similar del PBS y el PBR elegido tendr que demostrarse en uno o ms ensa-yos clnicos adecuadamente aleatorizados y controlados, y con la apropiada potencia estadstica. Los princi-pios que deben regir estos ensayos se establecen en las relevantes directrices de la ICH (8-9). Los estudios clnicos deben ser preferentemente con doble ocultacin o como mnimo con ocultacin para el observador. En ausencia de cualquier tipo de ocultacin, se requerir una minuciosa justifi cacin para probar que los resulta-dos del ensayo estn exentos de un sesgo signifi cativo.

Las posibles diferencias entre el PBS y el PBR se deben investigar en un modelo clnico sensible y pre-ferentemente bien establecido. Por ejemplo, en el caso de la hormona del crecimiento (GH, en sus siglas en ingls), los nios con defi ciencia de GH no tratados anteriormente, suelen representar la poblacin de estudio ms apropiada, en contraposicin a los nios de talla baja sin defi ciencia de GH, generalmente menos sensi-bles a los efectos de la GH. Aunque los pacientes adultos con defi ciencia de GH tambin podran considerarse una poblacin sensible, el criterio de valoracin adoptado para medir los efectos del tratamiento con GH (la composicin corporal) es menos sensible que el que se utiliza en nios (el crecimiento longitudinal), con lo que resulta ms difcil defi nir un margen de equivalencia o no inferioridad.

En principio, los diseos de equivalencia (que requieren un margen de comparabilidad inferior y otro superior) son claramente preferibles para la comparacin de la efi cacia y la seguridad del PBS con el PBR. Se puede considerar la adopcin de diseos de no inferioridad (que requieren un slo margen) si se justifi ca


apropiadamente. Aunque se pueden utilizar ambos diseos, deben conocerse adecuadamente sus ventajas y desventajas. Los diseos se deben elegir teniendo en cuenta las posibles ventajas y desventajas posibles de cada uno (vase la seccin Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia y no inferioridad para la evaluacin de los PBS). En cuanto a las consideraciones estadsticas, vase ms adelante el apartado Consideraciones estadsticas para el diseo y el anlisis de los estudios de equivalencia y no inferioridad de los PBS.

Los mrgenes de equivalencia o no inferioridad deben especifi carse previamente y justifi carse con base en su relevancia clnica; es decir, el margen seleccionado debe representar la mxima diferencia en efi cacia que carecera de importara en la prctica clnica. Por tanto, las diferencias en cuanto al tratamiento que se mantuvieran dentro de este margen seran, por defi nicin, aceptables, ya que no tendran relevancia clnica.

Una efi cacia similar implica que los efectos del tratamiento son similares cuando se emplea la misma dosifi cacin; en los ensayos comparativos en igualdad de condiciones, se debe emplear la misma dosifi cacin tanto para el PBS como para el PBR. En los casos en que la dosis del producto medicinal se ajusta segn la respuesta al tratamiento (por ejemplo, la epoetina, la insulina) en lugar de darse a una dosis fi ja (por ejemplo, la somatropina en nios con defi ciencia de GH), la equivalencia o la no inferioridad se deben demostrar no solo con respecto a la respuesta al tratamiento sino tambin con respecto a la dosifi cacin. Para ello, lo mejor es defi nir criterios de valoracin co

oms guía evaluacion bsm

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