numero 3 revista geecvsen
DESCRIPTION
Numero 3 de la revista del grupo de enfermedades cerebrovasculares de la SENTRANSCRIPT
a patología vascular, tanto en su faceta neurológica como cardiológica
o periférica, constituye la principal causa de mortalidad y discapacidad
en los países industrializados. De ahí que por un lado se hayan intensi-
ficado las campañas de prevención primaria y secundaria y por otro
lado se sigan investigando nuevos fármacos que disminuyan las proba-
bilidades de sufrir algún evento de este tipo. Estos fármacos van dirigi-
dos a un mejor control de la presión arterial, de los lípidos o de la dia-
betes. Los antitrombóticos de que hoy disponemos (ácido acetilsalicíli-
co, clopidogrel y acenocumarol) han demostrado su eficacia en la pre-
vención secundaria de episodios de patología cardiovascular y cerebro-
vascular. Sin embargo, este beneficio está parcialmente contrarrestado
por el aumento de episodios de sangrado sistémicos y cerebrales. La
doble antiagregación en pacientes coronarios es ampliamente utilizada
hoy en día1. Sin embargo, en Neurología la doble antiagregación con clo-
pidogrel y aspirina no obtuvo los resultados deseados en el estudio
MATCH2 y hoy por hoy únicamente se utiliza en pacientes sometidos a
angioplastia carotídea los días antes y durante el primer mes tras el pro-
cedimiento. Por todo ello, existe un gran interés en descubrir nuevos
fármacos que mejoren el perfil de seguridad y eficacia de estos.
En un número reciente de esta publicación se describió la situa-
ción actual de un nuevo antiagregante, terutrobán. Este trabajo va a
analizar la situación actual de otro antiagregante perteneciente a la
familia de las tienopiridinas, prasugrel. Este fármaco requiere de la
metabolización a su forma activa antes de poder unirse al receptor pla-
quetario e inhibir la plaqueta3. Prasugrel, a dosis de 60 mg en dosis de
carga y posteriormente 10 mg/día, produce una inhibición plaquetaria
mediada por la adenosina difosfato más rápida y consistente que clo-
LPrasugrel
JAIME MASJUÁN VALLEJO
Unidad de IctusServicio de NeurologíaHospital Ramón y Cajal. Madrid
Nuevos fármacosen enfermedades
vasculares
3
4
Prasugrel
pidogrel en voluntarios sanos y en pacien-
tes con enfermedad coronaria4,5.
A pesar de la doble antiagregación clo-
pidogrel y aspirina, muchos pacientes vuel-
ven a presentar eventos aterotrombóticos.
Clopidogrel tiene un modesto efecto antia-
gregante que además suele tener un inicio
lento y una importante variabilidad interper-
sonal. Recientemente se ha publicado un
ensayo clínico fase III en pacientes con sín-
drome coronario agudo sometidos a un cate-
terismo cardiaco con vistas a la realización
de una angioplastia percutánea con implan-
tación de stent coronario6. Se trata de un en-
sayo doble ciego y aleatorizado en el que se
ha comparado la eficacia de prasugrel (dosis
de carga de 60 mg seguido de 10 mg/día)
con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg
seguido de 75 mg/día) asociado siempre a
aspirina (dosis entre 75-162 mg). Los objeti-
vos primarios fueron: mortalidad derivada de
eventos cardiovasculares, infarto agudo de
miocardio no fatal o ictus no fatal durante el
periodo de seguimiento (6-18 meses).
Se incluyeron 13.608 pacientes. Los
autores encontraron un descenso significati-
vo en el objetivo primario (tasa de muerte
vascular, infarto de miocardio no fatal o ictus
no fatal) en el grupo de prasugrel (clopidogrel
12,1%, prasugrel 9,9%, p < 0,001). Además,
prasugrel demostró ser más eficaz en la tasa
de IAM seguido de muerte de origen vascular
(0,7% vs. 0,4%, p = 0,02) y en la reducción en
un 50% de las trombosis de stents.
Sin embargo, la seguridad de prasugrel
no fue la deseada. Así, la tasa de hemo-
rragias mayores (1,4% vs. 0,9%, p = 0,01) y
de hemorragias mortales (0,4% vs. 0,1%, p =
0,002) fue significativamente mayor en el
grupo de prasugrel.
Cuando analizaron el subgrupo de pa-
cientes con historia previa de un ictus o un
accidente isquémico transitorio vieron có-
mo prasugrel no obtenía ningún beneficio
sobre clopidogrel y además incrementaba
de un modo notorio el riesgo de hemorragia
mayor y de hemorragia cerebral.
Estos datos van en la misma línea del es-
tudio MATCH, en el que se comprobó que la
doble antiagregación, además de no ser útil
en patología cerebrovascular, incrementa el
riesgo hemorrágico de un modo notable. Está
claro que, aunque patología coronaria y ce-
rebrovascular comparten muchos mecanis-
mos, existen claras diferencias que implican
realizar diferentes abordajes terapéuticos.
1. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel toaspirin in 45,852 patients with acute myocardiual infarc-tion: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366: 1607-21.
2. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clo-pidogrel compared with clopidogrel alone after recentischaemic stroke or transient ischaemic attack in high riskpatients (MATCH): randomised, double blind, placebo-con-trolled trial. Lancet. 2004; 364: 331-7.
3. Niitsu Y, Jakubowski JA, Sugidachi A, Asai F. Pharmacologyof CS-747 (prasugrel LY 640315), a novel, potent antiplate-let agent with in vivo P2Y12 receptor antagonist activity.Semin Thromb Hemost. 2005; 31: 184-94.
4. Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of pra-sugrel and clopidogrel loading doses on platelet function:magnitude of platelet inhibition is related to active metabo-lite formation. Am Heart J. 2007; 153: 66.e9-66.e16.
5. Jernberg t, Payne CD, Winters KJ, et al. Prasugrel achievesgreater inhibition of platelet aggegation and a lower rate ofon-responders compared with clopidogrel in aspirin trea-ted patients with stable coronary artery disease. Eur HeartJ. 2006; 27: 1166-73.
6. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ru-zyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel inpatients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.2007; 357: 2001-15.
Bibliografía
a enfermedad cerebrovascular (ECV) constituye una causa importante de
mortalidad y discapacidad que abarca diversas entidades y en la que in-
tervienen múltiples mecanismos patogénicos. Los pacientes que han
sufrido un evento vascular tienen un alto riesgo de recurrencia, sobre to-
do en la fase precoz, que puede ser de hasta un 5,7% a los siete días1. Es-
te riesgo es mayor en la patología ateromatosa de vaso grande2. Además,
la ECV suele coexistir con la afectación de otros lechos vasculares, lo que
normalmente conlleva un alto riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM)
o muerte de causa vascular3. Por tanto, resulta crucial el desarrollo de
estrategias eficaces y adecuadas que ayuden a prevenir eventos vascula-
res, no sólo cerebrales sino también de otros territorios arteriales.
La mayoría de los ictus son de carácter isquémico y tienen un ori-
gen no cardioembólico.
Dado que la aterotrombosis es el principal mecanismo patogénico
implicado, la antiagregación plaquetaria desempeña un papel fundamental.
La terapia antiplaquetaria consigue reducir el riesgo relativo (RRR) en un
22% tanto en el ictus fatal como en el no fatal4. Así mismo, ésta disminuye
el riesgo de la variable combinada de cualquier evento grave en un cuarto,
de IAM no fatal en un tercio, de ictus no fatal en un cuarto y de muerte vas-
cular en un sexto4. No obstante, la reducción del riesgo absoluto es sólo del
1% (4,75% en el grupo de control vs. 3,74% en el grupo placebo).
La reducción del riesgo de recurrencia con antiagregantes es me-
nor de lo que cabría esperar. Por tanto, se han propuesto diversas com-
binaciones farmacológicas para mejorar la eficacia en la prevención de
recurrencias, tales como la asociación de fármacos bloqueadores del
eje renina-angiotensina-aldosterona5,6 y estatinas7 a los antiagregantes
o la combinación de antiagregantes8.
LBiterapia antiagregante en el ictus isquémico
JUAN CARLOS LÓPEZ FERNÁNDEZ
AYOZE GONZÁLEZ HERNÁNDEZ
Servicio de NeurologíaHospital Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
Controversias en el tratamientoy la prevención
del ictus
5
6
Biterapia antiagregante en el ictus isquémico
Terapia de combinación
Se ha planteado el beneficio del uso de
dos antiagregantes con diferente mecanis-
mo de acción en el ictus isquémico (II), a
partir de los resultados en el síndrome coro-
nario agudo.
Clopidogrel (CLP) y ácidoacetilsalicílico (AAS)
La terapia combinada con CLP y AAS ha
demostrado un beneficio neto en el síndrome
coronario agudo, a pesar del mayor riesgo he-
morrágico, lo que ha hecho pensar en su posi-
ble utilidad para la prevención secundaria del
II9. En el estudio CURE, realizado en pacientes
con síndrome coronario agudo sin elevación
del segmento ST, la adición de CLP (dosis de
carga inicial 300 mg, seguida de 75 mg/día) al
tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) se
asoció con una RRR del 20% (p < 0,001) en la
variable pronóstica primaria compuesta
(muerte cardiovascular, IAM no fatal; IAM o
ictus no fatal) comparado con AAS solo10. Sin
embargo, este no fue un ensayo exclusivo de
ictus y resultó insuficiente para valorar su
efectividad en la prevención secundaria del II.
La cardiopatía isquémica (CI) y el II pre-
sentan algunas diferencias que impiden que
las estrategias de prevención aplicables a la
CI se extrapolen totalmente al II. Por un lado,
en relación con la fisiopatología, la mayoría
de los eventos coronarios se producen por
una rotura de la placa aterosclerótica de la
pared arterial coronaria; en cambio, sólo el
20% de los II se relacionan con este meca-
nismo11, sin que esté claro el papel de la
aterosclerosis en la enfermedad de peque-
ño vaso. Por otro lado, también difiere el pa-
trón de recurrencia, ya que en los pacientes
con CI suele recurrir otro evento coronario y
en los pacientes con II otro ictus12,13. Por
tanto, es importante analizar si existen dife-
rencias en la eficacia de la prevención de
eventos en los distintos territorios vascula-
res. Así, en el estudio CAPRIE, que analizó el
beneficio del CLP frente al AAS en la preven-
ción secundaria del ictus, hubo diferencias
entre los grupos de población, observándo-
se una RRR del 19,2% para la variable IAM y
del 5,2% (no significativa) para el ictus14.
El estudio MATCH15 valoró la eficacia de
CLP asociado al AAS vs. CLP en monoterapia,
siendo la variable primaria la combinación de
II, IAM, muerte vascular o rehospitalización
por isquemia aguda. Dicha combinación no
redujo la incidencia de la variable primaria
respecto a la monoterapia con CLP (15,7%
vs. 16,7%; RRR 6,4%; 95% IC, 4,6% a 16,3%; p
= 0,244), siendo mayor el beneficio para los
pacientes incluidos precozmente. El diseño
del estudio pudo haber contribuido a estos
resultados. En primer lugar, la proporción de
pacientes incluidos con ictus lacunares fue
del 50%, teniendo éstos un riesgo de recu-
rrencia menor que el aterotrombótico2; ade-
más, el sustrato fisiopatológico del ictus la-
cunar en ocasiones determina una mayor
fragilidad del vaso, por lo que el riesgo de
sangrado puede ser mayor. En segundo lu-
gar, sólo un 30% de los pacientes fueron in-
cluidos por un ictus aterotrombótico, y de
éstos sólo un 5% tenía historia previa de CI,
lo que sugiere que se trata de un grupo atípi-
co dentro de los pacientes que podríamos
considerar de alto riesgo vascular16. Por últi-
mo, en la población del MATCH la prevalen-
cia de diabetes mellitus (DM) fue del 70%. La
eficacia de la antiagregación plaquetaria en
los pacientes con DM se ha convertido en un
tema polémico, con resultados que no han
sido significativos en algunos estudios4.
El estudio CHARISMA17 valoró la terapia
combinada de CLP con AAS vs. monoterapia
con AAS en pacientes con alto riesgo vascu-
lar (asintomáticos) o con enfermedad vascu-
lar (sintomáticos). La terapia combinada no
disminuyó la incidencia de la variable prima-
ria (IAM, ictus o muerte vascular) comparada
con AAS solo (6,8% vs. 7,3%; RRR 7%; p =
0,22). En el subgrupo de pacientes con enfer-
medad vascular previa se observó una
reducción marginalmente significativa en la
variable primaria (6,9% vs. 7,9%, RR 0,8%; IC
95% 0,77-0,998; p = 0,046). Un subestudio
sobre la prevención secundaria del ictus
mostró una tendencia al beneficio de la com-
binación en pacientes que comenzaron el
tratamiento en los 30 días siguientes al even-
to (p < 0,05). Por tanto, el estudio CHARISMA
no apoya el uso de la doble antiagregación
en los pacientes con alto riesgo vascular o
con enfermedad vascular estable, aunque su
análisis no se refiere únicamente al II, ya que
sólo 4.320 de 15.603 pacientes tenían histo-
ria previa de patología cerebrovascular.
El estudio FASTER18 valoró el CLP con
dosis de carga en terapia combinada con
AAS y mostró beneficio en la reducción de
ictus a los 90 días si el tratamiento se inicia-
ba en las 24 horas siguientes al evento (5,1%
vs. 9,5%; RRR 46%; p = 0,24). Las ventajas
del estudio FASTER sobre el MATCH y el
CHARISMA son la inclusión precoz, la mayor
representación de los ictus de origen ate-
rotrombótico y una proporción menor de
pacientes diabéticos.
El estudio CARESS19 evaluó el uso pre-
coz de la antiagregación dual en pacientes
con estenosis sintomática superior al 50%.
En este también se ha visto el beneficio en
la terapia combinada usando carga de CLP
vs. monoterapia con AAS en pacientes con
ictus reciente, al monitorizar microembolias
con doppler transcraneal, aunque el número
de pacientes era pequeño para alcanzar sig-
nificación estadística.
Una cuestión que queda por resolver es
el papel que desempeña la resistencia tanto
al AAS como al CLP en la eficacia de la doble
antiagregación para la prevención secunda-
ria del II20. En los ensayos sobre antiagrega-
ción plaquetaria se recogen las variables pri-
marias sin estudiar las posibles causas de
las mismas, pudiendo infravalorarse la im-
portancia de la resistencia a los antiagre-
gantes como factor de recurrencia. Además,
existen situaciones de mayor riesgo de re-
currencia que no forman parte del estudio
habitual al paciente con II, como la patología
del arco aórtico21 o las estenosis intracra-
neales22 y que podrían necesitar medidas
de prevención específicas.
A la vista de estos resultados, no se
puede indicar de forma general la doble an-
tiagregación con AAS y CLP en la preven-
ción secundaria del II. Sin embargo, ha que-
dado patente que el diseño de los estudios
no se ha ajustado a lo necesario para una
entidad como el II, con una importante di-
versidad en su sustrato etiopatogénico. Re-
sulta preciso realizar una estratificación del
riesgo de recurrencia que ayude a seleccio-
nar el grupo de pacientes en los que el be-
neficio de la terapia dual supere al riesgo de
la misma. Esto podría conseguirse con la
implantación de modelos predictivos de
riesgo, como el desarrollado por Diener et
al.23, que valoran parámetros clínicos como
la edad, la presencia de HTA, la diabetes
mellitus, la enfermedad vascular previa a
cualquier nivel, el tabaquismo o la historia
previa de II/AIT. También podría ser útil la
sistematización en la práctica diaria del em-
pleo de elementos que pueden predecir el
riesgo de recurrencia, como los niveles de
PCR-us24 o el índice tobillo-brazo25.
Otra estrategia destinada a aumentar la
relación beneficio-riesgo de la doble antia-
gregación podría consistir en el tratamiento
dual de los pacientes con alto riesgo duran-
te los primeros tres meses después de un II,
dado que este es el periodo con mayor índi-
ce de recurrencias y con menor riesgo de
complicaciones hemorrágicas, pasando a
continuación a monoterapia.
La seguridad relacionada con la doble
antiagregación con AAS y CLP ha sido el fac-
tor más limitante en su utilidad en la ECV.
Tanto el estudio MATCH como el CHARISMA,
y en menor medida el FASTER, constataron
una mayor incidencia de complicaciones he-
7
Controversias en el tratamientoy la prevención del ictus
morrágicas con el uso de doble antiagrega-
ción. En los ensayos MATCH y CHARISMA es-
te aumento de las complicaciones hemorrá-
gicas alcanzó significación estadística. Sin
embargo, también se han expuesto anterior-
mente las limitaciones de ambos ensayos
que pueden haber dado lugar a estos resul-
tados. Además, la presencia de microsangra-
dos se ha relacionado con un mayor riesgo
de hemorragias cerebrales26; la realización
de una resonancia magnética cerebral pre-
via al inicio de la terapia dual podría influir
en la seguridad del tratamiento. Por último,
queda por valorar qué papel podría tener la
asociación del CLP a un fármaco antiagre-
gante con un menor riesgo hemorrágico que
el AAS, como el triflusal27.
AAS y dipiridamol de liberación retardada (ER-DP)
La combinación de AAS y dipiridamol de
liberación inmediata (330 mg y 75 mg, respec-
tivamente, tres dosis diarias) demostró una
reducción del 33,5% vs. placebo (p < 0,001) en
todas las causas de muerte tras dos años de
tratamiento después de un II o un AIT, aunque
no se comparó con AAS28. En el estudio ESPS-
229 se analizó el uso de ER-DP (200 mg) com-
binado con una dosis baja de AAS (25 mg),
administrado dos veces diarias, en pacientes
con ictus o AIT previos. La terapia combinada
produjo una reducción sustancial del riesgo
de ictus vs. placebo (RRR 37%; p < 0,001). La
incidencia de complicaciones hemorrágicas
fue similar a la de AAS solo. Estos hallazgos
se confirmaron en el ensayo ESPRIT30, en el
que se comparó el tratamiento con AAS (do-
sis entre 30 y 325 mg) con el tratamiento
combinado con AAS más 200 mg de ER-DP
administrado dos veces al día. La variable pri-
maria (una combinación de muerte de causa
vascular, CI no fatal, ictus no fatal o hemorra-
gia grave) fue de 13% en el grupo de AAS+ER-
DP y de 16% en el grupo de AAS en monote-
rapia (RRR, 20%; IC 95%, 2% a 34%). Análisis
posteriores de los subgrupos del ESPS-2 no
demostraron diferencias significativas en la
reducción de recurrencias entre ictus por en-
fermedad de pequeño vaso e ictus por afec-
tación de vasos de gran calibre31.
Conclusiones
La búsqueda de estrategias eficaces en
la prevención secundaria del ictus isquémico
debe constituir una prioridad, debido al alto
grado de recurrencia de la ECV. La función de
la doble antiagregación con AAS y CLP en la
prevención secundaria del ictus continúa in-
determinada. Aunque actualmente no hay
datos que apoyen su uso en la práctica dia-
ria, existen ciertas consideraciones que es
preciso tener en cuenta antes de generalizar
esta afirmación. Por un lado, la mayoría de
los estudios incluyen a los pacientes cuando
ha pasado el mayor riesgo. Por otro, la selec-
ción de los pacientes en estos ensayos a ve-
ces incluye una proporción de subtipos etio-
lógicos con un riesgo de recurrencia menor
(ictus lacunares) o con un mecanismo etioló-
gico desconocido (ictus indeterminados), in-
fraestimando el peso del ictus aterotrombó-
tico. Se plantea que los estudios futuros se
centren en tipos particulares de enfermedad
y que se examinen hipótesis relacionadas
con los mecanismos específicos.
8
Biterapia antiagregante en el ictus isquémico
1. Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke early after transientischaemic attack: a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol. 2007; 6(12): 1063-72.
2. Purroy F, Montaner J, Molina CA, Delgado P, Ribo M, Álva-rez-Sabín J. Patterns and predictors of early risk of recu-rrence after transient ischemic attack with respect to etio-
Bibliografía
9
Controversias en el tratamientoy la prevención del ictus
logic subtypes. Stroke. 2007; 38(12): 3225-9.3. Touzé E, Varenne O, Chatellier G, Peyrard S, Rothwell PM,
Mas JL. Risk of myocardial infarction and vascular deathafter transient ischemic attack and ischemic stroke: a sys-tematic review and meta-analysis. Stroke. 2005; 36(12):2748-55.
4. Antithrombotic Trialist's Collaboration: collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for pre-vention of death, myocardial infarction, and stroke in highrisk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ.2002; 324: 71-86.
5. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, deFaire U, et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidityand mortality in the Losartan Intervention For Endpointreduction in hypertension study (LIFE): a randomised trialagainst atenolol. Lancet. 2002; 359(9311): 995-1003.
6. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K,Berger J, et al. MOSES Study Group. Morbidity and MortalityAfter Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Se-condary Prevention: principal results of a prospective rando-mized controlled study (MOSES). Stroke. 2005; 36(6): 1218-26.
7. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB,Hennerici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by Aggre-ssive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investiga-tors. High-dose atorvastatin after stroke or transient ische-mic attack. N Engl J Med. 2006; 355(6): 549-59.
8. Alberts MJ, Ovbiagele B. Current strategies for ischemicstroke prevention: role of multimodal combination thera-pies. J Neurol. 2007; 254(10): 1414-26.
9. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, et al. Additionof clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myo-cardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lan-cet. 2005; 366: 1607-21.
10. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, FoxKK. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent RecurrentEvents Trial Investigators. Effects of clopidogrel in additionto aspirin in patients with acute coronary syndromeswithout ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345(7):494-502.
11. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, Neundoerfer B,Heuschmann PU. Epidemiology of ischemic stroke subty-pes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, andlong-term survival in ischemic stroke subtypes: a popula-tion-based study. Stroke. 2001; 32(12): 2735-40.
12. Vickrey BG, Rector TS, Wickstrom SL, Guzy PM, Sloss EM,Gorelick PB, et al. Occurrence of secondary ischemicevents among persons with atherosclerotic vascular dise-ase. Stroke. 2002; 33(4): 901-6.
13. Brown DL, Lisabeth LD, Roychoudhury C, Ye Y, MorgensternLB. Recurrent stroke risk is higher than cardiac event riskafter initial stroke/transient ischemic attack. Stroke. 2005;36(6): 1285-7.
14. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemicevents (CAPRIE). Lancet. 1996; 348(9038): 1329-39.
15. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, CsibaL, Kaste M, et al. MATCH investigators. Aspirin and clopido-grel compared with clopidogrel alone after recent ischae-mic stroke or transient ischaemic attack in high-risk pa-tients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-contro-lled trial. Lancet. 2004; 364(9431): 331-7.
16. Rothwell PM. Lessons from MATCH for future randomisedtrials in secondary prevention of stroke. Lancet. 2004;364(9431): 305-7.
17. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE,et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin ver-sus aspirin alone for the prevention of atherothromboticevents. N Engl J Med. 2006; 354(16): 1706-17.
18. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM,Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stro-ke and transient ischaemic attack to prevent early recu-rrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. LancetNeurol. 2007; 6(11): 961-9.
19. Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, SieblerM, et al. Dual Antiplatelet Therapy With Clopidogrel andAspirin in Symptomatic Carotid Stenosis Evaluated UsingDoppler Embolic Signal Detection: The Clopidogrel andAspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic CarotidStenosis (CARESS) Trial Circulation. 2005; 111: 2233-40.
20. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, andthe issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004; 24(11):1980-7.
21. Harloff A, Handke M, Reinhard M, Geibel A, Hetzel A. Thera-peutic strategies after examination by transesophagealechocardiography in 503 patients with ischemic stroke.Stroke. 2006; 37(3): 859-64.
22. Asil T, Balci K, Uzunca I, Kerimoglu M, Utku U. Six-monthfollow-up study in patients with symptomatic intracranialarterial stenosis. J Clin Neurosci. 2006; 13(9): 913-6.
23. Diener HC, Ringleb PA, Savi P. Clopidogrel for the secondaryprevention of stroke. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6(5):755-64.
24. Tanne D, Benderly M, Goldbourt U, Haim M, Tenenbaum A,Fisman EZ, et al. C-reactive protein as a predictor of inci-dent ischemic stroke among patients with preexisting car-diovascular disease. Stroke. 2006; 37(7): 1720-4.
25. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Po-pele NM, Bos ML, Schalekamp MA, et al. Arterial stiffnessand risk of coronary heart disease and stroke: the Rotter-dam Study. Circulation. 2006; 7;113(5): 657-63.
26. Lee SH, Heo JH, Yoon BW. Effects of microbleeds on hemor-rhage development in leukoaraiosis patients. HypertensRes. 2005; 28(11): 895-9.
27. Matías-Guiu J, Ferro JM, Álvarez-Sabín J, Torres F, JiménezMD, Lago A, et al. TACIP Investigators. Comparison of triflu-sal and aspirin for prevention of vascular events in patientsafter cerebral infarction: the TACIP Study: a randomized,double-blind, multicenter trial. Stroke. 2003; 34(4): 840-8.
28. ESPS Group. European Stroke Prevention Study. Stroke.1990; 21: 1122-30.
29. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lo-wenthal A. European Stroke Prevention Study: 2: Dipyrida-mole and acetylsalicylic acid in the secondary preventionof stroke. J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13.
30. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A.Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cere-bral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised con-trolled trial. Lancet. 2006; 367: 1665-73.
31. Ariesen MJ, Algra A, Kappelle LJ. Antiplatelet drugs in thesecondary prevention after stroke: differential efficacy inlarge versus small vessel disease? A subgroup analysisfrom ESPS-2. Stroke. 2006; 37(1): 134-8.
10
l ictus agudo supone la mayor urgencia neurológica y constituye la
segunda causa de muerte y la primera de invalidez en países desarro-
llados, provocando una gran carga social, sanitaria y económica1-3 y
afectando a personas laboralmente activas causando pérdida de años
de vida laboral4. En España es la primera causa de mortalidad por enti-
dades específicas en las mujeres y la tercera en los hombres5, y supo-
ne el 10% de las muertes en los países industrializados2. Por ello es de
gran importancia disminuir su incidencia y, en el caso de los pacientes
que ya han sufrido un episodio, aplicar medidas de prevención secun-
daria orientadas a evitar las recurrencias. El empleo de fármacos anti-
trombóticos (antiagregantes o anticoagulantes), hipotensores y estati-
nas constituye la base de la prevención secundaria de ictus que se
suele iniciar en los primeros días tras una isquemia cerebral, general-
mente durante su hospitalización o al alta. Sin embargo, no es inusual
que, una vez que el paciente abandone el medio hospitalario, el man-
tenimiento del tratamiento no se cumpla. Los motivos de este incum-
plimiento pueden ser muy variados6: desde iniciativa propia del pa-
ciente hasta supresión por otros especialistas que se ven envueltos en
el manejo del mismo. Se ha estimado que la adherencia al tratamien-
to preventivo es inferior al infarto agudo de miocardio (IAM): 90% en el
caso de IAM y sólo un 68% en el ictus7. Por otra parte, la educación del
paciente por parte del personal sanitario se traduce en una mayor
adherencia terapéutica8-10.
Si bien sabemos que el seguimiento del tratamiento no siempre es
totalmente correcto por parte del paciente (ya sea por decisión propia
o por la de otro médico, especialmente ante cirugías), ¿conocemos bien
cuáles son los efectos derivados del mismo?
E
Después de la fase aguda del ictus:efectos de la retirada de la medicacióndestinada a la prevención secundaria
Jéssica Fernández DomínguezBlanca Fuentes GimenoPatricia Martínez SánchezExuperio Díez Tejedor
Servicio de Neurología.Hospital Universitario La Paz. Madrid
11
Controversias en el tratamientoy la prevención del ictus
Supresión de losfármacos antiagregantesy anticoagulantes
Tras haber sufrido un AIT o un infarto
cerebral, la primera medida terapéutica de
cara a la prevención de futuras recurrencias
es la instauración de un antiagregante o
anticoagulante oral en función de su etiolo-
gía. El uso de antiagregantes en prevención
primaria no se correlaciona con un menor
riesgo para un primer evento isquémico11,
pero una vez que éste se ha producido sí
existe una relación directa entre la supre-
sión de los mismos y su recurrencia, obser-
vándose nuevos episodios a los diez días
tras su retirada en aquellos pacientes con
múltiples factores de riesgo vascular12-13.
Un efecto similar se observa en los pacien-
tes cardiológicos tras la supresión del ácido
acetilsalicílico (AAS)12. Los efectos antitrom-
bóticos del AAS aparecen al tercer día del
inicio del tratamiento y tras su suspensión
se observan efectos protrombóticos a partir
del octavo día. Este hecho se debe al meca-
nismo de acción del AAS, inhibidor de la
ciclooxigenasa (COX) endotelial, que rompe
así el equilibrio entre el tromboxano A2, la
prostraciclina y las plaquetas, con el fin últi-
mo de impedir que éstas se agreguen. Se
postula un efecto protrombótico rebote tras
la supresión de AAS, posiblemente más liga-
do a su efecto antiinflamatorio que al antia-
gregante, ya que a dosis tan bajas, como
81 mg, inhibe las lipoxinas desencadenadas
por AAS (ATL), agentes relacionados con la
prevención de la aterotrombosis14.
En cuanto a la supresión de los antico-
agulantes, también se postula un efecto re-
bote procoagulante similar, así como un es-
tado de hipercoagulabilidad, ambos más
teóricos que con significación clínica15.
Generalmente, la supresión de estos
medicamentos está en relación con algún
procedimiento quirúrgico al que vaya a ser
sometido el paciente. Diversos estudios han
demostrado la seguridad de mantener tanto
la antiagregación como la anticoagulación
oral en la mayor parte de cirugías (oculares,
dermatológica, dental, artrocentesis, endos-
copias), con un estrecho control del INR
(1,5-2) o sustituyendo los anticoagulantes
orales por heparina subcutánea13,15-19.
Supresión de las estatinas
Es conocido el efecto beneficioso del
uso de estatinas en prevención secundaria
de ictus, demostrado claramente en el estu-
dio SPARCL. Además, de los pacientes que
están en tratamiento con estatinas en caso
de recurrencia ésta es menos grave y, por
otra parte, sabemos que el tratamiento pre-
vio con estatinas es un factor de mejor pro-
nóstico (mortalidad/dependencia) en caso
de infarto cerebral20,21. Se ha demostrado
que en aquellos pacientes en tratamiento
previo con estatinas la supresión brusca de
las mismas se correlaciona con un deterioro
neurológico mayor y peor evolución, posi-
blemente secundario a un efecto rebote en
el que median mecanismos inflamatorios y
oxidativos, entre otros, por lo que parece ra-
zonable mantener dicho tratamiento duran-
te la fase aguda del ictus21-22. Dicho efecto
proinflamatorio tras la retirada de las estati-
nas, que parece ser dosis-dependiente23, se
debería, entre otras causas, a la disminución
de la producción de óxido nítrico (NO), así
como a un aumento de la activación de las
plaquetas y de los marcadores de inflama-
ción21-23. Comparando pacientes con enfer-
medad vascular, se ha visto que en aquéllos
con coronariopatía estable la retirada de las
estatinas no se traduce en un aumento de
riesgo23-24; sin embargo, tanto en el síndro-
me coronario agudo como en el ictus, aqué-
llos que recibían previamente tratamiento
12
Después de la fase aguda del ictus:efectos de la retirada de la medicación...
con estatinas presentan mayor morbimorta-
lidad24, por lo que estaría indicado continuar
con dicho tratamiento desde la fase aguda.
Además, su supresión en los meses siguien-
tes se acompaña de un aumento de la mor-
talidad25. Por otra parte, existe un estudio
reciente en el que se ha visto que la supre-
sión de las estatinas tras la fase aguda del
ictus es relativamente común (38,9%), obje-
tivándose un aumento de la mortalidad al
año tras la supresión de las mismas25.
Supresión de los hipotensores
La hipertensión arterial (HTA) es el prin-
cipal factor de riesgo para padecer un infarto
cerebral, reduciéndose el riesgo del mismo
con el tratamiento hipotensor hasta en un 30-
40%26. Para pacientes con antecedentes de
ictus o de AIT, el control adecuado de la ten-
sión arterial (TA) es, quizá, el factor más im-
portante de cara a prevenir recurrencias (12%
para cada 1 mmHg)27. Actualmente las cifras
recomendadas de cara a la prevención se-
cundaria se sitúan entre 140 y 80-90 mmHg,
aunque aún existe cierta controversia26,28.
Por ello se debe realizar un estrecho control
de la TA en todos estos pacientes. Pero ade-
más, en los últimos años se han publicado
diversos trabajos, tanto de investigación bási-
ca como clínica, que señalan un posible efec-
to neuroprotector de los fármacos hipotenso-
res utilizados en la prevención del ictus, espe-
cialmente de los ARA-II y de los IECA29. Aun-
que no se han realizado estudios sobre el
efecto de la supresión de los mismos, parece
razonable evitar su retirada en pacientes que
ya han sufrido una isquemia cerebral.
Por todo lo anteriormente menciona-
do, debemos hacer especial hincapié en el
correcto cumplimiento del tratamiento y
evitar las supresiones injustificadas para
asegurar una buena prevención secundaria,
no sólo mediante educación del paciente,
sino también de los diferentes especialistas
implicados en su cuidado, de modo que po-
damos evitar recurrencias innecesarias y
una peor evolución de los infartos cerebra-
les en caso de que sucedan.
Bibliografía
1. Biller J, Love BB. Nihilism and stroke Therapy. Stroke. 1991;22: 1105-7.
2. Khaw KT. Epidemiology of stroke. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry. 1996; 61: 333-8.
3. Saposnik G, Del Brutto OH, for the Iberoamerican Society ofCerebrovascular Diseases. Stroke in South America. ASystematic Review of Incidence, Prevalence, and StrokeSubtypes. Stroke. 2003; 34: 2103-8.
4. Bonita R, Solomon N, Broad J. Prevalence of stroke andstroke-related disability: estimates from the AucklandStroke Studies. Stroke. 1997; 28: 1898-902.http://www.ine.es
5. Michael P, Spertus JA, Masoudi FA, Reid KJ, Peterson ED,Magid DJ, et al. Impact of Medication Therapy Discontinua-tion on Mortality after Myocardial Infarction. Arch InterMed. 2006; 166: 1842-7.
6. Arif H, Aijaz B, Islam M, Aftab U, Kumar S, Shafqat S. Drugcompliance after stroke and myocardial infarction: A com-
parative study.Neurol India. 2007; 55(2): 130-5.7. Sit JW, Yip VY, Ko SK, Gun AP, Lee JS. A quasi-experimen-
tal study on a community-based stroke prevention pro-gramme for clients with minor stroke.J Clin Nurs. 2007;16(2): 272-81.
8. Lin Y, Li YS, Xu Q, Shi GW, Li HW, Geng JL. The impact ofstroke clinic on improving the compliance with the guide-lines for secondary prevention of ischemic stroke. Zhon-ghua Nei Ke Za Zhi. 2007; 46(9): 736-9.
9. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care pro-gram on medication adherence and persistence, blood pre-ssure, and low-density lipoprotein cholesterol: a randomi-zed controlled trial. JAMA. 2006; 296(21): 2563-71.
10. Qureshi AI, Kirmani JF, Safdar A, Ahmed S, Sayed MA, PandeRU, et al. High prevalence of previous antiplatelet drug usein patients with new or recurrent ischemic stroke: Buffalometropolitan area and Erie County stroke study. Pharmaco-therapy. 2006; 26(4): 493-8.
13
Controversias en el tratamientoy la prevención del ictus
11. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect ofdiscontinuing Aspirin therapy on the risk of brain ischemicstroke. Arch Neurol. 2005; 62: 1217-20.
12. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is arisk factor for ischemic stroke. Neurology. 2004; 62: 1187-9.
13. Pikaj MR. Rebound Inflammation and the Risk of IschemicStroke after discontinuation of Aspirin Therapy. ArchNeurol. 2006; 63: 300-1.
14. Larson BJ. Zumberg MS., Kitchens CS. A feasibility Study ofContinuing Dose-Reduce warfarin for invasive proceduresin patients with high thromboembolic risk. CHEST. 2005;127: 922-7.
15. Selim M. Perioperative Stroke. N Engl J Med. 2007; 356:706-13.
16. Kimyai-Asadi A, Goldberg LH. Perioperative primary stroke: isaspirin cessation to blame? Dematol Surg. 2004; 30: 1526-8.
17. Amstromg MJ, Schneck MJ, Biller J. Discontinuation of peri-operative antiplatelet and anticoalgulant therapy in strokepatients. Neurol Clin. 2006; 24: 607-30.
18. Schanbacher CF, Bennett RG. Postoperative stroke afterstopping warfarin for cutaneous surgery. Dermatol Surg.2000; 26: 785-9.
19. Martínez-Sánchez P, Rivera-Ordóñez C, Fuentes B, Ortega-Casarrubios MA, Díez-Tejedor E. Statin treatment is a pre-dictor outcome, mainly in atherothrombotic and lacunarinfarction. Stroke; 2008.
20. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodríguez-Yánez M,
García-Gil M, Leira R, et al. Statin treatment withdrawal inischemic stroke. A controlled randomized study. Neurology.2007; 69: 904-10.
21. Gertz K, Laufs U, Lindauer U, Nickening G, Böhm M, DirnaglU, et al. Withdrawal of Statin treatment abrogates strokeprotection in Mice. Stroke. 2003; 34: 551-7.
22. Endres M, Laufs U. Discontinuation of Statin treatment inStoke patients. Stroke. 2006; 37: 2640-43.
23. McGowan MP. There is no evidence for an increase in acutecoronary syndromes after short-term abrupt discontinua-tion of statins in stable cardiac patients. Circulation. 2004;110: 2333-5.
24. Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinua-tion of statin therapy and clinical outcome after ischemicstroke. Stroke. 2007; 38(10): 2652-7.
25. Lüders S. Drug therapy for the secondary prevention ofstroke in hypertensive patients: current issues and options.Drugs. 2007; 67(7): 955-63.
26. Wityk RJ. The management of blood pressure after stroke.Neurologist. 2007; 13(4): 171-81.
27. Cumbler E, Glasheen J. Management of blood pressureafter acute ischemic stroke: An evidence-based guide forthe hospitalist.J Hosp Med. 2007; 2(4): 261-7.
28. Fuentes B, Ortega-Casarrubios MA, Martínez P, Díez-Teje-dor E. Action on vascular risk factors: importance of bloodpressure and lipid lowering in stroke secondary preven-tion. Cerebrovasc Dis. 2007; 24(Suppl 1): 96-106.
14
l ictus es una de las complicaciones más importantes de la cirugía de
derivación coronaria o bypass. Se ha comunicado una incidencia de
ictus tras la cirugía cardiaca entre el 1,3% y el 4,3%1. Cada vez los neu-
rólogos son consultados con mayor frecuencia para valorar el riesgo de
ictus y realizar el tratamiento adecuado en pacientes que van a ser
sometidos a cirugía cardiaca y presentan patología cerebrovascular. Por
este motivo, para realizar las medidas preventivas y terapéuticas ade-
cuadas es necesario conocer e identificar los factores de riesgo de ictus
durante el periodo perioperatorio. Los riesgos y beneficios de cualquier
medida preventiva deben evaluarse cuidadosamente basándose en los
datos conocidos actualmente.
Factores de riesgo
El riesgo de ictus tras bypass coronario se estima en un 2% y
aumenta con la edad, llegando a ser de un 4-7% a partir de los 70 años2.
A pesar de las nuevas técnicas y de los cuidados perioperatorios, la inci-
dencia ha permanecido estable en las últimas tres décadas.
Los mecanismos potenciales de ictus en el periodo perioperatorio
incluyen hipoperfusión, tromboembolismo y trastornos hematológicos2.
La existencia de estenosis en las arterias carótidas o vertebrales puede
ser causa de ictus perioperatorio, debido a que los cambios en el flujo y
la perfusión durante la cirugía podrían producir hipoperfusión focal en el
territorio de la arteria afectada3. No obstante, la mayor parte de los ictus
que presentan los pacientes sometidos a cirugía cardiaca no están rela-
EIctus y cirugía cardiaca
LUIS GARCÍA-TUÑÓN VILLALUENGA
Sección de NeurologíaComplejo Asistencial de León
Puesta al día
15
Puesta al día
cionados con hipoperfusión, sino que se con-
sidera que tienen un origen embólico (car-
diaco o arterioarterial). Incluso en casos de
estenosis carotídea se ha comprobado que
suceden en el territorio contralateral a la ar-
teria afectada y sólo un pequeño porcentaje
acontece en las áreas de hipoperfusión2,4.
Según los estudios publicados, aproxi-
madamente el 45% de los ictus ocurren en
las primeras 24 horas tras la cirugía y el 55%
restante tras la recuperación de la aneste-
sia, a partir del segundo día, habitualmente
en los primeros siete días5,6,4. La mayor
parte de los ictus son isquémicos y sólo un
pequeño porcentaje son hemorrágicos4.
Existen múltiples factores de riesgo re-
lacionados con el ictus perioperatorio. De
ellos el más consistente es la existencia de
historia previa de ictus7. En pacientes
sometidos a bypass coronario el riesgo de
ictus en pacientes con soplo carotídeo era
del 5,6%, incrementándose al 8,5% si existe
historia previa de ictus o AIT2. También se
asocia con edad avanzada, que podría estar
relacionado con aumento de la estenosis
carotídea y aterosclerosis del arco aórtico.
Otros factores de riesgo reconocidos son:
bypass cardiopulmonar prolongado, infarto
de miocardio reciente, endarterectomía ca-
rotídea previa, cirugía cardiaca repetida, an-
gina postinfarto, fallo cardiaco, diabetes, ta-
baquismo e insuficiencia renal2. Los pacien-
tes con alguno de estos factores deben
considerarse de alto riesgo de isquemia ce-
rebral asociada a cirugía cardiaca.
Enfermedad carotídeay cirugía cardiaca
Uno de los factores de riesgo más estu-
diados en el paciente con indicación de by-
pass coronario es la asociación con patolo-
gía carotídea. Aunque, como ya ha sido ex-
puesto previamente, la hipoperfusión no es
el mecanismo más frecuente en la aparición
de isquemia cerebral, la posibilidad de con-
tar con técnicas reparadoras, como angio-
plastia o endarterectomía, ha motivado que
se hayan realizado numerosos trabajos so-
bre enfermedad carotídea y cirugía cardiaca.
En un estudio de revisión se observó que
el riesgo de ictus perioperatorio, tras cirugía
de derivación coronaria, en pacientes con
estenosis carotídea no significativa, era del
2%, con estenosis carotídea unilateral del 50%
al 90% era del 3%, aumentando al 5% con
estenosis bilateral y al 7% si existía oclusión
carotídea. En pacientes con estenosis unilate-
ral sintomática el riesgo de ictus era del 18%,
aumentando al 26% en estenosis bilateral2.
A la hora de tomar una decisión hay que
tener en cuenta, por un lado, que la estenosis
carotídea aumenta el riesgo de ictus tras
bypass coronario, y por otro que la revascula-
rización carotídea no elimina completamente
el riesgo de ictus perioperatorio debido a la
existencia de otros mecanismos potenciales
de ictus, que se expone al paciente a dos pro-
cedimientos y que el riesgo de ictus relacio-
nado con endarterectomía o angioplastia ca-
rotídea varía entre el 2,5% y el 5,8%8-10.
Paciente con historiaprevia de ictus
Todos los pacientes que han sufrido un
ictus o AIT deberían ser examinados previa-
mente a cualquier cirugía no urgente, para
definir su mecanismo y la mejor prevención
secundaria.
Como el riesgo perioperatorio de ictus
es mayor en pacientes con estenosis carotí-
dea sintomática2,11, parece recomendable
que antes de cualquier cirugía no urgente los
pacientes con estenosis carotídea extracra-
neal superior al 70% sintomática se benefi-
cian de revascularización carotídea mediante
endarterectomía12 o angioplastia carotídea y
stent en pacientes seleccionados, pudiendo
16
Ictus y cirugía cardiaca
ser más conveniente la angioplastia en pa-
cientes con enfermedad carotídea y corona-
ria concomitante, en los que se considera la
revascularización carotídea preoperatoria13.
Paciente sin historia previa de ictus
Una situación más compleja se presen-
ta en pacientes con estenosis carotídea
asintomática que precisan bypass corona-
rio. No sucede así en pacientes con esteno-
sis carotídea asintomática que van a ser so-
metidos a cirugía general, en los cuales el
riesgo de ictus es bajo, en torno al 0,2%, por
lo que no se recomienda el uso de endarte-
rectomía o angioplastia carotídea profilácti-
ca previa a la cirugía14,15.
En aquellos pacientes con estenosis
coronaria y arterias extracraneales, en las
cuales un territorio es sintomático y el otro
asintomático, se recomienda tratar primero
el territorio afecto. En pacientes con esteno-
sis carotídea asintomática que precisan by-
pass coronario, si la endarterectomía caro-
tídea se realiza antes que la cirugía cardiaca
se producen menos ictus (1,6%), pero a ex-
pensas de más infartos de miocardio (9,1%)
y más muertes (6,6%). Si realizamos un by-
pass coronario seguido de endarterectomía
carotídea se producen más ictus (3,2%),
pero menos infartos de miocardio (1,6%) y
menos muertes (2%)14. En un metanálisis se
observó que el tratamiento combinado
mediante endarterectomía carotídea y by-
pass coronario presentaba un mayor núme-
ro de ictus o muertes16. En el momento ac-
tual no se recomienda revascularización
previa a la cirugía en pacientes con esteno-
sis carotídea unilateral asintomática, aun-
que podría ser beneficiosa en pacientes
considerados de alto riesgo, como puede
ser estenosis de alto grado, estenosis bilate-
ral u oclusión contralateral, pudiendo consi-
derarse la angioplastia carotídea como el
procedimiento inicial14.
Cuando existen síntomas activos en
ambos territorios y es preciso realizar ciru-
gía cardiaca urgente, los riesgos de compli-
caciones y muerte derivados de la patología
cardiaca son mayores que los de ictus, por
lo que primero será preciso realizar cirugía
de derivación coronaria y posteriormente
revascularización carotídea, o bien intentar
un tratamiento combinado, teniendo en
cuenta que el tratamiento combinado se
asocia a mayor mortalidad15.
1. Gardner TJ, Horneffer PJ, Manolio TA, Pearson TA, Gott VL,Baumgartner WA, et al. Stroke following coronary arterybypass grafting: a ten year study. Ann Thorac Surg. 1985;40: 574-81.
2. Naylor AR, Mehta Z, Rothwell PM, Bell PR. Carotid arterydisease and stroke during coronary artery bypass: a criticalreview of the literature. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002; 23:283-94.
3. Blacker DJ, Flemming KD, Wijdicks EF. Risk of ischemic stro-ke in patients with symptomatic vertebrobasilar stenosisundergoing surgical procedures. Stroke. 2003; 34: 2659-63.
4. Likosky DS, Marrin CA, Caplan LR, et al. Determination ofetiologic mechanisms of strokes secondary to coronaryartery bypass graft surgery. Stroke. 2003; 34: 2830-4.
5. Hogue CW, Murphy SF, Schechtman KB, Dávila-Román VG.
Risk factors for early or delayed stroke after cardiac sur-gery. Circulation. 1999; 100: 642-7.
6. Bucerius J, Gummert JF, Borger MA, et al. Stroke after car-diac surgery: a risk factor analysis of 16.184 consecutiveadult patients. Ann Thorac Surg. 2003; 75: 472-8.
7. Landercasper J, Merz BJ, Cogbill TH, et al. Perioperativestroke risk in 173 consecutive patients with a past historyof stroke. Arch Surg. 1990; 125: 986-9.
8. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Athe-rosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic caro-tid artery stenosis. JAMA. 1995; 273: 1421-8.
9. Biller J, Feinberg WM, Castaldo JE, et al. Guidelines for caro-tid endarterectomy: a statement for healthcare professio-nals from a special writing group of the Stroke Council.American Heart Association. Circulation. 1998; 97: 501-9.
Bibliografía
10. Wholey M, Toursarkissian B, Ferral H. Current status in cer-vical carotid artery stent placement. Semin CerebrovascMed Stroke. 2002; 2: 292-301.
11. Gerraty RP, Gates PC, Doyle JC. Carotid stenosis and perio-perative stroke risk in symptomatic and asymptomaticpatients undergoing vascular or coronary surgery. Stroke.1993; 24: 1115-8.
12. Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, et al. North American Symp-tomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Benefit ofcarotid endarterectomy in patients with symptomatic mo-derate or severe stenosis. N Engl J Med. 1998; 339: 1415-25.
13. Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, et al. Protected carotid-ar-tery stenting versus endarterectomy in high-risk patients.N Engl J Med. 2004; 351: 1493-501.
14. Blacker DJ, Flemming KD, Link MJ, Brown RD. The preopera-tive cerebrovascular consultation: common cerebrovascu-lar questions before general or cardiac surgery. Mayo ClinProc. 2004; 79: 223-9.
15. Selim M. Perioperative stroke. N Engl J Med. 2007; 356: 706-13.16. Borger MA, Fremes SE. Management of patients with con-
comitant coronary and carotid vascular disease. SeminThorac Cardiovasc Surg. 2001; 13: 192-8.
17
Puesta al día
18
l ataque isquémico transitorio (AIT) supone la antesala al infarto isquémico
cerebral establecido, que es la primera causa de discapacidad en la socie-
dad moderna1. Entre un 15% y un 25% de los infartos cerebrales están pre-
cedidos por episodios neurológicos deficitarios transitorios2,3. Ello supone
una oportunidad excelente para cambiar la historia natural de estos pa-
cientes si se actúa con diligencia4. Sin embargo, la manera en la que estos
pacientes son estudiados es ampliamente heterogénea5. La reciente publi-
cación de varios trabajos que demuestran el beneficio de la inmediatez en
el diagnóstico6-8 y el tratamiento6,7,9 de estos pacientes puede abrir nue-
vos horizontes en su manejo. Para entender la importancia del problema y
establecer la actitud más adecuada es necesario saber el riesgo de recu-
rrencia tras un AIT y los predictores de nuevos episodios vasculares.
El AIT como factor de riesgo vascular
El grupo de pacientes con AIT es heterogéneo. Se han propuesto
diferencias en su evolución clínica en función de las características clí-
nicas10 y del subtipo etiológico8. Igualmente, existe variabilidad en la es-
timación prospectiva del riesgo de recurrencia de ictus a corto plazo en
función del momento de la inclusión de los pacientes11 y del tipo de
registro (poblacional, Servicio de Urgencias…)12. Desde la publicación
del estudio observacional americano de Johnston et al.13 en el año
2000, sobre un total de 1.707 pacientes, existe un consenso internacio-
nal en aceptar que el riesgo de recurrencia tras un AIT es elevado duran-
te los primeros tres meses (10%). De forma interesante, la mitad de los
E
Nuevas perspectivas en el manejo de
los pacientes con un ataque isquémicotransitorio: es hora de reaccionar
FRANCISCO PURROY GARCÍA
Unidad de IctusHospital Universitari Arnau de Vilanova de Lérida
19
Puesta al día
episodios ocurren dentro de las primeras 48
horas. Una reciente revisión sobre un total
de 9.433 pacientes procedentes de 15 co-
hortes, estima el riesgo de recurrencia de
ictus durante los dos primeros días tras el
episodio índice de 3,1% (CI 95% 2,0-4,1) y de
5,2% (IC 95% 3,9-6,5) a los siete días, tras
revisar 17 cohortes que suman un total de
7.830 individuos12. El hecho de haber sufri-
do un AIT no sólo presupone un riesgo ele-
vado de nuevos episodios isquémicos cere-
brales, sino que incrementa el riesgo de
sufrir un episodio vascular grave. El estudio
de Johnston et al.13 evidencia un riesgo
combinado de sufrir recurrencia de ictus, un
episodio de cardiopatía isquémica o muerte
de causa vascular de un 25% a los tres me-
ses. El seguimiento a largo plazo es también
alarmante. El estudio multicéntrico holan-
dés de Van Wijk et al.14 establece un riesgo
de sufrir un episodio vascular a los diez años
del 44,1% (IC 95%, 42,0-46,1), describiéndo-
se un patrón de aparición peculiar de las re-
currencias. El riesgo de sufrir nuevos ictus
decae casi de forma exponencial hasta esta-
bilizarse durante los tres primeros años de
seguimiento, mientras que, de forma inver-
sa, se incrementa el riesgo de aparición de
episodios vasculares mayores y el riesgo de
mortalidad a partir del tercer año.
Todas estas cifras justifican los esfuer-
zos para establecer predictores válidos para
seleccionar a los pacientes de mayor riesgo
vascular, con el fin de iniciar la estrategia te-
rapéutica más idónea.
Predictores clínicos
En los últimos dos años se ha vivido
una etapa de renovado interés por este tipo
de pacientes y su riesgo de recurrencia pre-
coz. Ya el grupo californiano de Johnston et
al. propuso una escala, escala California, ba-
sada en variables clínicas para seleccionar a
los pacientes de mayor riesgo13. Dicha es-
cala puntúa un punto cada uno de los si-
guientes ítems: edad superior a 60 años,
presentación de clínica motora, alteración
del lenguaje, antecedente de diabetes melli-
tus y duración de los síntomas superior a 10
minutos. Según su cohorte, los pacientes
con puntuación máxima, cinco puntos, tení-
an un riesgo de recurrencia de ictus dentro
de los primeros 90 días significativamente
peor que los pacientes de menor puntua-
ción. La publicación de la escala ABCD15
(edad > 60 años =1, HTA =1, déficit motor
unilateral = 2, alteración del lenguaje sin dé-
ficit motor = 1, duración > 60 minutos = 2,
duración > 10 minutos = 1) y posteriormente
la escala ABCD210 (escala ABCD + antece-
dente de diabetes mellitus), fruto de la com-
binación de la escala ABCD y la escala Cali-
fornia, ha desencadenado un sinfín de publi-
caciones, comunicaciones a congresos y
diseño de protocolos de actuación en los
Servicios de Urgencias. Aunque la idea de
decidir el ingreso o no de un paciente en fun-
ción de las características clínicas parece
atrayente para los Servicios de Urgencias,
por su sencillez, la validación de la escala
ABCD en centros españoles con neurólogo
de guardia ha sido infructuosa16. Además, la
escala ABCD2 tampoco se correlaciona con
el subtipo etiológico de AIT de mayor riesgo
de recurrencia, el aterotrombótico8.
Predictores basadosen exploraciones complementarias
El riesgo de recurrencia depende de la
causa responsable de la isquemia cerebral
en los pacientes con un AIT8. Resulta bene-
ficiosa la realización de un estudio ultraso-
nográfico precoz tanto transcraneal como
de troncos supraaórticos17. Los pacientes
20
Nuevas perspectivas en el manejo de los pacientes...
con episodios de déficit neurológico atribui-
bles a enfermedad aterosclerótica carotídea
extracraneal tienen un riesgo elevado de
padecer nuevos episodios isquémicos cere-
brales, un 20% durante los primeros tres
meses de seguimiento8,18. De igual modo, la
tasa de recurrencia, sobre todo dentro de
los primeros siete días de seguimiento, es
elevada en los pacientes con estenosis in-
tracraneales sintomáticas17.
En 2002 se propuso una nueva defini-
ción más acorde con los datos vanguardis-
tas basada en una menor duración de los
síntomas (< 1 h) y en la demostración de la
ausencia de lesión cerebral isquémica me-
diante secuencias de difusión19. La transito-
riedad de los síntomas no implica necesaria-
mente ausencia de lesión cerebral. Entre un
21% y un 67% de los pacientes que han
sufrido un AIT tienen lesiones agudas en las
secuencias potenciadas en difusión20. La
realización de secuencias de difusión en los
pacientes con AIT no sólo puede tener re-
percusiones diagnósticas, sino también pro-
nósticas. En un estudio realizado sobre un
total de 83 pacientes se observó que la pre-
sencia de lesiones en las secuencias de difu-
sión, independientemente de la etiología del
episodio, junto con la duración perlongada
de los síntomas (duración > 1 hora), se aso-
ciaba a un mayor riesgo de ictus y de sufrir
cualquier episodio vascular grave a medio
plazo21. Datos similares se han obtenido en
estudios posteriores a corto plazo22-26.
Beneficio del diagnóstico exprés y el tratamiento rápido
En los últimos meses han salido a la luz
diversos trabajos que pueden tener repercu-
siones en el manejo de estos pacientes. El
estudio francés SOS-TIA6 atendió y trató a
1.085 pacientes precozmente en una clínica
dedicada al diagnóstico de estos pacientes
durante 24 horas. El diagnóstico y el inicio
inmediato del tratamiento adecuado llegó a
disminuir en un 80% el riesgo de recurrencia
precoz dentro de los primeros tres meses de
seguimiento. En Inglaterra, Rothwell et al. de-
muestran cómo la valoración urgente, frente
a la evaluación habitual, que tiene una de-
mora de 20 días hasta el inicio del tratamien-
to adecuado, reduce el riesgo de recurrencia
de ictus a los 90 días, del 10,3% al 2,1%7.
Finalmente, el estudio FASTER es uno de los
primeros que enfoca a los pacientes con AIT
o ictus minor (puntuación en la escala NIHSS
< 4) como pacientes de alto riesgo y plantea
la evaluación de terapia antiagregante com-
binada (AAS y clopidogrel) junto con estati-
nas iniciada dentro de las primeras 24 horas
tras el inicio de los síntomas9. Hasta la fecha,
los intentos infructuosos de demostrar la efi-
cacia de la asociación de aspirina y clopido-
grel en pacientes con ictus, MATCH27 y CHA-
RISMA28 habían permitido la inclusión de pa-
cientes varios meses tras el episodio índice.
La asociación de los dos antiagregantes
administrados precozmente reduce el riesgo
de recurrencia del 10% al 2%, mientras que
aparentemente el grupo tratado con simvas-
tatina tiene mayor riesgo de recurrencia a
los 90 días de seguimiento.
Pese a que se trata de datos prelimina-
res, los tres estudios marcan una misma lí-
nea en el manejo de los pacientes con AIT: la
inmediatez en el diagnóstico y el tratamiento.
Dilema del manejo hospitalario frente almanejo extrahospitalario
La Sociedad Española de Neurología re-
comienda la evaluación precoz de estos pa-
cientes por un neurólogo29, pero existe una
gran variabilidad en su manejo a lo largo del
territorio. La recurrencia de los episodios
transitorios, la mayor probabilidad de admi-
nistración del tratamiento fibrinolítico si la
recurrencia es intrahospitalaria y la disminu-
ción en la demora de una posible endarte-
rectomía decantan la balanza hacia el ingre-
so de estos pacientes30.
En cambio, la peor ratio coste-efectivi-
dad y las complicaciones propias de un in-
greso hospitalario apoyan el estudio ambu-
latorio31.
Existe un consenso unánime en las dife-
rentes guías de manejo del paciente con AIT
sobre hacer una prueba de neuroimagen para
descartar la presencia de entidades noso-
lógicas diferentes a la isquemia cerebral que
pueden simular un ictus, como la hemorragia
subdural, las hemorragias cerebrales paren-
quimatosas o los tumores cerebrales29,32-36.
También es útil la realización de una
analítica general para descartar causas de
falsos ictus y un electrocardiograma para
detectar posibles arritmias responsables del
episodio neurológico deficitario (tabla I).
A tenor de los datos desarrollados ante-
riormente, parece descabellado dar el alta a
un paciente con AIT sin haber realizado un
estudio de patología de troncos supraaórti-
cos y transcraneal4,8,17. Igualmente, el estu-
dio exhaustivo y precoz no tiene sentido si
no se ofrecen medidas terapéuticas que pue-
dan cambiar la historia natural de la enfer-
medad cerebrovascular. A los pacientes con
AIT debido a estenosis crítica carotídea (este-
nosis superior al 70%) se les debería garanti-
zar la realización de una tromboendarterec-
tomía o una angioplastia con stent carotídeo
lo antes posible, como mínimo durante las
primeras dos semanas tras el episodio37.
Tabla I
Momento Pronto < 24-48 h Valoración ProntoNeuroimagen el rápida
mismo día
Hospitalización No Puede ser considerada Recomendada Recomendadarecomendada para facilitar la en casos concretos
terapia precoz y la Valoración porprevención diaria un neurólogo
Análisis de Hemograma, Hemograma, plaquetas, Glucemia capilar, Glucemia capilar,laboratorio plaquetas, bioquímica, perfil lipídico, hemograma, hemograma
bioquímica, glucemia bioquímica general, bioquímica general,colesterol perfil lipídico perfil lipídico, PCR
serología luética
ECG Recomendado Recomendado Recomendado Recomendado
Neuroimagen TC craneal TC o RM TC craneal RM preferible
RM rutinaria no RM si disponiblerecomendada
Estudio Ultrasonografía, Ultrasonografía, angioRM, Ultrasonografía, Ultrasonografía,vascular angio-RM o angio-TC, doppler TC angio-RM, angio-TC, angio-RM, angio-TC,
angio-TC DTC DTC
Endarterectomía < 14 días < 14 días < 14 días -carotídea
21
Puesta al día
22
Nuevas perspectivas en el manejo de los pacientes...
Estudio PROMAPA
Existen ciertos aspectos importantes
por consolidar en los pacientes con un AIT,
como la idoneidad del ingreso de todo pa-
ciente, la indicación de la realización de una
resonancia magnética que incluya secuen-
cias de difusión o la toma de decisiones tera-
péuticas y de manejo basadas únicamente
en variables clínicas. Es necesaria la puesta
en marcha de un estudio multicéntrico am-
plio para poder contestar algunos de estos
interrogantes. En el seno del Proyecto Ictus,
del Grupo de Estudio de Enfermedades Cere-
brovasculares de la Sociedad Española de
Neurología, se ha planteado un estudio ob-
servacional multicéntrico con el nombre
“Proyecto Español del Manejo y Evolución de
los pacientes con un Ataque Isquémico
Transitorio (PROMAPA)”. Su principal objetivo
es demostrar que las escalas combinadas clí-
nico-exploraciones complementarias predi-
cen adecuadamente la recurrencia tras un
AIT y permiten seleccionar a los pacientes de
mayor riesgo vascular. El número de pacien-
tes necesarios, asumiendo un riesgo alfa de
0,05 y un riesgo beta de 0,20 en un contras-
te bilateral es de 1.100, asumiendo una dife-
rencia del 50% en la evolución clínica entre
los pacientes de mayor y menor riesgo vas-
cular y considerando que la proporción de
pacientes de mayor riesgo es del 30%.
Conclusión
Los pacientes que han sufrido un AIT su-
ponen un grupo de pacientes de alto riesgo
precoz de recurrencia de cualquier episodio
vascular. Estudios recientes demuestran el
beneficio de la instauración de medidas tera-
péuticas adecuadas precozmente. Sin embar-
go, existen discrepancias sobre la utilidad pro-
nóstica de las escalas clínicas, la idoneidad de
la realización universal de resonancias mag-
néticas que incluyan secuencias de difusión, o
del ingreso indiscriminado de estos pacientes.
Es hora de reaccionar. La importancia del pro-
blema justifica la realización de un estudio
multicéntrico, prospectivo, español para llegar
a despejar algunos de estos interrogantes.
1. Arboix A, Díaz A, et al. Ictus: tipos etiológicos y criteriosdiagnósticos. Neurología. 2002; 17: 3-12.
2. Rothwell PM, Warlow CP. Timing of TIAs preceding stroke:time window for prevention is very short. Neurology. 2005;64: 817-20.
3. Gladstone DJ, Kapral MK, et al. Management and outcomesof transient ischemic attacks in Ontario. CAMJ. 2004; 170:1099-104.
4. Purroy-García F. Atención y tratamiento del paciente conun ataque isquémico transitorio. Rev Neurol. 2006; 43: 256.
5. Sylaja PN, Hill MD. Current management of transient ische-emic attack. Am J Cardiovasc Drugs. 2007; 7: 67-74.
6. Lavallee PC, Meseguer E, et al. A transient ischaemic attackclinic with round the clock access (SOS-TIA): feasibility andeffects. The Lancet Neurology. 2007; 6: 953-60.
7. Rothwell PM, Giles MF, et al. Effect of urgent treatment oftransient ischaemic attack and minor stroke on early re-current stroke (EXPRESS study): a prospective population-
based sequential comparison. The Lancet. 2007; 370:1432-42.
8. Purroy F, Montaner J, et al. Patterns and predictors of earlyrisk of recurrence after transient ischemic attack with res-pect to etiologic subtypes. Stroke. 2007; 38: 3225-9.
9. Kennedy J, Hill MD, et al. Fast assessment of stroke andtrasnsient ischaemic attack to prevent early recurrence(FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neu-rol. 2007; 6: 961-9.
10. Johnston SC, Rothwell PM, et al. Validation and refinementof scores to predict very early stroke risk after transientischaemic attack. Lancet. 2007; 369: 283-92.
11. Coull AJ, Rothwell PM. Underestimation of the arly risk ofrecurrent stroke: evidence of the need for a standard defi-nition. Stroke. 2004; 35: 1925-9.
12. Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke early after transientischaemic attack: a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol. 2008; 6: 1063-72.
Bibliografía
13. Johnston SC, Gress DR, et al. Short-term prognosis afteremergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000; 284:2901-6.
14. van Wijk Y, Kappelle LJ, et al. Long-term survival and vascularevent risk after transient ischaemic attack or minor ischae-mic stroke: a cohort study. Lancet. 2005; 365: 2098-104.
15. Rothwell PM, Giles MF, et al. A simple score (ABCD) to iden-tify individuals at high early risk of stroke after transientischaemic attack. Lancet. 2005; 366: 29-36.
16. Purroy F, Molina CA, et al. Absence of usefulness of ABCDscore in the early risk of stroke of transient ischemic attackpatients. Stroke. 2007; 38: 855-6.
17. Purroy F, Montaner J, et al. Utilidad de la realización de unestudio ultrasonográfico precoz en el pronóstico a cortoplazo de los pacientes con un ataque isquémico transito-rio. Med Clin (Barc.). 2006; 126: 647-50.
18. Eliasziw M, Kennedy J, et al. Early risk of stroke after a tran-sient ischemic attack in patients with internal carotidartery disease. CAMJ. 2004; 170: 1105-9.
19. Albers GW, Caplan LR, et al. Transient ischemic attack-pro-posal for a new definition. N Engl J Med. 2002; 347: 1713-6.
20. Saver JL, Kidwell CS. Neuroimaging in TIAs. Neurology.2004; 62: S22-5.
21. Purroy F, Montaner J, et al. Higher risk of further vascularevents among transient ischemic attack patients with dif-fusion-weighted imaging acute ischemic lesions. Stroke.2004; 35: 2313-9.
22. Ay H, Koroshetz WJ, et al. Transient ischemic attack with in-farction: a unique syndrome? Ann Neurol. 2005; 57: 679-86.
23. Coutts SB, Simon JE, et al. Triaging transient ischemicattack and minor stroke patients using acute magneticresonance imaging. Ann Neurol. 2005; 57: 848-54.
24. Boulanger JM, Coutts SB, et al. Diffusion-wighted imagingnegative patients with transient ischemic attack are at riskof recurrent transient events. Stroke. 2007; 38: 2367-9.
25. Calvet D, Lamy C, et al. Management and outcome ofpatients with transient ischemic attacks admitted to a stro-ke unit. Cerebrovas Dis. 2007; 24: 80-5.
26. Prabhakaran S, Chong JY, et al. Impact of abnormal diffusion-weighted imaging results on short-term outcome followingtransient ischemic attack. Arch Neurol. 2007; 64: 1105-9.
27. Diener HC, Bogousslavsky J, et al. Aspirin and clopidogrelcompared with clopidogrel alone after recent ischaemic
stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients(MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlledtrial. Lancet. 2004; 364: 331-7.
28. Bhatt DL, Aflather MD, et al. Patients with prior myocardialinfarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial diseasein the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1982-8.
29. Arboix A, Díaz J, et al. Ictus: tipos etiológicos y criteriosdiagnósticos. En: Díez Tejedor E, editor. Guía para el diag-nóstico y tratamiento del ictus. Comité ad hoc del Grupo deEstudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN.Barcelona: Prous Science; 2006. p. 258.
30. Donnan GA, Davis SM, et al. Patients with transient ische-mic attack or minor stroke should be admitted to hospitalfor stroke. 2006; 37: 1137-8.
31. Lindley RI. Patients with transient ischemic attack do notneed to be admitted to hospital for urgent evaluation andtreatment: against. Stroke. 2006; 37: 1139-40.
32. García-Monco JC, Marrodan A, et al. Condiciones que simu-lan un ictus y un ataque isquémico transitorio: análisisprospectivo de los factores de riesgo y perfil clínico en unhospital general. Neurology. 2002; 17: 355-60.
33. Nguyen-Huynh MN, Johnston SC. Evaluation and manage-ment of transiet ischemic attack: an important compo-nent of stroke prevention. Nat Cli Pract Cardiovas Med.2007; 4: 310-8.
34. Claiborne Johnstn S, Schwarz ME, Fuller K, Williams CE, An-drew Josephson S, Hankey GJ. National Stroke Associationguidelines for the management of transient ischemicattacks. Annals of Neurology. 2006; 60: 301-13.
35. Sacco Rl, Adams R, et al. Guidelines for prevention of stro-ke in patients with ischemic with ischemic stroke of tran-sient ischemic attack: a statement for healthcare profe-ssionals from the American Heart Association/AmericanStroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by theCouncil on Cardiovascular Radiology and Intervention: TheAmerican Academy of Neurology affirms the value of thisguideline. Stroke. 2006; 37: 577-617.
36. Albucher JF, Martel P, et al. Clinical practice guidelines:diagnosis and immediate management of transient ische-mic attacks in adults. Cerebrovasc Dis. 2005; 20: 220-5.
37. Rothwell PM, Eliasziw M, et al. Endarterectomy for sympto-matic carotid stenosis in relation to clinical subgroups andtiming of surgery. Lancet. 2004; 3263: 915-24.
23
Puesta al día
24
a hipertensión arterial es el factor de riesgo más frecuente para padecer
un ictus y el tratamiento adecuado de la misma ha demostrado reducir
de forma significativa este riesgo. En términos generales se recomienda
mantener unos niveles de presión arterial por debajo de 140 mmHg de
presión arterial sistólica (PAS) y 90 mmHg de presión arterial diastólica
(PAD), salvo en pacientes diabéticos, en los que se recomiendan cifras un
poco menores, por debajo de 130/80 mmHg. En diversos estudios pros-
pectivos randomizados se ha demostrado que reducciones de cifras de
presión arterial tan modestas como de 5 o 6 mmHg han conseguido dis-
minuir el riesgo de ictus hasta en un 42%. Este beneficio se atribuye a
efectos vasculares directos y al descenso de enfermedades cardiacas
que se consigue con el control adecuado de la presión arterial.
Hay dos estudios fundamentales que han demostrado, sin lugar a
dudas, el efecto beneficioso de la reducción de las cifras de presión
arterial en la prevención, tanto primaria como secundaria, del ictus. El
estudio HOPE (Heart Outcomes and Prevention Evaluation) evalúa el
efecto del ramipril frente a placebo en la reducción de eventos vascu-
lares en pacientes con distintos factores de riesgo. A lo largo de este
estudio la disminución que se consigue de las cifras de presión arterial
es casi simbólica; en cambio, hubo una reducción del 32% del riesgo de
padecer un ictus y de un 61% de padecer un ictus mortal. En el estudio
PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) se
demuestra el efecto beneficioso de la disminución de presión arterial
tanto en pacientes hipertensos como normotensos. En este estudio,
también frente a placebo, en el grupo de pacientes tratado con perin-
dopril se obtuvo una reducción del riesgo relativo de padecer un ictus
del 28%, con tan sólo una disminución de las cifras de PAS de 9 mmHg
LPresión arterial y estenosis de arterias cerebrales
ENRIQUE CORREDERA GARCÍA
Servicio de NeurologíaHospital Meixoeiro. Vigo, Pontevedra
Presión arterial y enfermedad
vascular
25
Presión arterial y enfermedad vascular
y de 4 mmHg en la PAD. En los pacientes a
los que además se les añadió el diurético
indapamida, las cifras de presión arterial
bajaron una media de 12/5 mmHg y la re-
ducción del riesgo de ictus fue del 43%. Se
admite que los efectos beneficiosos de es-
tos fármacos, fundamentalmente inhibido-
res de la enzima convertidora de angioten-
sina, antagonistas de los receptores de la
angiotensina II y diuréticos, se deben no só-
lo al descenso de las cifras de presión arte-
rial, sino a otro tipo de efectos vasculopro-
tectores intrínsecos (sobre la proliferación
de células de la musculatura lisa vascular,
sobre la ruptura de la placa, etc.).
Uno de los problemas que tenemos al
intentar sacar conclusiones definitivas de es-
tos estudios es que incluyen una muestra de
pacientes heterogénea; así, el PROGRESS in-
cluye pacientes con arteriosclerosis de vasos
grandes, infartos lacunares, ictus cardioem-
bólicos e ictus criptogénicos y estas conclu-
siones generales, sobre el efecto beneficioso
de bajar la presión arterial en poblaciones con
riesgo de padecer un ictus, podrían no ser
aplicables a todos los grupos de pacientes.
Hay aproximadamente un 20% de pa-
cientes que han sufrido un ataque isquémico
transitorio (AIT) o un infarto cerebral que pre-
sentan una estenosis significativa u oclusión
de una o ambas arterias carótidas, lo cual va
frecuentemente asociado a estenosis del si-
fón carotídeo, de arterias vertebrales y de ar-
terias intracraneales. Aunque este grupo de
pacientes tiene una alta prevalencia de hi-
pertensión y un riesgo particularmente ele-
vado de sufrir un ictus, existe la preocupa-
ción de que al bajar sus cifras de presión ar-
terial provoquemos una disminución de su
perfusión cerebral. Esto se basa en la hipóte-
sis de que en el cerebro sometido a esteno-
sis arterial significativa, fundamentalmente
pacientes con oclusión carotídea o con este-
nosis bilateral mayor del 70%, se pierde el
mecanismo de autorregulación del flujo cere-
bral, de modo que éste se haría directamen-
te dependiente de la presión de perfusión. Se
ha especulado que en este grupo de pacien-
tes mantener unas cifras de presión arterial
por encima de los niveles recomendados
protegería contra la recurrencia de ictus.
Para intentar extraer conclusiones sobre
el adecuado manejo de las cifras de presión
arterial en este tipo de pacientes disponemos
de cuatro poblaciones de pacientes en otros
tantos estudios, tres en pacientes con este-
nosis carotídea extracraneal y uno en pacien-
tes con estenosis de arterias intracraneales.
En el primer apartado contamos con
los estudios NASCET (North American Symp-
tomatic Carotid Endarterectomy Trial), ECST
(European Carotid Surgery Trial) y UK-TIA As-
pirin Trial (United Kingdom Transient Ischae-
mic Attack). Los dos primeros incluyeron pa-
cientes con ictus reciente en el territorio de
una arteria carótida con estenosis bien do-
cumentada y el tercero incluyó pacientes
con historia reciente de ictus, de los cuales
había un 7% que tenían estenosis carotídea
ipsilateral. En los tres estudios, como parte
del seguimiento clínico, se recogían las ci-
fras de presión arterial. Para las conclusio-
nes que se comentan sobre la influencia de
la presión arterial en el riesgo de ictus de los
pacientes del NASCET y del ECST sólo se tie-
nen en cuenta los pacientes del grupo asig-
nado a tratamiento médico, no los someti-
dos a endarterectomía. En los tres estudios
se encontró una asociación de mayor riesgo
de ictus en los pacientes con cifras de pre-
sión arterial más elevadas. Esta relación fue
más marcada en el estudio UK-TIA, en el que
se analiza el total de pacientes, no sólo los
que presentan estenosis carotídea. Proba-
blemente esto se deba a que en el UK-TIA
una gran proporción de ictus fueron infartos
lacunares causados por enfermedad de pe-
queño vaso, mientras que en los estudios
NASCET y ECST la mayoría fueron ateroem-
bólicos. Esto, indirectamente, quiere decir
que la relación entre cifras altas de presión
arterial y riesgo de ictus es menos marcada
26
Presión arterial y estenosisde arterias cerebrales
en poblaciones con una alta prevalencia de
enfermedad carotídea que en la población
general de pacientes que previamente han
sufrido un AIT o un infarto. La misma rela-
ción positiva de cifras altas de presión arte-
rial y riesgo de ictus se encontró en los pa-
cientes con oclusión carotídea unilateral y
con estenosis bilateral menor del 70%, no
así en los pacientes con una estenosis bila-
teral mayor del 70%, en los cuales el riesgo
de ictus fue mayor en el grupo de pacientes
con cifras de PAS y PAD por debajo de la
media, aunque sólo hubo significación esta-
dística para la presión sistólica. Sobre la
base de estos hallazgos, se sugirió que en
este grupo de pacientes no sería convenien-
te iniciar un tratamiento agresivo de la hi-
pertensión arterial. Estas conclusiones se
ven limitadas por varios factores. El primero
es que el seguimiento de las cifras de pre-
sión arterial en estos estudios no fue ex-
haustivo, lo que probablemente no refleja de
una forma real el estado de presión arterial
de los pacientes. El segundo es que las cifras
medias de presión en los tres estudios fue
moderadamente alta (NASCET: 146,2/81,4
mmHg; ECST: 150,7/86,2 mmHg; UK-TIA:
150,8/87,9 mmHg); además, al final de los
estudios, a pesar de haber un importante
porcentaje de pacientes tratados, dichas
cifras medias no sólo no bajaron, sino que en
el NASCET y en el ECST incluso fueron un
poco más altas. Esto supone que en realidad
lo que se evaluó fue la relación lineal directa
de presión arterial/riesgo de ictus y no la
influencia que tiene bajar las cifras de pre-
sión arterial sobre ese riesgo, ya que esto no
se consiguió. Con todo, el principal factor
que limita la validez absoluta de estos datos
estriba en que entre el NASCET y el ECST la
muestra de pacientes con estenosis carotí-
dea bilateral mayor del 70% era del 2,7%,
con un total de 159 pacientes, en los cuales
hubo 29 ictus, y a pesar de que el riesgo de
ictus fue significativamente mayor entre los
que tenían presión arterial más baja dentro
de este grupo, parece un número de pacien-
tes pequeño para evaluar un riesgo de ictus
en un grupo de pacientes con un riesgo ya
de por sí muy alto, independientemente de
las medidas médicas que se adopten.
En pacientes con estenosis de arterias
intracraneales tenemos los datos aportados
por el análisis del estudio WASID (Warfarin
Aspirin Symptomatic Intracraneal Disease).
Aquí se incluyeron pacientes con antece-
dentes de AIT o ictus no incapacitante atri-
buible a una estenosis entre el 50% y el 99%
de una arteria intracraneal (carótida, cere-
bral media, vertebral o basilar). Hubo 106
pacientes de 569 (19%) que sufrieron un
ictus isquémico durante el seguimiento; de
ellos el 73% ocurrieron en el territorio de la
arteria estenótica (fundamentalmente cuan-
do la estenosis era mayor del 70%) y el 27%
en otro territorio. Entre otros factores de
riesgo se realizó un seguimiento de las
cifras de presión arterial, con una media de
mediciones de 5,8 por paciente a lo largo
del estudio. El análisis de los resultados se
hizo por categorías de presión arterial sistó-
lica y diastólica en subgrupos de pacientes
con estenosis moderada (< del 70%) y grave
(≥ 70%) y por localización de la estenosis
(territorio anterior o posterior). En los pa-
cientes con estenosis menores del 70% las
cifras altas de presión arterial sistólica y
diastólica se correlacionaron con mayor
riesgo de ictus en general y de ictus en el te-
rritorio de la arteria estenótica. En los pa-
cientes con estenosis iguales o mayores del
70% sólo las cifras altas de presión diastólica
se asociaron a mayor riesgo de ictus; las
cifras altas de presión sistólica en este grupo
no se asociaron a mayor riesgo de ictus, pero
tampoco hubo evidencia de reducción del
riesgo con cifras elevadas de presión sistóli-
ca. No hubo diferencias en los resultados
según se tratase del territorio anterior o pos-
terior. El mayor riesgo de ictus en el grupo de
presión sistólica elevada se debió, sobre to-
do, al peso del grupo con presión sistólica
mayor de 160 mmHg, pero no hubo ninguna
evidencia de efecto protector del riesgo de
ictus manteniendo una hipertensión sistólica
moderada (140-159 mmHg). Es destacable
que en este estudio tampoco se obtuvo una
mejoría significativa del control de las cifras
de presión arterial y tampoco se hizo un se-
guimiento del cumplimiento del trata-
miento antihipertensivo, con lo cual, una
vez más, las conclusiones sirven para rela-
cionar cifras de presión arterial y riesgo de
ictus, pero no el efecto del tratamiento anti-
hipertensivo sobre dicho riesgo. Otro incon-
veniente es que los datos de cifras de pre-
sión arterial se refieren a valores medios a
lo largo del estudio, no hay datos de las ci-
fras de presión en los pacientes en el mo-
mento de sufrir el episodio vascular. Por
otra parte, alguno de los ictus que sufrieron
los pacientes, tanto en el territorio de la ar-
teria estenótica, como en otros territorios,
fueron lacunares, por lo que es lógico que la
incidencia de los mismos fuese mayor en
aquéllos con cifras de presión arterial más
elevadas, pues es sabido que las cifras altas
de presión arterial provocan una progresión
de la arteriosclerosis y la gravedad de la
arteriosclerosis cerebral es el factor predic-
tor más importante del riesgo de ictus. Esto
explicaría el potencial beneficio de mante-
ner cifras de presión arterial normales en
pacientes con estenosis graves, donde si no
se demostró beneficio en el riesgo de sufrir
un ictus en el territorio estenótico con ci-
fras normales de presión sistólica sí se
podrían beneficiar de la reducción del ries-
go de sufrirlo en otros territorios.
En definitiva, en el análisis de este es-
tudio no se ha encontrado ninguna justifica-
ción para no tratar las cifras de presión ar-
terial hasta límites normales en pacientes
crónicamente hipertensos con estenosis
grave de vasos intracraneales que han sufri-
do un ictus, en los que se suponía un mayor
riesgo de ictus por hipoperfusión. Parece
que, aunque en estos pacientes hay un
cambio al alza en la relación presión arte-
rial/flujo cerebral haciendo el cerebro más
susceptible a la isquemia con presiones nor-
males bajas, este mecanismo rápidamente
se readapta hacia la normalidad cuando se
instaura tratamiento antihipertensivo. Por
otra parte, existe algún estudio que analiza
la dinámica de autorregulación del flujo ce-
rebral que demuestra que ésta sólo está al-
terada de modo importante en los casos de
estenosis carotídea bilateral crítica u obs-
trucción (90-100%), manteniéndose una
buena dinámica de flujo cerebral si una de
las estenosis es menor, aunque grave (75-
89%), y si sólo una arteria carótida está obs-
truida, siempre que la vascularización cola-
teral a través de la arteria comunicante an-
terior esté preservada. En cambio, el aporte
sanguíneo a través de otras colaterales (ar-
teria comunicante posterior, leptomenínge-
as, arteria oftálmica) que entraría en juego
en el caso de estenosis crítica u obstrucción
de ambas carótidas no es tan eficaz para
mantener una buena dinámica de flujo.
Por supuesto, como siempre ocurre en
Medicina, no es posible extraer una norma
universal que sirva para todos los pacientes,
pero parece razonable pensar que la gran
mayoría de pacientes con riesgo de ictus se
beneficiarán de un tratamiento adecuado de
sus cifras de presión arterial hasta llegar a lí-
mites normales, por debajo de 140/90 mmHg,
incluidos los que tienen estenosis carotídea
bilateral menor del 90%. En los pacientes
con estenosis unilateral crítica u obstruc-
ción (90-100%) también se podría tratar su
HTA hasta niveles normales si la carótida
contralateral está permeable o si tiene una
estenosis menor del 90% y comprobamos
por doppler transcraneal que existe una
buena circulación a través de la arteria co-
municante anterior. En los casos de obstruc-
ción bilateral igual o superior al 90% o con
una mala circulación colateral anterior hay
27
Presión arterial y enfermedad vascular
28
Presión arterial y estenosisde arterias cerebrales
que asumir que las otras vías de circulación
colateral no son suficientemente eficaces
para mantener una buena dinámica de flujo
cerebral y en este caso debemos ser más
cautos con el tratamiento antihipertensivo,
según se deduce del análisis de los estudios
NASCET y ECST. En este grupo de pacientes
la decisión habrá que tomarla de forma indi-
vidualizada, pero parecen seguras, al me-
nos, cifras de PAS de 160 mmHg y si su esta-
do clínico requiere niveles más bajos por
otros motivos, como que sea imprescindible
para mantener una buena función cardiaca
o para evitar el deterioro grave de su fun-
ción renal, para mayor seguridad habría que
valorar la realización previa de un procedi-
miento de revascularización carotídea. En
cuanto a los pacientes con estenosis de la
circulación intracraneal, a la vista del análi-
sis del estudio WASID, la actitud más lógica
sería tratar de mantener siempre cifras de
presión arterial dentro de la normalidad.
1. Chaturvedi S, Turan T, Lynn M, Kasner S, Romano J, CotsonisG, et al. Risk factor status and vascular events in patientswith symptomatic intracranial stenosis. Neurology. 2007;69: 2063-8.
2. Chimowitz M, Lynn M, Howlett-Smith H, Stern B, HertzbergV, Frankel M, et al. For the Warfarin-Aspirin SymptomaticIntracranial Disease Trial I. Comparison of warfarin andaspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. NEngl J Med. 2005; 352: 1305-16.
3. Collins R, Peto R, Macmahon S, Hebert P, Fiebach N, Eber-lein K, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart di-sease, part 2: short-term reductions in blood pressure:overview of randomised drug trials in their epidemiologicalcontext. Lancet. 1990; 335: 827-38.
4. Flemming K, Brown R Jr. Secondary prevention strategies inischemic stroke: identification and optimal management ofmodificable risk factors. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 1330-40.
5. Harrison M, Marshall J. Angiographic appearance of carotidbifurcation in patients with completed stroke, transientischaemic attacks, and cerebral tumour. BMJ. 1976; 1: 205-7.
6. Kasner S, Chimowitz M, Lynn M, Howlett-Smith H, Stern B,Hertzberg V, et al. Predictors of ischemic stroke in the terri-tory of a symptomatic intracranial arterial stenosis. Circula-tion. 2006; 113: 555-63.
7. Rajamani K, Chaturvedi S. Medical management of carotidartery disease. Semin Neurol. 2005; 25(4): 376-83.
8. Reinhard M, Muller T, Roth M, Guschlbauer B, Timmer J,Hetzel A. Bilateral severe carotid artery stenosis or occlu-sion-cerebral autoregulation dynamics and collateral flowpatterns. Acta Neurochir (Wien). 2003; 145(12): 1053-9.
9. Rothwell P, Howard S, Spence J. Relationship betweenblood pressure and stroke risk in patients with symptoma-tic carotid occlusive disease. Stroke. 2003; 34: 2583-92.
10. Sandercock P, Warlow C, Jones L, Starkey I. Predisposingfactors for cerebral infarction: the Oxford CommunityStroke Project. BMJ. 1989; 298: 75-80.
11. Turan T, Cotsonis G, Lynn M, Chaturvedi S, Chimowitz M.Relationship between blood pressure and stroke recurren-ce in patients with intracranial arterial stenosis. Circulation.2007; 115: 2969-75.
Bibliografía
U
29
no de los grandes retos que los Sistemas de Salud tienen delante es
cómo afrontar la asistencia de una población cada vez más envejecida,
en la que con el paso de los años es probable que más personas sufran
las consecuencias de una enfermedad cerebrovascular clínica o silente
o algún grado del espectro clínico del deterioro cognitivo.
Datos recientes estiman que uno de cada tres norteamericanos
presentará a lo largo de su vida un ictus o una demencia1 y que por cada
persona mayor de 65 años que ha sufrido un ictus o tiene demencia, dos
tienen algún grado de deterioro cognitivo2.
En la actualidad existe una sólida corriente de opinión científica
que considera que las principales nosologías que se manifiestan con un
deterioro de las funciones cognitivas (enfermedad de Alzheimer, de-
mencia vascular o demencia mixta) son expresiones diferentes de un
mismo síndrome y que los factores de riesgo vascular clásicos también
lo son de aquellos procesos3.
De entre ellos, la hipertensión arterial (HTA), por su elevado riesgo
poblacional y por la posibilidad de ser controlada mediante diversas
estrategias de tratamiento, se posiciona como un robusto factor de ries-
go (FR) modificable de deterioro de la función cognitiva4.
En las siguientes líneas resumiremos la evidencia disponible del
impacto negativo que la HTA ejerce sobre la cognición analizando las
consecuencias fisiopatológicas de la HTA sobre el vasos y el tejido cere-
bral, los estudios epidemiológicos longitudinales que relacionan la HTA
en diferentes periodos de la vida y la función cognitiva y los efectos del
tratamiento de la HTA sobre la función cognitiva.
Presión arterial y función cognitiva
ALFONSO M. FALCÓN GARCÍA
IGNACIO CASADO NARANJO
JOSÉ M.ª RAMÍREZ MORENO
Unidad de IctusSección de NeurologíaComplejo Hospitalario de Cáceres
30
Presión arterial y función cognitiva
Consecuencias fisiopatológicas de la HTA sobre el vaso y el tejido cerebral
La elevación sostenida de la presión
arterial produce cambios estructurales
adaptativos y degenerativos en los vasos
cerebrales reduciendo el diámetro de la luz
e incrementado la resistencia al flujo, oca-
sionando una disminución de la perfusión en
el lecho capilar. Las consecuencias cognitivas
de esta alteración de la microcirculación ce-
rebral pueden extrapolarse del estudio de
pacientes con diversas manifestaciones pa-
tológicas de la microcirculación retiniana por
ser las arteriolas retinianas anatómica, fisio-
lógica y embriológicamente similares a las
cerebrales. Además, las alteraciones de la
microcirculación retiniana aumentan la pro-
babilidad de lesiones en la RM craneal5. Los
sujetos incluidos en el estudio poblacional
ARIC6, que tenían alguna forma de retinopa-
tía, microaneurismas, hemorragias retinia-
nas o exudados, presentaron entre 1,4 y 4,1
veces más afectación cognitiva.
Se considera que la pérdida en la inte-
gridad de la barrera hematoencefálica (BHE)
juega un importante papel en la patogenia
de la afectación cognitiva. El desplazamien-
to de la curva de los niveles de autorregula-
ción cerebral hacia la derecha ocasionado
por la exposición del lecho vascular cerebral
a niveles elevados de presión arterial altera
también la integridad de la BHE.
En “sujetos sanos” la HTA multiplica por
cuatro el riesgo de presentar microsangra-
dos cerebrales (MS)7. Un estudio reciente de
casos y controles que evaluó distintas fun-
ciones cognitivas demostró que la prevalen-
cia de disfunción ejecutiva era dos veces
mayor en el grupo con MS.
La HTA es, junto con la edad, el princi-
pal FR para presentar un infarto cerebral si-
lente (IS), aumentando el riesgo 2,3 veces
(IC 95% 1,6-3,2). Las consecuencias cogniti-
vas asociadas con la presencia de IS inclu-
yen un aumento del riesgo de deterioro cog-
nitivo leve y un riesgo dos veces mayor de
padecer una demencia8.
La contribución de la presencia de mi-
croinfartos corticales y lagunas silentes en
el desarrollo de deterioro cognitivo ha sido
confirmada más recientemente en sendos
estudios neuropatológicos prospectivos rea-
lizados por un mismo grupo9.
Diversos estudios prospectivos longitu-
dinales han demostrado, tras ajustes con
diversos factores de confusión, un aumento
de la prevalencia e incidencia de lesiones de
la sustancia blanca (LSB) o leucoaraiosis
asociada a niveles elevados de PA4. Dada la
elevada prevalencia de LSB en la población
anciana, es difícil establecer el umbral sobre
el cual la leucoaraiosis contribuye al deterio-
ro de la función cognitiva. No obstante, di-
versos estudios poblacionales soportan una
clara asociación entre la presencia de LSB y
disfunción en diferentes funciones cogniti-
vas que incluyen la velocidad de procesa-
miento, función ejecutiva y la memoria10.
Evidencia epidemiológica de larelación entre la HTA y la función cognitiva
La asociación entre la HTA y el desarro-
llo de deterioro cognitivo ha sido el objetivo
de diferentes estudios epidemiológicos en
los últimos años. De ellos, los que presentan
mayor interés son los realizados con diseño
longitudinal y cuantifican el deterioro cogni-
tivo como variable principal, que se encuen-
tran resumidos en la tabla I. En todos estos
trabajos se objetivó una diferencia significa-
tiva de una peor evolución de la función cog-
nitiva, medida con diferentes criterios, de los
31
Presión arterial y enfermedad vascular
pacientes que presentaban HTA en la edad
media de la vida4,11. Sin embargo, cuando se
evalúa esta asociación en pacientes con HTA
en edades tardías los resultados son hetero-
géneos y no concluyentes y aparece una re-
lación en U en algunos de ellos4.
Efectos del tratamientode la HTA sobre la función cognitiva
Si bien la asociación entre HTA en edades
medias de la vida y deterioro cognitivo se halla
bien documentada en la actualidad, no se ha
conseguido el mismo nivel de evidencia del
efecto protector del tratamiento antihiperten-
sivo sobre la función cognitiva. Los estudios
prospectivos y ensayos clínicos realizados
hasta la fecha sobre este aspecto son muy di-
ferentes metodológicamente, analizan fárma-
cos muy diversos y la mayoría consideran la
función cognitiva como variable secundaria, lo
que puede explicar, en parte, que los resulta-
dos obtenidos no alcancen una uniformidad y
significación estadística precisas4,12.
Conclusiones
El impacto nocivo de la HTA en el encé-
falo se expresa no sólo aumentando el ries-
go de sufrir un ictus con diferentes grados
Tabla I. Estudios longitudinales sobre PA en edades medias de la vida y deterioro cognitivo
Autores Resultados
Elias et al., 1993/Framingham HTA y mayor tiempo de evolución se asocian con peor rendimiento cognitivo.
Launer et al., 1995/Honolulu Asia Una PAS de 160 mmHg comparada con TAS < 100 mmHg, Aging Study peores puntuaciones en diferentes tests.
Kilander et al., 1998/Suecia Una HTA a los 50 años condiciona peor función cognitiva a los 70 años.
Swan et al., 1998/EE.UU. Una PAS > 140 mmHg se relaciona con peores resultados cognitivos a los diez años.
Swan et al., 1998/ Western Una PAS de 140 mmHg mantenida condiciona fallos amnésicosCollaborative Group, EE.UU. y de aprendizaje.
Tzourio et al., 1999/Vascular Aging Una PA ≥ 160/95 mmHg aumenta el riesgo de peor puntuación Study, Francia en MMSE.
HTA sin tratamiento obtienen peores resultados cognitivos.
Kilander et al., 2000/Suecia Una PAD < 70 mmHg, mejores resultados e diferentes test.
Kivipelto et al., 2001/Kuopio, Una TAS > 160 mmHg, peores puntuaciones comparadoFinlandia con TAS < 140 mmHg.
Knopman et al, 2001/ARIC, EE.UU. Una TA ≥ 140/90 mmHg, peor puntuación en tests.
Elias et al, 2004/Maine Longitudinal Relación inversa entre TA y puntuación en test cognitivos.Study, EE.UU.
Reitz et al, 2007, EE.UU. HTA (> 140/90 mmHg) se asocia con deterioro cognitivo leve, especialmente no amnésico.
32
Presión arterial y función cognitiva
de expresión clínica, sino también a través
de sus efectos deletéreos sobre la función
cognitiva, y esta es, quizás, la mayor fronte-
ra que la neurología vascular tiene que
afrontar y conquistar13.
Consolidada la evidencia respecto a la
relación causal de la HTA, factor de riesgo
prevalente y modificable, en el desarrollo de
deterioro cognitivo, es preciso aumentar el
nivel de conocimientos sobre el perfil del
paciente vulnerable, el efecto beneficioso
del control de la TA y esclarecer algunas
cuestiones pendientes como cuáles son las
cifras óptimas de TA o los regímenes de tra-
tamiento más adecuados para la preserva-
ción de un estado cognitivo normal. Con ello
podremos diseñar estrategias que eviten o
retrasen el deterioro cognitivo.
1. Seshadri S, Wolf P. Lifetime risk of stroke and dementia: cu-rrent concepts, and estimates from the Framinghan Study.Lancet Neurol. 2007; 6: 1106-14.
2. Yin YP, Di Legge S, Ostbye T, Feigghtner JW, Hachinski V. Thereciprocal risk of stroke and cognitive impairment in anelderly population. Alzheimer's & Dementia. 2006; 2: 171-8.
3. Staessen JA, Richart T, Birkenhäger W. Less atherosclerosisand lower blood pressure for a meaningful life perspectivewith more brain. Hipertensión. 2007; 49: 389-400.
4. Casado I, Ramírez JM. Hipertensión arterial y función cog-nitiva. Med Clin (en prensa).
5. Longstreth WT, Larsen EK, Klein R, Wong TY, Sharret AR,Lefkowitz D, et al. Association between findings on cranialmagnetic resonance imaging and retinal photography inthe elderly. Am J Epidemiol. 2007; 165: 78-84.
6. Wong TI, Klein R, Sharrett R, Nieto FJ, Boland L, Couper D, etal. Retinal microvascular abnormalities and cognitive im-pairment in middle-aged persons. The Atherosclerosis Riskin Communities Study. Stroke. 2002; 33: 1487-92.
7. Condonnier Ch, Alman AS, Wardlaw J. Spontaneous brainmicrobleeds: systematic review, subgroup analyses and
standars for study design and repoting. Brain. 2007; 130:1988-2003.
8. Vermeer SE, Longsttreth WT, Koudstaal PJ. Silent brain in-farcts: a systematic review. Lancet Neurol. 2007; 6: 611-9.
9. Gold G, Kovari E, Hermann FR, Canuto A, Hof PR, Michel JP,et al. Cognitive consequences of thalamic, basal gangliaand deep white matter lacunes in brain aging and demen-tia. Stroke. 2005; 36: 1184-8.
10. Schmidt R, Petrovic K, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F. Pro-gression of leukoaraiosis and cognition. Stroke. 2007; 38:2169-625.
11. Reitz C, Tang MX, Manly J, Mayeux R, Luchsinger JA. Hyper-tension and the risk of mild cognitive impairment. ArchNeurol. 2007; 64(12): 1734-40.
12. McGuinness B, Todd, S, Passmore P, Bullock R. Systematicreview: blood pressure lowering in patients without priorcerebrovascular disease for prevention of cognitiveimpairment and dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2007; 79:4-5.
13. Hakim AM. The 2007 Willis Lecture. Vascular disease. TheTsunami of health care. Stroke. 2007; 38: 3296-301.
Bibliografía
a hemorragia subaracnoidea (HSA) es un subtipo de ictus con una morta-
lidad hospitalaria elevada y una alta proporción de supervivientes con
secuelas. Es, además, una patología aguda de presentación muchas veces
fulminante, con un 15% de pacientes que fallecen antes de la hospita-
lización y una tasa similar de pacientes que experimentan empeoramien-
tos bruscos en las primeras horas, que sugieren resangrados ultrapreco-
ces. Por todo ello, el diagnóstico de la HSA siempre ha descansado en
estrategias destinadas a limitar al máximo el riesgo de infradiagnóstico.
El proceso diagnóstico se inicia con la sospecha clínica y se conti-
núa con la realización de una TC craneal. Esta prueba tiene una elevada
sensibilidad cuando se realiza en las primeras horas, alrededor del 95%,
aunque desciende si se realiza más tarde: 80% entre las 12-24 horas del
inicio del cuadro, 75% en el segundo día y 50% a los cinco días.
El esquema habitual sostiene que si la TC es negativa, incluso cuan-
do se realiza precozmente, se debe completar el estudio con la realiza-
ción posterior de una punción lumbar (PL) para analizar el líquido cefa-
lorraquídeo (LCR) en busca de datos de HSA. La idea que subyace es la
siguiente: aunque tras una TC sin HSA la probabilidad de un falso nega-
tivo es baja, se considera tan grave esa posibilidad que se incrementa
al máximo el umbral de detección.
Sin embargo, los procedimientos de diagnóstico de la HSA mediante
el LCR presentan muchas limitaciones, especialmente en lo que concier-
ne a la diferenciación entre sangre por una HSA no detectada en la TC
frente a sangre de una punción traumática. Si la PL da salida a un LCR
completamente normal el proceso se detiene y se descarta la entidad. Pe-
ro si el LCR no es normal, el proceso se enreda en una variedad de méto-
dos diagnósticos: recuento global de hematíes, recuento diferencial entre
L
El análisis del líquidocefalorraquídeo en el diagnóstico de
la hemorragia subaracnoidea
JOSÉ C. GÓMEZ SÁNCHEZ
Médico Adjunto de NeurologíaCoordinador del Equipo de IctusHospital Universitario de Salamanca
ANA CONDE GÓMEZ
Médico Adjunto de NeurologíaHospital Universitario de Salamanca
JOSÉ L. ARISTIN
Médico Residente de NeurologíaHospital Universitario de Salamanca
JULIO PASCUAL GÓMEZ
Jefe de Servicio de NeurologíaHospital Universitario de Salamanca
Actualización enel diagnóstico de
la hemorragiasubaracnoidea
33
34
El análisis del líquido cefalorraquídeo en el...
un primer y un tercer o cuarto tubo, examen
visual de xantocromía, exámenes por espec-
trofotometría, cuantificación de bilirrubina,
dímeros D y otros. Y resulta que con frecuen-
cia éstos no están estandarizados y lo que
sabemos de ellos está basado en estudios
imprecisos, poco válidos o poco aplicables.
En el presente trabajo hemos pretendi-
do realizar una revisión de la literatura cien-
tífica enfocada a contestar cuál es la fiabili-
dad y validez de los distintos procedimientos
de análisis del LCR en pacientes con sospe-
cha de HSA tras una TC negativa.
Material y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica uti-
lizando Medline con la siguiente estrategia:
(“Subarachnoid Hemorrhage”[Mesh] AND
(“Spinal Puncture”[Mesh] OR “Cerebrospinal
Fluid” [Mesh] OR “Spectrophotometry”
[Mesh])) AND (sensitiv* [Title/Abstract] OR
sensitivity and specificity [MeSH Terms] OR
diagnos* [Title/Abstract] OR diagnosis
[MeSH:noexp] OR diagnostic *[MeSH:noexp]
OR diagnosis, differential[MeSH:noexp] OR
diagnosis [Subheading:noexp]). Un control con
otra estrategia de búsqueda arrojó menos re-
sultados, todos ellos incluidos en la primera.
La búsqueda original dio lugar a 271 en-
tradas. Dos autores (JCG y ACG) realizaron
una evaluación de los resúmenes para selec-
cionar aquéllos posiblemente pertinentes a
la pregunta clínica. Se seleccionaron 35 en-
tradas, que fueron los estudios evaluados por
completo. De éstos se extrajeron datos en un
formulario específico ad hoc. Se estableció
por consenso el nivel de evidencia del estu-
dio diagnóstico (tabla I) y se decidió evaluar
sólo estudios con un nivel de evidencia I o II.
Se excluyeron 29 artículos (tabla II). Se
analizaron: a) un artículo aislado que evalúa
un patrón de análisis del LCR: la reducción
en más o menos de un 25% del recuento de
hematíes del tubo 1 al 4; b) tres artículos
con nivel de evidencia II para evaluar el ren-
dimiento de métodos diagnósticos del LCR
en el establecimiento de HSA; y c) dos estu-
dios que comparan dos métodos particula-
res de análisis del LCR entre sí: espectrofo-
tometría frente a xantocromía por detección
visual (tablas III y IV).
Resultados
En relación con estudios sobre el ren-
dimiento en el diagnóstico de HSA, no se
encontró ningún estudio con nivel de evi-
dencia I. Hubo tres estudios con nivel de
evidencia II, aunque con debilidades meto-
dológicas evidentes.
Para el análisis por espectrofotometría
no se pudieron agrupar las sensibilida-
des/especificidades (S/E) en un índice global
Tabla I. Niveles de evidencia de estudios diagnósticos
Nivel I: Estudio que realiza una comparación ciega de la prueba con un patrón de referencia válido, enuna muestra de pacientes representativa de la que será objeto de aplicación.
Nivel II: Estudio que presenta sólo una de las siguientes limitaciones:• Comparación no ciega.• Patrón de referencia imperfecto.• Muestra que no representa la que será objeto de aplicación.
Nivel III: Estudios que presentan dos o tres limitaciones de las previas.
Nivel IV: Opiniones de expertos.
debido a la existencia de heterogeneidad y
efecto umbral (correlación inversa S/E: coe-
ficiente de correlación de Spearman = -1,00;
p = 0,000). Sólo se pudo insinuar una curva
ROC asimétrica con AUC = 0,7199. En la
tabla V se exponen los resultados.
En el estudio de Morgensten también se
evalúa el procedimiento de inspección visual
en busca de xantocromía, con los siguientes
resultados: S: 50%, E: 98,7%, CP +: 38,5 (IC
95%: 3,5-420), CP-: 0,5 (0,12-2,02). También la
elevación de los dímeros D: S: 50%; E: 96%;
CP+: 12,8 (2,2-75); CP-: 0,52 (0,13-2,18).
Los dos estudios seleccionados sobre
la correlación del análisis visual de la xanto-
cromía con el análisis por espectrofotome-
tría también ofrecen resultados heterogé-
neos, pero sin efecto umbral (coeficiente
correlación de Spearman S/E de 0,775; p =
0,225). Curva ROC asimétrica con AUC de
0,96). El CP + global es de 9,82 (2,3-41) y el
CP- de 0,313 (0,108-0,904). La S global de
35
Actualización en el diagnóstico dela Hemorragia Subaracniodea
Tabla II. Estudios excluidos
Autor
Wood MJ, 2005
Boesiger, 2005
O'Neill J, 2005
Watson ID, 2007
Viljoen A, 2006
Chao CY, 2007
Juliá-Sanchis, 2007
Viljoen, 2004
Graves, 2004
O'Connell, 2003
Shah, 2003
Shah, 2002
Iversen, 2002
Schwartz DT
Stitt, 2001
Sidman, 1996
Lang, 1990
Vermeulen M
Shuttleworth
Soderstrom,
Bassi P, 1991
Hillman J, 1986
Davis JM, 1980
Van der Wee
Page, 1994
Vermeulen, 1989
McDonald, 1988
Perry, 2006
Apperloo
Tipo estudio
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Carta al director
Carta al director
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Revisión de autor
Carta al director
Carta al director
Carta al director
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Motivo de exclusión
Nivel de evidencia III
Evalúa la Sen de la TC, no la del análisis del LCR tras TC-
Nivel de evidencia III
Comentario a otro artículo
Análisis de la imprecisión de un software de espectrofotometría
Nivel de evidencia III
Nivel de evidencia III dímeros D en muestras de HSA TC+ vs. PL
Imprecisión del método de absorbancia neta de bilirrubina
Ver el tiempo de aparición de xantocromía in vitro
Nivel de evidencia III
Estudio de la incidencia de punciones traumáticas
Revisión subjetiva
Pseudoxantocromía por yodo
Opinión de una revisión de autor
Opinión
Evalúa la S. de la TC
Nivel de evidencia III. Evalúa dímeros D en HSA TC+ o TC- vs.DD en otras situaciones
Análisis del LCR para el diagnóstico del resangrado
Experimento en animales
Nivel de evidencia III
S. de síntomas clínicos
Nivel de evidencia III
Nivel evidencia III
Nivel de evidencia IIIEl patrón de referencia sólo se hace a los que tienen test +
Nivel de evidencia IIIMuestra heterogénea, patrón ambiguo
Nivel evidencia III, xantocromía en HSA TC+
Nivel evidencia III
Nivel evidencia II, pero evalúa xantocromía en una muestra global de HSA TC+ o TC-
Nivel evidencia III
0,755 (0,715-0,792) y la E global de 0,780
(0,747-0,810).
El estudio que evalúa el test de reducción
de más del 25% de hematíes del primer al cuar-
to tubo, en una muestra de 22 pacientes con
estudio de arteriografía en los que la TC había
sido normal, mostró una S para detección de
punción traumática del 25%, E de 78,5%, CP+
1,17 (0,098-0,98) y CP- de 0,95 (0,58-1,55).
Discusión
La detección de indicios de sangre en
el LCR es un instrumento diagnóstico lleno
de incertidumbres. Faltan en la literatura
estudios de suficiente validez. Para empe-
zar, en pacientes con sospecha de HSA con
TC negativa falta un “patrón oro” homogé-
neo por el que establecer si ésta efectiva-
mente ha ocurrido. El hallazgo de aneuris-
mas en un estudio arteriográfico puede to-
marse como tal. Sin embargo, habitualmen-
te sólo se realiza la arteriografía a aquellos
pacientes en los que el test en cuestión es
positivo (sesgo de secuencia). En aquellos
pacientes con el test negativo se podría
paliar este sesgo realizando un seguimiento
en el tiempo que permitiera detectar los
eventuales resangrados por falsos negativos
del análisis del LCR, pero esto rara vez se
hace. Hay, además, una prevalencia de
aneurismas asintomáticos en la población
general del 2-3%. Dada la alta sensibilidad
de la TC en las primeras horas, cabe plante-
arse que la probabilidad pre-prueba de te-
ner un aneurisma antes de realizar la PL
está próxima a la probabilidad de encontrar
un aneurisma incidental asintomático. Ante
la falta de este “patrón oro” estable, los es-
tudios se mezclan tomando unos como re-
ferencia tipo análisis del LCR que otros com-
paran, a su vez, con los primeros.
Uno de los procedimientos clásicos era
el hallazgo de hematíes en el LCR que no
aclara en los sucesivos tubos. Esta idea pro-
cede de un estudio antiguo de Tourtelotte
36
El análisis del líquido cefalorraquídeo en el...
Tabla III. Estudios incluidos para evaluar el rendimiento del análisis del LCR frente a un patrón de referencia
Autor
Foot, 2001
Retrospectivo
Morgenstern
Prospectivo
Gunawardena
Retrospectivo
Muestra
Sospecha HSA, TC-
Cefalea sugesti-va + TC-
Sospecha HSAcon TC-
Tipo de test
Espectrofotometría
+ si > 0,02 UA ≈ 415 nm
Tres tipos:
- Xanto. Visual- Espectrofotometría+ si > 0,023 UA ≈ 415 nmo pico entre 450-460 nm- DD +
Espectrofotometría
+ si 0,008-0,189 UA a440 nm (muestra toma-da > 12 h)
Patrón de referencia
Incompleto: HSA pordiagnóstico clínico sin cri-terios explícitos con revi-sión de arteriografías(11% de la muestra) yrevisión del registro deposibles nuevas atencio-nes, en aquéllos en queno hubo arteriografía
> 1.000 hematíes en LCR y disminución < 25%tubo 1-4
Incompleta: diagnósticoclínico sin criterios explí-citos. Arteriografía sóloen + (17%). No segui-miento de los -
N
196
79
391
Ciego
Sí
Sí
Sí
Evidencia
II
II
II
realizado en voluntarios en los que provoca-
ba punciones traumáticas, pero no se ha
establecido su validez; ni siquiera se ha es-
tandarizado la magnitud del descenso “nor-
mal”. En el estudio que se ha analizado en la
presente revisión, el que exista una reduc-
ción o no del número de hematíes superior
al 25% desde el primer al cuarto no cambia
de forma significativa las probabilidades de
estar ante un paciente que presenta un
aneurisma sintomático.
Otro procedimiento es la inspección
visual en busca del color amarillento (xanto-
cromía) en el sobrenadante tras la centrifuga-
ción del LCR. Esta xantocromía es el resultado
de la existencia de pigmentos (fundamental-
mente bilirrubina y, menos, oxihemoglobina)
formados tras la lisis de los hematíes. Esta
lisis es un proceso que se inicia cierto tiem-
po después del vertido de los hematíes en el
líquido, tradicionalmente se dice que entre
6 y 12 horas, aunque el momento de inicio
puede adelantarse si la magnitud del verti-
do es muy grande. Dadas la S (50%) y E
(98,7%) de este método, su detección visual
sí tiene valor, pero su ausencia no reduce
en mucho más de lo que lo hizo la negativi-
dad de la TC la probabilidad de estar ante
una HSA. Un método más sensible en la
detección de estos pigmentos es el análisis
del LCR con técnicas de espectrofotome-
tría. Sin embargo, cuando en lugar de com-
parar este método con la xantocromía vi-
sual se enfrenta a la evaluación del rendi-
miento de la técnica en la detección de pa-
cientes reales con HSA (estudios de la tabla
III), los resultados son muy heterogéneos, lo
que impide obtener conclusiones válidas
sobre las cualidades del método. Especial-
mente preocupantes son los estudios que
37
Actualización en el diagnóstico dela Hemorragia Subaracniodea
Tabla V. Resultados de sensibilidad y especificidad de los estudios que evalúan elrendimiento de la espectroscopia en el diagnóstico de HSA.
Estudio Sensibilidad [95% IC VP/(VP+FN) VN/(VN+FP)
Morgensten | 1,000 0,158 - 1,000 2/2 59/77
Gunawardena | 0,875 0,473 - 0,99 7/8 425/452
Foot | 0,714 0,290 - 0,963 5/7 133/191
Tabla IV. Estudios que confrontan dos procedimientos de análisis de xantocromía
Sidman
Linn
Modelo in vitrode xantocromía
Modelo in vitrode xantocromía
160
713
Xantocromía visual
Xantocromía visual
Prospectivo
Prospectivo
Espectrofotometría> 0,023 UA a 415 nm
Espectrofotometría+ si > 0,05 a 450-460 nm
Si
Si
I
I
Heterogeneidad chi-cuadrado = 1,44 (d.f.= 2) p = 0,487
Estudio Sensibilidad [95% IC VP/(VP+FN) VN/(VN+FP)
Morgensten | 0,766 0,656 - 0,855 2/2 59/77
Gunawardena | 0,940 0,914 - 0,960 7/8 425/452
Foot | 0,696 0,626 - 0,761 5/7 133/191
Heterogeneidad chi-cuadrado = 68,29 (d.f.= 2) p = 0,000
detectan baja especificidad, pues llevarían
a un elevado número de falsos positivos y,
por tanto, a un exceso de procedimientos
angiográficos y, con ello, a la posible detec-
ción de aneurismas asintomáticos maneja-
dos como sintomáticos. No debe olvidarse,
además, que es una técnica pocas veces
disponible en muchos centros.
Teniendo en cuenta lo dicho, y que en
los estudios recientes la sensibilidad de los
nuevos modelos de TC parece mayor (en tor-
no al 98%), quizá sea momento de plantear-
se modificar los algoritmos diagnósticos. En
pacientes con sospecha clínica pero con un
buen estudio de TC en las primeras horas ne-
gativo, la duda estaría entre detener el es-
tudio o realizar un estudio angiográfico no in-
vasivo precoz. El análisis del LCR quedaría
para cuando eso no es posible (por falta de
un buen estudio TC o imposibilidad de angio-
grafía no invasiva precoz) o se evalúan pa-
cientes en un momento evolutivo más tardío.
38
El análisis del líquido cefalorraquídeo en el...
1. Apperloo JJ, van der Graaf F, Dellemijn PL, Vader HL. Animproved laboratory protocol to assess subarachnoid hae-morrhage in patients with negative cranial CT scan. ClinChem Lab Med. 2006; 44(8): 938-48.
2. Bassi P, Bandera R, Loiero M, Tognoni G, Mangoni A.Warning signs in subarachnoid hemorrhage: a cooperativestudy. Acta Neurol Scand. 1991; 84(4): 277-81.
3. Boesiger BM, Shiber JR. Subarachnoid hemorrhage diagno-sis by computed tomography and lumbar puncture: arefifth generation CT scanners better at identifying subarach-noid hemorrhage? J Emerg Med. 2005; 29(1): 23-7.
4. Chao CY, Florkowski CM, Fink JN, Southby SJ, George PM.Prospective validation of cerebrospinal fluid bilirubin insuspected subarachnoid haemorrhage. Ann Clin Biochem.2007; 44(Pt 2): 140-4.
5. Davis JM, Ploetz J, Davis KR, Black PM, Zervas NT. Cranialcomputed tomography in subarachnoid hemorrhage: rela-tionship between blood detected by CT and lumbar punc-ture. J Comput Assist Tomogr. 1980; 4(6): 794-6.
6. Foot C, Staib A. How valuable is a lumbar puncture in the ma-nagement of patients with suspected subarachnoid haemor-rhage? Emerg Med (Fremantle). 2001; 13(3): 326-32.
7. Graves P, Sidman R. Xanthochromia is not pathognomonicfor subarachnoid hemorrhage. Acad Emerg Med. 2004;11(2): 131-5.
8. Gunawardena H, Beetham R, Scolding N, Lhatoo SD. Is cere-brospinal fluid spectrophotometry useful in CT scan-nega-tive suspected subarachnoid haemorrage? Eur Neurol.2004; 52(4): 226-9.
9. Heasley DC, Mohamed MA, Yousem DM. Clearing of redblood cells in lumbar puncture does not rule out rupturedaneurysm in patients with suspected subarachnoid hemor-rhage but negative head CT findings. AJNR Am JNeuroradiol. 2005; 26(4): 820-4.
10. Hillman J. Should computed tomography scanning replacelumbar puncture in the diagnostic process in suspected su-barachnoid hemorrhage? Surg Neurol. 1986; 26(6): 547-50.
11. Iversen SA. CSF spectrophotometry in the diagnosis of sub-arachnoid haemorrhage. J Clin Pathol. 2002; 55(8): 640.
12. Juliá-Sanchis ML, Estela-Burriel PL, Lirón-Hernández FJ,
Guerrero-Espejo A. Rapid differential diagnosis betweensubarachnoid hemorrhage and traumatic lumbar punctureby D-dimer assay. Clin Chem. 2007; 53(5): 993.
13. Lang DT, Berberian LB, Lee S, Ault M. Rapid differentiation ofsubarachnoid hemorrhage from traumatic lumbar punctu-re using the D-dimer assay. Am J Clin Pathol.1990; 93(3):403-5.
14. Linn FH, Voorbij HA, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Visual ins-pection versus spectrophotometry in detecting bilirubin incerebrospinal fluid. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(10): 1452-4.
15. MacDonald A, Mendelow AD. Xanthochromia revisited: are-evaluation of lumbar puncture and CT scanning in thediagnosis of subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry. 1988; 51(3): 342-4.
16. Morgenstern LB, Luna-Gonzales H, Huber JC Jr, Wong SS,Uthman MO, Gurian JH, et al. Worst headache and sub-arachnoid hemorrhage: prospective, modern computed to-mography and spinal fluid analysis. Ann Emerg Med. 1998;32(3 Pt 1): 297-304.
17. O'Connell DM, Watson ID. Definitive angiographic detectionof subarachnoid haemorrhage compared with laboratoryassessment of intracranial bleed in CT-negative patients.Ann Clin Biochem. 2003; 40(Pt 3): 269-73.
18. O'Neill J, McLaggan S, Gibson R. Acute headache and sub-arachnoid haemorrhage: a retrospective review of CT andlumbar puncture findings. Scott Med J. 2005; 50(4): 151-3.
19. Page KB, Howell SJ, Smith CM, Dabbs DJ, Malia RG, Porter NR,et al. Bilirubin, ferritin, D-dimers and erythrophages in thecerebrospinal fluid of patients with suspected subarachnoidhaemorrhage but negative computed tomography scans. JClin Pathol. 1994; 47(11): 986-9.
20. Perry JJ, Sivilotti ML, Stiell IG, Wells GA, Raymond J, Morten-sen M, et al. Should spectrophotometry be used to identifyxanthochromia in the cerebrospinal fluid of alert patientssuspected of having subarachnoid hemorrhage? Stroke.2006; 37(10): 2467-72.
21. Rinkel GJE, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and riskof rupture of intracranial aneurysms: a systematic review.Stroke. 1998; 29: 251-56.
Bibliografía
39
Actualización en el diagnóstico dela Hemorragia Subaracniodea
22. Schwartz DT. Evidence-based emergency medicine. Feed-back: computed tomography and lumbar puncture for thediagnosis of subarachnoid hemorrhage: the importance ofaccurate interpretation. Ann Emerg Med. 2002; 39(2): 190-2.
23. Shah KH, Edlow JA. Distinguishing traumatic lumbar punc-ture from true subarachnoid hemorrhage. J Emerg Med.2002; 23(1): 67-74.
24. Shah KH, Richard KM, Nicholas S, Edlow JA. Incidence of trau-matic lumbar puncture. Acad Emerg Med. 2003; 10(2): 151-4.
25. Shuttleworth EC, Parker JM, Wise GR, Stevens ME. Differen-tiation of early subarachnoid hemorrhage from traumaticlumbar puncture. Stroke. 1977; 8(5): 613-7.
26. Sidman R, Connolly E, Lemke T. Subarachnoid hemorrhagediagnosis: lumbar puncture is still needed when the com-puted tomography scan is normal. Acad Emerg Med. 1996;3(9): 827-31.
27. Sidman R, Spitalnic S, Demelis M, Durfey N, Jay G.Xanthrochromia? By what method? A comparison of visualand spectrophotometric xanthrochromia. Ann Emerg Med.2005; 46(1): 51-5.
28. Söderström CE. Diagnostic significance of CSF spectropho-tometry and computer tomography in cerebrovasculardisease. A comparative study in 231 cases. Stroke. 1977;8(5): 606-12.
29. Stitt C. Diagnosing subarachnoid hemorrhage. Simple time-honoured test rivals computer technology. Can FamPhysician. 2001; 47: 1975-7.
30. Van der Wee N, Rinkel GJ, Hasan D, van Gijn J. Detection ofsubarachnoid haemorrhage on early CT: is lumbar punctu-re still needed after a negative scan? J Neurol NeurosurgPsychiatry. 1995; 58(3): 357-9.
31. Vermeulen M, Hasan D, Blijenberg BG, Hijdra A, van Gijn J.Xanthochromia after subarachnoid haemorrhage needsno revisitation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989; 52(7):826-8.
32. Vermeulen M, van Gijn J, Blijenberg BG. Spectrophotome-tric analysis of CSF after subarachnoid hemorrhage: limi-tations in the diagnosis of rebleeding. Neurology. 1983;33(1): 112-5.
33. Viljoen A, Walker KS, Ho C, Twomey PJ. Analysis of cerebros-pinal fluid for suspected subarachnoid haemorrhage isimproved by built-in spectrophotometer software. J ClinPathol. 2006; 59(6): 667.
34. Viljoen A, Walker SW, Walker KS, Twomey PJ. Imprecision ofcerebrospinal fluid net bilirubin absorbance. Clin Chem.2004; 50(7): 1266-8.
35. Watson ID, Beetham R, Keir G, Cruickshank AM, HolbrookIB, Fahie-Wilson MN, et al. Cerebrospinal fluid spectropho-tometry of bilirubin, not the Xanthochromic Index, for thedetection of CT-negative sub-arachnoid haemorrhage. JClin Neurosci. 2007; 14(6): 608-9.
36. Wood MJ, Dimeski G, Nowitzke AM. CSF spectrophoto-metry in the diagnosis and exclusion of spontaneous sub-arachnoid haemorrhage. J Clin Neurosci. 2005; 12(2): 142-6.
40
as enfermedades cerebrovasculares suponen en nuestro país, con casi
36.000 fallecimientos al año, la principal causa de muerte en mujeres y
la segunda en hombres1. Con una incidencia de 150-200 casos por
100.000 habitantes/año y una prevalencia del 4-5% en personas ancia-
nas, constituye un problema de salud pública de primer orden2. Junto a
una serie de factores de riesgo bien conocidos, no modificables (edad,
sexo, genes, etnia) o modificables (hipertensión, cardiopatía, tabaco,
hiperlipemia…), el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) ha
venido siendo objeto de estudios durante la última década, perfilándo-
se como un potencial factor de riesgo de ictus.
Por su parte, el SAHS también es frecuente. Se estima que en Es-
paña hay siete millones de personas afectas de este trastorno respira-
torio del sueño, de las que dos millones tienen síntomas relevantes,
aunque se sospecha que sólo un 10% son evaluados y tratados3.
Tanto el ictus como el SAHS son enfermedades frecuentes, preve-
nibles y tratables. Ambas están asociadas y las evidencias que muestran
que esa asociación es causal están acumulándose por diversas vías. En
el presente artículo revisaremos de modo sucinto, pero ordenado, los
conocimientos que pueden apoyar la consideración del SAHS como fac-
tor de riesgo de ictus.
Conceptos y definiciones relativas al SAHS
El SAHS se caracteriza por episodios repetidos de obstrucción en la
vía aérea superior. Estas obstrucciones pueden ser totales (apneas) o
L
Un factor de riesgo que debemos tener presente: el
síndrome de apneas-hipopneasdel sueño (SAHS)
JAIME DÍAZ GUZMÁN
Servicio de NeurologíaHospital Universitario 12 de Octubre.Madrid
Un factor de riesgo quedebemos
tener presente
41
Un factor de riesgo quedebemos tener presente
parciales (hipopneas). Las consecuencias di-
rectas de estos episodios son descensos de
la saturación de oxígeno y despertares tran-
sitorios, los cuales son a su vez responsables
del cuadro clínico caracterizado por somno-
lencia diurna excesiva y trastornos neuropsi-
quiátricos; las consecuencias indirectas son
las responsables de las potenciales compli-
caciones metabólicas y circulatorias4.
El índice de apnea-hipopnea (IAH) se de-
fine como “el número de acontecimientos
respiratorios de tiempo superior a diez segun-
dos (apneas o hipopneas) acaecidos por hora
de registro polisomnográfico de estos pa-
cientes”. Sirve para clasificar y cuantificar de
alguna forma el SAHS. Se considera general-
mente que el paciente padece SAHS si el IAH
es igual o mayor de 10. La gravedad del SAHS
se puede clasificar, de forma arbitraria, como
sigue: SAHS leve si el IAH es igual o menor de
29; IAH moderado si el IAH está entre 30 y 59
y SAHS grave si el IAH es igual o mayor de 605.
Tras la sospecha clínica (tabla I), el diag-
nóstico del SAHS se realiza mediante poli-
somnografía (PSG), aunque en pacientes se-
leccionados puede efectuarse mediante po-
ligrafía respiratoria (PR). Por otro lado, la pre-
sión positiva continua en la vía aérea (CPAP)
se considera el tratamiento de elección de
los casos más sintomáticos, ya que ha de-
mostrado mejorar los síntomas clínicos (es-
pecialmente la somnolencia diurna), la cali-
dad de vida y el IAH6,7.
Casualidad: más queuna mera asociaciónentre ictus y SAHS
Aunque se han propuesto diversos cri-
terios para evaluar la causalidad entre un
factor (en nuestro caso el SAHS) y un efecto
(el ictus), en la discusión que sigue nos guia-
remos por los propuestos por Bradford Hill8
hace cuatro décadas, por su rigor y vigencia.
Secuencia temporal.¿Precede la existencia delSAHS a la aparición del ictus?
Es sabido que hay casos ocasionales
de obstrucción respiratoria durante el sue-
ño secundarias al propio ictus (generalmen-
te de territorio vertebrobasilar) y ha queda-
do bien establecida en algunos trabajos9.
Tabla I. Síntomas clínicos que suelen acompañar al síndrome de apneas-hipopneas del sueño
Síntomas nocturnos
> Insomnio de inicio> Respiración irregular> Apneas> Despertares frecuentes> Sensación de ahogo> Palpitaciones
> Ortopnea> Nicturia, poliuria> Ruidos respiratorios> Respiración periódica> Sueño agitado> Despertares súbitos
> Respiraciones superficiales> Miedo (ataques de pánico)> Hipersudoración> Muerte súbita
Síntomas diurnos
> Cefaleas> Hipersomnia diurna> Problemas de memoria> Depresión> Apneas
> Respiraciones irregulares> Hipo> Fatiga> Problemas de concentración> Irritabilidad
> Disnea> Suspiros> Hiperpnea
42
Un factor de riesgo que debemostener presente: el síndrome...
No obstante, estudios de cohortes, al con-
trolar la variable tiempo y partir de un grupo
de sujetos libre de enfermedad (ictus), pero
poseedores del factor (SAHS), han demos-
trado cómo al cabo de entre tres y diez
años de seguimiento la incidencia de ictus
entre los pacientes con SAHS era mayor
que entre aquéllos sin SAHS, quedando cla-
ramente identificada la existencia del SAHS
como previa al ictus10-13.
Fuerza de la asociación entre el SAHS y el ictus
Valoraremos aquí la magnitud de la me-
dida del efecto que se esté considerando
(odds ratios en estudios de casos y contro-
les, riesgos relativos en estudios de cohor-
tes). Tanto en estudios de cohortes10-13 co-
mo en estudios de casos y controles de su-
jetos con SAHS y roncopatía14 se aprecia el
doble aproximadamente de riesgo, tras ajus-
te por otros factores de riesgo vascular, de
que sufran ictus aquellos pacientes con
SAHS-roncopatía. Hay que destacar la am-
plia variabilidad metodológica entre estos
estudios, que incluyen tanto AIT como infar-
tos y hemorragias cerebrales.
Gradiente o efecto dosis-respuesta: ¿es más frecuente el ictus entre aquellos sujetos con SAHSmás grave?
En un primer corte transversal de la gran
cohorte del Sleep Heart Health Study15 ya se
apreció cómo, al estratificar riesgos en cuar-
tiles según el IAH, las odds ratio ajustadas de
sufrir un ictus aumentaban: cuartil I = OR 1, II
= OR 1,24, III = OR 1,38, y IV = OR 1,55. En pos-
teriores estudios, incluidos longitudinales, se
han confirmado estos hallazgos. Así, por
ejemplo, en el estudio de cohorte de Yaggi et
al.11, de tres años de promedio de seguimien-
to, los pacientes con IAH > 36 (SAHS graves)
tenían un riesgo 3,3 veces mayor de sufrir
ictus o muerte que el grupo control, mientras
que en aquéllos con IAH menores el riesgo
era de 1,75. No obstante, esas diferencias no
fueron significativas estadísticamente. Un
reciente estudio basado también en la cohor-
te del Sleep Heart ha mostrado también gra-
diente dosis-respuesta entre la desaturación
de oxihemoglobina producida en las hipopne-
as (como estimación de gravedad del SAHS) y
el riesgo de evento vascular16.
Consistencia. ¿Coinciden los resultados obtenidos endiversos estudios, realizadosen diversas poblaciones?
La mayoría de los estudios de casos y
controles, tal como se recoge en la excelen-
te revisión de Casado et al.14, tanto para la
roncopatía como para el SAHS, muestran
elevada prevalencia de eventos cerebrovas-
culares y el mismo signo de los estimadores
de riesgo. Bien es cierto que no existe aún
una revisión sistemática de la literatura, o un
metaanálisis, que contemple unos criterios
de selección y exclusión de trabajos, analice
la calidad de los mismos y finalmente ofrez-
ca un estimador conjunto del riesgo, aunque
en la tabla II se proporciona un resumen de
los estudios de calidad longitudinales obser-
vacionales de cohortes más representativos.
Plausibilidad biológica.Coherencia. El SAHS y el ictus, ¿tienen alguna relación fisiopatológica?
Existen diversos mecanismos fisiopato-
lógicos que podrían explicar el aumento de
frecuencia de ictus en los pacientes con
SAHS18,19. En la tabla III se resumen los más
43
Un factor de riesgo quedebemos tener presente
significativos. Entre ellos, es obvio que pue-
den establecerse interrelaciones y potencia-
ciones, con el resultado final de una mayor
propensión al evento vascular.
Otros parámetros: coherencia,evidencia experimental,analogía, especificidad
Está claro que el SAHS, al igual que
otros factores de riesgo vascular, forma par-
te de una red multicausal, aunque está por
verse si se asocia especialmente a determi-
nados subtipos de ictus (isquémicos, “he-
modinámicos”, ictus al despertar…)31. Por
analogía, en el otro gran órgano “diana” de
las enfermedades vasculares, el corazón,
existe una literatura similar, con estudios
fundamentalmente epidemiológicos, que
añaden conocimiento en la misma direc-
ción; esto es, un mayor riesgo cardio-
vascular en los sujetos con SAHS33. Respec-
to a las evidencias experimentales de que el
Tabla II. Resumen de estudios longitudinales de cohortes sobre riesgo de ictus en pacientes con SAHS
Autor, año
Peker, 200217
Marín, 200510
Yaggi. 200511
Artz, 200512
Muñoz, 200613
Tipo de evento
Ictus, IM, muerte cardiovascular
Eventos cardiovasculares fatales
Eventos cardiovasculares no fatales
Ictus o muerte
Ictus
Ictus isquémicos
Tiempo de seguimiento (años)
7
10
10
3,4
2,7
6
Riesgo (IC 95%)
7,7 (1,4-43,3)
2,9 (1,2-7,5)
3,2 (1,1-7,5)
3,3 (1,7-6,3)
3,1 (0,7-12,8)
2,5 (1,0-6,0)
N
182
235
1.022
1.189
394
IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio.
Tabla III. Mecanismos fisiopatológicos por los que el SAHS puede condicionar o deteriorar un ictus
Mecanismo fisiopatológico
> Hipoxia18
> Hipertensión20, 21
– Especialmente HTA refractarias y non-dippers22
> Arritmias
– Bloqueos auriculoventriculares23
– Fibrilación auricular24
> Otros trastornos respiratorios25
– Apneas centrales, Cheyne-Stokes26
> Embolismo paradójico– Foramen oval permeable
> Factores circulantes
– Factores proinflamatorios27
- Fibrinógeno, proteína C reactiva, IL 6, inhi-bidores de la activación del plasminógeno
– Disfunción endotelial, activación de plaquetas28
– Factores de la coagulación activados29
> Factores hemodinámicos
– Alteración del flujo sanguíneo cerebral30
– Alteración de la vasorreactividad31
44
Un factor de riesgo que debemostener presente: el síndrome...
tratamiento del SAHS lleve aparejada una
reducción del riesgo cerebrovascular o una
mejora en el pronóstico si se implementa en
fase hiperaguda del ictus, hasta la fecha no
ha habido ningún ensayo clínico que lo de-
muestre. Los problemas éticos de la asigna-
ción aleatoria de estos enfermos a recibir o
no tratamiento con CPAP son importantes.
Quizá la respuesta a esta cuestión (¿el trata-
miento con CPAP mejora el pronóstico del
ictus?), más que mediante ensayos clínicos
venga dada en el futuro por grandes estu-
dios epidemiológicos con un buen control
de variables y potenciales sesgos.
CONCLUSIONES
Tanto el SAHS como las enfermedades
cerebrovasculares son frecuentes, preveni-
bles y tratables. Existen suficientes eviden-
cias sobre importantes asociaciones entre
ambas (epidemiológicas, clínicas, fisiopato-
lógicas), hasta el punto de empezar a consi-
derar seriamente el SAHS como un factor de
riesgo independiente del ictus.
Son necesarios, no obstante, más estu-
dios tanto epidemiológicos, con grandes
poblaciones y sesgos bien controlados que
evalúen potenciales interacciones con
otros factores de riesgo y de confusión, co-
mo estudios básicos y experimentales para
aumentar los conocimientos sobre esta
relación SAHS-ictus.
Sin embargo, todo neurólogo puede ir
incorporando en su práctica el hábito de in-
terrogar y examinar al paciente con ictus so-
bre la existencia de un posible trastorno res-
piratorio del sueño. Probablemente la detec-
ción y el adecuado manejo del mismo redun-
de en un beneficio clínico para el paciente.
1. España en cifras. Salud. Instituto Nacional de Estadística. 2007.2. Medrano Albero MJ, Boix Martínez R, Cerrato Crespán E,
Ramírez Santa-Pau M. Incidencia y prevalencia de cardio-patía isquémica y enfermedad cerebrovascular en España:revisión sistemática de la literatura. Rev Esp Salud Pública.2006; 80: 5-15.
3. Durán Cantolla J, Mar J, De la Torre Muñecas G, Rubio Ara-mendi R, Guerra L. El síndrome de apneas-hipopneas du-rante el sueño en España. Disponibilidad de recursos parasu diagnóstico y tratamiento en los hospitales del Estadoespañol. Arch Bronconeumol. 2004; 40: 259-67.
4. Durán J, González Mangado N, Marín JM, Solans M, Zama-rrón C, Montserrat JM. Concepto, definición y epidemiolo-gía. Arch Bronconeumol. 2002; 38(Suppl. 3): 3-9.
5. Kiely JL, Delahunty C, Matthews S, McNicholas WT. Com-parison of a limited computerized diagnostic system(ResCare Autoset) with polysomnography in the diagnosisof obstructive sleep apnea syndrome. Eur Respir J. 1998; 9:2360-4.
6. Barbé F, Amilibia J, Capote F, Durán J, González-Mangado N,Jiménez A, et al. Diagnóstico del síndrome de apneas obs-tructivas durante el sueño. Informe de consenso del Áreade Insuficiencia Respiratoria y Trastornos del Sueño. ArchBronconeumol. 1995; 31: 460-2.
7. Montserrat JM, Amilibia J, Barbé F, Capote F, Durán J, Man-gado NG, et al. Grupo de Trabajo del Área de Insuficiencia
Respiratoria y Trastornos del Sueño. Tratamiento del sín-drome de las apneas-hipopneas durante el sueño. ArchBronconeumol. 1998; 34: 204-6.
8. Hill AB. The enviroment and disease: association or causa-tion. Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1965;58: 295-300.
9. Iranzo A, Santamaría J, Berenguer J, Sánchez M, Chamorro A.Prevalence and clinical importance of sleep apnea in the firstnight alter cerebral infarction. Neurology. 2002; 58: 911-6.
10. Marín JM, Carrizo S, Vicente E, Agustín AG. Long-term car-diovascular outcomes in men with obstructive sleep apno-ea-hypopnoea with or without treatment with continuouspositive airway pressure: an observational study. Lancet.2005; 365: 1046-53.
11. Yaggi KH, Concato J, Kernan W, Lichtman JH, Brass LM,Mohsenin V. Obstructive sleep apnea as a risk factor forstroke and death. N Engl J Med. 2005; 353: 2034-41.
12. Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Associationof sleep-disordered breathing and the occurrence of stro-ke. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1447-51.
13. Muñoz R, Durán-Cantolla J, Martínez-Vila E, Gallego-CullereJ, Rubio R, Aizpuru F et al. Severe Sleep Apnea and Risk ofIschemic Stroke in the Elderly. Stroke. 2006; 37: 2317-21.
14. Casado-Naranjo I, Ramírez-Moreno JM. Prevalencia de lostrastornos respiratorios del sueño en pacientes con enferme-dad cerebrovascular. Rev Neurol. 2005; 41(Suppl 3): S7-S12.
Bibliografía
15. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, NietoFJ, et al, for the Sleep Heart Health Study Research Group.Sleep-disordered Breathing and Cardiovascular DiseaseCross-sectional Results of the Sleep Heart Health Study.Am J Resp Crit Care Medicine. 2001; 163: 19-25.
16. Punjabi NM, Newman A, Young T. Resnick HE, Sanders M.Sleep-disordered Breathing and Cardiovascular Disease: AnOutcome-Based Definition of Hypopneas. AJRCCM (enprensa). Publicado el 14 de febrero de 2008 como doi:10.1164/rccm. 2007; 12-1884OC.
17. Peker Y, Hedner J, Norum E, Kraiczi H, Carlson J. Increasedincidence of cardiovascular disease in middle-aged menwith obstructive sleep apnea: a 7-year follow-up. Am JRespir Crit Care Med. 2002; 166: 159-65.
18. Eckert DJ, Malhotra A. Pathophisiology of adult obstructivesleep apnea. Proc Am Thorac Soc. 2008; 5: 144-53.
19. Culebras A. Cerebrovascular disease and the pathophysio-logy of obstructive sleep apnea. Curr Neurol Neurosci Rep.2007; 7:173-9.
20. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Sahar E, Samet JM, Redline S,et al. Association of sleep disordered breathing, sleep ap-nea, and hypertension in a large community-based study.JAMA. 2000; 283: 1829-36.
21. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective studyof the association between sleep-disordered breathing andhypertension. N Engl J Med. 2000; 342: 1378-84.
22. Sharabi Y, Dagan Y, Grossman E. Sleep apnea as a risk fac-tor for hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13: 359-4.
23. Guilleminault C, Connolly SC, Winkle RA. Cardiac arrhyth-mia and conduction disturbances during sleep in 400 pa-tients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol. 1983; 52:490-4.
24. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ,Davison DE, et al. Association of atrial fibrillation and obs-tructive sleep apnea. Circulation. 2004; 110: 364-7.
25. Naughton MT, Bradley TD. Sleep apnea in congestive heartfailure. Clin Chest Med. 1998, 19: 99-113.
26. Beelke M, Angeli S, Del Sette M, Gandolfo C, Cabano ME,Canovaro P, et al. Prevalence of patent foramen ovale insubjects with obstructive sleep apnea: a transcranialDoppler ultrasound study. Sleep Med. 2003; 4: 219-23.
27. Svatikova A, Wolk R, Magera MJ, Shamsuzzaman AS, PhilipsBG, Somers VK. Plasma homocysteine in obstructive sleepapnoea. Eur Heart J. 2004; 25: 1325-9.
28. Sanner BM, Konermann M, Tepel M, Groetz J, MummenhoffC, Kidek W. Platelet function in patients with obstructivesleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 2000; 16: 648-52.
29. Robinson GV, Pepperell JC, Segal HC, Davies RJ, Stradling JR.Circulating cardiovascular risk factors in obstructive sleepapnoea: data from randomised controlled trials. Thorax.2004; 59: 777-82.
30. Netzer N, Werner P, Jochums I, Lehmann M, Strohl KP. Bloodflow of the middle cerebral artery with sleep-disorderedbreathing. Correlation with obstructive hypopneas. Stroke.1998; 29: 87-93.
31. Jiménez PE, Coloma R, Segura T. Brain haemodynamics inobstructive sleep apnea síndrome. Rev Neurol. 2005;41(Suppl 3): S21-24.
32. Ozdemir O, Beletsky V, Hachinski V, Spence JD. Cerebrovascu-lar events on awakening, patent foramen ovale and obstruc-tive sleep apnea syndrome. J Neurol Sci. 2008 (en prensa).
33. McNicholas WT, Bonsigore MR, Management Committee of EUCOST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk fac-tor for cardiovascular disease: current evidence, basic mecha-nisms and research priorities. Eur Respir J. 2007; 29: 156-78.
45
Un factor de riesgo quedebemos tener presente
46
a incidencia del ictus en nuestros días es alta y probablemente así lo ha
sido a lo largo de los siglos. Si bien factores de riesgo implicados en es-
ta patología como la edad avanzada, la hipertensión arterial o la hiperli-
pemia son más característicos de nuestro tiempo que de periodos pa-
sados, descripciones sugerentes de enfermedad cerebrovascular en
personajes históricos están disponibles desde la antigüedad. En este
artículo intentamos proporcionar una visión del ictus a través de los dis-
tintos personajes que lo padecieron a lo largo de la historia, iniciando el
recorrido con vidas de santos y La Biblia y continuando por la Antigüe-
dad clásica y el Medioevo.
No están todos los que son y puede discutirse si son algunos de los
que están; valgan, en cualquier caso, estas páginas para despertar la
curiosidad del lector sobre esta particular “Neurología de la Historia”.
Hagiografía
Empecemos esta revisión en la hagiografía, disciplina de la historia
eclesiástica que estudia vida, leyendas y milagros de los santos. El mis-
ticismo de la Medicina medieval hizo que proliferasen los santos que
protegían distintas partes del organismo humano bajo cuya advocación
se solicitaba la curación de determinadas enfermedades. Así, San Aver-
tino se invocaba en el vértigo y la epilepsia o San Vito protegía de la dan-
zomanía, hoy claramente equiparable a la corea.
En esta interesante disciplina se localizan múltiples dolencias neu-
rológicas que cuentan con el patronazgo de algún santo, hasta el punto
de haber sido propuesto al respecto por el Dr. Antonio Martín-Araguz el
L
El ictus a lo largo de la HistoriaAntigua y Media. Una visión a través
de los personajes que lo padecieron
ÁNGEL L. GUERRERO PERAL
Servicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario de Valladolid
JUAN JOSÉ RUIZ EZQUERRO
Servicio de NeurologíaHospital Virgen de la Concha. Zamora
Un poco de Historia
47
Un poco de Historia
término “neurohagiografía”1. Como podía
sospecharse antes de iniciar la correspon-
diente revisión, las enfermedades neurológi-
cas más sorprendentes para el profano por
su carácter paroxístico, sintomatología de
difícil explicación y rápida recuperación, co-
mo son la epilepsia y las cefaleas, son las
más representadas en el santoral.
Enfermedades como el ictus, en las que
el desenlace fatal en muchas épocas históri-
cas no era infrecuente, han “animado” menos
el santoral. En cualquier caso, las parálisis es-
tán representadas por la advocación de San
Cataldo, San Simeón el Estilita, San Mauro o
San Osmundo1. Por poner un ejemplo, éste
último, capellán de Guillermo el Conquistador
y obispo de Salisbury, curó a un mendigo he-
mipléjico llamado Simón1. Invocados, más en
concreto, en el ictus son San Andrés Avelino,
San Leonardo o San Wolfgang1,2.
Detengámonos en la figura de San An-
drés Avelino, napolitano nacido en 1521, des-
tacado predicador y reformador de conven-
tos en Lombardía. A la edad de 85 años, tras
levantarse de mañana como de costumbre y
revestirse en la sacristía, un hermano apre-
ció aumento de su dificultad para caminar. Al
ir a comenzar la celebración de la Santa Mi-
sa cayó tras inclinarse hacia su derecha,
siendo incapaz de formular palabra alguna, si
bien comprendía lo que se le decía. Tras este
cuadro compatible con un ictus hemisférico
izquierdo falleció al cabo de pocas horas.
La Biblia
Las referencias a la enfermedad en La Bi-
blia son generalmente de carácter metafórico y
simbólico. En contadas ocasiones la referencia
incluye datos que permiten alguna aproxima-
ción diagnóstica aunque sea presuntiva.
En el Antiguo Testamento (AT) se relacio-
nan algunas enfermedades que podrían inter-
pretarse, a la luz de nuestros conocimientos,
como relacionadas con la patología vascular
cerebral. El episodio del castigo de Jeroboam,
el del hijo de la sunamita del ciclo de los mila-
gros de Eliseo y la enfermedad de Alcimo, cons-
tituyen las referencias a posibles ictus en el AT.
Igual de escasas son las referencias en
el Nuevo Testamento (NT), limitándose a las
relaciones del milagro de Jesús de la “Cura-
ción del hombre de la mano seca” y al más
que dudoso episodio denominado por algu-
nos historiadores “La afasia de Zacarías”.
También podemos encontrar algunas
referencias en los escritos extracanónicos,
los denominados “evangelios apócrifos”, que
reproducen, con ligeras variantes, los reco-
gidos en el Nuevo Testamento canónico.
El ictus en el AntiguoTestamento
La monoplejia braquial de Jeroboam
El episodio, recogido en el “Libro Prime-
ro de los Reyes” (Rey I; 13: 4-6) relata el mo-
mento en que el enviado de Yahvéh recrimi-
na a Jeroboam que quema incienso ante el
altar de Betel:
“Y como el rey Jeroboam oyó la palabra
del varón de Dios, que había clamado contra
el altar de Beth-el, extendiendo su mano
desde el altar, dijo: ¡Prendedle! Mas la mano
que había extendido contra él, se le secó,
que no la pudo tornar á sí”. Rey. I, 13:4.
El altar se rompió y se esparcieron las
cenizas, tal como había anunciado el envia-
do de Yahvéh.
“Entonces respondiendo el rey, dijo al
varón de Dios: Te pido que ruegues á la faz
de Jehová tu Dios, y ora por mí, que mi mano
me sea restituída.Y el varón de Dios oró á la
faz de Jehová, y la mano del rey se le recu-
peró y tornóse como antes”. Rey I, 13:6.
48
El ictus a lo largo de laHistoria Antigua y Media...
Hemos de interpretar el sentido simbó-
lico del término “secar” como quedar muer-
to, sin función, paralizado. El indudable ca-
rácter agudo y transitorio del cuadro evoca
una etiología vascular y no parece arriesgado
suponer el diagnóstico de accidente isquémi-
co transitorio (AIT) para el mismo. La denomi-
nación “la mano seca”, que hemos interpre-
tado como parálisis braquial (en algunas ver-
siones de La Biblia se hace extensivo a todo
el brazo), se recoge con igual terminología en
los escritos neotestamentarios. Este episodio
aparece magníficamente representado en el
cuadro de Fragonard (1752), en el que vemos
a Jeroboam asustado ante el enviado de
Yahvéh con su brazo derecho paralizado y
sostenido por uno de sus acólitos.
La hemorragia subaracnoidea (¿?) del hijo de la sunamita
El relato está recogido en el “Libro Se-
gundo de los Reyes” (Rey. II; 4: 18-20). Perte-
nece al ciclo de los milagros de Eliseo. La con-
cepción del niño y su curación y la resurrec-
ción posterior forman parte de este ciclo.
“Y como el niño fue grande, aconteció
que un día salió á su padre, á los segadores.
Y dijo á su padre: ¡Mi cabeza, mi cabeza! Y él
dijo á un criado: Llévalo á su madre. Y ha-
biéndole él tomado, y traídolo á su madre,
estuvo sentado sobre sus rodillas hasta me-
dio día, y murióse”. Rey II, 4.18-20.
El cuadro clínico en un adolescente, de
cefalea brusca e intensa, con más que pro-
bable pérdida de conocimiento, que le lleva
a la muerte en unas horas, aun susceptible
de otras interpretaciones, es sugerente de
una hemorragia subaracnoidea.
El ictus de Alcimo
El episodio aparece relatado en el “Li-
bro Primero de los Macabeos” (Macab. I;
9:55-56). Es uno de los pocos relatos en que
las referencias permiten un análisis clínico.
Alcimo destruyó el muro interior del atrio
del Lugar Santo, la obra de los profetas y...
“Cuando en aquel tiempo sufrió Alcimo
un ataque y su obra quedó paralizada. Se le
obstruyó la boca y se le quedó paralizada,
de suerte que no le fue posible ya pronun-
ciar palabra ni dar disposiciones en lo tocan-
te a su casa”. Mac I, 9.55.
Las diversas traducciones de La Biblia
utilizan el término “ataque”, ya de por sí bas-
tante elocuente y relacionado, incluso eti-
mológicamente, con la patología que nos
ocupa. Además, el texto refiere que su “obra”
quedó paralizada. Por “obra” debemos enten-
der su cuerpo, su capacidad de actuación, su
capacidad para moverse, en definitiva. La re-
ferencia a la obstrucción y parálisis de la bo-
ca junto con el texto siguiente aluden, indu-
dablemente, a una parálisis facial y una afa-
sia, al menos, motora. No parece por tanto
inadecuado el epígrafe que titula este aparta-
do ni la asunción de que Alcimo sufrió un
ictus de la cerebral media izquierda.
El ictus en el Nuevo Testamento
Las referencias médicas en el Nuevo Tes-
tamento se relacionan siempre con los mila-
gros de Jesús recogidos en los Evangelios y,
posteriormente con los realizados por los
Apóstoles, herederos de la capacidad tau-
matúrgica de su maestro, recogidos funda-
mentalmente en Hechos de los Apóstoles y
en alguna Epístola.
De los numerosos milagros realizados
por Jesucristo, se recogen referencias indivi-
dualizadas sobre 37 casos, muchos de ellos
relacionados con la Neurología: curación de
paralíticos, ciegos, mudos, endemoniados o
posesos. Con el tema que nos ocupa sólo se
relaciona el milagro de la curación del hom-
bre con la mano paralizada, recogido en los
Evangelios de Mateo, Marcos y Lucas, pero
no en el de Juan. El Evangelio extracanónico
de Taciano también recoge el episodio sin
ninguna variación en el contenido.
Curación del hombre de la mano paralizada
El episodio está recogido en Mateo 12:9-
13, Marcos 3:1-6 y Lucas 6:6-11 y en Taciano
cap. LXIX. El texto de Mateo relata la escena:
“Y he aquí había allí uno que tenía una
mano seca: y le preguntaron, diciendo: ¿Es
lícito curar en sábado? por acusarle.
Y Él les dijo: ¿Qué hombre habrá de vo-
sotros, que tenga una oveja, y si cayere ésta
en una fosa en sábado, no le eche mano, y
la levante?
Pues ¿cuánto más vale un hombre que
una oveja? Así que, lícito es en los sábados
hacer bien.
Entonces dijo á aquel hombre: extiende
tu mano.Y Él la extendió, y fue restituída sa-
na como la otra”.
Mateo y Lucas hablan del hombre que
tenía la mano seca al igual que Taciano, utili-
zando la terminología veterotestamentaria
que veíamos en relación con Jeroboam,
mientras que Marcos habla de mano paraliza-
da. Lucas y Taciano hacen referencia a que la
mano paralizada era la derecha, mientras que
Mateo y Marcos no señalan la mano afecta-
da. En las numerosas representaciones artís-
ticas que reproducen la escena se muestra a
un personaje que con la mano sana levanta el
brazo paralizado y lo presenta a Jesús.
La interpretación, desde el punto de
vista neurológico, es similar a la del caso de
Jeroboam, si bien en éste no contamos con
referencias cronológicas y desconocemos la
duración y la forma de instauración de la pa-
rálisis. Otras posibilidades diagnósticas, que
van desde la parálisis radial hasta la afecta-
ción del plexo braquial, son posibles.
La afasia (¿?) de Zacarías
Con este epígrafe denominan algunos
historiadores, evidentemente neurohistoria-
dores, (otros se refieren a él como “La mudez
de Zacarías”), el episodio relacionado con la
incredulidad de Zacarías ante el anuncio, por
parte de Gabriel, de que Isabel concebiría un
hijo, Juan el Bautista. Este relato sólo aparece
recogido en el Evangelio de Lucas (Lc 1: 18-22
y Lc 1:62-64) y en el texto extracanónico de
Taciano (Taciano cap. II y IV).
“Y dijo Zacarías al ángel: ¿En qué cono-
ceré esto? porque yo soy viejo, y mi mujer
avanzada en días.
Y respondiendo el ángel le dijo: Yo soy Ga-
briel, que estoy delante de Dios; y soy enviado
a hablarte, y á darte estas buenas nuevas.
Y he aquí estarás mudo y no podrás
hablar, hasta el día que esto sea hecho, por
cuanto no creíste á mis palabras, las cuales
se cumplirán á su tiempo.
Y el pueblo estaba esperando á Zaca-
rías, y se maravillaban de que Él se detuvie-
se en el templo.
Y saliendo, no les podía hablar: y enten-
dieron que había visto visión en el templo: y
Él les hablaba por señas, y quedó mudo”. Lc
1:18-22.
“Y hablaron por señas á su padre, có-
mo le quería llamar.
Y demandando la tablilla, escribió, di-
ciendo: Juan es su nombre.Y todos se mara-
villaron.
Y luego fue abierta su boca y su lengua,
y habló bendiciendo a Dios”. Lc 1: 62-64.
Las diferentes versiones de La Biblia ha-
blan de mudez, pero sería ilusorio pretender
que se refiriesen a un término tan específico
y poco común como afasia, aun en las ver-
siones más modernas. Podemos considerar
incluido, y así ha sido durante siglos, en el
término “mudez” los trastornos afásicos
expresivos, al igual que en un sentido amplio
49
Un poco de Historia
50
El ictus a lo largo de laHistoria Antigua y Media...
podemos incluir, desde el punto de vista ge-
neral y coloquial, los trastornos de la com-
prensión dentro de la sordera. La ausencia de
otros datos, la conservación del lenguaje
gestual y de la escritura no excluyen la posi-
bilidad de que se tratase de una afasia expre-
siva pura, una afemia, una apraxia pura del
lenguaje o una afasia motora transcortical.
La enfermedad en La Biblia es utilizada
generalmente como una demostración del
poder de Yahvéh. En el Antiguo Testamento
es Yahvéh quien provoca la enfermedad co-
mo castigo o como prueba, mientras que en
el Nuevo Testamento, generalmente, la en-
fermedad es producida por el demonio y el
poder de Dios se manifiesta a través de Je-
sús, curándola. No obstante, tanto en uno
como en otro encontramos ambas varian-
tes: la enfermedad como castigo divino en
los casos de Jeroboam y Alcimo (AT) y como
castigo-prueba en el caso de Zacarías (NT) o
la curación como manifestación del poder
divino en todos los casos comentados, ex-
cepto en el de Alcimo.
La Antigüedad clásica
En la Antigüedad, como luego ocurrirá
en la Edad Media, el término “apoplejía” es
repetidamente empleado por los historiado-
res como causa de muerte de determinados
personajes; en cualquier caso, en aquel
tiempo no era un término siempre equipara-
ble a la enfermedad cerebrovascular. Es ne-
cesario, cuando disponemos de ellas, revisar
las descripciones concretas en cada caso.
Comencemos con el Helenismo. Dada
la amplitud del debate aún abierto, dejemos
para mejor ocasión la posible causa neuro-
lógica de la muerte de Alejandro Magno. En
cualquier caso, valga esta cita para excitar la
curiosidad del lector.
Más información tenemos acerca de
Atalo I Soter (241-197 a.c.), Rey de Pérga-
mo, vencedor de los Gálatas, impulsor de
gran número de obras públicas en la ciudad
de Pérgamo, entre ellas el famoso altar de
Zeus y la biblioteca. Murió en el 197 a.c. a la
edad de 72 años, meses después de haber
sufrido un ictus.
Una reciente, bien documentada y ori-
ginal publicación revisa la significación en la
Antigüedad del término “apoplejía”, a propó-
sito de cinco emperadores romanos en los
que los historiadores reseñan el padeci-
miento de esta enfermedad3.
Empecemos con el gran emperador Tra-
jano (53-117). El historiador Dion Casio nos
cuenta que sufrió de apoplejía; sin embargo,
la describe como fatiga, debilidad y edemas
progresivos que le terminan llevando a la
muerte. En la Grecia clásica “apoplejía” se
usa en ocasiones con esta acepción, si bien
a un médico contemporáneo la descripción
proporcionada de este ilustre paciente le su-
giere más una cardiopatía o nefropatía que
una enfermedad cerebrovascular.
Sigamos con el famoso Cómodo (161-
192). Este polémico emperador, muy mal tra-
tado por la historiografía posterior, murió du-
rante un entrenamiento con un gladiador (no
demasiado diferente, aunque seguramente
con menos público y emoción que en la esce-
na de la película Gladiator en la que muere a
manos del “hispano” Russell Crowe). La ma-
yoría de los historiadores tuvieron claro que
la muerte fue traumática e identificaron a su
entrenador como el ejecutor de una comple-
ja conspiración. Sin embargo, los conspirado-
res, en un principio, y probablemente temero-
sos de la reacción del pueblo y el senado ro-
manos, extendieron el rumor de que Cómodo
murió como consecuencia de una apoplejía.
Esta explicación, que podría corresponder a
un ictus embólico o hemorrágico, se utilizaba
en la época asociada a fallecimientos ocurri-
dos durante actividades físicas.
Pasemos a Constancio II (317-361), uno
de los primeros cristianos que ocupó el car-
go de emperador. Falleció de forma aguda e
inesperada mientras se dirigía a Asia Menor
a combatir a un sobrino rebelde. En su lecho
de muerte, contra toda lógica aparente,
nombró sucesor a este sobrino, al que luego
la historia conoció como Juliano “el Após-
tata”. El primer historiador que recoge el
acontecimiento, Amiano Marcelino, nos des-
cribe claramente que Constancio presentó
un cuadro progresivo de fiebre, edemas
generalizados e insuficiencia respiratoria
que le llevó a la muerte en unos días. Indica
Amiano que la decisión sucesoria la toma en
un momento de lucidez. Historiadores cris-
tianos posteriores, sin aportar nuevas des-
cripciones, no dan crédito al pagano Amiano
y mantienen que el emperador falleció co-
mo consecuencia de una apoplejía que in-
terfirió con su buen discernimiento. Aquí, y
sin entrar en la razón que llevó al emperador
cristiano a elegir como sucesor a Juliano “el
Apóstata”, siguiendo a Amiano, y careciendo
de descripciones adicionales, no podemos
aventurar el ictus como causa de la muerte
de Constancio II.
Valentiniano I (321-375) llevó a cabo,
junto a su hermano Valente, el primer repar-
to efectivo del Imperio, separando Oriente
de Occidente. La historiografía ha transmiti-
do de él la imagen de emperador brutal y
despótico. Murió de forma aguda el 17 de
noviembre del año 375, a los 54 años, duran-
te unas duras negociaciones con tribus bár-
baras. Varios historiadores, sin aportar des-
cripciones concretas, indican la apoplejía
como causa de la muerte y la relacionan con
la tensión de la negociación. Es de nuevo
Amiano Marcelino quien nos proporciona
una descripción del episodio. Valentiniano
se sintió súbitamente enfermo y presentó
fiebre alta, vasoconstricción generalizada
(varios médicos fueron incapaces de practi-
carle una sangría) y, sin alteraciones moto-
ras o del lenguaje, posteriormente convul-
siones generalizadas, llegando finalmente a
una situación de insuficiencia ventilatoria y
livideces generalizadas que dio paso a la
muerte3,4. Se nos ocurren varias posibilida-
des diagnósticas, pero entre ellas, cierta-
mente, no está el ictus.
Para finalizar este recorrido por Roma,
analicemos el caso del emperador que con
mayor probabilidad falleció como conse-
cuencia de un ictus: Lucio Vero (130-169) go-
bernó Roma en uno de los periodos más bri-
llantes de su historia junto a su hermano
adoptivo Marco Aurelio. Viajando durante el
invierno por el norte de Italia sufrió de forma
aguda un cuadro en el que se señala como
síntoma cardinal una afectación en el lengua-
je. Fue trasladado a una ciudad grande y con
comodidades y los médicos de la corte le tra-
taron, pese a lo cual falleció a los tres días.
Curiosamente, los textos hipocráticos mar-
caban este punto como momento clave en la
evolución de las apoplejías, de modo similar
a como se hace en nuestra práctica médica.
La Edad Media
En esta época histórica se sitúa una de
las más interesantes descripciones referen-
tes a la “Neurología de la Historia” publica-
das en lengua española en los últimos años5.
En ella, los doctores Arjona-Castro y Arjona
recogen, de una forma a la vez científica-
mente rigurosa y literariamente atractiva, la
enfermedad y muerte de Al-Hakam II (915-
976), el segundo califa de la España musul-
mana. Este poderoso y atractivo personaje,
que convirtió Córdoba, la capital de sus
dominios, en el centro del saber occidental,
era persona pícnica y pletórica, amen de
sedentaria en su constante dedicación a la
lectura y oración. Ello le confería, sin duda,
un importante riesgo vascular. Según el cro-
nista árabe Al-Razi, el califa sufrió, a la edad
de 59 años, un primer episodio de alfeliche o
hemiplejia, del que tardó en recuperarse
alrededor de mes y medio, tras lo cual apa-
reció de nuevo públicamente ante sus súbdi-
51
Un poco de Historia
52
El ictus a lo largo de laHistoria Antigua y Media...
tos. Si bien la recuperación parecía comple-
ta, el prudente califa tuvo buen cuidado en
asegurarse de que su hijo de 11 años presta-
se juramento de fidelidad como sucesor del
califato. Tras este primer evento, Al-Hakam II,
aconsejado por sus médicos y para evitar la
fría influencia de la sierra, decidió cambiar su
residencia del palacio de Madinat-al-Zahara,
al alcázar de Córdoba. Veinte meses después
de este primer episodio, el califa presentó un
nuevo ictus como consecuencia del cual
falleció a la edad de 61 años.
Otra descripción disponible de esta
época es la correspondiente a la leyenda,
según la cual Sancho III el Mayor, rey de
Pamplona, buscando dar caza a un jabalí,
profanó la cripta de San Antolín en la ciudad
de Palencia. Sufrió allí de forma brusca una
monoplejia de la extremidad superior dere-
cha, de la que se recuperó rápidamente tras
postrarse, arrepentido, a orar ante el santo.
El Rey Sancho contaba, en este momento,
unos 42 años. Tras este suceso, y buscando
reafirmarse en su arrepentimiento, mandó
iniciar las obras de lo que tiempo después
sería la catedral de Palencia, así como dotar
de bienes y privilegios a la antigua pero
abandonada diócesis. Dentro de la enorme
riqueza artística que alberga la catedral de
Palencia, se recogen varias interesantes
representaciones de la monoplejia flácida
que presentó Sancho III. Se propone, en el
diagnóstico diferencial, que el rey pudo pre-
sentar un accidente isquémico transitorio,
probablemente cardioembólico. En cual-
quier caso, las circunstancias traumáticas y
místicas que se dieron en el evento no per-
miten descartar su naturaleza histérica6.
Las vidas de santos medievales nos
proporcionan también interesantes descrip-
ciones nosológicas. Valga como ejemplo, en
la Vida de los Padres Predicadores, de Ge-
rardo Fachet, valioso documento de la pri-
mitiva hagiografía dominica, el caso de la
monja de Trípoli María de Bellamonte, que
presentó un cuadro de debilidad y dolor en
una extremidad inferior, quizá en relación
con un ictus capsulotalámico7.
Para terminar esta revisión, tres empe-
radores bizantinos, Alejandro (rey de 912 a
913), Miguel IX Paleólogo (de 1295 a 1320) y
Manuel II Paleólogo (1391-1425), además del
sultán turco Mehmet I (de 1413 a 1421), fa-
llecieron según distintos historiadores como
consecuencia de un ictus3.
Conclusión
Con estas páginas hemos buscado, ade-
más de entretener al lector habituado a la
atención de la enfermedad cerebrovascular
aguda, despertar su curiosidad acerca de la
Historia y la posibilidad que nos ofrece de ha-
llar descripciones clínicas de no poco valor.
1. Martín A, Fernández Armayor V, Moreno JM, Bustamante C.Neurohagiografía. Lamberto Caesaraugustanus “el cefaló-foro”. ¿Patrono de la neurología española? Neurología.2002; 17(8): 418-28.
2. Moog FP, Karenberg A. Saints as protectors against fallingsickness. Early Sci Med. 2003; 8(3): 196-209.
3. Moog FP, Karemberg A. Roman emperors suffering from apo-plexy: the medical and historical significance of clasical lite-rary sources. Journal of Medical Biography. 2004; 12: 43-50.
4. Moog FP, Koog FP, Karenberg A. The death of emperor Va-
lentine I in the descriptions of Ammianus Marcellinus andother authors. Wurzbg Medizinhist Mitt. 2003; 22: 113-4.
5. Arjona-Castro A, Arjona A. Un accidente cerebrovascular,causa de la muerte del califa Al-Hakam II. Neurología. 1997;12(2): 78-81.
6. Guerrero AL. Un legendario evento neurológico en la refunda-ción de la diócesis de Palencia. Neurología. 2004; 19(7): 386-8.
7. Guerrero Peral AL. Patología neurológica en el proceso decanonización de Santo Domingo de Guzmán. Rev Neurol.2007; 44: 181-3.
Bibliografía