nuevos horizontes en la terapia individualizada

Nuevos horizontes en la terapia individualizada

12 MONOGRAFÍAS DE FARMACIA HOSPITALARIA Nº 1 MAC-MACS-ES-0003-2 03/2021

NUEVOS HORIZONTES PROFESIONALES 13


14 MONOGRAFÍAS DE FARMACIA HOSPITALARIA Nº 1

Introducción

La “medicina personalizada” representa un cambio conceptual en la farmacoterapia, se-gún el cual el perfi l genético de un individuo determinará el fármaco apropiado o la dosis que debe recibir. En la actualidad, la medici-na está abordando este reto con diferentes tecnologías genómicas. En este sentido, la incorporación de la farmacogenética puede conducir a una mejor comprensión de las di-ferencias interindividuales en la efi cacia y en los efectos adversos de los medicamentos, y puede aumentar los benefi cios y reducir los riesgos individualmente.

La farmacogenética puede defi nirse como el estudio de los factores genéticos que afec-tan a la respuesta a un fármaco y a su posible toxicidad. Existe un considerable solapamien-to entre la farmacogenética y la más reciente disciplina denominada farmacogenómica, la cual puede describirse como la aplicación de todo el genoma a la farmacogenética, que tradicionalmente se ha centrado en los efectos de un solo gen. La farmacogenómi-ca también puede extenderse al desarrollo de nuevos fármacos mediante información

genómica previa, como es el caso del recien-temente aprobado ivacaftor para la fi brosis quística1. Como los términos farmacogenéti-ca y farmacogenómica suelen intercambiar-se en la literatura, en la presente revisión se utilizará el “farmacogenética” para referirse a ejemplos tanto genómicos como genéticos.

Las bases genéticas de la variación interindi-vidual en la respuesta a los fármacos se han estudiado ampliamente en los últimos 50 años2. En la actualidad se reconoce que to-dos los genes del ser humano están sujetos a gran número de polimorfi smos genéticos, los cuales pueden dar lugar a importantes cambios de funcionalidad. Un polimorfi smo genético se defi ne por su frecuencia de apari-ción en una misma población, con más de un alelo o marcador genético en el mismo locus, de tal forma que el alelo menos frecuente se da con una frecuencia mayor del 1%, y las va-riaciones con frecuencias menores se consi-deran como mutaciones puntuales.

Aunque muchos polimorfi smos no tienen efectos funcionalmente signifi cativos, los


pel clave de la epigenética en el mecanismo de acción de los fármacos en general, y de la necesidad de profundizar en los efectos epigenéticos que pueden ejercer distintos componentes de la dieta y que son potencial-mente curativos. Existen también cuestiones relevantes acerca de qué marcadores gené-ticos deberían emplearse para asegurar un benefi cio sobre la población general. Igual-mente, es importante establecer la relación entre factores genéticos y no genéticos, en particular las interacciones de los fármacos, así como un apropiado y validado algoritmo de dosifi cación basado en pruebas farma-cogenéticas para su uso en clínica. En este sentido cabe destacar la excelente labor que en los últimos años están realizando numero-sas sociedades y consorcios científi cos a tra-vés de la base de datos de farmacogenética PharmGKB (http://www.pharmgkb.org/). Hoy día Pharm GKB es una plataforma de referen-cia en la farmacogenética, y trata de reunir toda aquella información científi ca tanto bá-sica como clínica para crear documentos de consenso de implementación clínica sobre farmacogenética. Incluye información de fi -chas técnicas aprobadas por la Food and Drug Administration de Estados Unidos con datos de farmacogenética, tests farmacogenéticos validados y disponibles comercialmente para la aplicación clínica de la farmacogenética, así como guías de dosifi cación e implementación farmacogenética a través del consorcio de implementación clínica de farmacogenética (CPIC, Clinical Pharmacogenetics Implementa-tion Consortium), que son previamente some-tidas a evaluación por la comunidad científi ca y publicadas en la revista Clinical Pharmaco-logy & Therapeutics. Así pues, PharmGKB cla-sifi ca la evidencia científi ca farmacogenética en cuatro niveles:1A, estudios de asociación positivos variante/efecto, reproducidos, con p signifi cativa, de fuerte efecto e implanta-

que resultan en alteraciones de la expresión o de la actividad del producto del gen son los que en general se estudian en farmacogené-tica. La mayoría de los actuales estudios far-macogenéticos se centran en la respuesta o la toxicidad en individuos independientes en lugar de en sujetos relacionados por paren-tesco familiar. Esto signifi ca que la mayoría de las variantes genéticas examinadas se en-cuentran con una frecuencia mayor del 1%, en lugar de en variantes raras, como es el caso de los tradicionales estudios genéticos efec-tuados en enfermedades raras monogénicas. El proyecto HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), así como otras aproximacio-nes, por ejemplo los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, Genome-wide association study; véase http://www.genome.gov/gwastudies/ como consulta de todos los GWAS realizados hasta la fecha), han permiti-do la identifi cación de un número de factores genéticos nuevos que afectan a la susceptibi-lidad a diferentes enfermedades. Estos avan-ces también han sido importantes en el área de la farmacogenética, aunque gran parte de nuestro conocimiento sobre los polimor-fi smos que afectan a la respuesta al fárma-co son anteriores. Esto se debe, al menos en parte, al hecho de que en los años 1980-1990 los estudios de clonación permitieron reali-zar correlaciones de fenotipo-genotipo en la respuesta a los fármacos.

Sin embargo, persiste todavía un importan-te debate sobre la calidad, la cantidad y el tipo de evidencia necesaria para aplicar di-cho conocimiento a la práctica clínica. En la actualidad la epigenética está cobrando cada vez más relevancia, pero aún queda mucho camino de conocimiento por recorrer en este campo. Aunque la mayor parte de los estudios epigenéticos se han realizado en el cáncer, los expertos son conscientes del pa-

MONOGRAFÍAS DE FARMACIA HOSPITALARIA Nº 1



do en guías de dosifi cación; 1B: igual que 1A pero no implantado; 2A: estudios de asocia-ción positivos con algún estudio negativo, re-producidos y bien documentados; 2B: igual a 2A pero no bien documentado; 3: asociación positiva en un único estudio no reproducido, o en varios sin signifi cación clara; 4: informe de casos3. En la Tabla 1 se muestra una clasi-fi cación representativa del nivel de evidencia

farmacogenética disponible para diferentes fármacos según PharmGKB.

La presente monografía se centra en la re-ciente información de aplicación clínica farmacogenética relevante por grupos te-rapéuticos como principio de la medicina personalizada.

NUEVOS HORIZONTES PROFESIONALES 17NUEVOS HORIZONTES PROFESIONALES

Tabla 1.

Principales ejemplos de evidencia científi ca en la aplicación de la farmacogenética. Datos extraídos de PharmGKB (http://www.pharmgkb.org/).

Fármaco Gen Fenotipo Nivel de evidencia

Warfarina/acenocumarol VKORC/CYP2C9 Dosifi cación 1A/1B

Clopidogrel CYP2C19 Efi cacia 1A

Interferón pegilado IL-28B Efi cacia 1A

Abacavir HLA-B*5701 Toxicidad 1A

Alopurinol HLA-B*58:01 Toxicidad 1A

Mercaptopurina/azatioprina TPMT Toxicidad/dosifi cación 1A

Simvastatina SLCO1B1 Toxicidad/dosifi cación 1A

Irinotecán UGT1A1 Toxicidad/dosifi cación 3

5-FU/ Capecitabina DPYD/ TYMS Toxicidad/ dosifi cación 1B

Metotrexato MTHFR Toxicidad/ dosifi cación 1B

Tacrolimus CYP3A5 Relación dosis/ concentración plasmática 1B

Maraviroc CCR5/gp120 Efi cacia 1A

Tamoxifeno CYP2D6 Efi cacia 2A

Metoprolol CYP2D6 Efi cacia/dosifi cación 3

Ivacaftor CFTR Efi cacia 1A

Codeína CYP2D6 Toxicidad/efi cacia 1A

Cetuximab KRAS Efi cacia 1A

Panitumumab KRAS Efi cacia 1A

Crizotinib EML4-ALK Efi cacia 1A

Erlotinib/gefi tinib EGFR Efi cacia 1A

Imatinib ABL1, BCR, FIP1L1, KIT, PDGFRB Efi cacia 1A

Dasatinib ABL1, BCR Efi cacia 1A

Nilotinib UGT1A1 Toxicidad/efi cacia 3

Trastuzumab, pertuzumab y lapatinib HER2 Efi cacia 1A

Vemurafenib BRAF Efi cacia 1A

Tabla 1.

Principales ejemplos



Quizás el mejor ejemplo de medicina perso-nalizada para los distintos agentes immuno-supresores sea el de las mercaptopurinas. La azatioprina se utiliza como inmunosupresor en diferentes enfermedades autoinmuni-tarias e infl amatorias, como la enfermedad infl amatoria intestinal. Una proporción de pacientes (~1 de 178 a 1 de 3.736) con dos alelos (homocigoto) nulos del gen TPMT de-sarrolla, en ~100% de los casos, una mielosu-presión severa. Los pacientes heterocigotos presentan una alta probabilidad de mielosu-presión, mientras que aquellos con el genoti-po natural de TPMT tienen una baja probabi-lidad de desarrollar mielosupresión. En este sentido, las Guías de Implementación Clínica de Farmacogenética han desarrollado recien-temente un documento de consenso para la dosifi cación de tiopurinas basado en el ge-notipado de TPMT (se recomienda consultar referencia4,5).

Otro ejemplo a considerar es el del uso de

sulfonilureas, como la glibenclamida, en la

diabetes mellitus neonatal o la diabetes in-

fantil (MODY, Maturity Onset Diabetes of the

Young). Una proporción de estos pacientes

presenta una mutación en el gen KCNJ11

(Glu23Lys), el cual codifi ca para los canales

de K+ dependientes de ATP que regulan la

secreción de insulina. Los pacientes con esta

mutación presentan el canal de K+ perma-

nentemente abierto con independencia de la

cantidad de ATP, por lo que la liberación de

insulina se ve reducida. Estos pacientes eran

tratados con insulina. Sin embargo, ya que las

sulfonilureas, como la glibenclamida, actúan

por un mecanismo independiente del ATP

para cerrar los canales de K+, estos pacientes

pueden benefi ciarse del tratamiento con sul-

fonilureas con un mejor control de la gluce-

mia que con insulina6.

Medicina personalizada en las enfermedades autoinmunitarias


Sin duda, una de las enfermedades autoin-

munitarias con mayor número de estudios

dedicados a la farmacogenética es la artritis

reumatoide, aunque los resultados obteni-

dos no permiten hoy día una aplicación clíni-

ca clara. En este sentido, la farmacogenética

del metotrexato se ha evaluado en numero-

sos estudios, con resultados contradictorios.

Tal es el caso de los polimorfi smos MTHFR,

DHFR y TYMS, así como el de otros asocia-

dos a su biodisponibilidad7-9.Como alternati-

va, la aplicación de algoritmos combinados

con parámetros clínicos y genéticos ha sido

evaluada recientemente por Wessels et al.10.

En este modelo se tienen en cuenta el sexo,

la situación del factor reumatoide, el DAS28,

el hábito tabáquico y el estado polimórfi co

de los genes MTHFD1, AMPD1, ITPA y ATIC,

y se establece una puntuación de 0 a 11,5

según la cual aquellos pacientes con una

puntuación menor o igual de 3,5 tienen una

probabilidad de buena respuesta del 95%, y

aquellos con una puntuación mayor d 6 tie-

nen un 86% de probabilidades de mala res-puesta10-12.

En cuanto a la farmacogenética de los fár-macos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), existe abundante literatura, pero como en el caso anterior con algunos datos contradictorios y con una sig-nifi cación estadística débil. Estos resultados obedecen a la complejidad de la enfermedad infl amatoria, poligénica y con múltiples feno-tipos, que difi culta la identifi cación de mar-cadores genéticos específi cos8,13-15. Entre los diferentes polimorfi smos asociados con la respuesta a los anti-TNF destacan los situa-dos en la región promotora del gen TNF16,17, así como otros localizados en los genes FC-GR3A, PTPRC18 y PDE3A-SLCO1C1, entre otros19. Sin embargo, un GWAS reciente20 ha determinado un polimorfi smo rs6427528 en el gen CD84 como el primer predictor fi able de respuesta al etanercept (p = 8 × 10-8), lo cual sienta las bases para la futura terapia in-dividualizada con los anti-TNF.



Actualmente se dispone de información farmacogenética del tacrolimus, el ácido micofenólico/micofenolato de mofetilo, la ciclosporina, el sirolimus y el everolimus21. Sin embargo, sólo existen evidencias clínicas derivadas de un ensayo clínico aleatorizado para el tacrolimus en el trasplante renal22, en el cual el genotipado de CYP3A5 se ha mostrado útil en la elección de las primeras pautas posológicas como ayuda relevante para alcanzar de forma precoz concentra-ciones sanguíneas dentro del intervalo te-rapéutico. No obstante, dicha estrategia de genotipado no se ha relacionado con una reducción de episodios libres de rechazo al injerto23. El tacrolimus se metaboliza por vía CYP450, en concreto por las familias CYP3A4 y CYP3A5. La isoforma alélica CYP3A5*3 da lugar a una variante de empalme (splicing) del gen CYP3A5, que a su vez origina una proteína inactiva24 y conduce por tanto a un aumento de las concentraciones sanguíneas

de tacrolimus25. Se han identificado otras variantes, como los alelos CYP3A4*22 y POR*28, aunque con una menor relevan-cia clínica26,27.

Así pues, de los pacientes en situación de pretrasplante renal, aquellos portadores de alelos CYP3A5*1 o CYP3A5*1*3 se benefi cia-rían de un inicio de dosis de 0,3 mg/kg al día, mientras que los portadores de CYP3A5*3 se benefi ciarían de un inicio de dosis de 0,15 mg/kg al día. En un estudio22, la dosifi cación atendiendo al genotipado logró alcanzar concentraciones sanguíneas dentro del in-tervalo terapéutico (10-15ng/ml) el día 8 pos-trasplante en el 75% de los pacientes, frente a los 25 días que tardaron los pacientes con dosifi cación estándar22. Sin embargo, en la actualidad, la monitorización de las concen-traciones sanguíneas de tacrolimus y la elec-ción de la dosis mediante la farmacocinética clínica sigue siendo el método de elección.

Medicina personalizada en el trasplante


La farmacogenética como disciplina de la medicina personalizada para los antivirales es un ejemplo de aplicación clínica. En el año 2008 se publicaron los resultados del ensayo clínico PREDICT-1, que mostró la utilidad clí-nica de genotipar el alelo HLA-B*5701 como algoritmo de decisión para la administración de abacavir28. Las Guías de Implementación Clínica Farmacogenética han desarrollado recientemente un documento de consenso para la dosifi cación de abacavir, por el cual los pacientes portadores de al menos un ale-lo HLA-B*5701 deben ser seleccionados para tratamientos alternativos (Figura 1)29.

Otro de los ejemplos recientes es el del mara-viroc. Este fármaco actúa uniéndose al recep-tor acoplado a la proteína G, CCR5, estabili-zando el receptor e impidiendo la unión del virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH)30. Normalmente el VIH-1 se une al correceptor CCR5 (virus R5) o al CXCR4 (virus X4), tras su primera interacción con las células T CD4.

Este proceso produce cambios conformacio-nales en la envoltura glucoproteica gp120/gp41, la cual da lugar a la fusión del virus con la membrana plasmática del linfocito T CD4. Actualmente es sabido que el desarrollo de mutaciones en la región V3 de la glicoproteína gp120 puede llevar a cambios conformaciona-les y a cambios de tropismo de R5 aX4, produ-ciendo resistencia al maraviroc31. Sin embargo, el estudio del genotipo de la región V3 del VIH no es sufi ciente para defi nir el 100% de las resistencias al maraviroc. En este sentido se hace necesaria la determinación del feno-tipo R5 o X4, y para ello hay comercializados kits de cultivos con linfocitos T CD4+ con ex-presión específi ca para CCR5 y CXCR4, con el nombre de Trofi leTM y PhenoSenseTM, que usan el RNAm del VIH del paciente infectado para comprobar si se introduce en las células que expresan CCR5 o CXCR431.

Pero sin duda el caso más relevante de farma-cogenética de los antivirales, por el impacto

Medicina personalizada en la patología viral

MONOGRAFÍAS DE FARMACIA HOSPITALARIA Nº 1



Figura 1.

Algoritmo clínico de tratamiento

para abacavir basado en

el genotipo HLA-B*5701.

Figura 1.

NUEVOS HORIZONTES PROFESIONALES 23NUEVOS HORIZONTES PROFESIONALES

económico que supone, es el del tratamien-to con interferón pegilado y ribavirina como biterapia o en terapia triple con telaprevir o boceprevir. Con la nueva era de los GWAS, en el año 2009 se publicaron varios trabajos en los que se encontró una región genómica en la IL-28B con múltiples polimorfi smos aso-ciados a la respuesta al tratamiento de la he-patitis C basado en interferón pegilado32-35. Actualmente, entre los muchos alelos de la IL-28B relacionados con la respuesta alin-terferón pegilado y la ribavirina, se utiliza el polimorfi smo rs12979860 (C/T) para ayudar a predecir la respuesta. Los sujetos porta-dores del alelo CC presentan una mayor ex-presión de IL-28B en células infl amatorias, lo cual explica la mayor efi cacia del tratamiento basado eninterferón pegilado34. El genoti-pado de la IL-28B se utiliza en los algoritmos de decisión de la doble o triple terapia de la

hepatitis C. Los pacientes naïve con genotipo rs12979860 C/C se benefi cian de un inicio con doble terapia, mientras que los pacientes con genotipo C/T o T/T con variables clínicas de mala respuesta se benefi cian de la triple terapia.

También se dispone de información farma-cogenética sobre el efavirenz y la nevirapina, según la cual se han asociado variantes de CYP2B6*6 y CYP2B6*26 (haplotipo 499C>G, 516 G>T) con un bajo metabolismo y con la necesidad de una menor dosifi cación36. La hiperbilirrubinemia asociada al indinavir37 y al atazanavir38 se ha relacionado con polimor-fi smos en el gen UGT1A1-TA7, y la nefrotoxi-cidad del telaprevir con polimorfi smos en el gen ABCC239; sin embargo, estos marcadores no se utilizan en la práctica clínica por su baja evidencia clínica.



Las Guías de Implementación Clínica de Far-macogenética han desarrollado reciente-mente protocolos clínicos de indicación y dosifi cación para el anticoagulante acenocu-marol40, el antiagregante clopidogrel41 y el antihipercolesterolemiante simvastatina42.

Entre las variantes genéticas que han demos-trado utilidad clínica para la dosifi cación del acenocumarol se encuentran CYP2C9 (geno-tipos metabolizadores lentos CYP2C9*2/*3), VKORC1 (polimorfi smo en zona promotora −1639G>A) y en menor medida de los geno-tipos CYP4F2 y GGCX. Las variables clínicas utilizadas para calcular la dosis de acenocu-marol son la edad, el sexo, la raza, la altura, el peso, el hábito tabáquico, la indicación clínica, el INR (International Normalized Ra-tio)deseado y los fármacos concomitantes (inhibidores: amiodarona, estatinas, sulfa-metoxazol, azoles, antifúngicos; inductores: rifampicina, fenitoína y carbamacepina; véan-se la Tabla 2 y la calculadora electrónica de

dosifi cación disponible enhttp://www.warfa-rindosing.org/Source/Home.aspx)43. Dada la reciente aparición de anticoagulantes orales como el dabigatrán y el rivaroxabán, diversos autores han demostrado la utilidad del geno-tipado de CYP2C9 y VKORC1 para justifi car la indicación en aquellos pacientes metaboliza-dores lentos que serían mal controlados con acenocumarol.

El clopidogrel es un profármaco que se me-taboliza por medio de la enzima CYP2C19 a sus metabolitos activos. Los pacientes con variantes nulas de CYP2C19*2/3* no meta-bolizan el clopidogrel, por lo que se reduce su efi cacia. La variante de pérdida de función más frecuente es *2 (c.681G>A; rs4244285), con una frecuencia de ~15% en los caucási-cos, y del 29% al 35% en los asiáticos. Otras variantes con ausencia de actividad son, por ejemplo, la *3 y la*8, pero su frecuencia es muy baja (por debajo del 1%).Basándose en el genotipado de CYP2C19 puede estable-

Medicina personalizada en la patología cardiorrespiratoria


cerse una clasifi cación de metabolizadores extensivos (EM: *1/*1), intermedios (IM; e.g., *1/*2, *1/*3) o pobres (PM; e.g., *2/*2, *2/*3). La frecuencia de los metabolizadores pobres es de ~2% a 5% en los individuos caucásicos y africanos, y ~15% en los asiáticos41. Las Guías de Implementación Clínica de Farmacogené-tica establecen un protocolo por el cual aque-llos pacientes metabolizadores pobres para CYP2C19 con síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea se bene-fi ciarían de una alternativa antiagregante tal como prasugrel o ticagrelor, siempre que no estén contraindicados clínicamente (véase la Figura 2)41.

En el año 2008, el SEARCH Collaborative Group (SEARCH, Study of the Eff ectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) publicó un trabajo realizado en pacientes en tratamiento con simvasta-tina mediante técnicas de genotipado del genoma completo44. Este grupo encontró una asociación muy signifi cativa entre un polimorfi smo de base única (SNP,Single Nu-cleotide Polymorphism), rs4149056, en el gen SLCO1B1,y una elevada probabilidad de padecer toxicidad muscular. Actualmente, tras numerosos estudios que han demos-trado dicha asociación, así como la relación entre la eliminación de simvastatina y dicho polimorfi smo, se ha establecido un algorit-mo clínico de decisión con amplio consenso (Figura 3)42. En el algoritmo, a aquellos pa-cientes con genotipo rs4149056 TT (55-88% de los casos) se les podría administrar 40 mg con seguridad. Los pacientes con genotipo CT (11-36% de los casos) o CC (0-6% de los casos) se benefi ciarían de dosis de 20 mg o de una estatina alternativa.

En relación a los numerosos fármacos utili-zados en las enfermedades cardiorrespira-torias, se dispone también de información farmacogenética relevante sobre los beta-bloqueantes metoprolol45 y carvedilol46, am-bos metabolizados por el CYP2D6 y sujetos a la infl uencia de los polimorfi smos de este gen. Sin embargo, la información clínica dis-ponible es limitada, por lo que no existen al-goritmos de indicación y dosifi cación para la práctica clínica diaria.

En cuanto a los fármacos utilizados en las enfermedades respiratorias, destacan los numerosos estudios realizados con beta-2 adrenérgicos en relación a su efi cacia bronco-dilatadora en sujetos portadores de mutacio-nes en el receptor beta-2 adrenérgico Arg16 y Gly16. Aunque numerosos estudios con bajo número de pacientes han mostrado una asociación signifi cativa, los resultados de los recientes ensayos clínicos con beta-2 adre-nérgicos y corticosteroides inhalados no ob-tuvieron ninguna correlación entre genotipo y respuesta47,48. Por ello,en la actualidad no hay consenso sobre su aplicación en clínica.

Por último, cabe destacar el reciente desarro-llo del ivacaftor en el tratamiento de la fi brosis quística basado en la mutación G551D (muta-ción de clase III) de los canales de cloro CFTR. Los portadores de la mutación G551D pre-sentan un CFTR defectuoso e inactivado, lo cual produce un cierre permanente de estos canales y una hipersecreción de mucosa que da origen a los síntomas de la enfermedad. El ivacaftor activa los canales CFTR cuando están afectados por la mutación G551D. Es por ello que la indicación según la fi cha técnica está asociada a la presencia de la mutación G551D1.



Tabla 2.

Dosis diarias recomendadas de

warfarina/acenocumarol (mg) para alcanzar un

INR terapéutico basado en los genotipos CYP2C9

y VKORC1 propuestos en la fi cha técnica de la

warfarina.

VKORC1:−1639G>A CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3

GG 5–7 5–7 3–4 3–4 3–4 0,5–2

GA 5–7 3–4 3–4 3–4 0,5–2 0,5–2

AA 3–4 3–4 0,5–2 0,5–2 0,5–2 0,5–2

Figura 2.

Algoritmo sugerido para las decisiones

clínicas basadas en el genotipo

CYP2C19 cuando se pretende prescribir

clopidogrel en el síndrome coronario

agudo seguido de intervención coronaria

percutánea

UM: metabolizador ultrarrápido; EM: metabolizador extensivo; IM: metabolizador intermedio; PM: metabolizador pobre. 1Otros genotipos CYP2C19 raros no presentados en el algoritmo. 2Tener en cuenta que ticagrelor y prasugrel sólo están recomendados cuando no exista contraindicación clínica.

Tabla 2.

Dosis diarias

Figura 2.

Algoritmo sugerido


Figura 3.

Algoritmo de dosifi cación de simvastaina basado en el polimorfi smo rs4149056 del gen SLCO1B1 según PREDICT (Pharmacogenomics Resource for Enhanced Decisions in Clinical Care and Treatment).

Figura 3.

Algoritmo de

Algoritmo activado en la prescripción clínica electrónica en el Centro Médico de Vanderbilt. CK: creatina cinasa.



Medicina personalizada en la analgesia

Las variaciones genómicas condicionan el dolor, entendiendo por él su concepto total. Así, infl uyen no sólo en la respuesta a la anal-gesia sino también en la sensibilidad al dolor basal y en el desarrollo de la patología de do-lor crónico.

En la actualidad se siguen varias líneas de in-vestigación, cuyos genes candidatos son el receptor de la melanocortina-1, la guanosina trifosfato ciclohidrolasa, la superfamilia uri-dín difosfato glucuronosil transferasa (UGT), la catecol-O-metil transferasa, el receptor opioide μ y algunas isoformas del CYP 450, como CYP2D6, CYP3A5 y CYP2B6. No obs-tante, se sabe que el dolor crónico es una afección compleja, tanto como la diabetes, y que el impacto genético total en él involucra a múltiples genes, aunque en general la in-vestigación se ha centrado en genes únicos. Por ello, el conocimiento genético en este campo es aún muy pequeño, debido a esta complejidad genética.

Los medicamentos opioides constituyen el tronco principal en el tratamiento farma-cológico del dolor, tanto del crónico como del agudo muy intenso. Por ello, el receptor opioide μ ha sido objeto de numerososestu-dios. Se sabe, a pesar de que aún no se ha profundizado mucho, que distintas citocinas actúan como factores transcripcionales en genes involucrados en este tratamiento. Al-gunos de los sucesos postranscripcionales incluyen la efi ciencia translacional y la estabi-lidad del RNAm49.

Basándose en la frecuencia alélica, se con-sidera que las mutaciones del gen OPRM1, que codifi ca para el receptor opiode μ, son las únicas con repercusión clínica importan-te. Aproximadamente un 10% a un 15% de la población caucásica son polimórfi cos para la mutación A118G situada en el exón 1 del gen OPRM. Este polimorfi smo modifi ca la activación cortical nociceptiva50, pero no la no nociceptiva, de manera que contribuye


de manera signifi cativa a la variabilidad en la sensibilidad al dolor.

Los homocigotos para el alelo G118 respon-den menos a la morfi na 6-glucurónido (prin-cipal metabolito activo de la morfi na) que los heterocigotos u homocigotos para la forma natural del gen. Se han realizado diversos tra-bajos51, algunos de ellos en mujeres histerec-tomizadas y en pacientes con artoplastia de rodilla, que han confi rmado la menor sensibi-lidad a la respuesta opioide en los sujetos ho-mocigotos 118GG. Sin embargo, no hay una traslación rápida y directa de este tipo de da-tos a la práctica clínica, ya que los resultados en cuanto a la conversión de la disminución en la respuesta a un aumento en el requeri-miento de dosis son controvertidos.

De hecho, este polimorfi smo no sólo infl uye sobre la respuesta a la morfi na y a su meta-bolito 6-glucurónido, sino que también in-terviene en la respuesta a la oxicodona y al alfentanilo, entre otros. En un estudio52 se observó que los pacientes homocigotos para la mutación requirieron concentraciones de alfentanilo entre dos y cuatro veces mayo-res para mostrar una analgesia similar a los individuos wild-type. Además, analizando la depresión respiratoria asociada al tratamien-to con el fármaco, se halló que en los indi-viduos con doble mutación eran necesarias concentraciones 10 a 12 veces mayores de alfentanilo para observar el mismo grado de depresión respiratoria que en los pacientes sin mutación.

La enzima catecol-O-metil transferasa (COMT) metaboliza distintas aminas biogénicas, en-tre las que se encuentran catecolaminas tales como la dopamina y la noradrenalina. Un po-limorfi smo de esta enzima es el G472A, tam-bién conocido como COMT Val158Met, el

cual supone la sustitución de valina por me-tionina en la posición 158 del aminoácido. El resultado es una disminución de tres a cuatro veces en la actividad de COMT. Se ha obser-vado que los individuos con doble mutación presentan una mayor sensibilidad al dolor y a su componente afectivo que los no portado-res de mutación53.

Por otra parte, se sabe que el receptor de la melanocortina-1(MC1R) presenta algunas variantes alélicas no funcionales. Este recep-tor tiene un papel fundamental en el tipo de melanina producida por los melanocitos, y en cierta manera explica el tipo de color cutá-neo. El fenotipo de piel clara y pelirrojo pro-bablemente se debe a una pérdida de fun-ción del gen para este receptor. De hecho, un alto porcentaje de los pelirrojos presen-tan dos o más variantes alélicas inactivas de MC1R. Además, este receptor está involucra-do en la inmunomodulación. El MC1R media en la sensibilidad inducida a través del recep-tor opioide κ, y se sabe que los agonistas de este receptor tipo pentazocina producen una analgesia importante en las mujeres, pero no en los hombres. Así, se ha observado que las mujeres portadoras de dos alelos mutados inactivos del MC1R muestran una gran res-puesta a la pentazocina, en contraposición con las mujeres que presentan un solo alelo mutado o ninguna mutación. Esta modula-ción del dolor específi ca del sexo sólo se ha observado en el sistema opioide κ.

La investigación farmacogenómica de la anal-gesia ha conducido a importantes hallazgos, como el del papel de la enzima guanosina trifosfato ciclohidrolasa (GCH1) en el do-lor neuropático y en el dolor infl amatorio54. Esta enzima controla la velocidad de sínte-sis de la tetrahidrobiopterina (BH4), que es un cofactor esencial que regula el metabo-



lismo de las tres hidrolasas de aminoácidos aromáticos: la fenilalanina-4 hidroxilasa, la tirosina-3-hidroxilasa y la triptófano-5-hidroxi-lasa. También regula la producción de óxido nítrico. Los polimorfi smos que afectan a la enzima GCH1, en concreto un haplotipo del gen GCH1, se asocian a una disminución en el dolor tras una discectomía radicular por do-lor lumbar persistente. Este efecto protector del haplotipo se observó en un 15,4% de la población caucásica analizada (n=168)54. Los individuos sanos que son homocigotos para este haplotipo muestran una menor sensibi-lidad al dolor experimental, ya que expresan el GCH1 menos que los controles. Por tanto, la tetrahidrobiopterina (BH4) es un regulador intrínseco de la sensibilidad y la cronicidad del dolor, y la enzima GCH1 es un marcador de estos rasgos.

Por último, conviene mencionar los estudios realizados con algunas isoformas del CYP 450, en especial con CYP2D6. Esta isoforma es altamente polimórfi ca (se conocen más de 80 variantes alélicas) y participa en el me-tabolismo de algunos analgésicos como la codeína, el tramadol, la oxicodona y el dex-trometorfano. Los individuos que presentan dos alelos funcionantes normales o wild-type se denominan metabolizadores extensivos. En contraste, los portadores de dos alelos no funcionantes (8-10% de los caucásicos) se de-nominan metabolizadores pobres y presen-tan un mayor riesgo de efectos adversos con algunos fármacos, como los antiarrítmicos, y de fallo terapéutico de aquellas moléculas que son profármacos de metabolitos activos (p. ej. la codeína y el tramadol). A su vez, algunas variantes alélicas llevan a la duplica-ción o multiplicación de la enzima, y sus por-tadores son denominados metabolizadores ultrarrápidos. Aproximadamente el 3% al 5%

de la población caucásica son metabolizado-res ultrarrápidos.

La codeína es un profármaco que tiene mu-cha menor afi nidad por los receptores opioi-des μ que la morfi na, cuya O-desmetilación por CYP2D6 origina la morfi na. En la práctica clínica se observa una gran variabilidad in-terindividual en la respuesta a la codeína, y en torno aun 10% de la población caucásica no obtiene benefi cio del tratamiento, o sólo mínimo. Por otro lado, los portadores de una duplicación o multiplicación del gen pueden presentar toxicidad importante tras una do-sis normal de codeína. Así, se ha observado que el genotipo CYP2D6 ultrarrápido condu-ce a concentraciones plasmáticas de morfi na y sus glucurónidos que son un 50% de las que presentan a igualdad de dosis los metaboli-zadores extensivos55. En cuanto al tramadol, hay que considerar que su actividad analgé-sica es el resultado de la acción sinérgica de sus dos enantiómeros y de sus metabolitos activos. Los metabolizadores pobres prácti-camente no muestran concentraciones del metabolito activo, en comparación con los individuos heterocigotos, los metabolizado-res extensivos y los ultrarrápidos. En los me-tabolizadores pobres, la probabilidad de no obtener respuesta aumenta más de cuatro veces.

En cuanto a la analgesia mediada por fár-macos no opioides, hay que considerar que varios de los antiinfl amatorios no esteroi-deos, como el ibruprofeno, el diclofenaco, el naproxeno y el piroxicam, se metabolizan mediante la isoforma CYP2C9. Esta isoforma es polimórfi ca, presentando los alelos *2 y *3 menor actividad que el alelo salvaje *1. De he-cho, se ha observado que los pacientes que presentan los dos alelos CYP2C9*3 muestran


un aclaramiento reducido de la forma racé-mica S-ibuprofeno, y esta reducción en el pa-rámetro farmacocinético se acompaña de un aumento en la actividad farmacodinámica.

En defi nitiva, existen numerosas evidencias de la infl uencia de la genética en la sensibili-dad al dolor, la predisposición al dolor cróni-

co y la respuesta a los fármacos analgésicos. Ahora bien, la complejidad del circuito del dolor y los condicionantes de la respuesta analgésica hacen difícil, por el momento, trasladar los hallazgos a la práctica clínica asistencial, y se necesitan más avances técni-cos para que la investigación se traduzca en una mejor atención a los pacientes.



Medicina personalizada en el cáncer

En los últimos años se han producido impor-tantes avances en la identifi cación de mar-cadores genéticos que permitan la indivi-dualización del tratamiento en el cáncer. Los marcadores genéticos pueden tener distinta aplicación: unos pueden indicar si un paciente va a benefi ciarse o no del tratamiento con un determinado fármaco (p. ej., K-ras mutado y cetuximab), otros pueden ayudar a reducir la toxicidad del tratamiento (dosis ajustada por el estudio de la tiopurina metil transferasa [TPMT]), otros permiten la estatifi cación de la progresión o la recidiva para racionalizar la decisión ante un tratamiento intensivo, etc.

Entre los marcadores predictores de respues-ta se han reconocido como válidos, por el mo-mento, las mutaciones de K-RAS en el codón 12, 13, 61 y 146, y de BRAF en el exón 11, 15. Estas mutaciones confi eren resistencia al tratamiento con cetuximab y panitumumab, por lo que su análisis se ha establecido como estándar previo al inicio del tratamiento con

estos fármacos. Por otra parte, el análisis de la expresión del receptor del factor de creci-miento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) permite predecir la respues-ta del cáncer de pulmón a algunos fármacos como cetuximab, gefi tinib y erlotinib.

Los avances en el conocimiento de dianas moleculares y de sus posibles polimorfi smos han supuesto un gran impulso en la inves-tigación de nuevas terapias que, de forma selectiva, ofertan grandes resultados en tu-mores considerados en general como de baja respuesta. En este contexto, merece la pena destacar la incorporación a la terapéutica del cáncer del crizotinib y el vemurafenib. El cri-zotinib es un inhibidor de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma kinase) que ha permitido alcanzar tasas de respues-ta superiores al 50% en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Las anomalías del gen ALK por mutaciones o translocaciones pue-den conducir a la expresión de proteínas de


fusión oncogénicas (EML4-ALK, NPM-ALK), que alteran la señalización y la expresión y dan lugar a un aumento en la proliferación y la supervivencia de los tumores que expre-san estas proteínas de fusión. Aproximada-mente entre el 2% y el 7% de los pacientes con CPNM presentan anomalías de fusión de ALK, que son más prevalentes en los no fumadores, las mujeres y aquellos con diag-nóstico de adenocarcinoma. Ahora bien, el empleo de este fármaco es altamente selec-tivo, pues como ya se ha comentado sólo un pequeño porcentaje de los pacientes puede benefi ciarse del tratamiento y, por ello, es muy importante su identifi cación y selección. Se sabe que las mutaciones de EML4-ALK y EGFR son mutuamente excluyentes.

Algo similar ha ocurrido con el desarrollo del vemurafenib, fármaco indicado en pacientes con melanoma que presentan mutación po-sitiva de BRAF.A propósito de BRAF, resulta interesante señalar que las mutaciones de BRAF en los tumores colorrectales son mu-tuamente excluyentes con las que afectan al K-RAS.

Un marcador cuyo conocimiento y rápida traslación a clínica ha cambiado fundamen-talmente el marco general del tratamiento del cáncer de mama ha sido el receptor del factor de desarrollo epidérmico humano-2 (HER-2, human epidermal growth factor recep-tor 2). Actualmente se conoce su utilidad en otro tipo de tumores con capacidad de ex-presarlo, como algunos cánceres de pulmón. Considerando el cáncer de mama, no hay que olvidar la capacidad predictora para un tra-tamiento óptimo y como factor de riesgo de los receptores hormonales de estrógenos y progesterona.

En algunas enfermedades hematológicas malignas se han identifi cado marcadores

como el CD20, el CD52, la O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT), el receptor del factor de desarrollo derivado de plaque-tas (PDGFRA) y el KIT, que pueden ser orien-tativos de la respuesta farmacológica.

Asimismo, existen unos marcadores de líneas germinales que son predictores de toxicidad, entre los que cabe citar la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT), de la cual se ha llegado a demostrar56 el ahorro económico que se deriva de su análisis para el empleo de tiopurinas (azatioprina y 6-mercaptopurina). Los efectos adversos con estos agentes son neutropenia, hepatotoxicidad, pancreatitis, náuseas y reacciones dermatológicas. Parece ser que el análisis de las variantes genéticas de TPMT ha mostrado su utilidad en términos de benefi cios clínicos y ahorro económico en el caso del control de la neutropenia inducida por azatioprina.

Otros fármacos, como el irinotecán, depen-den para su destoxifi cación de la isoforma UGT1A. En concreto, esta isoforma es la en-cargada de la glucuronización del metabolito activo y tóxico SN-38. Los pacientes homoci-gotos para los alelos *28 (aproximadamente el 10% de los caucásicos) y *6 (en torno al 15% de los asiáticos), o heterocigotos *6/*28, pre-sentan un bajo aclaramiento de SN-38 y por ello un alto riesgo de toxicidad. Sin embargo, no existe una guía clínica óptima de ajuste posológico basada en estas mutaciones.

Un ejemplo conocido de marcador gené-tico predictor de toxicidad es el del gen DPYD,que codifi ca para la enzima deshidro-pirimidin deshidrogenasa (DPD) en relación con el tratamiento con fl uoropirimidinas, en especial con 5-fl uorouracilo. La investigación sobre las variantes alélicas de este gen sigue aportando nueva información, aunque no se



ha dilucidado perfectamente cuál es el méto-do más práctico para su uso clínico, si el ge-notipado o el fenotipado, éste último como medida de las pirimidinas endógenas deshi-drouracilo y uracilo.

También se ha trabajado mucho sobre la utilidad del análisis genético de la isoforma CYP2D6 en el tratamiento con tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama con recep-tores hormonales57. Los resultados hasta la fecha han fallado en demostrar claramente el benefi cio de su implantación como prueba estándar, y entre las razones para ello se ci-tan la necesidad de educar, entre otros, a los médicos que proveen los cuidados58.

Además de este tipo de marcadores de efi ca-cia y toxicidad, se han desarrollado comercial-mente varios perfi les de expresión multigéni-ca59, como Mamma Print y Oncotype Dx para el cáncer de mama, y ColoPrint para el cáncer de colon, que facilitan el análisis de decisio-nes de tratamiento, la predicción del riesgo de recurrencia y la magnitud del benefi cio de la quimioterapia adyuvante. Recientemente se ha publicado un análisis de coste-efi cacia60 del Oncotype Dx, que cuantifi ca la expresión de 21 genes en tejido de cáncer de mama, con un resultado positivo para la terapia adyuvante en mujeres de riesgo alto e inter-medio, pero dudoso en aquellas con riesgo intermedio según Oncotype Dx y bajo riesgo según la herramienta diagnóstica Adyuvant! Online.

Junto a lo antes expuesto, no hay que olvidar el papel de los microRNA en la respuesta al cáncer61. Los microRNA son moléculas sen-cillas, de una sola cadena, endógenas, que

desempeñan un papel muy importante en diversos procesos celulares. Actúan como re-guladores negativos de la expresión génica postranscripcional. La evidencia investigacio-nal demuestra que los microRNA están impli-cados en el fenotipo quimiorresistente de las células tumorales, y su perfi l de expresión se correlaciona con la evolución de la resistencia a los citostáticos. Éste es un campo emergen-te en la investigación del cáncer, que puede ayudar a la comprensión de los mecanismos que subyacen tanto en la génesis de los tu-mores como en su respuesta a los tratamien-tos.

No parece conveniente fi nalizar este apar-tado sin advertir sobre la presión comercial para el empleo de las pruebas genéticas en todas las patologías tratadas en esta mono-grafía, pero resulta de especial interés en el cáncer. Cada vez con más frecuencia los pa-cientes consultan en Internet alternativas de tratamiento, así como la información sobre su enfermedad que se encuentra en distintas webs. No son pocos los casos en que presio-nan a sus médicos con la información adqui-rida, y en ésta cada vez se incluyen más datos farmacogenéticos. Sin embargo, son muchos los trabajos que advierten sobre la necesidad de aplicar sólo aquellas pruebas evaluadas en ensayos clínicos rigurosos, a ser posible inde-pendientes, y sobre el riesgo de emplear este tipo de pruebas comercializadas sin disponer previamente de los resultados de estudios que incluyan su poder discriminatorio y su capacidad real predictora61,62. Por ello, re-sulta muy importante mantener una actitud profesional en este campo emergente en la atención clínica de los pacientes.


No hace mucho tiempo se publicó una ex-celente revisión sobre la farmacogenómica en neurología63. Aunque varios de los temas pueden tratarse con mayor profundidad, la limitación de esta monografía aconseja co-mentar este artículo.

Se han dedicado muchos recursos a la inves-tigación de nuevos marcadores que permitan optimizar la farmacoterapia en enfermeda-des neurológicas, pero por ahora no se ha conseguido una amplia traslación a la clínica práctica, posiblemente, entre otros motivos, por la naturaleza poligénica de algunas de las enfermedades y de la respuesta a algunos de los fármacos empleados en su tratamiento, en especial los inmunofármacos como el in-terferón beta en la esclerosis múltiple.

Principalmente, las enfermedades en que se ha enfatizado la investigación son la esclero-sis múltiple, las enfermedades neurodegene-

rativas como el Alzheimer y el Parkinson, la epilepsia y los trastornos neurovasculares.

En la esclerosis múltiple, posiblemente el fár-maco más investigado respecto a la búsque-da de marcadores de respuesta es el interfe-rón beta, fundamentalmente porque un alto porcentaje de los pacientes no responden al tratamiento y los criterios de respuesta sólo son discernibles tras 1 a 2 años de seguimien-to, con lo cual se consumen importantes re-cursos económicos sin benefi cio alguno. Los resultados de varios estudios amplios del ge-noma han mostrado una asociación génica, al señalar que la respuesta al interferón beta es de naturaleza compleja y poligénica, por lo que son necesarios nuevos estudios diseña-dos a partir de las conclusiones de los estu-dios mencionados64.

Respecto al acetato de glatiramero, la difi -cultad para la consecución de marcadores

Medicina personalizada en neurología



es aún mayor que para el interferón beta, ya que su acción no implica la unión a un recep-tor específi co. Se han propuesto varias dianas (HLA-DRB1*1501, el receptor y la catepsina S), pero todavía no hay resultados fi rmes. También se han realizado estudios sobre la asociación entre los transportadores ABCB1 y ABCB2 con la respuesta ala mitoxantrona, pero tampoco se han obtenido conclusiones claras. En el caso de la azatioprina, ya se ha comentado en el apartado anterior la utilidad de las pruebas genéticas de la TPMT.

En cuanto a las enfermedades neurodegene-rativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, conviene comentar que los resultados sobre la asociación del alelo APOE e4 y el riesgo de desarrollo de esta enferme-dad y de su respuesta al tratamiento no siem-pre han sido coincidentes, y existe una amplia controversia. El genotipado de este alelo se ha incluido en nuevos ensayos clínicos dirigidos a analizar la respuesta al tratamiento en pacien-tes portadores y no portadores de este alelo.

En la enfermedad de Parkinson, la mayor parte de los estudios se han centrado en los receptores de a dopamina (principalmente DRD2 y DRD3), en los transportadores de dopamina DAT y en la enzima catecol-O-metil transferasa (COMT) que interviene en el me-tabolismo de la dopamina, pero al igual que en otras enfermedades neurológicas tampo-co se han alcanzado conclusiones fi ables que permitan su traslado a la práctica clínica.

En el campo de la epilepsia, numerosos tra-bajos se han centrado en el estudio de marca-dores genéticos que pudieran orientar sobre la resistencia a los fármacos, y también en el control de las reacciones adversas. Existen kits comerciales, que se venden en drugsto-res en Estados Unidos, para conocer la pre-disposición a presentar una reacción tipo Stevens-Johnson asociada al empleo de car-bamacepina. El test se basa en la asociación entre el alelo HLA-B*1502 y la probabilidad de desarrollar este síndrome. Su utilidad pa-rece clara en la población asiática, pero no en las restantes etnias. Estas pruebas también se ofertan en los hospitales.

En cuanto a los trastornos neurovasculares, gran parte de la investigación farmacoge-nética se ha centrado en la optimización del tratamiento con warfarina en la prevención de ictus, y para ello se han estudiado tanto la diana de acción del anticoagulante (VKORC1) como la enzima encargada de su metabolis-mo (CYP2C9). Esto ha permitido un avance importante, pero no ha sustituido la prueba habitual del INR, pues aunque se analizan conjuntamente ambas dianas hay un impor-tante porcentaje de pacientes en quienes el test genético no se reproduce fenotípica-mente. Hacen falta nuevos trabajos que per-mitan conocer las vías óptimas de incorpora-ción de estas pruebas genéticas en el control de la anticoagulación con warfarina, y un aná-lisis de coste-efectividad.


Hasta no hace mucho tiempo, el limitado nú-mero de pacientes incluidos en los estudios farmacogenómicos en psiquiatría ha limitado la validez de los resultados. Sin embargo, los GWAS (p. ej., START*D, CATIE o STEP*BD) han permitido identifi car algunos prometedores marcadores, como el SLC6A4, la FKBP5, el gen HTR2A que codifi ca para el receptor 2A de serotonina, y el ABCB1 que codifi ca para la glucoproteína P65.

Se sabe que cada una de las amplias cate-gorías de diagnóstico clásicas puede subdi-vidirse según las características en el patrón de respuesta a un fármaco, y así se habla de “trastorno de conducta respondedor al litio” o de “trastorno psicótico respondedor a la clozapina”.

Los avances experimentados han permitido comprender la naturaleza poligénica de mu-chos de los trastornos psiquiátricos, como el

autismo, entendiendo que en distintos pa-cientes pueden estar implicadas etiologías moleculares diferentes, lo que obviamente limita la respuesta a un único tratamiento común. Ello ha abierto un inmenso horizonte para el estudio de nuevas dianas moleculares que impulsará el desarrollo de nuevos fárma-cos.

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiá-trica compleja caracterizada por anormalida-des perceptivas, que incluyen alucinaciones o falsas ilusiones, desorganización conceptual, fallo cognitivo y con frecuencia, además, sín-tomas negativos como alogia, incapacidad para tomar decisiones, etc. Los pacientes esquizofrénicos presentan una morbilidad y una mortalidad superiores a las de la pobla-ción normal. Esta enfermedad presenta un componente genético relevante, con un con-dicionante hereditario del 80%, aproximada-mente.

Medicina personalizada en psiquiatría



Los antipsicóticos tradicionales, como el ha-loperidol y la clorpromazina, palian algunos de los síntomas, pero no curan la enferme-dad y además presentan importantes efec-tos adversos, como reacciones agudas dis-tónicas y pseudoparkinsonismo, o también la discinesia tardía que se desarrolla tras un prolongado tratamiento y que en general es irreversible.

Afortunadamente, a fi nales de la década de 1980 se introdujo la clozapina, que mostró benefi cios estadísticamente signifi cativos en estos pacientes en comparación con los an-tipsicóticos clásicos, pero su perfi l de toxici-dad, fundamentalmente hematológica, limitó su empleo al poco de empezar su andadura clínica. Sin embargo, su aparición impulsó el desarrollo de nuevos fármacos que buscaban una vía similar de acción, y así se incorporaron la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona. Por desgracia, ninguno de ellos ha logrado solucionar el tratamiento anties-quizofrénico. Por ello, resulta prometedora la nueva vía de investigación genómica, de la que ya se empiezan a obtener frutos.

El grupo de Arranz66 publicó en 2000 un tra-bajo en Lancet sobre la posibilidad de pre-decir la respuesta a la clozapina mediante pruebas genéticas. Informaron de que la combinación de seis polimorfi smos (5-HT2A 102-T/C e His452Tyr; 5-HT2C -330-GT/-244-CT y Cys23Ser. 5-HTTLPR y H” -1018-G/A) en los genes relacionados con los receptores de los neurotransmisores podía explicar con éxito un 76,7% de la respuesta satisfactoria a la clozapina, con una sensibilidad del 95%. Encontraron que la posesión de dos geno-tipos T102/- e His452/His452 en el recep-tor 5-HT2A se asociaba, aproximadamente en un 80% de los pacientes, con una buena respuesta a la clozapina. Por ello propusie-

ron incluir las pruebas genéticas en el mar-co clínico para individualizar el tratamiento psiquiátrico. Ahora bien, tal como Schuma-cher et al.67 argumentaron meses más tarde también en Lancet, antes de la incorporación a la clínica de las pruebas genéticas sugeri-das por Arranz deberían realizarse estudios independientes para replicar los resultados. Estos autores realizan tales refl exiones des-de el conocimiento de que algunos estudios realizados por ellos, similares en su plantea-miento a los de Arranz, mostraron resultados dispares.

Otra aplicación de la farmacogenética a la esquizofrenia ha sido para intentar explicar y controlar los efectos adversos derivados del tratamiento. Algunos trabajos han relacio-nado los polimorfi smos de los genes de los receptores de la dopamina con la discinesia tardía, y así se han identifi cado como marca-dores prometedores el polimorfi smo Ser9Gl y del receptor D3 de la dopamina, los poli-morfi smos de la isoforma CYP2D6 y un poli-morfi smo intrónico del gen CYP1A268. Se ha trabajado mucho también sobre la agranulo-citosis inducida por la clozapina, razón de su poco empleo en clínica. Sin embargo, se re-quiere una mayor investigación dada la baja incidencia de este efecto, y por tanto la nece-sidad de reclutar un gran número de pacien-tes, aunque los investigadores indican que la importante asociación que parece existir en-tre los alelos HLA y la agranulocitosis puede acortar los estudios.

Un tema que preocupa a los pacientes que reciben tratamiento antipsicótico es la ga-nancia de peso inducida por la medicación, que puede llevar al desarrollo del síndrome metabólico que se observa en los esquizo-frénicos. Algunos estudios69 han encontrado cierta asociación entre el gen del receptor de


la melanocortina-4 (MC4R) y la obesidad en esta población, pero los resultados no han sido concluyentes.

Otros trabajos70 han analizado la asociación entre los polimorfi smos del gen HTR2C y el síndrome metabólico en pacientes esquizo-frénicos, y confi rman la relación previamen-te observada entre el polimorfi smo HTR2C rs1414334 y el síndrome metabólico.

En el contexto clínico, resulta interesante el trabajo de Fleeman et al.71, que analiza sis-temáticamente los estudios realizados bus-cando la utilidad de las pruebas genéticas de algunas isoformas del CYP450, en especial CYP2D6 y CYP1A2, en la prescripción de los antipsicóticos, aunque los autores conclu-yen, como es habitual en este campo, que se requieren más estudios para mejorar la evi-dencia existente y que los datos muestren utilidad clínica.

Aunque en este apartado se ha tratado casi exclusivamente la esquizofrenia, existen también muchos trabajos que analizan la farmacogenética en la depresión72,73, y como muestra resulta interesante el análisis que

Ji et al.74 realizaron sobre los polimorfi smos de la catecol-O-metil transferasa (COMT) y la respuesta a los inhibidores de la recaptación de serotonina. Estos autores encuentran, y además validan sus datos en un estudio de replicación, que el polimorfi smo rs13306278 de la zona distal promotora del gen que co-difi ca para la COMT puede infl uir en los fe-notipos de respuesta a los inhibidores de la recaptación de serotonina.

Como puede observarse, los estudios farma-cogenómicos están abriendo una importante vía en la búsqueda de tratamientos óptimos y en la consecución de respuestas positivas y mantenidas en el campo de la psiquiatría, que hasta no hace mucho era un ámbito bas-tante estancado. Esperemos que el camino abierto persista y se intensifi que. Como ya se ha comentado en anteriores apartados, hay que actuar con profesionalidad y exigir la va-lidación de los estudios farmacogenómicos antes de implantar los resultados en clínica, ya que lamentablemente se han comerciali-zado pruebas genéticas con una evidencia no clara y se promueve su empleo en los hospi-tales. Utilizar “lo último” no signifi ca emplear lo mejor.



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nuevos horizontes en la terapia individualizada

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