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Novedades Infectología adultos

José Miguel Arancibia Henríquez UPC / Infectología / IAAS

Hospital San Juan de Dios - Santiago

Colistin: que dosis?

Polimixinas

• Decapéptido cíclico catiónico unido a un acido graso Colistin *

* D-Phe = Polimixina B

Colistin metasulfonato (CMS)

Colistina o Polimixina E • Antibiótico que contiene anillo policatiónico que desplaza a iones

Mg y Ca de la membrana plasmática de gram-negativos aerobios – Altera integridad de la membrana plasmática – Mecanismo de acción tipo “detergente” – Anti LPS

• Sin resistencia cruzada con otras clases de ATB

• Comercializada años 50 pero en desuso durante muchos años debido a su nefro- y neurotoxicidad. Problema: su comercialización no estuvo precedida de los procedimientos actuales de desarrollo de nuevos fármacos

• Recuperada para el tratamiento de infecciones producidas por BGN XDR debido a la ausencia de alternativas terapéuticas

Li J et al. Lancet Infect Dis 2006 Luque S, et al. Enf Infecc Microbiol Clin 2011.

Couet W et al. Clin Microb Infect 2011

Transformación de Colistin desde CMS

Ocurre en: Ocurre In vitro e in vivo • Sangre/plasma/orina • Agua • Buffer • Soluciones Parenterales • Medios de cultivo

CMS Colistin No- activo (pro-droga)

En solución acuosa

Li et al. AAC 2003 Bergen et al. AAC 2006

Wallace et al. 2008; J Phys Chem B 2010 Plachouras et al. AAC 2009

Marchand et al. AAC 2010; JAC 2010 Couet et al. CPT 2011

Garonzok et al. AAC 2011

PK vías de eliminación de CMS y Colistin

CMS

Colistin

Clearance renal (reabsorción tubular)

Clearance renal (secreción tubular)

Otro Clearance

Otro Clearance

Conversión a Colistin

Ratas Li et al. AAC 2003

Bergen et al. AAC 2006 Marchand et al. AAC 2010

Humanos

Plachouras et al. AAC 2009 Couet et al. CPT 2011

Garonzok et al. AAC 2011

Cuando la función renal es buena Principal

vía de eliminación

Menor vía de

eliminación

Baja conversión de CMS a Colistin

CMS es una pro-droga MUY ineficiente

Colistin presentaciones:

Demasiadas y distintas

Dicupal

importante es CBA

Colistin presentación:

Cada Vial de Colomycin® = 1.000.000UI de colistimetato de sodio = 80 mg de colistimetato de

sodio = 33 mg de colistin base

¿Que dosis usar en pacientes críticos?

Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients • Clearance creatinina promedio 82,3 mL/min (41 -

126 mL7min); ninguno en HD • Dosis de CMS

– 3 millones UI c/8hrs – 2 millones UI c/8hrs cuando ClCr <50 ml/min (Equivalentes a 180 – 270 mg CBA por día)

• Concentraciones plasmáticas de CMS y colistin tras la 1° y 4° dosis

CBA = Colistin Base Activity

Plachouras et al. AAC 2009

Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients


Tras 1° dosis Tras 4° dosis

Preocupación con respecto a la relativamente baja concentración

plasmática en SS de colistin

Preocupación por el lento incremento de la concentración de colistin tras la primera dosis

Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients


PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH) • Estudio multicéntrico, multinacional • Pacientes críticos, incluyen pacientes que requieren

terapias de remplazo renal • Dosis de CMS determinado por el médico tratante • Muestras de sangre para determinar PK de

CMS/colistin tomadas al 3° o 4° día de la dosis de CMS

• Outcomes – Bacteriológico, clínico – Desarrollo de resistencia a colistin – Toxicidad (nefrotoxicidad)

Garonzik et al. AAC 2011

PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH) • Análisis interino (popPK) en 105 pacientes (Feb 09 a

Jul 2010) – 89 pacientes críticamente enfermos sin TRR – 12 en HD intermitente – 4 en TRR continua


PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH)

75 – 410 mg por día de colistin base


CMS No activo – Pro droga

Colitin Activo – Bactericida

“Flat” profile

AUC0-24h 11,5 – 225 mg·h/L Css, avg 0,48 – 9,38 mg/L

Dosis CMS vs. clearance de creatinina

Dosis diaria seleccionada por medico tratante


PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH)


Clearance de CMS y colistin modelados en función del

clearance de creatinina

Modelo modificado para pacientes en HD

intermitente y CRRT

Dosis sugeridas para pacientes críticos

Basadas en los modelos de popPK • Dosis de carga

• Dosis de mantención

– Pacientes sin necesidad de HD o CRRT – Pacientes en HD intermitente – Pacientes en CRRT



Basadas en los modelos de popPK • Dosis de carga

Dosis de carga CBA (mg) = colistin Css-avg target(mg/L) x 2.0 x peso (Kg)

– Usar valor mas bajo de peso corporal ideal o real – Uso cuidadoso de DC > 300 mg CBA – 1° dosis de mantención dar 24 hrs. post DC




Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención

Dosis diaria CBA (mg) = colistin Css-avg target(mg/L) x (1.5 x ClCr +30)

– Clearance de creatinina (ClCr) expresado en mL/min/1.73m2

– Uso cuidadoso con ClCr > 70 mL/min/1.73m2 o cuando se desean Css-avg de colistin muy “altas”



1. Pacientes sin necesidad de terapia de remplazo renal


Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención Dosis diaria CBA en el día sin HD para alcanzar 1 mg/L colistin Css-avg target = 30 mg

– CMS y colistin eficientemente aclarados por la diálisis – Dosis suplementaria los días de diálisis (50 a 30% de la dosis)



2. Pacientes en HD intermitente

Dosis sugeridas para pacientes críticos Momento optimo para realizar la HD intermitente


2. Pacientes en HD intermitente

Intervalo dosis CMS

NO SI

HD se debe programar hacia el final del intervalo de dosificación del CMS

Dosis adicional de CBA dias de HD Administrar 30% de la dosis diaria de mantención

Administrar dosis adicional después de la sesión de HD

HD HD


Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención

Dosis diaria CBA para alcanzar 1 mg/L colistin Css-avg target = 192 mg

– Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2

– Esto es por la eficiencia de los catridges



3. Pacientes en CRRT


Basadas en los modelos de popPK - Sanford 2012

Son 750 mg CBA/día o 7,5 M UI c/8hrs


Basadas en los modelos de popPK - Sanford 2013

Dosis Altas, ¿son Seguras?

• Análisis retrospectivo de toxicidad por colistin en el Detroit Medical Center

• Nefrotoxicidad definida por los criterios de RIFLE – Ocurre en 54/126 (46%) de los pacientes

Pogue et al. CID 2011

Dosis Altas, ¿son Seguras?


• Nefrotoxicidad es dependiente de dosis • Puede aparecer con dosis menores a las

recomendadas actualmente en EU • Dosis > 5 mg/kg/día IBW se asocian con ~ 70%

de incidencia de nefrotoxicidad – RR 23 para toxicidad


Risk factors for and incidence of nephrotoxicity associated with IV colistin 2005 -2011

• 38 estudios, 2515 pctes • Incidencia nefrotoxicidad

acumulada fue de 21,8% • Definición de nefrotoxicidad

variaba según el artículo • Incidencia de nefrotoxicidad

definida según criterios RIFLE fue significativamente + alta que al usar otros criterios

Criterio Nefrotoxicidad

Incidencia

RIFLE

44,9%

Crea pl ≥ 2 mg/dl o disminución ClCr ≥ 50%

14,7%

> 50% aumento Crea ± Necesidad de RRT

20,4%

Otros criterios

12 a 18%

Pulluru et al. ICAAC 2012, Poster A-032

• Estudio de cohorte prospectivo observacional

– 25 pacientes

Dalfino et al. CID 2012

• Definición Nefrotoxicidad


Función renal basal

Criterio Nefrotoxicidad

Crea < 1,2 mg/dL Crea pl basal x 2 o disminución ClCr ≥ 50%

Crea ≥ 1,2 mg/dL

Aumento > 50% Crea basal , ▼ ≥ 20% ClCr basal o necesidad de TRR

• Nefrotoxicidad

– En 5 pacientes 17,8%, 1 con falla renal previa – Tiempo de inicio 7 días (IQR, 5.5–8.5 días) – Todos los casos no oliguricos – Ninguno necesito TRR – Todos completaron tratamiento con CMS se ajusto la

dosis


Otros datos

• Estudio analizo 45 pacientes que recibieron colistin por NAVM – 10 dosis “bajas” – 20 dosis “normal” 2,5 mg/kg c/12h (max. 300 mg CBA) – 15 dosis “alta” 2,5 mg/kg c/6h (max. 600 mg CBA)

• Mayoría de los pacientes críticamente enfermos • Cura clínica (resolución de síntomas/signos de NAVM al

día 5) – 30% (bajas), 50% (Normal), 27% (alta)

• Mortalidad 40 a 60% – Mayor en grupo de dosis altas

• Nefrotoxicidad (RIFLE) fue 20% (bajas), 35% (Normal) y 40% (alta)

Kalin et al. JIC 2012

No es posible obtener valores AUC/CIM eficaces en

monoterapia, sin recurrir a dosis diarias muy altas de CBA

• En pacientes con clearance de

creatinina > 70 mL/min/1.73m2 y/o • Cuando la CIM de MO aislado ≥

1 mg/DL

Datos de PK obtenidos en

pacientes Cítricos (pop PK)

Datos de PD modelos de

infección tejidos/pulmonar

por ACA o PAE

Junto con

Necesidad de uso de colistin

como parte de terapia combinada

• En pacientes con clearance de creatinina > 70 mL/min/1.73m2

y/o • Cuando la CIM de MO aislado ≥

1 mg/DL

Datos de PK obtenidos en

pacientes Cítricos (pop PK)

Datos de PD modelos de

infección tejidos/pulmonar

por ACA o PAE

Colistin terapia combinada, porque?

• Sinergia in vitro demostrada con varios ATB • Nefrotoxicidad asociada con dosis altas de colistin • Experiencia clínica limitada tratando infecciones por

BGN XDR – Better safe than sorry • Heteroresistencia a colistin – fallas terapéuticas

documentadas con monoterapia1 – Preocupa la emergencia de resistencia – Sinergia in vitro se asocia a disminución en la aparición de

Resistencia

• Incertidumbre en relación a dosis de colistin

1 Hernan et al. Diag Micro Infect Dis 2009

Colistin terapia combinada, con que? • Rifampicina

– Ventajas: excelente sinergia, carece de actividad antimicrobiana intrínseca

– Desventajas: aumenta toxicidad renal?, toxicidad hepática, interacciones farmacológicas

• Aminoglicósidos – Ventajas: usados frecuentemente para sinergia, posible

actividad in vitro – Desventajas: toxicidad aditiva

• Tigeciclina – Ventajas: a menudo posee actividad in vitro – Desventajas: sinergia no consistentemente demostrada;

limitaciones PK • Carbapenémicos

Li Lancet 2006 Petrosillo CMI 2008

Gilad Drugs 2011

Datos recientes de terapia combinada • Datos antiguos difíciles de interpretar

– Pocos estudios comparativos, combinación vs monoterapia – Muchas combinaciones usadas – Estudios en infecciones no severas (pie diabético, cutáneas)

• Análisis retrospectivo reciente en neumonía por KPN productora de KPC (n=125) – Terapia combinada con colistin + tigeciclina + meropenem,

asociado independientemente a sobrevida (OR 0,11) • Experiencia retrospectiva reciente en bacteremia por

productoras-KPC – Terapia combinada se asocia independientemente a mejor

sobrevida (OR 0,07) – Colistin o tigecilina + carbapenémicos la terapia combinada más

frecuente Tubarello M. et al. Clin Infect dis. Epub aheadof print 2 july2012; Qureshi ZA et al. Antimicrob Agents Chemoter. 2012 Apr; 56(4): 2108-13

Terapia combinada Colistin + Carbapenémicos

• Datos in vitro de la combinación colistin + carbapénemicos son muy alentadores1 – Excelente sinergia – Habilidad de suprimir resistencia – Erradicación de los aislamientos heteroresistentes

• Esto ha sido demostrado también con niveles subterapéuticos de colistin (0.5 x CIM)2

• Se necesitan datos de estudios clínicos prospectivos – Dos estudios: patrocinados por NIH y Unión Europea – RCT, doble ciego, internacionales, están explorando la terapia

combinada colistin + carbapenémico

(1) Bergen et al. Antimicrob Agents Chemoter. 2011 ; 55: 5134-42 (2) Deris et al. Antimicrob Agents Chemoter. , 2012

RCT for treatment of XDR GNB NIH 10-0065

• Financiado por NIH • RCT, doble ciego, multicéntrico

– 8 sitios en US, 1 internacional

• NAVM o bacteremia causada por BGN XDR – ACA resistente a carbapenémicos – Enterobacterias resistentes a carbapenémicos – Pseudomonas aeruginosa resistentes a beta-

lactámicos y carbapenémicos

NIH 10-0065 ramas de tratamiento

Outcomes • Primario: Mortalidad a 28 días

• Secundario

– Mejoría clínica – Cura microbiológica – Emergencia de resistencia – Eventos adversos

NIH 10-0065 ramas de tratamiento

• Colistin IV + Imipenem vs Colistin IV + placebo • 14 de tratamiento (cambio propuesto 7 a 14 días) • Dosis de colistin extrapolada de Garonzik et al. 2011

– Peso considerado en la dosis – Peso corporal ideal – Dosis de Carga 5 mg/Kg x 1 vez (max 300mg CBA) – Dosis de mantención según Cl Cr.

• Imipenem 500 mg c/6hrs – ajustes según función renal

Entonces, que dosis usar?

Protocolo dosificación • Dosis se calcula utilizando la cantidad de

colistin base (CBA) y se basa en: – Peso corporal ideal – Severidad de la infección – Función renal, como se describe a continuación

Protocolo dosificación • Dosis de carga 5 mg/kg max 300 mg CBA =

Colomycin® 9.000.000 UI = 720 mg CMS • 9 frascos de Colomycin® diluidos en 250 cc de solución

fisiológica, a pasar en 2 horas. 12 hrs después inicio dosis mantención.

Protocolo dosificación

Conclusiones • Dosis utilizadas hasta ahora son insuficientes • Es necesario usar dosis de carga • La incidencia de nefrotoxicidad dependerá de

la definición utilizada – Es de un 15 – 20% – Se asocia a dosis de CBA > 5mg/kg/día

• Pacientes con CLCr altos o MO CIM > 1 será difícil alcanzar niveles terapéuticos Terapia combinada

Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile

Els van Nood, M.D., Anne Vrieze, M.D., Max Nieuwdorp, M.D., Ph.D., et al.

N Engl J Med Volume 368(5):407-415

January 31, 2013

Antecedentes Infección x C. difficile es potencialmente fatal

15-26% no responde a tratamiento inicial

Sin tratamientos efectivos para recurrencia

Vancomicina: 60% respuesta en 1°

recurrencia (baja en múltiples recurrencias)

Persistencia de esporas, menor respuesta de Ac, altera microbiota

Reportes infusión fecal es efectiva (>300 casos)

No RCT

Antecedentes

Métodos

RCT

3 estrategias (infusión de donante tras LI y vanc, vanc estándar, vanc estándar con LI)

1 centro: Amsterdam

Población > 18 años Expectativa de vida > 3 meses Recaída C diff tras tratamiento AB

adecuado

Criterios exclusión: – Inmunocomprometidos (post QMT, VIH con CD4

<240) – Corticoides – embarazo – UCI, DVA

Tratamiento

Grupo 1 – Vancomicina Abreviada: 4 días 500 mg c/6h – Lavado intestinal (4 ltrs macrogol) en día 4 – Infusión duodenal de heces en día 5

Grupo 2

– Vancomicina estándar (14 días 500 mg c/6h)

Grupo 3

– Vancomicina estándar con lavado intestinal día 4-5

Infusión

Donantes <60 años, voluntarios Heces estudiadas para parásitos, C. diff,

bacterias enteropatógenas

Recolectada el mismo día, diluida en 500 cc SF, agitada, sobrenadante recolectado

Sonda naso-duodenal, 50 ml/2-3 mins Sonda retirada a los 30 mins

Endpoints

Primario: cura (sin recaída) primeras 10 semanas

Secundario: cura (sin recaída) primeras 5 semanas

Adjudicación Ciega Evaluación de deposición diaria Entrevista días 7, 14, 21, 35, 70 Testeo de heces días 14, 21, 35, 70

Estadística

Asumiendo 90% cura por infusión, 60% por AB

Se planearon 40 pacientes por rama de tratamiento

Resultados

Enero 2008 – Abril 2010

Total 43 pacientes Tras realización de análisis interino

Características Basales

Enrolamiento y Outcomes

Outcomes

Infusión (N=16): 94% curados – 13 (81%) curados tras 1 infusión – 2 (13%) curados tras 2 infusión

Vancomicina monoterapia (N=13) – 4 (31%) curados

Vancomicina y LI (N=13)

– 3 (23%) curados

Cure rate ratio – 3.05 (99.9% CI 1.08-290) al comparar con Vanc – 4.05 (99.9% CI 1.21-290) al comparar con Vanc + LI

Cura sin recaída

Recurrencia a 5 semanas Infusión:

– 1/16 (6%) Vancomicina monoterapia:

– 8/13 (62%) Vancomicina y LI:

– 7/13 (54%)

Tras el tto. AB inicial – fuera de protocolo con Infusión, cura 15/18 (83%)

Diversidad de la Microbiota

Eventos Adversos

Conclusión

La infusión de heces fue significativamente más efectiva que el uso de vancomicina en

el tratamiento de infección por C. difficile recurrente

Discusión • Grupos de alto riesgo no estudiados:

– inmunodeficientes, pacientes críticos, pacientes en tratamiento ATB

• No se comparo contra disminución progresiva de vancomicina (taper)

• Solo 8/43 pacientes incluidos estaban en su 1° recurrencia – Reticencia a la infusión

• Otras estrategias promisorias – Fidaxomicina – Terapia inmune

A responder • ¿Cuantas heces? • Endoscopia ¿alta? o ¿baja?, ¿Enema? • ¿Es necesario el lavado intestinal?

Destacados CROI 2013

Profilaxis Pre-exposición (PrEP) Estudio VOICE de PrEP • Ninguna de las intervenciones funciono

Pésima Adherencia • Solo 25 a 30% de las Mujeres tomo su tto. Asignado

Incidencia de VIH alarmantemente alta entre las participantes • Ppal% mujeres

jóvenes

VOICE: Ausencia de TFV detectable en Plasma; Alta tasa de Infección en Mujeres Jóvenes

Primary Efficacy Results (mITT) TDF*

(n = 1007) Oral

Placebo* TDF/FTC (n = 1003)

Oral Placebo

TFV Gel (n = 1007)

Gel Placebo

Infections, n 52 35 61 60 61 70

Infections/100 PY 6.3 4.2 4.7 4.6 5.9 6.8

Protective Efficacy vs Placebo

HR (95% CI) 1.49 (0.97-2.30) 1.04 (0.7-1.5) 0.85 (0.6-1.2)

P value .07 > .2 > .2

*Censored when sites took women off TDF and TDF placebo. Total n = 1009. Marrazzo J, et al. CROI 2013. Abstract 26LB.

Estudio VOICE de PrEP • 334 infecciones en las 5 ramas de tto., 22 infectadas

al enrolamiento

VOICE: Ausencia de TFV detectable en Plasma; Alta tasa de Infección en Mujeres Jóvenes

• A pesar de la percepción subjetiva de buena adherencia, < 40% de las mujeres tienen niveles plasmáticos detectables de TFV en la 1°visita

• TFV detectado en ≤ 30% de las muestras de cada rama

– ≥ 50% de las mujeres de cada rama no tuvo niveles TFV detectable en ninguna muestra

• Detección de TFV fue menos probable si soltera, joven (<25 años), pareja < 28 años

– Altas tasas de contagio de VIH en mujeres solteras , jóvenes (<25 años)

Marrazzo J, et al. CROI 2013. Abstract 26LB.

Pts

With

Det

ecta

ble

TFV*

(%) 100

80

60

40

20

1 2 3 4 5 6

TDF/FTC TDF TFV 1% gel

TDF/FTC TDF TFV 1%

0

123 119 156

111 80

107

117 56 82

95 28 52

61 16 30

Quarterly Visits

Detección En Plasma de TFV Cohorte de Muestra Aleatoria

*Level of TFV detection: ≥ 0.3 ng/mL.

Pts at Risk, n

135 147 166

Profilaxis Pre-exposición (PrEP) ¿Puede el inhibidor de la integrasa de acción prolongada inyectable GSK1265744 ser la respuesta a los problemas de adherencia de PrEP? • GSK 744: Dolutegravir en nanoformulación , vida media de

hasta 50 días, inyectable 1 vez al mes • Realmente de acción prolongada, con niveles de fármacos

potencialmente protectores meses después de la dosis • Si se trata de una inyección cada 3 meses, podría funcionar

Profilaxis Pre-exposición (PrEP) ¿Puede el inhibidor de la integrasa de acción prolongada inyectable GSK1265744 ser la respuesta a los problemas de adherencia de PrEP?

8/8 macaques injected with GSK744LAP and rectally challenged with SHIV protected from infection; 8/8 controls became infected (P < .0001)

Andrews C, et al. CROI 2013. Abstract 24LB.

Conclusions: GSK744LAP appears to be a promising next-generation PrEP agent suitable for monthly to quarterly injections

Nuevas Drogas ARV

Nuevas Drogas ARV • MK-1439 : NNRTI

• Dolutegravir: nuevo inhibidor de integrasa

• GSK 744: Dolutegravir en nanoformulación ,

vida media de hasta 50 días, inyectable 1 vez al mes

MK-1439, un nuevo NNRTI

• NNRTI de nueva generación • Estudio fase II b una vez al día y menos efectos de SNC • Intenta combinar eficacia, tolerabilidad, y un pequeño

número de interacciones con otros fármacos

-1,8

-1,5

-1,2

-0,9

-0,6

-0,3

0

0,3

Varia

cion

depu

esla

inclu

sion

(log 1

0)

horas despues de la primera dosisJ1 J2pré J3pré J4pré J5pré J6pré J7pré J724h

Placebo x 1/j x 7j 25 mg x 1/j x 7j 200 mg x 1/j x 7j

Anderson et al, CROI 2013 . Abstract 100.

MK-1439, un nuevo NNRTI

• NNRTI de nueva generación • Una vez al día • Buena actividad vs 103N, 181C, 190A • Menos efectos de SNC

Anderson et al, CROI 2013 . Abstract 100.

Dolutegravir • Inhibidor de Integrasa • Una vez al día • Sirve en pacientes con resistencia a Raltegravir • Formulaciones a futuro:

– Una vez al día coformulado con Kivexa – Inyectable (nanoformulación)

Ensayos clínicos: SAILING

SAILING: Dolutegravir vs Raltegravir in ART-Exp’d, Integrase Inhibitor–Naive Pts

• Phase III randomized, double-blind, double-dummy, noninferiority study

Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB.

Treatment-experienced, integrase inhibitor–naive patients with HIV-1 RNA

> 400 copies/mL and ≥ 2 class resistance

(N = 715)

Dolutegravir 50 mg QD + OBR (n = 354)

Raltegravir 400 mg BID + OBR (n = 361)

Stratified by number of fully active background agents, use of DRV, screening

HIV-1 RNA ≤ vs > 50,000 copies/mL

Wk 24 interim analysis Wk 48

SAILING: Higher Rate of Virologic Suppression With DTG vs RAL at 24 Wks

• Lower incidence of integrase resistance at VF with DTG – R263K at VF in 2 DTG pts; first

report of treatment-emergent resistance on DTG • < 2-fold change in IC50 for

both DTG and RAL – Y143, Q148, and/or N155 at VF in

9 RAL pts; consistent with previous studies • High-level resistance to RAL

• Both regimens well tolerated with similar AE profiles

Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB. Graphic used with permission.

HIV-

1 RN

A <

50 c

opie

s/m

L (%

)

100

80

60

40

20

0 BL 4 8 12 16 24

Wk

Wk 24 adjusted difference in response: +9.7 in favor of DTG (95% CI: 3.1% to 15.9%; P = .003)

79% 70%

Dolutegravir + OBR Raltegravir + OBR

SAILING: Higher Rate of Virologic Suppression With DTG vs RAL at 24 Wks

• Dolutegravir con mayor eficacia (79% vs 70%) • Aumento de CD4 similar en ambos • EA similar • SIRI asociado a coinfección con VHB/VHC

mayor con Dolutegravir • Se espera su aprobación por la FDA para este

año

Más sobre dolutegravir Respuesta a tratamiento consistente en 2 estudios en pacientes naive

– Independiente de características demográficas y subgrupo clínico

– Tercer estudio esta en desarrollo (vs boosteado c/DRV)

Brinson C, et al. CROI 2013. Abstract 554.

Más sobre dolutegravir Subgroup Analyses of SPRING-2 and SINGLE: Virologic Suppression

at Wk 48


≤ 100,000 c/mL > 100,000 c/mL

< 350 cells/mm3

≥ 350 cells/mm3

Female

Male

< 50 yrs

≥ 50 yrs

White

Black

SPRING-2

0% 50% 100%

DTG RAL

30% 20% 10% 0% -20% -10%

Difference (DTG-RAL) and 95% CI

In favor of RAL In favor of DTG

≤ 100,000 c/mL > 100,000 c/mL

< 350 cells/mm3

≥ 350 cells/mm3

Female

Male

< 50 yrs

≥ 50 yrs

White

Black

SINGLE

0% 50% 100%

DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV

30% 20% 10% 0% -20% -10%

Difference (DTG-EFV) and 95% CI In favor of DTG In favor of EFV

Más sobre dolutegravir Respuesta a tratamiento consistente en 2 estudios en pacientes naive

– Independiente de características demográficas y subgrupo clínico

– Tercer estudio esta en desarrollo (vs boosteado c/DRV)


Co-infecciones

Virus hepatitis C Primer reporte de tratamiento de infección VHC aguda • En portadores VIH, MSM, con ▲ ALT > 3v y aparición de

viremia o Ac para VHC • 12 semanas,3 drogas peg IF, RBV, and telaprevir

Fierer D. CROI 2013. Abstract 156LB.

40 patients

5 patients

2 patients

enrolled for evaluation 7/11 to 9/12

excluded:

spontaneously cleared

refused HCV therapy

Non-GT1 HCV (n = 7) PK intxns with salvage ART (n = 1) Insurance did not cover TVR (n = 5)

13 patients

20 patients treated Median age, 44 yrs 17 white/2 Hispanic/1 black 18 GT1a, 2 GT1b IL28B CC (65%), TT/CT (35%)

SVR4 rate: 85% (n/N = 17/20)*

*3 failures; 2 > 1000 IU/mL at Wk 4,

1 breakthrough at Wk 12.

Meningitis por Criptococo • Estudio COAT momento inicio TARV en meningitis por

criptococo – Estudio realizado en África pero con impacto global – Rama de inicio temprano tuvo menor sobrevida

termino anticipado de estudio

Boulware D, et al. CROI 2013. Abstract 144.

ART-naive, HIV-infected pts with first episode of CM;

study entry at 7-11 days after initiation of antifungal therapy

(N = 177)

Early ART Initiation ART started < 48 hrs after study entry,

before hospital discharge (n = 88)

Deferred ART Initiation ART started ≥ 4 wks after study entry, after hospital discharge (outpatient)

(n = 89)

Stratified by treatment site and mental status (altered vs not)

Meningitis por Criptococo Estudio COAT momento inicio TARV en meningitis por criptococo

Boulware D, et al. CROI 2013. Abstract 144.

• Significantly lower 6-mo OS with early vs deferred ART[1]

– Enrollment halted early by NIAID Africa DSMB

• Mortality associated with – Altered mental status at study entry

(Glasgow Coma Scale score < 15; HR: 3.0; P = .05)

– Patients with CSF WBC counts < 5 cells/mm3 at randomization (HR: 3.3; P = .01)

• In separate analysis of COAT data, reduced interferon gamma secretion associated with increased risk of IRIS or death[2] – Multivariate analysis of death or CM-

IRIS risk: OR per 2-fold increase 0.806 (95% CI: 0.684-0.958; P = .014)

1.0

0.8

0.6

0.4 Surv

ival

Pro

babi

lity

0 1 2 4 6 8 10 12 Mos From Randomization

OS Deferred ART Early ART

70%

55%

P = .03

Deferred Early

89 88

7154

6551

6047

6047

5845

5744

Pts at Risk, n

Gracias…

novedades infectología adultos - sochinf€¦ · –muy similar a a la dosis requerida en un...

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