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Neurotoxidad en neonatos con hiberbilirrubinemia severa

IntroduccinLas guas de manejo de la Academia Americana de Pediatra (AAP) para la prevencin del kernicterus en neonatos de trmino y cercanos al trmino con ictericia se basan en la premisa de que la concentracin de bilirrubina srica total (BST), modificada por varios "factores de riesgo para neurotoxicidad," es el mejor indicador disponible de riesgo para kernicterus.KernicterusEl kernicterus, ictericia nuclear o encefalopata neonatal bilirrubnica es una complicacin neurolgica grave causada por la elevacin de los niveles normales de bilirrubina en la sangre del neonato. Se debe a la accin directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema nervioso central, inhibiendo varios procesos bioqumicos muy importantes, como la fosforilacin oxidativa de las mitocondrias y la sntesis proteica.

CausasUna de las principales causas es la Enfermedad de Crigler Najjar, causada por una ausencia absoluta o un dficit moderado de la enzima glucuronil tranferasa, responsable de la conjugacion de bilirrubina indirecta.

Fases Clnicas Iniciales Hipotona, sopor, disminucin de la reactividad a estmulos, hiporreflexia y crisis de apnea. Espasticidad, atetosis (movimientos incoordinados de las extremidades), alteaciones oculares como nistagmus, estrabismo y ojos en sol poniente. Regresin progresiva de los signos, que puede conducir errneamente a diagnosticar una remisin.

Encefalopata crnica o Kernicterus

Parlisis atetoide cerebral, prdida de audicin, displasia del esmalte dentario, parlisis de la mirada, grado variable de retardo mental.La exanguinotransfusin est indicada cuando la fototerapia falla en reducir el nivel de bilirrubina a < 25 mg/dl en recin nacidos a trmino sanos o en disminuir los umbrales en presencia de factores de riesgo para neurotoxicidad.

Factores de RiesgoPrematurezAnemia hemoltica isoinmuneDeficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasaLetargo significativoSepsisAcidosisAsfixiaInestabilidad de la temperaturaHipoalbuminemia (< 3 g/dl). Factores potenciales que aumentan la entrada de bilirrubina al cerebro

Infeccin/septicemia: puede asociarse con disminucin de la capacidad de unin con la albmina y aumento de la permeabilidad de la BHE.Medicamentos: por impedir la unin de la bilirrubina con la albmina.Existen datos limitados para clasificar estos factores de riesgo. En neonatos de trmino sanos sin factores de riesgo, la admisin o el pico de BST entre 25 y 30 mg/dl (428 -513 mol /l) se asocian con un bajo riesgo de desarrollar encefalopata por bilirrubina (EB).

Neurotoxidad en neonatos con hiberbilirrubinemia severaEste estudio reporta la relacin predictiva de la BST obtenida al ingreso con varios factores de riesgo para encefalopata aguda por bilirrubina (EAB) al momento de la admisin y / o evidencia de EB despus del tratamiento (es decir, al momento del alta o al fallecimiento) en 249 recin nacido de trmino y prematuros con niveles de BST 25 mg/dl.MtodosLos autores examinaron los resultados tempranos en recin nacidos con hiperbilirrubinemia neonatal severa ingresados en la UCIN del Hospital de Nios de la Universidad del Cairo durante un perodo de 12 meses, desde el 1 de enero del 2008 al 31 de diciembre de 2008.

Criterios de InclusinNios con una edad gestacional estimada > 34 semanas o con un peso al ingreso de > 2000 gEdad postnatal de 14 das o menosUn nivel de BST de 25 mg/dl.

EvaluacinSe realiz una evaluacin neurolgica dentro de las 12 horas del ingreso mediante el uso de un protocolo de disfuncin neurolgica inducida por bilirrubina (puntaje DNIB) basado en signos clnicos caractersticos de EAB. La puntuacin de DNIB se utiliz para evaluar cambios en el estado mental, el tono muscular, y el llanto; se le asign una puntuacin de 0 a 3 a cada categora, dando una puntuacin total que vari de 0 a 9. Puntuacin de DNIB1 a 3 sugiere efectos txicos sutiles, normalmente reversibles de la bilirrubina. 4 a 6 se considera que reflejan una EAB moderada pero potencialmente reversible7 a 9 indican una EAB grave que probablemente resulte en una discapacidad a largo plazo por kernicterus.

VariablesNivel de BST al ingresoPeso de ingresoIncompatibilidad RhIncompatibilidad ABOPresencia de sepsis. Se utiliz un peso de admisin de 2700 g como un sustituto para la edad gestacional < 38 semanas (identificado como una transicin de riesgo por la AAP).ResultadosLas etiologas sospechosas de hiperbilirrubinemia fueron: incompatibilidad Rh, incompatibilidad ABO, incompatibilidad combinada, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, cefalohematoma/hematomas, sepsis, policitemia (enfermedad cardiaca congnita, embarazo mltiple, etc.) entre otras causas. El 50% de los nios no tuvo ninguna causa identificable de ictericia. Todos los pacientes fueron tratados con fototerapia, y 207 nios (83%) recibieron exanguinotransfusin. Al momento del ingreso, 44 lactantes (18%) tenan EAB moderada o severa (puntuacin DNIB de 4-9), 55 nios tenan evidencia sutil de neurotoxicidad (DNIB 1-3), y 150 nios (60%) no tenan evidencia de EAB. Treinta y cinco pacientes (14%) tenan evidencia de EB al momento del alta (9 [3.6%]) o de la muerte (26 [10.4%]). Todas las muertes se relacionaron con signos de kernicterus.

Relacin del puntaje de DNIB al ingreso con el resultado hospitalarioLa puntuacin de DNIB codifica la progresin de los signos neurolgicos observados en la neurotoxicidad por bilirrubina, y puede servir tanto para documentar los hallazgos fsicos (resultados agudos) como para predecir resultados posteriores.En este estudio, ningn recin nacido con puntuaciones de DNIB de 0 a 1 al ingreso (n=166) desarroll signos tardos de EB. Catorce de los 25 pacientes con EAB moderada (puntuacin de DNIB 4-6) y 18 de 19 con EAB severa (puntuacin de DNIB 7-9) tuvieron evidencia de EB persistente al momento del fallecimiento o del alta. En general, la puntuacin de DNIB pretratamiento fue un muy buen predictor de resultadosInfluencia de los factores de riesgo para neurotoxicidad en el resultadoLas guas de la AAP, as como las observaciones antes mencionadas, sugieren que ciertos factores de riesgo pueden potenciar la toxicidad de la bilirrubina. En primer lugar, los autores realizaron un anlisis de regresin logstica mltiple para evaluar los efectos de la BST y de otros factores de riesgo en la EAB moderada a severa (puntuacin DNIB 4 -9). A excepcin del mayor peso al ingreso, que disminuy el riesgo, todos los factores evaluados aumentaron las probabilidades de un resultado adverso. La presencia de sepsis y de enfermedad hemoltica Rh aument ampliamente el riesgo de EB (20.6 y 48.6 veces, respectivamente), en contraste con la enfermedad hemoltica ABO, para la cual se estim un OR de slo 1.8 (p= 0.17).DiscusinEn ausencia de factores de riesgo para neurotoxicidad, no se observ ningn caso de EAB por debajo de un nivel de BST de 31.8 mg/dl, ni evidencia de EB al momento del alta en 25 lactantes a pesar de los niveles de BST > 30 mg/dl. Los mdicos que tratan a un nio asintomtico sin factores de riesgo y con un nivel de BST en el rango de 25 a 30 mg/dl se enfrentan con el dilema de utilizar fototerapia intensiva o realizar una ms riesgosa exanguinotransfusin, como se recomienda actualmente.Las guas de la AAP no clasifican el riesgo de enfermedad hemoltica segn la etiologa o la gravedad, pero la regresin logstica indic que la incompatibilidad ABO asociada con anemia (la prueba de Coombs no era fiable) tuvo una influencia mucho menor sobre el resultado que la incompatibilidad Rh. El umbral de la BST para enfermedad severa fue mayor en la incompatibilidad ABO (33.7 mg/dl) que en la incompatibilidad Rh (25.4 mg/dl), lo que indica nuevamente que la magnitud del riesgo de EB en la enfermedad hemoltica depende ms de la etiologa de la hemlisis que de la gravedad de la hiperbilirrubinemia.Los nios con sepsis o enfermedad hemoltica Rh fueron un grupo con un bajo umbral para enfermedad, pero por encima de 25 mg/dl, y hasta 43 mg/dl, el valor de BST no tuvo una aparente relacin con los resultados. Esta sorprendente observacin sugiere que el umbral de 25 mg /dl es permisivo para el desarrollo de neurotoxicidad, pero por encima de este umbral, los principales factores determinantes de neurotoxicidad incluyen variables no identificadas del plasma y/o de las defensas del husped que son alteradas por los factores de riesgo para neurotoxicidad.La razn de la variacin en la susceptibilidad de los nios a un determinado nivel de BST es desconocida. La eritroblastosis fetal produce una tasa ms rpida de aumento de la BST con una mayor tasa de produccin de bilirrubina, lo que podra alterar la distribucin de la bilirrubina entre el plasma y los compartimentos corporales alternativos, incluyendo el cerebro. Una intolerancia similar a una rpida carga de bilirrubina se ha observado en las crisis hemolticas de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. A pesar de que no se midieron los niveles de bilirrubina libre, el alto nivel de la BST en estos nios probablemente requerira la unin de la bilirrubina a otros sitios distintos a la albmina como sitio primario, implicando que la bilirrubina libre ser alta y que la resistencia o susceptibilidad a la neurotoxicidad no es controlada solamente por factores plasmticos.ConclusionesEn ausencia de factores de riesgo para neurotoxicidad, los recin nacidos toleran niveles de bilirrubina de 25 a 30 mg/dl, con bajo riesgo de EAB/EB; el umbral de BST para EAB fue de 31.5 mg/dl en 111 nios que no tenan factores de riesgo identificados. El riesgo de EB aument marcadamente en los nios con enfermedad hemoltica Rh y sepsis, pero slo un poco con la incompatibilidad ABO, lo que sugiere que la magnitud del riesgo de EB en la enfermedad hemoltica depende en gran medida de la etiologa. La hiperbilirrubinemia en el recin nacido es frecuente, y ante valores elevados o ante la presencia de factores de riesgo puede derivar en kernicterus, provocando el deterioro neurolgico del paciente. Si bien el diagnstico oportuno y los tratamientos actuales permiten el manejo adecuado de los pacientes con ictericia, no se conoce con certeza cul es el umbral de bilirrubina srica total que puede tolerar un paciente sano, ni que variables, adems de los factores de riesgo ya conocidos, estn involucradas en la patognesis de la encefalopata por bilirrubina