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P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A

NEONATOLOGÍACurso 8Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatalEdición revisada y actualizada

COORDINADOR

Dr. Javier Mancilla RamírezAUTORES

Dra. Estela Esperanza González GarcíaDra. Araceli Catalina Madrigal PazDr. Omar Menchaca RamírezDr. César Guillermo Sánchez Acosta Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz

contenido

Libro 8Actualidades de la encefalopatíahipóxico-isquémica neonatalEdición revisada y actualizada

COORDINADOR

Dr. Javier Mancilla RamírezAUTORES

Dra. Estela Esperanza González GarcíaDra. Araceli Catalina Madrigal PazDr. Omar Menchaca RamírezDr. César Guillermo Sánchez Acosta Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz

contenido

PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | v

Copy right © 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Di se ña do y pro du ci do por:

PAC® Neonatología-4 / Libro 8 / ActuAlidAdes de lA encefAlopAtíA hipóxico-isquémicA neonAtAl

Derechos reservados © 2016 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es ta publicación es tá pro te gi da por los derechos de au tor. Nin gu na par te de la misma pue de re pro du cirse, al ma ce narse en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción, inventado o por inventarse, ni trans mi tirse de nin gu na for ma ni por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu idas fo to co pias, sin au to ri za ción escrita del edi tor.

ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completaISBN 978-607-443-596-2 PAC® Neonatología 4 / Libro 8

AdvertenciaDebido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.

Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en: [email protected]

Créditos de producciónCuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerDiseño de portada / Coordinación de producción: LDG. Edgar Romero EscobarDiseño y formación de interiores: LDG. Marcela Solís MendozaControl de Calidad: J. Felipe Cruz Pérez

Impreso en México / Printed in Mexico

Mesa Directiva 2015-2017

PresiDeNte

Dr. Jorge Santiago Guevara Torres

vicePresiDeNte

Dr. Raúl Villegas Silva

secretariO

Dra. Martha Esther Guel Gómez

tesOrerO

Dr. Macario Berrones Guerrero

PrOtesOrerO

Dra. Edna Rocely Reyna Ríos

cOOrDiNaDOr GeNeraL Pac® NeONatOLOGÍa

Dr. Javier Mancilla Ramírez

• Dra.EstelaEsperanzaGonzálezGarcía • MédicoPediatra,Neonatóloga

• AdscritaalServiciodeNeonatología,HospitalÁngelesLomas

• AdscritaalserviciodeNeonatologíadelHospitaldelaMujer

SecretaríadeSalud

• Profesorainvitadaenelcursodeespecialización

deNeonatologíadelHospitalÁngelesLomas(UNAM)

• ProfesoraInvitadaenelcursodeespecializacióndeNeonatología,

HospitaldelaMujerdelaSecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico

(UNAM)

• InstructoradelProgramaNacionaldeReanimación

CardiopulmonarNeonatal

• DiplomadodeSoportedeVidaExtracorpóreaenelPaciente

CríticamenteEnfermo(ECMO),UniversidaddeMonterrey,

GrupoChristusMuguerza,Monterrey,NL

• CertificaciónvigenteenPediatríayNeonatología

[email protected]

• Dra.AraceliCatalinaMadrigalPaz• MédicoPediatra,Neonatóloga

• AdscritaalServiciodeNeonatologíadelHospitaldelaMujer,

SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico

• ProfesorAdjuntodelaEspecialidaddeNeonatología,

HospitaldelaMujer-UNAM

• ProfesordeCiclosclínicosdePediatríadePregrado,

HospitaldelaMujer-EscuelaSuperiordeMedicina(ESM),

InstitutoPolitécnicoNacional(IPN)

• InstructorNacionaldeReanimaciónNeonatal

• SocioactivodelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico

• CertificacióndeSecretaríadeSaludenReanimaciónNeonatal

vigente


[email protected]

Autores

contenido

vi | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | vii contenido

Autores

• CoordinadordeServiciosdeSalud,InstitutodeSeguridadSocialdelEstadodeMéxico

yMunicipiosISSEMyM

• ProfesortitulardeNeonatología,HospitalMaterno-Infantil,ISSEMyMToluca,EstadodeMéxico,

UniversidadAutónomadelEstadodeMéxico

• PresidentedelComitédeReanimaciónNeonataldelEstadodeMéxico

• SocioactivodelaAmericanAcademyofPediatrics,SeccióndeMedicinaPerinatal

• AcadémiconumerariodelaAcademiaMexiquensedeMedicina

• MiembrodelColegiodePediatríadelEstadodeMéxico

• SocioactivodelaAsociacióndeNeonatologíadelEstadodeMéxico

• PresidentedelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico(2005-2007)

• JefedelaDivisióndeNeonatología,HospitalMaternoPerinatalMónicaPreteliniSáenz,

InstitutodeSaluddelEstadodeMéxico

• DirectorGeneralAdjuntodelSeguroMédicoSigloXXI,ComisiónNacionaldeProtecciónSocialenSalud,SSa

[email protected]

Coordinador y compilador

Dr. Javier Mancilla Ramírez • MédicoPediatra,Neonatólogo,Infectólogo;MaestríayDoctoradoenCienciasMédicas

• ProfesorInvestigadorTitularC,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional;

ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico

• AdscritoalHospitaldelaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico

• InvestigadorNacionalnivel2,SistemaNacionaldeInvestigadores

• AcadémicoTitulardelaAcademiaNacionaldeMedicina;AcadémicoCorrespondientedelaRealAcademia

deDoctoresdeEspaña

• AcadémicoTitularyVicepresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría

• Editor(2015-16)delaRevistaMexicanadePediatría

• Presidente(2011-13)delaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico

• Presidente(2007-09)delConsejoMexicanodeCertificaciónenPediatría,SecciónNeonatología

• SecretarioAdjunto(2012-15)yVocaldelComitédeEducación(2015-17delaWorld Association

of Perinatal Medicine

• PremioDoctorMiguelOteroArce2013,delConsejodeSalubridadGeneral,México;PremioJalisco

enCienciasdelaSalud,2004

[email protected]

• Dr.OmarMenchacaRamírez• MédicoPediatra,Neonatólogo

• MédicoAdscritoalServiciodeNeonatologíadelHospital

delaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico

• ProfesorAdjuntodelaEspecialidaddeNeonatología,HospitaldelaMujer-UNAM

• ProfesordeCiclosclínicosdePediatríadePregrado,HospitaldelaMujer-ESM,IPN

• InstructorNacionaldeReanimaciónNeonatal

• SocioactivodelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico

• CertificacióndeSecretaríadeSaludenReanimaciónNeonatalvigente


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• Dr.CésarGuillermoSánchezAcosta• NeurólogoPediatra

• EgresadodelHospitalInfantildeMéxicoFedericoGómez

• AdscritoalServiciodeNeonatologíadelHospitalMaternoPerinatalMónicaPreteliniSáenz,Toluca

• EncargadodelProtocolodeHipotermia(NeoCooling)delHospitalMaternoPerinatalMónicaPretelini

Sáenz,Toluca

• ProfesordeNeurologíaPediátricadelCursodeNeonatologíadelaFacultaddeMedicina,

UniversidadAutónomadelEstadodeMéxico

• CertificaciónVigenteenPediatríayNeurologíaPediátrica

[email protected]

• Dr.VíctorManuelVillagránMuñoz• Dr.VíctorManuelVillagránMuñoz

• MédicoPediatra,Neonatólogointensivista

• MaestríaenCienciasenInvestigaciónClínica,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional

• DiplomadoenEconomíaenSalud,UniversidadIberoamericana

Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal

PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | ix

Fisiopatologíayneuroprotecciónenasfixiaperinatal ............................................................................................... 1

Fisiopatología ......................................................................................................................................................................... 2

Lesión por reperfusión ...................................................................................................................................................... 3

Pérdida de la barrera hematoencefálica ....................................................................................................................... 4

Neuroplasticidad ................................................................................................................................................................ 6

Programación epigenética de la EhI ............................................................................................................................. 6

Neuroprotección ................................................................................................................................................................... 8

hipotermia ........................................................................................................................................................................... 8

Eritropoyetina ..................................................................................................................................................................... 8

Melatonina .......................................................................................................................................................................... 8

Función neuroprotectora .................................................................................................................................................... 9

Función antioxidante ........................................................................................................................................................... 9

Función antiapoptótica ....................................................................................................................................................... 9

Xenón ................................................................................................................................................................................... 9

Topiramato .......................................................................................................................................................................... 9

Sulfato de magnesio .......................................................................................................................................................... 10

Células madre ..................................................................................................................................................................... 10

Otros tratamientos ............................................................................................................................................................. 10

Alopurinol ............................................................................................................................................................................. 10

Profilaxis con anticonvulsivos ............................................................................................................................................. 10

Dopamina ............................................................................................................................................................................. 11

Enriquecimiento ambiental ................................................................................................................................................. 11

Resveratrol (3,4,5-trihydroxystilbene) (RVT) ...................................................................................................................... 11

Transaminasa oxaloacetato-glutamato (GOT) ................................................................................................................... 11

Manejocríticodelneonatoconencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI) ........................................................... 12

Introducción ....................................................................................................................................................................... 12

Identificación temprana de recién nacidos en riesgo de sufrir encefalopatía hipóxico-isquémica .................. 12

Alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal (FCF) ........................................................................................................... 13

Variabilidad latido-latido ...................................................................................................................................................... 13

Desaceleraciones ................................................................................................................................................................ 13

Tratamiento posnatal oportuno .......................................................................................................................................... 14

Mantenimiento de una adecuada ventilación ................................................................................................................... 15

Mantenimiento de perfusión cerebral adecuada .............................................................................................................. 15

Control de glucosa sanguínea ............................................................................................................................................ 18

Control de convulsiones ..................................................................................................................................................... 18

Control del edema cerebral ............................................................................................................................................. 19

Contenido

contenido

x | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 1


contenido

hipotermia terapéutica ..................................................................................................................................................... 19

Electroencefalografíadeamplitudintegrada(aEEG)enladecisiónterapéutica

delaencefalopatíahipóxico-isquémica ........................................................................................................................ 21

Introducción ....................................................................................................................................................................... 21

Bases fisiológicas de la actividad bioeléctrica cerebral del recién nacido ............................................................. 21

Bases electrofisiológicas del aEEG ................................................................................................................................. 23

Especificaciones técnicas ................................................................................................................................................ 23

Colocación de electrodos y medición de la impedancia ................................................................................................. 24

Interpretación del trazo ........................................................................................................................................................ 26

aEEG en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica ...................................................................... 32

Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 32

Hipotermiaterapéutica.Indicacionesdelasdiferentesmodalidadesconvencionales ................................. 35

Introducción ....................................................................................................................................................................... 35

Descripción ......................................................................................................................................................................... 36

Cool-Cap (Olympic Cool-cap®) ......................................................................................................................................... 36

Manta enfriadora (Blanketrol III®) ........................................................................................................................................ 37

Criterios de inclusión y exclusión para hipotermia terapéutica ................................................................................ 37

Criterios de inclusión ............................................................................................................................................................ 37

Criterios de exclusión a hipotermia ..................................................................................................................................... 38

Indicaciones ....................................................................................................................................................................... 38

Atención inicial ..................................................................................................................................................................... 39

Monitoreo durante la hipotermia ......................................................................................................................................... 39

Complicaciones del uso de la hipotermia terapéutica ............................................................................................... 39

Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 40

Pronósticodelaencefalopatíahipóxico-isquémica.Informaciónalospadres ................................................ 41

Introducción ....................................................................................................................................................................... 41

Conceptos a informar a los padres .................................................................................................................................... 41

Necesidad de estudios complememntarios para establecer riesgo ............................................................................... 42

Programas de seguimiento y rehabilitación neurológica .......................................................................................... 42

Manifestación de las secuelas ........................................................................................................................................... 43

Referencias ........................................................................................................................................................................... 45

Fisiopatología y neuroprotección en asfixia perinatal

Dra. Araceli Catalina Madrigal Paz

Laasfixiaperinatalesladeprivacióndeoxígenoyener-

gíacausadapordiversoseventosperinatales(Cuadro

1)tienevariosgradosdeafecciónsistémica.Lamayo-

ríadeloscasossetratadeafeccioneslevesyelrecién

nacido(RN)serecuperacompletamentedeleventode

hipoxia, pero algunos pacientes pueden desarrollar

encefalopatíahipóxico-isquémica (EHI),queconduce

a secuelas neurológicas permanentes como crisis

convulsivas,parálisiscerebral,retrasoenelaprendizaje

yalteracionesmotoras,y/odañoadiferentesórganos

y sistemas, como el sistema nervioso central (28%),

cardiovascular(25%),renal(50%),yrespiratorio(23%).1

Dadoquelassecuelasdependendevariosfactores,

seutilizalaEscaladeSarnatparavalorareltiempo,la

gravedad y posibles consecuencias a corto y largo

plazo.Actualmentese trabajaen la identificaciónde

potenciales biomarcadores asociados con eventos

deasfixia.

Paraotorgareltratamientooportuno,sedebetenerun

panoramacompletodesucomplejidadfisiopatológi-

ca,porlocualdedicaremosestecapítuloarevisarlos

mecanismos fisiopatológicos involucrados y, al mis-

motiempo,posiblesintervencionesterapéuticas.

Cua

dro

1 Mecanismos perinatales que pueden provocar asfixia en el recién nacido

Maternos Uteroplacentarios Fetal-Neonatal

Enfermedad cardiovascular Placenta previa o acreta/abrupta hemorragia feto-materna

Enfermedad respiratoria Compresión umbilical: prolapso/avulsión

Circular de cordón a cuello ajustada

Anemia o infección activa Contracción uterina anormal RCIU

Status epilepticus Ruptura uterina Arritmia cardiaca

Paro cardiorrespiratorio Transfusión feto-feto

hipotensión o hipertensión arterial Falla en transición fetal-neonatal

PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 3 contenido2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8

FisiopatologíaFisiopatología

La fisiopatología de la lesión cerebral secundaria a

hipoxia-isquemia(HI)seproduceentresfases:2

1. FallaenergéticaprimariaSe caracteriza por disminución del flujo sanguíneo

cerebral y disminución del aporte de oxígeno. Los

componentesfosforiladosdealtaenergía,comoATP

yfosfocreatina,sereducenaliniciarsuproducciónvía

glucólisisanaerobia,ylaproduccióndeácidoláctico

seincrementaproduciendoacidosis.

LosmecanismosdependientesdeATP,incluyendola

Na+/K+ATPasa,comienzana fallar, causandodespo-

larizaciónneuronalylaaperturadecanalesdesodio

ycalcio,conelconsecuente incremento intracelular

deCa++yNa+y lasalidadepotasio,estocreamayor

gradienteosmótico intracelularquepermite laentra-

dadecloroyaguacausandoedemacitotóxico.3Estos

eventossonreversiblessisedetieneeleventohipóxi-

coosemanipulaelentornoosmótico;delocontrario,

seperpetúalalesiónenunprocesollamadocascada

excitotóxica-oxidativa.4

Cuandoseproduceladespolarizacióndelamembra-

na, los astrocitos liberan glutamato, un aminoácido

excitatorio que se une a receptores postsinápticos

dependientesdeenergíaN-metil-D-Aspartato(NMDA)

yácidoα-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolepropióni-co (AMPA), expresados principalmente en neuronas

y células precursoras de la oligodendroglia, y que

permiten laentradadecalcioa lacélulavíacanales

dealtovoltaje,favoreciendoincrementodecalcioin-

tracelularymayoredema.5Otrofactoradicionalesla

generaciónderadicaleslibresdeoxígeno,comoelal-

tamentetóxicoradicalhidroxilo(•OH)queconduceaperoxidaciónlipídicayfragmentacióndelADN/ARN.6

Finalmente,elcalciointracelularactivalaenzimaóxi-

donítricosintetasaneuronal(nNOS)causandolalibe-

raciónde radicales libresdeóxidonítrico (NO•)que

interrumpenlacascadadelarespiraciónmitocondrial

ydañanlaslipoproteínasdelamembranacelular,or-

ganelosymitocondria.7Lamitocondriadañadalibera

señalesqueconducenaapoptosisomuertecelular

programadaamedidaqueelaportedeenergíaconti-

núa,peroalcesardefinitivamenteelaporte,conduce

anecrosiscelular.

Por lo tanto, lamuerte celular programada se activa

porlossiguientesmecanismos(Figura1).

a) Flujoexcesivodecalciointracelularantesydes-

puésde laEHIque favorece ladespolarización

mitocondrial (vía intrínseca de la apoptosis) y

conduceaunaumentodelapermeabilidaddela

membrana externa mitocondrial con liberación

deproteínasproapoptóticas(caspasas)ydelci-

tocromoC.8

b) Actividadanormaldereceptoresexcitatoriosen

lamembranacelular,favoreciendomayorentra-

dadecalcio.8

c) Pérdidade los factoresdecrecimientoastrocíti-

cos.9

d) Inflamación secundaria con liberación de citoci-

nasyactivacióndereceptoresdemuertecelular

(víaextrínsecadelaapoptosis).10

La resolución de la hipoxia-isquemia (HI) puede re-

vertir el incremento de los metabolitos fosforilados

de alta energía y el pH intracelular, conduciendo a

reutilizaciónde losneurotransmisores.Si la lesiónes

severa,lacascadadeeventosresultaenunsegundo

intervalode falla energéticaen lamitocondria, enel

cualelaporteenergéticodelcerebrodisminuyeenlas

siguientes24horas.2,11

2. Fase latenteDependiendo del tiempo de la lesión y el grado de

intervenciónmédica,ocurreunarecuperaciónparcial

30a60minutosdespuésde la lesiónaguda, seca-

racterizaporrecuperacióndelmetabolismooxidativo

e inflamación,ycontinuaciónde lascascadasapop-

tóticas.12 En neonatos con lesiónHI demoderada a

severaunperiododedeteriorosiguealafaselatente.

Elintervaloentrelafallaenergéticaprimariaysecun-

dariarepresentaunafaselatentequecorrespondea

laventana terapéutica, laduracióndeestaventana

es de 1 a 6 horas.2,11No está completamente claro

cuándoelprocesodemuertecelularsevuelve irre-

versible; empíricamente, la neuroprotección debe

empezarenlafaselatenteycontinuarhastadespués

delaresolucióndelafasesecundaria.

LESIÓNPORREPERFUSIÓN

Esunperiodocríticoque iniciaal terminar la lesión

que ocasionó la lesiónHI, y durante el cual ocurre

laprogresióna lesióncerebral; su importancia radi-

caenlaposibilidaddeunaintervenciónterapéutica

quedetengalamuertecelular.Seproduceunincre-

mentoenelflujocerebralminutosdespuésdelale-

siónyconduracióndevariashoras,encasodeno

mantenerseelflujosistémicoytensiónarterialmedia

enrangonormal,ocurrenlossiguientesefectosenla

circulaciónsanguínea:disminucióndelflujosanguí-

neocerebralhasta límites inferioresomenoresoca-

sionandoretardoenelincrementodelflujocerebral

durante 12 a 24 horas y consecuentemente altera-

ciónen la respiraciónmitocondrial, falla energética

secundariaylesiónneuropatológica(AVERY).

Despuésdequesereestablece lacirculaciónyoxi-

genación,elmetabolismooxidativorápidamentese

recuperaenlascélulasrestantesyeledemacitotóxi-

coseresuelve,aproximadamenteen30a60minutos

mediante: disminución rápida de los aminoácidos

excitatorios, rápida restauración de la oxigenación

2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8

F1 Representación esquemática de los mecanismos involucrados en la falla energética primaria. N-metil-D-Aspartato (NMDA). Ácido-alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4 isoxazolepropionico (AMPA). Bomba sodio-potasio ATPasa (Na+K+-ATPasa). Radicales libres de oxígeno neuronales (nROS). Radicales libres de nitrégeno neuronales (nNOS).

Astrocito

K +Na+ K+ -ATPasa

Glutamato

Glutamato

h2O

CI-

Canales de calcio de alto voltaje

Ca++

Disminución de ATP

Na+

Na+

AMPA

NMDA

Receptores de Glutamato

Dendrita

Despolarización de la membrana

citotóxico

Edema

Aumento de CA++

Fosforilación oxidativa

Generación de nROS

Peroxidación lipídica

Lipasas

Nucleasas

nNOS

Degradación de microtúbulos

Daño al ADNDaño mitocondrial

Destrucción de la membrana

celular

AP

OP

TO

SIS

/NE

CR

OS

IS

4 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 5


contenido

Fisiopatología

tisularasociadaconunrápidoincrementodelafor-

macióndeNO•yaniónsuperóxido,ypérdidade labarrerahematoencefálica.14

3. Fallaenergéticasecundaria o fase secundaria (Figura 2)

Ocurreaproximadamente6a15horasdespuésdela

lesión,13secaracterizaporedemacitotóxico,excitotoxi-

cidadyfallacasicompletadelaactividadmitocondrial.

Conduceamuertecelular,deterioroclínicoyconvul-

sionesenelRNconasfixiamoderadaasevera.15

Difiere de la falla energética primaria en que la dis-

minucióndelosnivelesdefosfocreatinayATPnose

acompañandeacidosiscerebral.

Hipótesis recientes describen una fase terciaria que

ocurredíasoinclusoañosdespuésdelalesióncon-

tribuyendoapersistenciadelainflamaciónydisminu-

cióndelaeficaciadelareparacióntisular.16Eslafase

de inflamacióncrónicaofaseterciaria, iniciadurante

los meses siguientes a la lesión aguda e involucra

muertecelular,remodelamientodelaslesionescere-

bralesyastrogliosis.17,18Conduceacambiosepigené-

ticoscomoalteraciónenlasinaptogénesis,crecimien-

toaxonalyneurogénesis.19

PÉRDIDA DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

La barrera hematoencefálica es una barrera física

esencial para mantener en equilibrio del microam-

bienteintracerebral.Suscaracterísticaspermitenlimi-

tarladifusióncelular,controlarlaendocitosisdegran-

desmoléculasypermitirlaingestademicronutrientes

mediadaporcotransporte,comolaglucosa,insulinay

hierro,20Lascélulasendotelialesinteractúanestrecha-

menteconotrascélulasdelsistemanerviosocentral,

talescomoneuronas,pericitosyastrocitos,proteínas

transmembranadeadhesiónestrecha, transportado-

res, enzimas y matriz extracelular. Estas estructuras

constituyenlaunidadneurovascularysonesenciales

pararegularlapermeabilidaddelabarrerahematoen-

cefálica.21 Durante la vida fetal, la formación de las

proteínasdeadhesiónestrechatiene lugaralmismo

tiempoquelaangiogénesis,y losprimerosvasosen

el neuroectodermo son impermeables a albúmina e

inmunoglobulinasperopermitenelpasodeunagran

cantidaddenutrientes.22

Despuésdelalesiónhipóxicaocurreunpatrónbifá-

sico en la apertura de la barrera hematoencefálica.

Enlasprimerashorasestáninvolucradoselfactorde

crecimientoendotelialvascular(VEGF)ylamatrizde

metaloproteinasas(MMP).LasMMPsrompenlaba-

rrerahematoencefálicamedianteladegradaciónde

lasproteínasdeadhesiónestrechayproteínasdela

láminabasal,favoreciendolainfiltracióndeleucoci-

tos, loqueproduceedemacerebralyhemorragia.23

ElVEGFesunreguladorclavedelavasculogénesis,

lascélulasendotelialesqueexpresanestefactortam-

biénproducenMMPsyactivadoresdelplasminóge-

no,queinicianladegradacióndelamatrizextracelu-

lar,primerpasoenelprocesodelaangiogénesis.24El

VEGFparecetenerunarespuestadualalaHIyque

dependedeltiempotranscurrido, lahipótesismejor

aceptada es que el aumento “temprano” de VEGF

(1a3horasdespuésdel iniciode la lesión)seaso-

cia conaumentode lapermeabilidadde labarrera

hematoencefálicaycontribuyea la lesiónHI,mien-

trascontrariamente,losefectosneuroprotectoresde

VEGFincluyenneovascularizaciónyprotecciónneu-

ronal y ocurren en los días posteriores a la hipoxia

(despuésde48horas).25

La segunda apertura de la barrera hematoencefá-

licaocurrealrededorde6a24horasdespuésde la

lesión, involucra laactivacióndemicrogliayastroci-

tos, loscualesliberancitocinasproinflamatoriasque

inducen MMPs y ciclooxigenasas, provocando de-

gradacióndeproteínasregulatoriasdelamembrana

basal vascular21 ygeneraciónde radicales libresde

oxígeno(ROS)(principalmenteperóxidodehidróge-

no),26 respectivamente. Permitiendo así la salida de

grandesproteínasalespacioextracelular,locualpue-

deincrementareledemacerebral.

F2 Fases de la EHI a medida que pasa el tiempo (línea horizontal) y al aumentar el daño celular (línea vertical). Gasto cardiaco (GC). Adenosintrifosfato (ATP). Flujo sanguíneo cerebral (QS). Barrera hematoencfálica (BHE).

60 minutos 6 horas 15 horas 24-72 horas > 3 días

Muerte celular

Edema citotóxico

ATP Acidosis cerebral

QS cerebral

ATP ph<7.0

GC sistémico

hipoxia

Reperfusión Reperfusión

Fase primaria Fase latente Fase secundaria Fase inflamación crónica

Daño reversible

Remodelación

Reparación

Astrogliosis

Cambios epigenéticos

Crisis convulsivas

Apoptosis

3 hrsDisfunción mitocondrial

Apertura BhE Apertura BhE

Neuroinflamación

Estrés oxidativo

Excitotoxicidad


Enfermedades prevenibles por vacunaciónActualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal

contenido

vascular anormal y puede conducir a muerte em-

brionaria.39Bajocondicionesdehipoxia,elVEGFse

incrementaycumpleunadoblefunción,porunlado

protegealaneuronaypromueverecuperacióndela

funciónneuronalalargoplazomedianteangiogéne-

sis,40porotro lado, incrementa lapermeabilidadde

labarrerahematoencefálicaconduciendoaedema

cerebral.41

Lashistonas (proteínasunidasaADN,conformando

lacromatina)jueganunpapelclaveenlaregulación

epigenética, yaquesusmodificaciones juntocon la

metilacióndel ADN aseguran una remodelación efi-

cientede la cromatina yproducenel silenciamiento

degenesespecíficos.42Lashistonassonsujetodeva-

riasmodificacionesprostranscripcionalesincluyendo

acetilación,metilación, fosforilaciónyubicuitinación,

las cuales son mediadas por enzimas. Las enzimas

histona acetiltransferasa e histona desacetilasa re-

gulanlaexpresióngénicadecadatipocelularespe-

cíficoy la subsecuentediferenciaciónde lascélulas

progenitoras neuronales pluripotenciales; la histona

metiltransferasa e histona demetilasa regulan la ex-

presiónestructuralde lacromatinaparapromover la

transcripcióndegenesespecíficosquepromuevenla

neurogénesis.33 La histona deacetilasa también jue-

gaunpapelesencialenladiferenciaciónendotelialy

neovascularización.43

ElmicroRNAmensajero (RNAnocodificanteque se

uneaRNAmensajeroparasuprimir laexpresiónde

proteínas específicas) regula lamorfogénesis, plas-

ticidadymantenimientoduranteeldesarrollo cere-

bral,suexpresiónanormalenrespuestaaalteración

delascondicionesambientalespuedecausaraltera-

ciónenelneurodesarrolloycontribuiradesórdenes

neurológicos.33

Los mecanismos moleculares que subyacen a la

lesióninducidaporhipoxiafetalenelcerebroende-

sarrollosehainvestigadoysehaobservadounpatrón

deexpresióngénicaeneldesarrollodelcerebroyla

placentaenrespuestaahipoxiaintrauterinaenlasúl-

timasfasesdelagestación,incluyendoaumentoen

losfactoresinduciblesporhipoxiaylaexpresiónde

genes tempranos (Fos, Jun,Egr1,Bhlhb2), factores

inductores de apoptosis (Bnip3, Dusp1, Ier3) y dis-

minucióndegenesquemodulan launióndelRNA

y transcripción (Rbm3, Thap2, Lig4, Rbm12b).44 El

descubrimientodequevariosdeestosgenes,como

BnipyFos,inducenmodificacionesepigenéticas,e

implica un rol de losmecanismos epigenéticos en

hipoxiaintrauterinaprovocandoefectosadversos

enelneurodesarrollo.

Los factores de transcripción inducidos por hipoxia

contribuyen a formar un fenotipo sensible aHI, que

incluyedegradaciónproteosómicabajocondiciones

normoxémicas,45 modificaciones en histonas, repro-

gramacióndegenesmetabólicos,46modificaciónde

laexpresióndelmiRNA,47desmetilacióndelGfapfavo-

reciendoastrogénesis,48induccióndeangiogénesis.33

Esimportanteentenderlosmecanismosmoleculares

subyacentes de la programación fetal mediada por

estrés en el desarrollo de la plasticidad cerebral, ya

quelahipoxiaesunadelasmásimportantesyclínica-

menterelevantesfuentesdeestréseneldesarrollofe-

talynumerososestudiosindicansurelaciónconelin-

crementodeEHIeneldesarrollofetal.Aunquesehan

estudiadoampliamentealgunosmecanismosepige-

néticoseneldesarrollovascularyneuronal,muypoco

sesabesobrelainteracciónyefectodelestrésfetalen

laprogramacióndelfenotiposensibleaHI.33

Neuroinflamación.Lainflamacióncerebralincluye

activaciónde lamicroglia,astrocitosycélulasen-

dotelialesquefavorecenlasecrecióndecitocinas

proinflamatoriascomoTNF-αe IL-β, incrementan-do laexpresiónendotelialdemoléculasdeadhe-

siónmolecular-1,moléculas de adhesión interce-

lular-1 y selectinas, se modifica la composición

estructural o funcional de las proteínas de adhe-

siónestrecha27yseliberancitocinasproinflamato-

riasquefavorecenlaexpresióndeMMPs.28Lascé-

lulasdelamicrogliasonlasprimerasenresponder

alestímulo inflamatorio,puedenmigrar, juntocon

losastrocitos,alaregióndelalesióndondeprodu-

cencitocinasIL-1betaeIL-6,lascualesconducen

aincrementoenlapermeabilidaddelamembrana

hematoencefálicay facilitan laentradademacró-

fagosycitocinasde la circulación sistémica, exa-

cerbandolacascadaexcitotóxica.29

NEUROPLASTICIDAD

Serefierealahabilidaddelcerebroparamodificara

cortoolargoplazolafunciónynúmerodeconexio-

nessinápticasneuronales.Losfactoresfisiológicos

reguladoresdelaneuroplasticidadydeldesarrollo

neuronalson: respuestahormonalalestrés,gluco-

corticoides, y un factor neurotrófico relacionado

coneldesarrollo,maduraciónymantenimientodel

SNCyperiférico,elBDNF (Brain-Derived Neurotro-

phic Factor).30

ElBDNFeselreguladordelcrecimientodendrítico

yaxonal, regula la funciónentre lasconexiones, la

mielinizacióndelsistemanerviosoperiféricoylasu-

pervivencia neuronal durante el desarrollo, sus re-

ceptoresseexpresanprincipalmenteenlacorteza,

cerebelo e hipocampo.31 Cantidades limitadas de

BDNF pueden cruzar la barrera hematoencefálica

alcanzando niveles sanguíneos periféricos simila-

resalosencontradosenelSNC,locualsugiereuna

transferenciaocorregulacióncuandolabarreraaún

esinmadura.32

PROGRAMACIÓNEPIGENÉTICADE LA EHI

Considerando el hecho de que la hipoxia induce

unadesmetilacióngeneralizada,esposiblequelahi-

poxia fetal resulteenun fenotiposensibleahipoxia-

isquemiaenel cerebro,mediante la alteraciónde la

programaciónen ladiferenciacióncelulardecélulas

progenitorasyqueconduceamuertedurantelaem-

briogénesis.33

LametilacióndelADNeselinterruptorquecontrolala

diferenciacióndelascélulasmadrehacianeurogéne-

sisoastrogliogenesisenelperiodoembrionario.34La

diferenciacióndelosastrocitosocurredeformatardía

eneldesarrollocerebral,cuandoelgenpromotorde

la proteínaglial acídica fibrilar (Gfap) está altamente

metilada y suprimida, cuando se somete a desmeti-

lación se inicia la astrogliogénesis.33Durante ladife-

renciación de los astrocitos, la DNAmetiltransferasa

(DNAMT3)encargadadelametilación,empiezaadis-

minuiryvuelveatenerunpicoalas3semanasposna-

talesquecoincideconlaremetilacióndeGfap.35Alno

producirse remetilacióndeGfap reinicia la astroglio-

génesis, cuyo exceso conduce a diferenciación de

astrocitosyfavoreceinflamaciónymuerteneuronal.36

Los oligodendrocitos inmaduros distribuidos predo-

minantementeen la sustanciablancaperiventricular

endesarrollo,sonvulnerablesaglutamato,citocinas

yradicaleslibres,seinterrumpenlasconexionescorti-

calesaferentesyeferentes,37sepresentagliosisenla

sustanciablancayencerebelo,ydegeneraciónneu-

ronalperivascular.

ElVEGFeselprincipalreguladordelavasculogéne-

sisyangiogénesisduranteeldesarrolloembrionario,

seexpresaenneuroblastos,neuroepitelio,astrocitos,

pericitosycélulasendoteliales.Enelcerebrofetalse

expresaenelneuroectodermo,célulasprogenitoras

y regiones precursoras del cerebro.38 La deleción

enunalelodeVEGFcausaeldesarrollodeunared


Neuroprotección

Dadoque la fisiopatologíade laEHIesmuycompleja,

hay una gran posibilidad de intervenciones terapéuti-

cas,condiversospuntosestratégicos,como:mantener

la función de la unidad neurovascular, detener la

apoptosis,revertirelprocesoinflamatorio,promover

laneurogénesisyangiogénesis,yprevenireldaño

neurológico.

HIPOTERMIA

Esconsideradaneuroprotectoraporque inhibevarios

pasosdelacascadaexcitotóxica-oxidativa,incluyendo

la inhibicióndel incrementodeácidolácticocerebral,

glutamatoyóxidonítrico,ylaactividadepiléptica.4

• Reduceelmetabolismocerebral,previeneelede-

maylapérdidadelpotencialdemembrana

• Inhibelaactivacióndeproteasas

• Reduceelusodeenergía,prolongandolafasela-

tente

• Disminuye/suprime la acumulación de aminoáci-

doscitotóxicosylaacumulacióndeóxidonítrico

• InhibealFactorActivadordePlaquetas(PAF)y la

cascadainflamatoria

• Suprimelaactivaciónderadicaleslibresylalipope-

roxidaciónlipídica

• Atenúalafallaenergéticasecundaria

• Inhibelaapoptosisynecrosis

• Reducelaextensióndeldañocerebral, lapérdida

neuronal, conserva la función sensorialmotora y

preservalasestructurasdelhipocampo49

• Otrosdatossugierenquereduce la troponina1y

disminuyelaslesionesisquémicas50

ERITROPOYETINA

Esunaglucoproteínanaturalutilizadafrecuentemen-

te para estimular la eritropoyesis como tratamiento

seguroyeficazparalaanemiadelaprematurez.Se

producelocalmenteenelSNCyseencuentraenni-

veleselevadosenelcordóndeRNconasfixiaperina-

tal.51Seadministraen lasprimeras48horasdevida

a dosis de 300 a 500UIkg cada tercer día durante

2semanas.

Efectos tempranos• Reduce la extensión de la lesión apoptótica se-

cundaria a isquemia, trauma y otras lesiones

producidasporastrocitos,mediante:52 inducción

de factores antiapoptóticos (JAK-2/Stat 5, NFkB,

P113k/Akt)eInhibicióndelaactividaddeCaspa-

sa-3y9

• Disminuyelatoxicidadaglutamato

• Promueve lamaduraciónydiferenciacióndeoli-

godendrocitos,disminuyelainflamaciónmedian-

teprevencióndelaumentotardíodelaIL-1B,ate-

núa la infiltraciónde leucocitos en el hemisferio

ipsilateral53

Efectos tardíos54

• Estimulalaneurogénesisymigracióndelasneu-

ronas regeneradasmediante la estimulacióndel

factor neurotrófico cerebral y factor neurotrófico

derivadodelalíneadecélulasgliales55

• Disminuyelatoxicidadporhierrolibre

• Favorecelarevascularizaciónenelhemisferiois-

quémico

• Mejoraelneurodesarrollo

MELATONINA

La melatonina (N-Acetil-5 Metoxitriptamina) y sus

metabolitosfuncionancomoantioxidantes,además

de su función como hormona reguladora del ciclo

sueño-vigilia,deformadirectaeliminanhasta10radi-

Neuroprotección

caleslibresdiferentes,ydeformaindirectaestimulan

genesyactivanenzimasantioxidantes (Superóxido

dismutasa, catalasa, glucosa 6-fosfato deshidroge-

nasa, glutatión reductasa y glutatión peroxidasa),

favorecen la acción antioxidantedel glutatión, vita-

minaEyvitaminaC.56Cruzalaplacentaylabarrera

hematoencefálica.

Laadministraciónprofilácticaalamadrehademos-

trado, en modelos animales, reducción en la infla-

mación del sistema nervioso central, mediante la

limitacióndela infiltraciónpormacrófagosy laacti-

vaciónde lascélulasde laglia.57Laadministración

temprana demelatonina a recién nacidos tratados

conhipotermia,disminuyeNOysuperóxidodismu-

tasaalos5díasdetratamiento.Además,reducelas

crisisconvulsivasenEEGdeseguimientoylasanor-

malidadesenlamateriablancadetectadasporIMR.

Alos6mesessedemostrómejoraenlasuperviven-

ciasinanormalidadesneurológicas.58Ladosisde10

mgcada2horashastacompletar8dosisdemostró

reducirlosnivelesdemalondialdehído(marcadorde

peroxidaciónlipídica)ylaproduccióndenitratos/ni-

tritoscomparadoconplacebo.59

Funciónneuroprotectora

- Reduce la expresión glial de la proteína acídi-

ca fibrilar,cuyaacumulaciónse relacionacon la

creacióndenuevosprocesosastrocíticosygliosis

reactiva60

- Reducelaproduccióndeóxidonítrico61

- Reducelapermeabilidadvascularqueseprodu-

ceposterioralaasfixia62

Función antioxidante

- Evitalaperoxidaciónlipídicayproteica63

- Mantiene la actividad antioxidante de la enzima

catalasa64

- Reducelaformacióndelradicalhidroxilo65

- Disminuyelosnivelesdenitritos/nitratos59

Funciónantiapoptótica

- Enlamitocondria

o EvitalaliberacióndelcitocromoC66

o Bloquealaactivacióndecaspasa-1ycaspasa-367

o Aumenta la expresióndeproteínas antiapoptóti-

casBcl-2yBcl-xL61

o Disminuye las proteínas proapoptóticas Bad y

Bax68

o Mantieneelpotencialdemembranayevitaelau-

mentodelapermeabilidad61

o DisminuyelafragmentacióndelADN69

- Enelsistemanerviosocentral

o Genera efectos antiexcitatorios mediante la mo-

dulacióndelácidogamma-aminobutíricoyrecep-

toresdeglutamato70

- Funciónantiinflamatoria

o DisminuyeIL-6,IL-8,TNF-alfa,5-lipooxigenasa,ci-

clooxigenasayprostaglandinas61

o Reducelaformacióndeóxidonítricoylosniveles

deMDA71

o InhibenNOSyiNOS72

o Previene la translocación de NF-kB hacia el nú-

cleo73

o Disminuyelaexpresióngénicadelaciclooxigena-

sa-274

XENÓN

Esunpotenteanestésicoinhaladoquecruzalabarre-

rahematoencefálica.Esunantagonistadel receptor

NMDA,tieneefectosmiocardioprotectores.75Enroe-

doresneonatos seasocióconneuroprotección limi-

tadacuandoseutilizacomomonoterapia,perocom-

binado con hipotermia brinda efectos protectores a

cortoplazo(30días).76

TOPIRAMATO

Esunagenteanticonvulsivanteconmúltiplesmeca-

nismosdeacción.Sumecanismoneuroprotector se

debea:



contenido

Neuroprotección

• InhibicióndelosreceptoresNMDAyAMPA77

• Bloqueodeloscanalesdesodioydeloscanales

decalciodealtovoltaje

• Inhibicióndeisoenzimasdeanhidrasacarbónica78

• Bloqueo de los poros de transición de la per-

meabilidadmitocondrial79

• Incrementa lasupervivenciadepre-oligodendro-

citos,disminuyeapoptosis,inhibelaactivaciónde

lamicrogliayastrogliosis,disminuye laactividad

epiléptica.

Encombinaciónconmelatoninadisminuyeeláreade

infarto y la apoptosis enmodelos animales;80 el pre-

tratamientovíaoralreducesignificativamenteeldaño

cerebral y el subsecuente daño cognitivo inducido

porhipoxia-isquemia.81

SULFATODEMAGNESIO

El Sulfato deMagnesio (MgSO4) disminuye el daño

excitotóxico invitromediantesuuniónalsitioN-me-

til-D-aspartato (NMDA) de los canales de glutamato.

Porlotanto,susefectosserían:reducirlainflamación

secundaria,estabilizar lamembranacelular, inhibir la

producciónde radicales libres82ymejorar laestabili-

dadcardiovascular.83

Diferencias en la dosis y tiempo de administración

puedendisminuirsueficacia.84Losestudiosenmode-

losanimalesenloscualessecontrolólatemperatura

corporal,seencontróausenciadeefectosdespuésde

2a3días.85

CÉLULASMADRE

Laterapiaconcélulasmadrerepresentaunapiedra

angular en la neuroprotección y ha ganado impor-

tancia como terapia adjunta a hipotermia en estu-

diosclínicos recientes,paradisminuir lamortalidad

y discapacidades neurológicas. Las fuentes de cé-

lulasmadre incluyencélulasprecursorasneurológi-

cas derivadas de tejidos fetales, células madre del

mesénquima,ycélulasmadrepluripotenciales.86Las

células del cordón representan una fuente rica en

célulasmadre,contieneunnúmerolimitadodetipos

celulares, la mayoría son células mononucleares y

nosontanpluripotencialescomolascélulasmadre

embriónicas.87

Eltrasplantedecélulasmadreincrementalosniveles

de factores tróficos cerebrales y factores antiapop-

tóticos, disminuye la inflamación, preserva el tejido

endógeno y favorece el reemplazode células daña-

das.17Alcombinarseconhipotermiamejoralosresul-

tadosencomparaciónconhipotermiasola.88

OTROSTRATAMIENTOS

Alopurinol

Es un inhibidor de la xantina oxidasa, disminuye

losnivelesdeácidoúrico,además,esunquelante

delhierronounidoaproteínas,yeliminade forma

de forma directa los radicales libres. Atraviesa la

barrerahematoplacentaria.Unestudio recienteen

neonatos humanos de término con asfixia perina-

tal tratados con alopurinol, mostró beneficios en

lamortalidadydiscapacidadesseverasa los4a8

añosdeedad.89En2014elmismogrupopublicólos

resultadosdeotroestudioclínico: tratamientoma-

ternoconalopurinoldurantehipoxiafetal,noseen-

contródisminuciónsignificativadelosmarcadores

dedañoneuronalen lasangredecordón,análisis

posterioresrevelaronbeneficioenelgénerofeme-

nino.90 Un metaanálisis no reveló diferencia esta-

dísticamentesignificativaenel riesgodemuerteo

dañoneurológicoseveroconelusodealopurinol.91

Profilaxis con anticonvulsivos

Nosehademostradoquereduzcan lamortalidad

y dañoneurológico severo; no se recomienda su

uso de rutina en la práctica clínica, excepto para

el tratamiento de crisis convulsivas frecuentes o

prolongadas.91

Dopamina

No se ha demostrado diferencia significativa en la

mortalidadyresultadosalargoplazoenelneurodesa-

rrollodereciénnacidosasfixiadosconelusodedopa-

minavs.placebo.92

Enriquecimiento ambiental

Serefiereaadicionarcaracterísticasenlascunasque

permitan facilitar y estimular las funciones motora,

cognitiva y conductual. En un estudio con modelo

animal se demostró protección contra la atrofia del

neocórtexycuerpocallosoalestimulardeformatem-

pranaelneurodesarrollo.93

Resveratrol (3,4,5-trihydroxystilbene) (RVT)

(RVT)esunpolifenolproducidopordiversasespe-

ciesdeplantas, la fuentemáscomúnen ladietaes

vino tinto; tiene actividad antioxidante mediante la

disminución de radicales libres e inducción de en-

zimas antioxidantes.94 Mejora los resultados a lar-

goplazo,mediante: aumentode la proteína básica

de mielina,95disminución de la pérdida de tejido y

la consecuente zonade infarto96 y reducciónde la

reactividad glial. Es posible que el tratamiento no

profiláctico con RVT pueda proteger contra lesión

HI leve, perono contra la lesiónmoderadao seve-

ra. Disminuye el daño morfológico en la corteza y

enelhipocampo,probablementealmantener la in-

tegridaddelamembranamitocondrialyelpotencial

transmembrana.95

Transaminasa oxaloacetato-glutamato (GOT)

EsunaenzimacapazdemetabolizaralGlutamato,yse

encuentraenmayorconcentraciónen lacirculación

fetalqueenlamaterna.Enunestudiorecientesede-

mostrómayoresnivelesdeglutamatoyGOT,asocia-

doamenorcalificaciónApgarymenorpHyportanto,

conunperiododeestréssevero.Duranteeldesarrollo

fetal,lahabilidaddeGOTparametabolizaralglutama-

to sugierequeestaenzimapuedeactuarcomome-

canismoprotectorparamantenerlahomeostasisdel

glutamato.97


INTRODUCCIÓN

Laincidenciadelaencefalopatíahipóxico-isquémica

(EHI)neonatalesde1a8casosporcada1000naci-

mientosenpaísesdesarrolladosyhasta26casospor

cada1000nacimientosenpaísesenvíasdedesarrollo.

Entre15y20%deestosreciénnacidos(RN)mueren

duranteelperiodoneonatalyhasta25%tendrásecue-

lasneurológicasdediversosgradosdurantesuvida.1

Enlaprácticaclínicaseestableceeldiagnósticoypro-

nóstico a través de variables clínicas y de laboratorio

así como por estudios de imagen, como la resonan-

cia magnética nuclear; sin embargo, hay que con-

siderar que las medidas terapéuticas inician desde

antes del nacimiento, con la identificación de los RN

en riesgodedesarrollar EHI. Losmédicos clínicosde-

bemos comprender bien la fisiopatología de la EHI,

teniendo claro que las manifestaciones de la enfer-

medadsedancomounprocesoprogresivodedíasa

semanasohastamesesdeevolución,concambiosenla

fisiopatologíaneuronalduranteeltiempo,yqueenese

procesotemporalsubyacelaclavedelaeficaciadelos

medicamentosempleados,fundamentadoensumeca-

nismodeacción;asícomoenelempleodelahipotermia

terapéutica,estaúltimaconsideradaactualmentedeuti-

lidadenRNmayoresa36semanasdegestación.

IDENTIFICACIÓN TEMPRANA DERECIÉNNACIDOSENRIESGODESUFRIRENCEFALOPATÍAHIPÓXICO-ISQUÉMICA

Hay que considerarla como la primeramedida tera-

péutica;larelevanciadedichamedidaestribaenque

lallamadaventanaterapéuticaposterioralnacimiento

(periododuranteelcualsepuedenestablecermedi-

daseficacesparadisminuireldañocerebral),esmuy

breve,de1a6horasylaidentificacióntempranade

factores de riesgo hipóxico, aun in utero, permite la

anticipaciónpara el tratamiento oportuno. La identi-

ficacióndeeventoshipóxico-isquémicosquedañan

el cerebro previo al nacimiento se realiza por técni-

cas basadas en la evaluación de la movilidad fetal,

Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica

Dr. Omar Menchaca Ramírez

Dra. Araceli Catalina Madrigal Paz

Cua

dro

2 Identificación de eventos hipóxico-isquémicos que dañan el cerebro previo al nacimiento

Movimiento fetalDetección por percepción materna o por ultrasonografía en tiempo real

Frecuencia cardiaca fetalPrueba sin estrés: Respuesta de la frecuencia cardiaca al movimientoa) Aceleraciones presentes, prueba “reactiva”b) Aceleraciones ausentes, prueba “no reactiva”Prueba con estrés: Respuesta de la frecuencia cardiaca a la estimulación, o en contracción uterina espontánea

Perfil biofísicoCombinación de frecuencia cardiaca, movilidad, respuesta motora, tono, respiración

Crecimiento fetalDetección de retardo en crecimiento intrauterino

Velocidad de flujo sanguíneo fetalDetección de velocidad de flujo por ultrasonido Doppler en vasos umbilicales fetales

frecuenciacardiaca,crecimientofetalyvelocidadde

flujosanguíneoenvasosuterinosyfetales(Cuadro2).

Alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal (FCF)

Esunadelastécnicasdemediciónmásempleadas

durantelaevaluacióndelbienestarduranteeltraba-

jodeparto;suinterpretaciónpartedelhechodeque

laFCFmedia+/-2desviacionesestándaresde120a

160latidosporminuto;laevaluacióndelaFCFtam-

biénseinterpretaenlarelacióndevariabilidadlatido-

latido,asícomoloshallazgoseneltiempo;estoes,

aceleraciones o desaceleraciones, usualmente en

relaciónacontraccionesuterinas(Cuadro3).

Variabilidad latido-latido

La FCF tiene fluctuaciones de aproximadamente

seisaocholatidosporminuto;estavariabilidadesun

reflejode lamodulaciónporvíassimpáticasypara-

simpáticas,ydependedela integridaddemecanis-

mosautonómicoscentrales.Respectoalaintegridad

anatómicacentral,porlomenossonindispensables

un hipotálamo y médula intactos. La presencia de

una variabilidad de latido cardiaco normal es con-

sideradaporsísolaelmejordatodebienestar fetal.

Lapérdidaodisminucióndelavariabilidaddelatido

cardiaconormal,puedeobservarseenpresenciade

hipoxiafetalsignificativa,perotambiénencasosde

prematuridad, sueño fetal, uso de fármacos como

sedantes-hipnóticos,analgésicosnarcóticos,benzo-

diacepinas, atropina y anestésicos locales; también

algunasmalformacionescentrales(comoanencefa-

lia).Lapérdidade lavariabilidadde latidocardiaco,

juntoalapresenciadedesaceleracionesvariableso

tardías,incrementalaprobabilidaddequeelfetose

encuentreenunasituacióndehipoxiasignificativa.

Desaceleraciones

Son de tres tipos: tempranas, tardías y variables

(Cuadro3).Cadaunaconunainterpretaciónparticu-

lardepatologíaocondiciónfisiológicasubyacente.

Desaceleración temprana

Eslaqueiniciaconunacontracción,alcanzasumáxi-

moconelpicodeésta,yentoncesregresaalalínea

basalnormalcuandolacontraccióntermina.Esme-

diadaporunimpulsovíavagalhaciaelcorazón,rela-

cionadaconlacompresióncefálicafetal.

Desaceleración tardía

Estainiciadespuésdelcomienzodeunacontracción

uterina,peroalcanzasumáximoposterioralpicode

contracción,ynoretornaasulíneabasalsinohasta30

a60segundosposterioraquelacontracciónhatermi-

nado.Estárelacionadaprincipalmenteainsuficiencia

uteroplacentariayesmediadaporhipoxiafetal.

Desaceleración variable

SepresentaunenlentecimientosúbitodelaFCFya

seaantes,duranteoposterioraliniciodelacontrac-

ciónuterinaysuduraciónesvariable.Sedebeprin-

cipalmenteacompresionesdecordónumbilical;porC

uadr

o 3 Alteraciones de la frecuencia cardiaca

Frecuencia cardiaca Causa principal Significado

Pérdida de variabilidad latido-latido Múltiple Variable

Desaceleraciones tempranas Compresión de la cabeza fetal Benignas habitualmente

Desaceleraciones tardías Insuficiencia uteroplacentaria Ominoso

Desaceleraciones variables Compresión de cordón umbilical Variable


14 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 15 contenido

Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica

lotanto,esloobservadoenpresenciadeuncordón

corto, prolapsado, circulares, u oligohidramnios. El

mecanismodebradicardiaserelacionaalincremen-

toen las resistenciasperiféricas, locual favorece la

hipertensión fetal, ocasionando la estimulación de

barorreceptoresmediadosvíavagalconbradicardia

consecuente.

Una vez que el paciente ha nacido, sumanejo re-

quiere atención en múltiples sistemas, ya que lo

habitual es que los pacientes presenten también

alteraciones anivel pulmonar, cardiovascular, he-

páticoyrenal. Inicialmenteconlaatenciónensala

departos,ysutrasladoalaUnidaddeCuidadosIn-

tensivosNeonatalesdeformainmediata,continuar

conlaasistenciaventilatoria,hemodinámica,meta-

bólica,asícomoelempleodehipotermia2,3ylacon-

sideracióndealternativas terapéuticaspotenciales

oemergentes(Cuadro4).

Tratamientoposnataloportuno

Este comienza en sala de partos con la anticipa-

ciónyreanimaciónoportunadelreciénnacidode-

primido;elobjetivoprincipales restablecerel flujo

sanguíneo y suministro de oxígeno a los tejidos;

actualmente es muy cuestionada la superioridad

deloxígenoal100%sobreeloxígenoabajascon-

centracioneso21%durantelareanimación,incluso

delpacientedeprimido;yaunqueexistenestudios

quesugierenqueeloxígenoal100%seasociacon

unrestablecimientomásrápidodelflujosanguíneo

cerebral disminuido por hipoxia, y con una mejor

perfusión cerebral,4 los estudios y riesgos asocia-

dosalestrésoxidativohacenquelarecomendación

actualseainiciarlareanimaciónconconcentracio-

nesbajasdeoxígenoyajustarlaconcentracióndel

mismoconbaseenlarespuestaclínicaobservada,

yconlalecturadeunoxímetrodepulso.

Cua

dro

4 Tratamiento básico de apoyo crítico en encefalopatía hipóxico-isquémica

Prevención de asfixia intrauterina

Asistencia para adecuada ventilación

Mantener perfusión adecuada

Mantener adecuado control de glucosa

Control de convulsiones

Control de edema cerebral

hipotermia terapéutica

Tratamientos potenciales o emergentes en EhI

Antenatal Posnatal

Bh4. Tetrahidrobiopterina Melatonina

Melatonina Eritropoyetina

Inhibidores de óxido nítrico neuronal Xenón

Xenón Alopurinol

Alopurinol Antioxidantes, Vitamina C, E

Vitamina C, E. Antioxidantes Resveratrol

Resveratrol Sulfato de magnesio

N-Acetil Cisteína

Sulfuro de hidrógeno

Anticonvulsivantes Topiramato

Mantenimiento de una adecuada ventilación

Es fundamental un adecuado plan de soporte ven-

tilatorio, ya que la ventilación adecuada evitará los

cambiosmetabólicosyvascularesquealteranelflujo

sanguíneocerebral (FSC),asociadosahipercarbiae

hipocarbia(Cuadro5).

Lapresiónparcialarterialdebióxidodecarbonoesun

potente reguladordel flujosanguíneocerebralenel

reciénnacido;así, lahipercarbiaaumentaelFSCyla

hipocarbia lo disminuye; elmecanismode vasodila-

taciónse relacionaconelaumentoen laconcentra-

ciónperivasculardeioneshidrógeno.Lahipercarbia

genera un daño en la autorregulación vascular ce-

rebral y como consecuencia, el establecimiento de

unacirculacióndependientedepresión;asímismoy

comoresultadodelavasodilatación,elFSCaumenta,

lo cual predispone a complicaciones hemorrágicas,

detipohemorragiaintraventricularoinfartoshemorrá-

gicos. La hipocarbia se asocia amortalidad y pobre

pronósticoenelneurodesarrolloy lahiperoxia tiene

efectosdañinosasociadosal estrésoxidativo (EO)y

laproducciónderadicaleslibres,enespecialdurante

lafasedereperfusión,ademásderelacionarseamuer-

teymalpronósticoenellargoplazo.3,6Conelcontrol

gasométricosolicitadoatodopacienteasfixiadobajo

ventilación mecánica o durante reanimación inicial,

se recomiendamantener oxemia en rangos norma-

les,PaO2entre50y100mmHg,yPaCO

2enrangos

normalesocercanosalonormal,35mmHg,oentre

45 y 55mmHg.3,4 El cerebro neonatal esmuy sus-

ceptiblealdañoporestrésoxidativo,debidoalrápido

crecimiento tisularque lohace sensiblealdañopor

radicales libres.7 Este EO es causa de daño celular

endotelial, anomalíashemostáticas, reacciones infla-

matorias,disfuncióndeastrocitos,dañoenreceptores

celulares de N-Metil-D-Aspartato, entre otras altera-

ciones.Lahipoxia-isquemiaesunadelasprincipales

causasdeproducciónderadicales libresydeldaño

asociadoalosmismos.8,9

Mantenimientodeperfusióncerebraladecuada

Existen varios efectosque tiene la asfixiaperinatal y

loseventoshipóxico-isquémicossobrelacirculación

cerebral;tresdeestosefectosocurrendemaneraini-

cialen laasfixia, relacionadoscon laalteraciónde la

circulaciónfetal,ocasionandoquegranpartedelgas-

tocardiacoseredistribuyahaciaelcerebro,conincre-

mentoenelflujosanguíneototalcerebral,asícomola

pérdidadelaautorregulaciónvascularcerebral;como

fasemástardíaenesteproceso,sepresentaunadis-

minución en el gasto cardiaco con la consecuente

hipotensiónarterial,yestoúltimorepercutedeforma

muyrelevantedisminuyendoelflujosanguíneocere-

bral(Cuadro6).

Elconocimientodeestoscambiosesimportantepara

iniciarel tratamiento intensivodelpacienteasfixiado,

tomandoencuentaelefectoquetienenen la auto-

rregulacióncerebral,y lasconsecuenciasdeletéreas

asociadas a su pérdida (Figura 3); entendiendo la

autorregulación como elmantenimiento de un flujoC

uadr

o 5 Consecuencias adversas del bióxido de carbono arterial (PaCO

2)

PaCO2

Vascular Metabólico

hipercarbia Circulación cerebral pasiva dependiente de presión arterialVasodilatación cerebral

Acidosis cerebral

hipocarbia Disminución de flujo sanguíneo cerebral Vasoconstricción

-



contenido


sanguíneocerebralconstante,sobreunrangoamplio

depresióndeperfusión.5

Esteflujocontinuoselograporvasoconstricciónar-

teriolar,enpresenciadepresióndeperfusiónaumen-

taday,convasodilatación,enpresenciadepresión

de perfusión disminuida. Dada la alta probabilidad

de presentar una circulación cerebral pasiva de-

pendientedelatensiónarterialsistémica,yqueaún

cambios pequeños en misma ocasionen cambios

Cua

dro

6 Efectos circulatorios cerebrales de la asfixia perinatal

Cambios iniciales • Redistribución del gasto cardiaco• Aumento de flujo sanguíneo cerebral• Pérdida de la autorregulación vascular cerebral

Cambios tardíos -Disminución del gasto cardiaco-hipotensión arterial-Disminución del flujo sanguíneo cerebral

F3 Asfixia perinatal.

Redistribución de flujo

sanguíneohipercarbiahipoxemia

Acidosis

Daño isquémico

cerebral

hemorragia

Flujo sanguíneo cerebral

Tensión arterial

Tensión arterial

Flujo sanguíneo cerebral

Asfixia perinatal

Pérdida de autorregulación

importantes en flujo cerebral, la estrategia terapéu-

ticaserálademantener latensiónarterialsistémica

dentrodeloslímitesnormalesparalaedadgestacio-

nalyedadposnatal(Figura4).Elmanejoadecuado

delíquidosformapartedelmanejocríticoinicialdel

paciente condañohipóxico-isquémico, identifican-

Evitar hipotensión

Disfunción miocárdica

Insuficiencia renal

EdemahiponatremiaOligoanuria

SIhAD

Evitar hipertensión

Daño hemorrágico

Daño isquémico

Mantener normotensión

Perfusión cerebral pasiva

hipoxia-isquemia

F4 Perfusión cerebral pasiva.

F5 Hipoxia-isquemia.

INOTRÓPICO

Restricción hídrica



contenido


dode forma tempranacambiosquesugierendaño

renal por necrosis tubular aguda y también la pre-

sencia de síndrome de secreción inapropiada de

hormonaantidiurética(SIHAD),quesemanifestarán

comosobrecargahídrica,conedema,hiponatremia

yoliguriaoanuria;loanteriorasociadoademásapo-

sibledisfunciónmiocárdicaehipotensión,queasu

vezameritanusode fármacos inotrópicosparame-

jorarelgastocardiaco.Eltratamientorecomendado

conrestricciónhídricaserealizatambiénparaevitar

edemacerebral,siendoelaporteenrangode40a70

mL/kg/día(Figura5).10

Control de glucosa sanguínea

Laglucosaesesencialparaeladecuadofunciona-

mientometabólicocerebral;ymantenerunadecua-

doaportesanguíneocerebralesindispensablepara

obtenerlaglucosanecesaria;sehaobservadoque

la combinación de hipoglucemia en presencia de

asfixiafavoreceunmayordañometabólicocerebral.

Enpresenciadehipoxia-isquemia,laglucólisisanae-

robiadepletalasreservashepáticasdeglucógenoy

porlotantolaproduccióndeglucosahepáticaesin-

suficienteparasatisfacerlademandametabólicace-

rebral.11Tambiénexisteunarelaciónentreconcen-

tracionesbajasdeglucosaydeterioroneurológico

conencefalopatíadeacuerdoa la clasificaciónde

Sarnat.12Enpresenciadehipoxia-isquemiacerebral

tanto lahiperglucemiacomo lahipoglucemiapue-

den acentuar el dañocerebral; y en este contexto,

lahipoglucemiainicialmenora40mg/dLseasocia

coneldesarrollodeencefalopatíamoderadaogra-

ve18vecesmás frecuentementequeenneonatos

conglucemiamayora40mg/dL;debesiempreme-

dirse laconcentracióndeglucosaensangre inme-

diatamente después del nacimiento13 durante los

primeros30minutosdevida,ycontinuarsuregistro

ytratamientodemaneramuyestrechasegúnameri-

tecadapaciente.Elaporterecomendado inicialde

glucosa en líquidos intravenosos está relacionado

conelrequerimientometabólicobasal,en5a6mg/

kg/miny,desernecesario,enhipoglucemiamenor

a40mg/dLcorrecciónagudacon200mg/kg/dosis

IVusandoSG10% (2mL/kg/do).Lahiperglucemia

debeevitarseporelriesgodehemorragiavíaefecto

hiperosmolar,asícomoporriesgodeacidosislácti-

cacerebral.5

Control de convulsiones

Lacausamásfrecuentedeconvulsionesenelperio-

doneonataleslalesióncerebralhipóxico-isquémica;

son frecuentementeunsignodedañoneurológico

serioydebentratarsecomounaurgenciayaquela

actividadconvulsivapuede,ensímisma,agravar la

lesión neurológica; lo anterior porque la actividad

convulsivaincrementalatasametabólicacerebral,lo

cualocasionaundéficit rápidoen ladisponibilidad

deglucosacerebral,unincrementoenlactatoyuna

disminuciónencompuestosdefosfatodealtaener-

gía;tambiénsepresentaunaliberaciónexcesivade

aminoácidosexcitotóxicos,comoelglutamato,favo-

reciendoeldañocelular;clínicamenteseasociana

menudoconhipoventilaciónyapnea,conlaconse-

cuentehipoxemiaehipercapnia.Tambiénsepueden

asociarconelevacionessúbitasdelatensiónarterial

sistémica y predisponer a eventos hemorrágicos

cerebrales. En el aspecto pronóstico, los pacientes

con convulsiones no controladas adecuadamente

tienenmássecuelasalargoplazoquelospacientes

biencontrolados.Lasconvulsionesalteranelcreci-

miento y desarrollo cerebral aumentando el riesgo

dedesarrollarepilepsia.14,15Enlaprácticaclínica,se

recomienda tratar lasconvulsionesclínicasconan-

ticonvulsivos (Cuadro 7). Aún no se tiene definido

cuál es el tratamiento óptimo de las convulsiones

electroencefalográficas en ausencia de convulsio-

nes clínicas en el recién nacido.4 El fármaco más

empleado es el fenobarbital, aunque hay reportes

dequesólo27%delasconvulsioneslogransercon-

troladas inicialmenteconestemedicamento.3Otras

opcionesterapéuticasemergentessonelempleode

medicamentoscomoeltopiramato,quemuestraun

efectosinérgicocuandoseempleaconlahipotermia

terapéutica.17

CONTROLDELEDEMACEREBRAL

Eledemadetipocitotóxicocomplicalaevoluciónclínica

enlospacientesconencefalopatíahipóxicaisquémica;

sinembargo,lapresentaciónclínicadeedemacerebral

conincrementoenlapresiónintracraneanaespocofre-

cuente; lostratamientosconesteroide(dexametasona)

oagentesosmóticoscomoelmanitolnohanmostrado

pruebassuficientesparaestablecersecomotratamien-

toseficacesactualmente.Previamenteyasehacomen-

tadolaimportanciadelcontroldelíquidosparapreven-

cióndeedemacerebral.Actualmente,paraevitarmayor

dañoseempleanestrategiasneuroprotectorascomola

hipotermia terapéutica. Esta última ha probadopoten-

cializar la supresión del edema citotóxico, cuando es

iniciada90minutosposterioraliniciodelaisquemia;sin

embargo,sehaobservadoqueaúnconeliniciotardío,

hasta8.5horasposterioraleventoisquémico,sepreviene

eledemacitotóxico.18,19.

HIPOTERMIATERAPÉUTICA

Actualmente hay pruebas clínicas a partir de meta

análisis y pruebas controladas aleatorias, deque en

pacientesdetérmino,conencefalopatíaporhipoxia-

isquemiamoderadaagrave,elempleodehipotermia

moderada, iniciada en las primeras horas posterior

al nacimiento, reduce el daño neuronal y mejora el

pronóstico en el neurodesarrollo amediano y largo

plazo.19-21Enelproceso temporal fisiopatológicodelC

uadr

o 7 Medicamentos anticonvulsivos neonatales16

Fármaco Dosis Efectos secundarios Precauciones

Fenobarbital 20 a 40 mg/kg Mantenimiento 5 mg/kg/día

Depresión respiratoriahipotensiónhipotoníahepatotoxicidad

Vida media de 43 a 217 h en primera semana de vida

Fenitoína 20 mg/kg Mantenimiento 5 mg/kg/día

ArritmiahepatotoxicidadReacción local en sitio de infusión

Variabilidad farmacocinética en primera semana de vida

Loracepam 0.05-0.1mg/kg Depresión respiratoria hipotensión

Mioclonías en pacientes de muy bajo peso al nacer

Midazolam 0.2 mg/kgMantenimiento 1 mcg/kg/minIncrementos 0.5-1 mcg/kg/min cada 2 min hasta 2-5 mcg/kg/min

Depresión respiratoriahipotensión

Levetiracetam 40 a 60 mg/kg IVMantenimiento 30 mg/kg/día

SedaciónIrritabilidad

Información limitada neonatal en dosis y efectos

Lidocaína 2 mg/kg durante 10 minutos;infusión 6 mg/kg/h por 12 horas; 4 mg/kg/h por 12 horas; y 2 mg/kg/h últimas 12 horas

Arritmia Monitoreo cardiaco continuoContraindicado en cardiopatía congénita

PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 21 20 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8


daño por hipoxia-isquemia, se reconocen dos fases

iniciales,consideradas faseprimariaysecundariade

falladeenergía.Lafallaprimariasecaracterizapordis-

minución en flujo sanguíneo cerebral y oxígeno, así

comodeglucosa,favoreciendoelmetabolismoanae-

robio;disminuyenloscompuestosfosforiladosdealta

energía como ATP, existiendo importante acidosis

tisular.Esta fallaprimariaseasociaconunacascada

oxidativaexcitotóxica,caracterizadaporunaexcesiva

liberacióndeneurotransmisorescondespolarización

demembrananeuronal,favoreciendoelaumentode

calciointracelular,ademásdesodioyagua,confalla

enlaregulaciónosmótica.Enlafallasecundaria,que

sepresentadentrode6a15horasposterioraldaño

inicial,noseobservayaunincrementoenacidosisce-

rebral,perosemantiene lacascadaoxidativa-excito-

tóxica,apoptosis, inflamaciónyalteraciónensíntesis

proteica.3,22Elintervaloentrelafaseprimariaysecun-

dariaesconocidocomofaselatente,ycorrespondea

la llamadaventana terapéutica,cuyaduraciónseha

calculadoenaproximadamente1a6horas.La fase

terciariasepresentadurantemesesposterioraldaño

inicialyenellasepresentamuertecelulartardía,remo-

delacióncerebralyastrogliosis.3,23.

Es durante la ventana terapéutica donde se da la

oportunidaddelempleodehipotermia,condisminu-

cióndelatemperaturacorporalenmargende33.5a

35.°C,durante rangosquehansidoestudiadosde3

a72horas.Losmecanismosdeaccióndelahipoter-

miaseresumenenelCuadro8.

La hipotermia es una terapia efectiva y segura, que

muestra tener efectos neuroprotectores en el segui-

mientodepacientesa los18mesesdeedad,yque

persistendurantelainfancia.Suimplementaciónjun-

to a nuevas terapias emergentes (Cuadro 4) actual-

mente en estudio, se espera que logren mejorar el

tratamientoinmediatodelospacientesconencefalo-

patíaymejorarsupronósticoenelcortoylargoplazo.

Cua

dro

8 Mecanismo de acción de la hipotermia

Reduce el metabolismo cerebral. Previene el edema y pérdida del potencial de membrana

Disminuye el uso de energía

Reduce la acumulación de aminoácidos citotóxicos y óxido nítrico

Inhibe el factor activador plaquetario y la cascada inflamatoria

Suprime la activación de radicales libres y la peroxidación lipídica

Disminuye la falla de energía secundaria

Inhibe apoptosis y necrosis

Reduce la extensión del daño cerebral

INTRODUCCIÓN

Lamonitorizacióndelaactividadbioeléctricacerebral

es una ventana al estado funcional de las estructu-

ras encefálicas. Hans Berger, en 1924, fue el prime-

roendetectar laactividadeléctricacerebrala través

deelectrodoscolocadosenlapielcabelluda.Desde

entonces, la electroencefalografía (EEG) ha mejo-

radoa laparde la tecnologíaypresentanumerosas

variantes.En laactualidad, laEEGesunaherramien-

ta fundamental para la evaluación del paciente con

patologíaneurológica.1

Las bases de la EEG de amplitud integrada (aEEG)

fueronestablecidasporPrior yMaynarden ladéca-

dade1960,aldesarrollarelCerebral Function Moni-

tor®(CFM),queatravésdedoselectrodosvigilabala

actividadcerebraldepacientesadultossedadospo-

soperados de cirugía cardiovascular o después de

una resucitacióncardiovascular. La tecnologíaen la

aEEGhaavanzadoyahoraelequipoOlympic Brainz

Monitor® (OBM) permite monitorear con diferentes

modalidades a los recién nacidos (RN) con riesgo

neurológico. La aEEG ha sido aplicada a neonatos

desdeladécadade1980ysehanestudiadopatrones

deaEEGhastalos3.5mesesdevidaextrauterina.2

Laencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI)esunpro-

blemadesaludpúblicaconincidenciaquevaríade

1a5porcada1000nacidosvivos;lafrecuenciade

EHImoderadaagraveesde0.5a1porcada1000

nacidos vivos, aunque se estima que dichas tasas

puedensermayoresenpaísesenvíasdedesarrollo.

Dehecho,hastahaceunadécadaseconsiderabaa

laEHIcomounaentidadhuérfana de tratamiento.El

usode lahipotermiacomo terapianeuroprotectora

en losRNha logradodisminuirel impactodeletéreo

delaEHI.3Despuésdeunepisodiodeasfixiaelcere-

broeselprincipalórganoblanco,porloquelavigilan-

cia del estado funcional cerebral permite establecer

laeficaciadelasintervencionesterapéuticasyneuro-

protectorasqueseofrecenaestospacientes.

BASESFISIOLÓGICAS DELAACTIVIDADBIOELÉCTRICACEREBRALDELRECIÉNNACIDO

Laontogeniade laactividadbioeléctricacerebraldel

RNdependedelaedadgestacional.Parasimplificarsu

comprensión, se divide en dos patrones básicos:pa-

trón discontinuo,queesnormalenelRNpretérmino,y

patrón continuo,queesnormalenelRNatérmino.

El patrón discontinuo presenta una variabilidad de

amplitud importante cuando la edad gestacional es

menor(Figura6).Lapresenciadebrotesdeactividad

eléctricaseincrementanylosperiodossilentesosin

actividaddisminuyenenproporciónalincrementode

laedadgestacional(Figura7).

Elpatróncontinuotieneunavariabilidaddeampli-

tudqueoscilade5 a10µV (máximo25µV) y losbrotesdeactividadeléctricasepresentandeforma

más frecuente,dejandoperiodossilentesmásbre-

ves(Figuras6y8).

Unelementomuyimportantedelaontogeniaeléc-

trica cerebral en el RN es la ausencia o presencia

de ciclos sueño-vigilia (CSV). A menor edad ges-

tacional es más evidente la ausencia de CSV. La

presencia de variaciones sinusoidales de CSV

maduro indica una edad gestacional mayor de

Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica

Dr. César Guillermo Sánchez Acosta

Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz

contenido



contenido


36 semanas (SDG). Alrededor de las 33 SDG em-

piezan a observarse variaciones sinusoidales de

20 a 30minutos deduración. Una característica a

estaedadgestacionalesque lascaídasde laam-

plitudmínima (sueñoquieto) lleganasermenores

de 5 µV. En el RN a término la amplitud mínimano va más allá de 5 µV y se observa claramenteunpatrónserpenteante(Figura9).2,4

Grupo de edad (semanas)

100

50

30 25 20 15

10

5

F6 Variabilidad de la amplitud a través de la edad gesta-cional. A menor edad gestacional hay un ancho de banda más amplio; a mayor edad gestacional hay un ancho de banda más estrecho. Después de las 36 semanas de gestación,

la amplitud oscila entre 5 y 10 µV (máximo 25 µV)

30-31 32-33 34-35 36-37 38

CF

M a

mp

litu

d (m

icro

V)

F7 Patrón discontinuo. Propio del RN pretérmino. Conformado por brotes de actividad eléctrica de gran variabilidad de amplitud, con periodos “silentes” o sin actividad prolongados.

GA 28 weeks

Fp2-C4

C4-O2

Fp2-T4

T4-O2

Fp1-C3

C1-01

Fp1-T3

T3-01Resp

ECG

F8 Patrón continuo. Perteneciente al RN a término.

Los brotes de amplitud oscilan entre 5 a 10 µV

(máximo 25 µV) y los periodos sin actividad son más breves; es decir, la actividad bioeléctrica es más continua.

F9 Ciclo sueño vigilia (CSV) a través de la edad gestacional. Alrededor del término se observa un claro patrón serpenteante. Archivo Sánchez-Acosta

GA 40 weeksFp2-T4

T4-O1Fp2-C4

C4-O2Fp1-C3

C3-01Fp1-T3

T3-01Fp2-Cz

Cz-02

< 33 SDG

33 - 35 SDG

> 36 SDG

BASESELECTROFISIOLÓGICASDEL aEEG

Apartirdeun trazodeEEGconvencional (cEEG),el

cual es rectificado –pues sólo tiene amplitud positi-

va–ycomprimido,seobtieneunpatrónvisualquees

fácildereconocereinterpretar.EnlaaEEGnosegra-

ficantodaslasvariacionesdeamplituddelcEEGyel

patrónvisualsemejaestasvariaciones(Figura10).Se

dicequeesuncomprimidodelcEEG,debidoaqueel

aEEGcorreaunavelocidadde6cm/hyelcEEGauna

de15a30mm/s.Estavelocidadmáslentalograhacer

másevidenteslospatronesquesoncambiantesatra-

vésdelaedadgestacional.2

ESPECIFICACIONESTÉCNICAS

ElequipodeaEEGconstadeunapantalladigitalyun

pequeñocabezalmontadosenuntripiéquelohace

totalmenteportátil,porloquesecolocaenlacabece-

radelacuna(Figura11).Elequipocuentaconfiltros

defrecuenciapredeterminadosquevande2a15Hz,

loqueevitaartefactosporequipoeléctricocircundan-

tealacuna,porventilacióndealtafrecuencia,uotros

distractores.

Se colocan de 3 a 5 electrodos, dependiendo si se

quiereanalizaruntrazodeunoodedoscanales;se

colocan de acuerdo al sistema internacional 10-20

modificadoparaRNo travésdeotra técnicasencilla

queseexplicamásadelante.

Semidedeformacontinualaimpedancia,querepresen-

taelgradodeadherenciaquetieneelelectrodoalapiel

cabelluda.Lapantalladelequipoessemilogarítmicayse

puedenobservartrespantallasoáreas:aEEG,impedan-

ciaycEEG.(Figura12).Losparámetrosdetemporalidad

delapantallasemuestranenlaFigura13.2,4

F10 La conformación de los patrones visuales del aEEG se obtiene de graficar las variaciones de amplitud del cEEG. No se grafican todas las variaciones, el patrón visual semeja estas variaciones.

F11 Equipo Olympic Brainz Monitor® que consta de una pantalla digital montada en un tripié y un pequeño cabezal para colocación de 5 electro-dos. El equipo es totalmente portátil y se coloca en la cuna del RN.

v

v

w

aEEG

t

t

T



contenido


Colocación de electrodos y medición delaimpedancia

Losestudioselectrofisiológicoshandemostradoquela

actividadbioeléctricacerebraldelRNseconcentraprinci-

palmenteenlasregionescentroparietales.Estehechose

explicaporlamielinizaciónqueestaszonasdelencéfalo

presentanalmomentodelnacimiento.Lacolocaciónde

loselectrodossepuederealizardeformaclásica,siguien-

dolaregla10–20modificadaparaRN,paralocualhay

queestarfamiliarizadoconlastécnicasdeEEG.2,4

Laotraformaesatravésdeunanemotecniasencilla,

que se denomina regla de 3. Inicialmente se deben

trazar dos líneas imaginarias, una en la líneamedia

yotraentrelasdosorejas,dondeestasdoslíneasse

cruzan es el punto central o vértex. A partir de este

puntoseaplica la regla de 3,queconsisteenmedir

3 cm a la izquierda para colocar el electrodo en el

puntoC3,3cmaladerechaparacolocarC4,ya3cm

atrásdeC3yC4secolocanloselectrodosP3yP4.

Enelectrofisiología,losnúmerosimparesseencuen-

tranenelhemisferioizquierdoylospareseneldere-

cho.1Estopermitelograrunaseparaciónintrahemis-

féricade3cm,teniendounrangoquevade3a5cm

yunaseparacióninterhemisféricade6cm(5a8cm).

F12 A la hora de revisar el trazo de aEEG es importante saber los parámetros a evaluar. En el área superior se observa el trazo de amplitud integrada, el rango de

amplitud es semilogaritmica; va de 0 a 5 µV, de 5 a 10

µV, 10 a 25 uV, 25 a 50 µV y el rango máximo es 100

µV. En el área del medio se registra la medición de la impedancia, que idealmente debe ser menor de 10 kΩ. Finalmente, en el área inferior se analiza el trazo de cEEG en busca de los clásicos grafoelementos. Archivo Sánchez-Acosta.

Amplitud semilogarítmica

Medición de impedancia

cEEG velocidad de 15 a 30 mm/s

F13 La velocidad a la que corre el aEEG es de 6 cm/h, lo cual permite que en una sola época o pantalla se pueda visualizar un tiempo total de 3 h. Archivo Sánchez-Acosta.

3 horas

10 min

1 hora

F14 Colocación de los electrodos utilizando la regla de 3. Se traza una línea imaginaria en la línea media (rayas) y otra pasando por las orejas (puntos), donde se cruzan estas líneas es el punto central o vértex. Después se miden 3 cm a la izquierda y se coloca C3, y 3 cm a la derecha se coloca C4. Finalmente, 3 cm hacia atrás de estos puntos C3 y C4, se encuentran P3 y P4.

3 cm

6 cm

Finalmente,secolocaunelectrododereferenciaen

lalíneamedia,aniveldellímiteanteriordeimplanta-

cióndelcabello(Figura14).Lacolocaciónde5elec-

trodospermitelavisualizacióndeloshemisferiosde-

rechoeizquierdodeformaindependiente,tantoenla

modalidaddelaEEGcomoenladelcEEG,(Figura15).

Lamedicióndelaimpedanciaesindispensablepara

lograrestudioslegiblesyútilesparasuinterpretación;

idealmente,sedebetenerunaimpedanciapordebajo

de10kΩ.Estamediciónserealizadeformaautomáti-caysepuedesaberlaimpedanciadecadaunodelos

electrodos(Figura16).

F15 La visualización independiente de los hemisferios cerebrales se logra colocando dos electrodos izquierdos (C3 y P3) y dos electrodos derechos (C4 y P4). Esto permite el análisis de la sincronía y simetría interhemisférica. Archivo Sánchez-Acosta

Izquierdo

Izquierdo

Derecho

Derecho



contenido


Interpretacióndeltrazo

Atravésdeltiemposehandesarrolladoescalaspara

la clasificación e interpretación de los trazos de la

aEEG.En1999,AlNaqeebpublicóunaescaladeinter-

pretaciónconbaseenlasvariacionesdevoltaje,que

distinguetrespatronesbásicos:

• Normal,conmargeninferior>5µVymargensupe-rior>10µV.

• Moderadamente anormal, con margen inferior

<5µVymargensuperior>10µV.• Suprimido, conmargen inferior <5µV ymargen

superior<10µV.5

Ladesventajadeestaclasificaciónesque lospatro-

nesnormalesdeRNprematurospodríanserclasifica-

doscomomoderadamenteanormales.

Hellström-Westas,en2006,publicóunaclasificación

que utiliza una nomenclatura basada en la cEEG,

queesfácildeutilizarparaquienesnosonexpertos

en neurociencias. En ella se analizan cuatro varia-

bles:patróndefondo,númerodebrotes,CSVycrisis

epilépticas.4

El patrón de fondo está compuesto por 5 varian-

tes: continuo, normal en RN a término; discontinuo,

normal en RN pretérmino; y tres anormales: brote

supresión,bajovoltajeyplano(Figuras17-21).

LasCSV son variaciones sinusoidales principalmen-

te en la amplitud mínima. El ancho de banda más

amplio representa laactividadde fondodiscontinuo

F16 La medición de la impedancia (adherencia del electrodo), idealmente debe ser menor de 10 kΩ para tener un trazo legible y útil para interpretación.

F17 Patrón continuo normal en RN a término. Actividad con amplitud mínima de 5 a 7 µV (hasta 10 µV) y máxima de 10 a 25

µV (hasta 50 µV). Archivo Sánchez-Acosta

duranteelsueñotranquiloyelanchodebandamás

estrecho corresponde a la actividad más continua

durante la vigilia y el sueño activo (Figuras 22-24).

Lascrisisepilépticasneonatalestienenelparadigma

deserrepetitivas,monótonasydealtovoltaje.Paraser

detectadasporaEEGdebendurarmásde30segun-

dos.El trazopresentaunaumentobruscode laam-

plitudmínimayde laamplitudmáxima, seguidopor

un periodo electrodecremental corto. El cEEG debe

mostrar laactividadconvulsivasimultánea,caracteri-

zadaporpuntas,ondasagudasyondaslentasocom-

plejosconunaduraciónmínimade5a10segundos

(Figuras25a27).2,4

Para interpretar un trazo de aEEG se deben tomar en

cuentalostresfactoresmencionados:patróndefondo,

CSV y crisis epilépticas, los cuales se deben describir

paraemitir la interpretación.Porejemplo:patrónconti-

nuoconCSVmaduroycrisisepilépticaúnica(Figura28).

F18 Patrón discontinuo normal en RN pretérmino. Amplitud variable, menor de 5 µV y mayor de 10 µV.Archivo Sánchez-Acosta

F19A Brote Supresión (BS). Patrón discontinuo con amplitud mínima sin variación de 0-2 µV y brotes > 25 µV. Brote supresión+ (BS+) se denomina cuando hay más de 100 brotes/h. Una característica muy útil es la presencia de una línea basal y los brotes que emergen de esta línea semejan la imagen de un peine. Archivo Sánchez-Acosta

BS+

Linea basal



contenido


F19B Brote supresión - (BS-). Se denomina cuando hay menos de 100 brotes/h. Archivo Sánchez-Acosta

F20 Patrón continuo con voltaje < 5 µV. Archivo Sánchez-Acosta

F21 Primariamente inactivo (isoeléctrico) menor de 5 µV. Archivo Sánchez-Acosta

BS-

F22 Sin CSV. No hay variaciones cíclicas en el patrón de fondo. Pretérmino menor de 33 SDG. Archivo Sánchez-Acosta

F23 CSV inminente/inmaduro. Algunas, pero no totalmente desarrolladas las variaciones cíclicas de la amplitud mínima. Archivo Sánchez-Acosta

F24 CSV maduro/desarrollado. Variaciones sinusoidales claramente identificables entre la actividad de fondo discontinuo y continuo, con una duración del ciclo >20 minutos. Cuando el ancho de banda es más amplio se trata de sueño quieto y el más estrecho significa vigilia o sueño activo. Archivo Sánchez-Acosta

Sueño quieto

Vigilia / Sueño activo



contenido


F25 Crisis única. Debido al paradigma de las crisis neonatales, se aprecian en el patrón de aEEG como una montaña. El cEEG muestra grafoelemenos de polipunta onda lenta. Archivo Sánchez-Acosta.

F26 Crisis repetitivas. Archivo Sánchez-Acosta.

F28 La interpretación de un trazo de aEEG consta de la descripción de los parámetros: patrón de fondo, CSV y crisis epilépticas. Se deben describir los tres para emitir la interpretación.

F27 Estado epiléptico. Crisis que duran 30 minutos o más. Archivo Sánchez-Acosta.

1. Elija el patrón de fondo 2. Presencia de ciclo sueño-vigilia 3. Presencia de convulsiones

Continuo Presente Sin convulsiones

Discontinuo Inmaduro/inminente Crisis única

Brote supresión + –

Ausente Crisis repetitivas

Bajo voltaje Estado epiléptico

Isoeléctrico



contenido


aEEGenladecisiónterapéutica delaencefalopatíahipóxico-isquémica

Despuésdeexplicarlaformadeinterpretarlospatro-

nesdeaEEG,sedescribesupapelenladecisiónte-

rapéuticadelaEHI,específicamenteenRNconEHIy

bajotratamientoconhipotermia.

Se discuten tres aspectos: aEEG como criterio

de inclusión para el tratamiento con hipotermia;

evolución del patrón de aEEG durante el proce-

dimiento de hipotermia; y detección de crisis epi-

lépticas en RN sometidos a hipotermia. Estudios

de nuestro grupo con protocolos de hipotermia

nos permiten proponer esta discusión con base

en hallazgos propios. Se utilizaron criterios de

CoolCap® modificados (Apgar menor de 5 a los

5 minutos y clasificación de EHI de García-Alix).3,6

Se consideraron como resultado adverso: muerte,

discapacidad moderada y discapacidad grave, de

acuerdoalpuntajedelaescaladeBayley2.

Uno de los criterios de inclusión del protocolo

deCoolCap®eslapersistenciadeunpatrónanormal

deaEEGpormásde30minutos,previoa lahipoter-

mia.Sinembargo,lapresenciadeunpatrónnormalde

aEEG,no excluyealRNdel tratamientoconhipoter-mia.UnestudiodeThoresen,demostróunvalorpre-

dictivopositivo(VPP)deunbuen resultado,cuandohayunpatrónnormaldeaEEGenlasprimeras6horas

(ventanaterapéutica),en67%delosRNmanejadosen

normotermiayen100%delossometidosahipoter-mia.Esdecir,unodecadatresRNcondatosclínicosdeEHIyunpatrónnormaldeaEEG,alsermanejados

ennormotermia,tienenunresultado adverso;porlotanto,esdesuponerquesisemanejanconhipoter-

miasupronósticoserámejor.3

Por otro lado, el VPP para un resultado adverso(muerteodiscapacidad)enRNconunpatrónanor-

maldeaEEGesde84%enelgrupodenormotermiay

de59%eneldehipotermia.Estehechodemuestrael

factormodificadordelahipotermia;esdecir,aunque

el trazo inicial lucemal,nosignificaqueel resultado

finalserámalo(Figura29).3

En nuestro estudio (n = 26) se determinó el VPP

paraunresultado adverso(muerte,discapacidadmoderadaygrave),delapersistenciadepatrones

anormales durante las 72horasdel procedimien-

todehipotermia.Losresultadosmostraronquela

persistenciadeunpatrónanormalen las36a48

horas tuvo un VPP de 80% para un resultado ad-

versoy,sielpatróncontinuabaanormalenlas48

a60horas,elVPP fuede100%paraun resultado

adverso.Estoshallazgossonconsistentesconlos

observadosporThoresen(Figura30).2Elriesgore-

lativo (RR)para resultadoadverso fuede1.5yde

2.36(IC95%)enlas36a48horasyenlas48a60

horas,respectivamente.

Finalmente,observamosque65%delosRNconEHI

tuvieron crisis subclínicas; es decir, sólo se detecta-

ronpormonitorizaciónEEG.Todos losRNconcrisis

epilépticas, clínicas y subclínicas, recibieron trata-

mientoantiepilépticoyatravésdeltrazodeaEEGse

corroborólaeficaciadelmismopordesaparicióndel

patróndecrisisepilépticas.Elpronósticodelascrisis

epilépticasenRNconEHItratadosconhipotermiase-

lectivaparaunresultadoadversomostrósensibilidad

de 33%, especificidad de 35%, VPP 21%, VPN 50%,

conRR0.66.

CONCLUSIONES

• LaaEEGesunaherramientapronósticanoinvasi-

vayfácildeusar,queayudaenlatomadedecisio-

nesparaelmanejodeunaterapianeuroprotecto-

racomolahipotermia.

• La persistencia de un patrón anormal de aEEG

por48horasomásduranteelprocedimientode

hipotermiaselectivaincrementa1.5a2.36veces

el riesgo de un resultado adverso comomuerte

odiscapacidad. F29 Evolución del patrón de aEEG de un RN con EHI sometido a hipotermia. A pesar de haber iniciado en un patrón de bajo voltaje, va ganando amplitud para concluir, a las 72 horas, en un patrón discontinuo con CSV. El resultado final de este RN fue favorable; puntaje Bayley 2 con neurodesarrollo normal. Archivo Sánchez-Acosta.

2 h hipotermia: bajo votaje

24 h hipotermia: Brote supresión +

48 h hipotermia discontinuo

72 h hipotermia: discontinuo/CSV



F30 VPP de trazo anormal durante hipotermia para resultado adverso. Con patrón anormal de aEEG a las 36-48 h, VPP 80%; si persiste anormal a las 48-60 h, VPP 100% para resultado adverso. Línea azul: resultados de Thoresen [Ref. 3]; Línea gris: Datos propios.

VPP de un trazo anormal para predecir resultado adverso

VP

P d

e tr

azo

s an

orm

ales

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 3-6 7-12 12-18 18-24 24-36 36-48 48-60 60-72

hT 0.59 0.55 0.68 0.69 0.92 0.92 1 1

MP 0.33 0.28 0.25 0.4 0.5 0.8 1 1

• Lascrisisepilépticasnomostraronserunfactorpro-nósticoparaun resultadoadverso, debidoaque la

monitorizaciónconaEEGpermiteiniciareltratamiento

deformaoportunayverificarlaefectividaddelmismo.

INTRODUCCIÓN

Deacuerdoavariasrevisiones,60%delosreciénnaci-

dos(RN)conencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI)

muereny25%delossobrevivientesquedanconal-

gún tipodediscapacidad significativa. En la actuali-

dad, lahipotermia terapéuticaseconsideraun trata-

mientoefectivoparalaEHI.1,2

El conocimiento sobre los mecanismos fisiológicos,

moleculares y metabólicos que suceden durante y

despuésde la asfixia neonatal es cada vezmayor, y

porlotantolainvestigaciónacercadelosrecursoste-

rapéuticosneuroprotectoresqueayudenasolucionar-

losemultiplican.Hacealgúntiemponohabíaunate-

rapiaefectivaparatratarestapatología;siseinstalaba

unprocesoasfícticonohabíaformaalgunadedetener

suevoluciónhaciaundañocerebraldifusoquedejaba

secuelasgraves,obien, lamuerte.Elmanejose limi-

tabaadarcuidadosdesoportegeneral, reanimación

enlasaladepartosysuplementaciónconoxígenoen

casonecesario, tratar tempranamente lahipotensión,

darsoporteventilatorioadecuado,evitarhipertensión,

mantenerestablelaconcentracióndeglucosaensan-

gre,unbuencontroldetemperaturayusodefenitoína

paraelcontroldelascrisisconvulsivas.Elusodeeri-

tropoyetinaqueactúacomoantioxidanteeinterviene

en la respuesta inflamatoria, disminuye la lesiónme-

diadapor ladisminucióndelóxidonítricoendógeno.

Enresumen, tenerengeneralunbuencontrolde las

alteraciones de esosmecanismos fisiológicos,mole-

cularesymetabólicos,yenlabúsquedapormejorarel

pronósticodeesospacientes,lahipotermiaterapéuti-

caseconsideracomounaposibilidadparadetenerla

evoluciónhaciaeldañocerebraldifusoconlasconse-

cuentessecuelasalargoplazo.

Después de varias revisiones ymetaanálisis que in-

cluyen losestudiosdeCool-capNICHD,TOBY,don-

deseestimalareduccióndemuerteydiscapacidad

en 15% a un plazo de 18 a 24meses, (RR 0.81, IC

95%, 0.71-0.93P = 0.002) y 12%del total de los RN

sometidos a este procedimiento,mantiene una fun-

ciónneurológicanormal,(RR1.53IC95%1.122-1.93,

P = 0.001) en 2010 la American Heart Association

(AHA),reconocealahipotermiaparaelmanejodeRN

conencefalopatíamoderadaograve.2-4

Lahipotermiaterapéuticaconsisteenreducir latem-

peraturadelneonatopormediosexternos,primerode

formapasiva(Fasedeinducción),apagandolacuna

radianteymanteniendolavigilanciadelatemperatura

rectalcada15a30minutos,lametainicialenestaeta-

paesalcanzar35°a36°C,yunavezquesehaestable-

cidoqueelreciénnacidocumpleconloscriteriosde

inclusión,se inicia lahipotermiade formaactivame-

diantedispositivosdeenfriamientolocalocorporal,se

buscaunenfriamientoentre32y34°C,ymantenerlo

durante72horas(fasedemantenimiento)yposterior-

mente iniciar el aumentode temperaturaprogresivo

(fasederecalentamiento).

El procedimiento debe realizarse en una unidad de

cuidados intensivosneonatalescon todos los recur-

sosnecesarios:personalcapacitadoymonitorización

adecuada,conel finde limitar riesgos,detectarpro-

blemas concomitantes que ameriten corrección du-

rante el procedimiento y reducir las complicaciones

derivadasdelmismo.

Enestecapítulonosdaremosalatareadedescribirel

equiporequeridopararealizaresteprocedimiento,así

comoparaefectuar lamonitorizaciónyvigilanciaque

Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionalesDra. Estela Esperanza González García

contenido



contenido

Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionales

sedebedardurante las72horasdeduración.Eluso

deestetipodeterapiadeberealizarsebajounaestricta

vigilanciahoratrashora,teniendobienestipuladoslos

tiemposdeenfriamientoyrecalentamiento,asícomoel

comportamientoclínicoyparaclínicodelpaciente.

DESCRIPCIÓN

Cool-Cap (Olympic Cool-cap®)

Parallevaracaboesteprocedimientoserequierede

un área con instalaciones adecuadas y suficientes

paraelmanejo integraldelpaciente,ycontarconel

sistemacompletoqueutiliza:

a) Gorroprotectordelcuerocabelludo

b) Gorroderedpordondecirculaelagua

c) Gorro aislante. Mantiene la temperatura cons-

tante mediante tubos de entrada y salida co-

nectados a un sistema de enfriamiento espe-

cialparaproporcionarenfriamientoselectivoal

cerebro

d) Cuna de calor radiante por servo-control, para

mantenerlatemperaturacentralennivelesseguros

e) Sistemadeenfriamientodeaguaenestadosólido

concontroldetemperaturaprecisa

f) Sondas para monitoreo de temperatura rectal

y esofágica, cuya instalación y ubicación debe

estarenelsitioadecuadoparaevitarmediciones

incorrectas

g) Monitorqueregistradichastemperaturas(Figuras

31y32).

Durante la hipotermia terapéutica idealmente se

debemantenerintubadoysedadoalpaciente,con

lasmedidasdesoporteque requiera.Tras laagre-

siónqueocasionalaencefalopatíahayedemacito-

tóxicograve;despuésdelareperfusióneledemaci-

totóxicopuede resolverse transitoriamente, locual

representaelperiododeventanaterapéutica.

Los mecanismos de neuroprotección mediante la

hipotermia terapéutica con Cool-cap están bien

F31 Olympic Cool-cap® ATSA, obtenida del curso “Capacitación en Hipotermia neonatal terapéutica” realizado en el Hospital Ángeles Lomas el 2 de julio de 2015

F32 Olympic Cool-cap (ATSA, distribuidor del equipo Cool-cap en México.

documentados:disminucióndelmetabolismocere-

bral con la consecuentedisminucióndeutilización

deenergía,disminucióndelapérdidadeneuronas,

conservacióndelafunciónsensorialymotora,ypre-

servaciónde lasestructurasdelhipocampo,con la

consecuenterecuperacióndelaactividadelectroen-

cefalográfica.

Lahipotermiaterapéuticaconstadetresfases:

I. Inducciónoenfriamientopasivo,enlacualsedeja

enunacunasincalorradianteparaalcanzaruna

temperatura inicialde36°Cyhasta35°C;serevi-

sanloscriteriosdeinclusiónyposteriormentese

dainicioalahipotermiaactiva,utilizandoeldispo-

sitivoantesdescrito,

II. Fase de mantenimiento, en la que se pretende

evitar fluctuaciones de la temperatura que pro-

voquencambios importantesenelmetabolismo

cerebral,

III. Fasederecalentamiento,enlacualseincremen-

talatemperaturaentre0.2a0.5°Cporhora,hasta

alcanzarlanormotermiayevitarasílahipertermia.

Existe también el sistema de hipotermia integral o

corporal total menos difundida que la hipotermia

localizada,peroigualmenteútilyreconocida,yqueha

incrementadosuusorecientemente.

Manta enfriadora (Blanketrol III®)

Cuandolahipotermiaterapéuticaesdetipointegral,

también llamadacorporal total, utiliza lasmantasde

hipotermia/hipertermia de Blanketrol III®. Es un

dispositivoaprobadopor laFDAenEUAyconsta

delsiguienteequipo:

a) Manta conectada a una bomba de circulación

para agua. Idealmente debe contarse con dos

mantas: una conectada de forma alterna para

aumentar el volumen de circulación del agua y

evitar cambios rápidos de temperatura durante

losperiodosdeenfriamientoyrecalentamiento.

b) Compresor.

c) Enfriadorycalentadordeagua.

d) Monitor de temperatura trans-esofágica por una

sondaquevaalterciomediodelesófago(Figuras

33a,33by33c)

CRITERIOSDEINCLUSIÓN YEXCLUSIÓNPARAHIPOTERMIATERAPÉUTICA

El pacientedebecumplir criteriosparapoder in-

cluirloenestetipodeterapiaysonlossiguientes:

Criterios de inclusión

a) RN de edad gestacional mayor o igual a las 35

semanas,ymenosde6horasdevida.(Esteesun

criterioobligatorio).

b) Pesode1800gramosalnacimientoomayor.

F33 Tomadas del manual de operación del fabrican-te Cincinnati Sub-zero Products Inc ®

a

b c



contenido

Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionales

c) Debenconsiderarseeventosperinatalesqueindi-

quenlaposibleexistenciadeasfixia(seconsidera

uncriterioorientador), durante lamonitorización

encontrar datos de un estado fetal inadecua-

do (alteraciones de flujo del cordón umbilical),

presencia de un evento hipóxico agudo, y paro

cardiorrespiratorio.

d) Gasometríadecordónumbilicalalnacimientocon

pHmenoroiguala7.0odéficitdebasemayoro

iguala16mmol/L;obienunagasometríavenosa

enlaprimerahoradevidaconpHde7.01a7.15

yDBde10a15.9mmol/L.

e) Apgar a los 10 minutos < 5, o que requiera de

reanimaciónconpresiónpositivaconmáscarao

cánulaendotraquealdurantemásde10minutos.

f) Electroencefalogramacontrazomayora20minutos

conanormalidaddelaactividaddebaseoactividad

epilépticadespuésdelaprimerahoradevida.

g) ConvulsionesclínicasosignosdeEHI,moderada

ogravesegúnclasificacióndeSarnat,yquesede-

fineconalmenostresde losseisde loscriterios

mencionadosenelCuadro9.

h) Consentimientoinformadofirmadoporlospadres.

Criteriosdeexclusiónahipotermia

a) Menora35semanasdeedadgestacional.

b) Mayora6horasdevida,ysiestraslado,8horas.

c) Malformacióncongénitamayorocromosomopa-

tíaincompatibleconlavida.

d) Retardoencrecimientointrauterinograveopeso

menorde1800g.

e) Falta de consentimiento informado firmado por

lospadres.

f) RNconpatologíaquirúrgicagrave.

g) Gravedadextrema:bradicardiamantenida,midria-

sisparalítica,ausenciareflejocorneal.

INDICACIONES

Para iniciar,elpacientedebeestabilizarsey tenerun

buenmonitoreodesignosvitalesyexámenesde la-

boratoriopara resolver losproblemassubyacentesa

estapatologíade formaoportuna, talescomoaltera-

ciones de la coagulación, funciónplaquetaria, equi-

librioelectrolítico,crisisconvulsivas,alteracioneshe-

modinámicas,etcétera.

Cua

dro

9 Clasificación clínica de la gravedad de la asfixia

Parámetro a evaluar Encefalopatía moderada Encefalopatía grave

Nivel de conciencia Letargia Estupor o coma

Actividad espontánea Disminuida Ausente

Postura Flexión de extremidades superiores,

y extensión de inferiores

Extensión completa o postura de descerebración

Tono Hipotonía focal o generalizada Flacidez

Reflejos primitivos Succión débil

Moro incompleto

Succión ausente

Moro ausente

Sistema autónomo Pupilas mióticas

Frecuencia cardiaca con bradicardia

Respiración periódica

Pupilas midriáticas

Frecuencia cardiaca variable

Apnea

Tomado con modificaciones de: Solimano A. Acute care of at risk newborns. ACoRN Neonatal Society. Vancouver, British Columbia, Canadá. Agosto de 2012

Atención inicial

a) Reanimaciónsiguiendolasnormasdelprograma

NacionaldeReanimaciónNeonatal

b) MantenersaturacionesdeO2entre88y92%

c) Mantenernormoglucemia

d) Ayuno

e) Aportedelíquidosadecuado

f) Exámenes de laboratorio iniciales, biometría he-

mática con cuenta plaquetaria, gasometría con

lactato,yglucosa

g) Radiografíadetórax

h) Ultrasonidotransfontanelar

Iniciar fase I de hipotermia: Hipotermia pasiva e

iniciarhipotermiaactivaconCool-capcontempera-

turasde35a36°Cydespués33a34°C,respectiva-

mente,deformasostenidadurante72horas.

Monitoreodurantelahipotermia

Se debe llevar unmonitoreo estricto durante las 72

horas quedebedurar el enfriamiento, pero también

enlosdíasposterioresyofrecerseguimientoalegreso

delpaciente.

a) Signosvitales

• Presiónarterialcontinuamediantelíneaarterial

• Saturacióndeoxígeno

• Frecuenciacardiaca

• Frecuenciarespiratoria

• Controlestrictodelíquidos

b) Neurológico

• Electroencefalogramadeamplitud integrada.

El monitoreo cerebral continuo o el EEG de

amplitudintegradadeberáidealmenteseruti-

lizadodesdeelingreso,yseguirconéldurante

5días,con la finalidaddevalorar laactividad

cerebraldurantelosperíodosdeenfriamiento

yrecalentamiento

c) Exámenesdelaboratorio

• Urea,creatinina

• Enzimashepáticas

• Pruebasdecoagulación

• Biometríahemáticaconrecuentoplaquetario

• Gasometría

• Electrolitos

• Glucemia

Estos estudios deben realizarse diariamente con el

objetivoderesolvercualquierproblemasubyacente.

d) Imagen

• Ultrasonido transfontanelar previo al enfria-

miento,altérminodeésteyalos7díasdevida

• IRM(imagenporresonanciamagnética)alos

10a14díasdevida

e) Electrofisiología

• Potenciales evocados auditivos y visuales

alegresodelpaciente

Elmanejoventilatoriodebevigilarsecontinuamentey

tratardemantenerparámetrosmínimosnecesariossi

elpulmónessano; siameritapuedeusarseelóxido

nítrico.Lahipotermianodebeser interrumpidapara

manipularalpaciente.

Soncausasdesuspensióndehipotermia lascoagu-

lopatíasquenopuedensercontroladas,alteraciones

delritmocardiacoexceptobradicardiasinusal,oalte-

ración neurológica no detectada al nacimiento que

limitelarespuestaalahipotermia.

Lafasederecalentamientodebeserlentayregulara

razónde0.2°Ca0.5°Cporhora.

COMPLICACIONESDELUSO DELAHIPOTERMIATERAPÉUTICA

Hay pocos efectos adversos reportados y espera-

dos,talescomoalteracionesdelacoagulacióncon

disfunción plaquetaria, aumento de la actividad fi-

brinolítica, prolongación TP y TPT, hipocalcemia o

hipomagnesemia transitorias, hipoglucemia, hiper-



viscosidadenlasangre,hiperpotasemia,bradicardia

sinusal, prolongación del intervalo PR y QT, incre-

mentodelriesgodesepsisyconvulsionesenelreca-

lentamientorápido.

CONCLUSIONES

Lahipotermiaterapéuticaeseltratamientodeelección

paraRNconEHI,tienelimitadosefectosadversosypue-

deaplicarseenlasunidadesdeterapiaintensivaneona-

talquecuentenconelequipamiento,elpersonalcapaci-

tadoydondesepuedallevarunestrictocontrolclínicoy

paraclínicoparaobtenerlosmejoresresultados.

INTRODUCCIÓN

Previoalaimplementacióndelahipotermiaterapéu-

ticaenlaencefalopatíahipóxicoisquémica(EHI),se

reportaba la presencia de algún tipo de discapaci-

dadconunafrecuenciade6a21%relacionadacon

encefalopatíamoderada,yentre42a100%enaquellos

pacientesconencefalopatíagrave.1-3

Las secuelas cognitivas tienendiferentesgradosde

gravedad,peropuedepresentarsealterada lahabili-

dadparalalectura,elhablaolashabilidadesaritméti-

cas.Algunasmásgraves,comoeldesarrollodeparáli-

siscerebral,sorderaohipoacusia,asícomodebilidad

visualoceguera;problemasdecoordinaciónmotora

gruesayepilepsia.

Conlaintroducciónyusomásampliodelahipotermia

terapéutica,elpronósticohamejoradoreduciendola

mortalidad,4asícomolapresenciadediscapacidada

los18mesesdeedad,siendo loanteriorundatode

buenpronósticoparalainfancia.Sinembargo,apesar

delosbeneficiosdelaterapéutica,aúnnosepuede

evitarladiscapacidadintelectualocognitivamotoray

sensorialentodoslospacientesconEHI,ynosetiene

accesoalahipotermiaterapéuticaentodoslosluga-

resdondeserealizareanimaciónneonatal,porlocual

losriesgosdesecuelasdediferentegravedadsonma-

yoresenesaspoblaciones.

Loanteriorponedemanifiestolaimportanciaquetie-

ne lacorrecta informacióna lospadressobreelpro-

nósticodesushijos,yesunpuntoesencialdeltrata-

mientodelosRNquesobrevivenauneventodeEHI,

porlasimplicacionesquetieneenlacalidaddevida

delospacientesysusfamilias.Lainformación,pues,

debeserindividualizadaparacadapacientetomando

enconsideraciónsuscaracterísticasespecialesose-

cuelasespecíficas.

Conceptosainformaralospadres

a) Riesgo neurológico. Enprimer lugar, lospadres

debenestar informadossobre la ideadequesu

hijo es un paciente de riesgo neurológico. Esto

seentiendecomounmenorconhabilidadeses-

pecialesque,porsusantecedentesperinatalesy

eldesarrollodeEHI,tienemayorprobabilidadde

presentar un déficit neurológico de tipo motor,

sensorialocognitivo.5,6

b) Parálisis cerebral (PC). Entendida como una al-

teración del sistema nervioso central (SNC), se-

cundaria auna lesiónestructural del cerebroen

desarrollo, que semanifestará por anomalías en

elmovimientoypostura.Losgradosdegravedad

pueden ser leve,moderada o grave, con un es-

pectroampliodepresentación.Puedepresentar-

secomoPCdetipoespástica,discinética,atáxica,

omixta;convariantesensulocalización,ysermo-

noplejía,hemiplejía,diplejíaotetraplejía.

c) Déficit cognitivo.Conocido tambiéncomoretraso

mental, puede ser una secuelagravemanifestada

porundéficitglobalenlashabilidadesdeaprendi-

zaje,acompañadodeadaptaciónsociallimitada.Se

evalúaconpruebasdedéficitdecociente intelec-

tualodelcoeficientedeldesarrollo.Puedemanifes-

tarsecongradosdeafectacióndeleveaprofunda.

d) Déficit sensorial. Corresponde a afectaciones en

audiciónyvisión.Unaaudicióndeficienterepercu-

tirádirectamenteenlacapacidadparaeldesarrollo

del lenguaje.Lavisiónpuedeestarmuyafectada

encasosdeEHIporcegueradetipocortical.

Pronóstico en la encefalopatia hipóxico-isquémica Información a los padresDr. Omar Menchaca RamírezDra. Araceli Catalina Madrigal Paz

contenido



contenido

Pronóstico en la encefalopatia hipóxico-isquémica. Información a los padres

e) Riesgo de epilepsia. Hay que considerar esta

posibilidad e informarla, sobre todo en aquellos

RNquepresentancrisisconvulsivas.

f) Retraso en crecimiento.Seobservamásfrecuen-

tementeenpacientesconparálisiscerebralycon

retrasomental.Hayqueconsiderar también los

trastornos en la alimentación asociados, como

eslaalteraciónenlamecánicadedegluciónyel

reflujogastroesofágico.

Necesidad de estudios complementariosparaestablecerriesgo

Ademásdelaexploraciónfísica,sehaceindispensa-

ble la realización de estudios complementarios que

ayudan a establecer de formamásprecisa la exten-

sióndeldañoenEHIypredecirelriesgoasociadoen

eldesarrollo(Cuadro10).7Loanterior justificaelsoli-

citar losestudiosdetomografíacomputarizadacere-

bral, resonancia magnética y electroencefalograma.

Lainformaciónobtenidafacilitaráestablecerlasinter-

vencionesderehabilitaciónyseguimientoneurológi-

copertinentes.

PROGRAMASDESEGUIMIENTOYREHABILITACIÓNNEUROLÓGICA

Esta informaciónesrelevantepara lospadres,enel

sentidodequelaincorporaciónalosprogramasde

seguimientoenlospacientesderiesgoneurológico

tiene como objetivo la detección temprana de los

problemas del desarrollo para poder establecer un

tratamiento temprano yoportuno. El seguimiento a

largo plazo permitirá la detección de secuelas tar-

días,relacionadasconelaprendizajeylaconducta.

Unbuenprogramade seguimiento y rehabilitación

Cua

dro

10 Encefalopatía hipóxica. Trastornos asociados a lesión cerebral7

Necrosis neuronal selectiva

Necrosis neuronal selectiva

• Retraso mental• Tetraplejía espástica• Coreoatetosis• Distonía• Epilepsia• Ataxia• Parálsis bulbar y pseudobulbar

Lesión cerebral parasagital

• Tetraplejíaa espástica• Déficit intelectual• Epilepsia

Necrosis focal y multifocal cerebral

• Hemiparesia espástica• Tetraplejía• Déficit intelectual• Déficit visual• Epilepsia

Leucomalacia periventricular

• Diplejía espástica• Déficit visual• Déficit intelectual

facilitarálaintegracióndelpacienteasuentornofa-

miliarysocial,mejorandosensiblementesucalidad

devida.

Manifestación de las secuelas

Esmuyimportanteaclararalospadresquenotodos

lossíntomasneurológicosseharánevidentesenlos

primerosdíasomesesdevida,odurantelaestancia

enlaterapiaintensivaneonatal;porloquenosiem-

preseráposiblepredecirconexactitud las lesiones

quesemanifestaránenel futuro.Algunasalteracio-

nesseránevidenteshastaquelafunciónafectadase

manifieste.

Asíentonces,sedebeofrecerunavisiónalargopla-

zo, incluso hasta la edad escolar, como rango de

tiempoenque lassecuelassecundariasaEHIpue-

denmanifestarse. Esta información será siempre la

base para sensibilizar a los padres sobre la necesi-

daddelosprogramasdeseguimientoneurológicoy

derehabilitación.

PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 45 contenido

Fisiopatología y neuroprotección en asfixia perinatal

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EXAMENPARAOBTENERPUNTAjEPARAMANTENERVIGENTE

LA CERTIFICACIÓN DEL ESPECIALISTA

Instrucciones generales

¿Cómo contestar el examen?

Estimadodoctor,alfinaldecadalibroencontrarálaspreguntasdelexamen,mismoquedeberá

sercontestadovíainternet.

¿Cómo presentar el examen?

EnelexamencorrespondientealPAC® Neonatología-4,ustedcuentacontresoportunidades

paraobtenerelmínimodeaciertosrequerido(80%derespuestascorrectas)paraacreditarloy

asíobtenerelpuntajeparamantenervigentelacertificación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen usted deberá:

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deopciónmúltiple.

Leacuidadosamentecadaenunciado,seleccionelarespuestaqueconsiderecorrectaymárquela.

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tantequeescribaambascorrectamenteafinde

evitarproblemasposteriores.

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Puntaje otorgado

Reconocido por el CONSEJO MEXICANO DE CERTIFICACIÓN EN PEDIATRÍA A.C. con un

total de 2 puntos de valor curricular para fines de educación médica continua con la clave

CMCP-PED-C10016

Reconocido por el CONSEJO MEXICANO DE CERTIFICACIÓN EN PEDIATRÍA, SECCIÓN

NEONATOLOGÍA, A.C. con un total de 5 puntos de valor curricular para fines de educación

médica continua con la clave CMPC-NEO-45-15.

PAC-NEO-4

La Asociación Mundial de Medicina Perinatal (WAPM) se fundó en 1988, como una asociación internacional sin fines de lucro, con el propósito de mejorar la salud física y mental de mujeres, madres, fetos y neonatos. Uno de sus objetivos es la promoción de la investigación en todos los aspectos de la medicina perinatal, mejorando la calidad de las instituciones y profesionistas, a través de la elaboración y publicación de guías de práctica clínica en los cuidados perinatales. WAPM organiza un Congreso Mundial anualmente y su órgano oficial de difusión científica es el Journal of Perinatal Medicine.

The World Association of Perinatal Medicineendorses the academic value of the Continuous

Update Program in Neonatology (PAC Neonatología 4),whose contents are under the supervision

of doctor Javier Mancilla, as General Coordinator.

Aris Antsaklis, MDPresident WAPM

Reconocido por el Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología, A. C., con valor

curricular para fines de educación médica continua, con la Clave: CMCP-NEO-45-15.

Estaediciónterminódeimprimirseenjuliode2016enSurtidora Gráfica ubicada en Oriente 233 No. 297 Col. Agrícola Oriental. México, D.F.Hecho en México

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