muerte celular apoptosis
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Anatomía patológica. RobinsTRANSCRIPT
Muerte celularApoptosis
Generalidades » Virchow, en 1858, fue el primer investigador en
describir los procesos de muerte celular.» En 1972 Kerr, Wyllie y Currie implantan el
término apoptosis.» La palabra apoptosis proviene del griego y se
refiere al caer de las hojas.
Respuesta adaptativa
Lesión celular:Reversible o
IRREVERSIBLE
Muerte celular
Muerte celular
«Muerte celular programada»
Fisiológica
Patológica
Apoptosis
Intenso daño celular
Patológica
Necrosis
Eliminará células: • No deseadas• Envejecidas • Parcialmente dañadas
Apoptosis
Embriogénesis Involución de tejidos
dependientes de hormonas
En proliferación de células
Después de respuesta
inflamatoria
Fisiológica
• Eliminará células Innecesarias
• Ayuda a la homeostasis
Lesión del DNA Acumulo de proteínas mal
plegadas
Infecciones
Atrofia patológica de
órganos tras la obstrucción de
un conducto
Patológica
• Elimina células con daños irreversibles
• Sin daños en el anfitrión
Cambios morfológicos » Retracción celular » Condensación de cromatina» Cariorrexis» Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos
apoptósicos » Fagocitosis de los cuerpos apoptósicos
Características bioquímicas Activación de caspasas
• Rompimiento de moléculas• Iniciadoras 8 y 9• Ejecutoras 6 y 3
Degradación de DNA y proteínas
• Endonucleasas por Ca2+ y Mg2+
Alteración de la membrana
• Reconocimiento por los fagocitos• Desplazamiento de fosfolípidos • Unión con Anexina V
Mecanismos » Iniciación y ejecución de la apoptosis» Vía intrínseca o mitocondrial» Vía extrínseca o iniciada por receptor» Convergerán en la activación de caspasas
Iniciación de la apoptosis
Vía intrínseca Vía extrínseca
Vía intrínseca » de la permeabilidad mitocondrial.» Citocromo C en citoplasma.» Regulación por proteínas Bcl.» Inhibición de factores de crecimiento
producción de proteínas antiapoptósicas.» Bcl-2; Bcl-x; Mcl-1
» Si existe lesión del DNA, estrés en RE o no hay señales de supervivencia se activarán sensores de lesión o estrés.
» Sensores Bcl: Bim, Bid, Bad.» Activación de Bax y Bak en la membrana
mitocondrial.» Salida de proteínas al citoplasma.» Formación de apoptosoma (citocromo C +
Apaf1).» Apoptosoma + Caspasa 9» *Smac/DIABLO inhibe las IAP (Inhibidores
fisiológicos de la apoptosis).
Ceramida » Es un glucolípido sintetizado en el retículo
plasmático y en las mitocondrias.» Se localiza junto a la porción interna de la
membrana plasmática.» Su traslocación a la mitocondria provoca
cambios iónicos entre la matriz mitocondrial y el citoplasma.
» Produce un descenso del potencial transmembrana mitocondrial y la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis.
Vía extrínseca » Unión de receptores TNF (factor de necrosis
tumoral) de muerte en membrana plasmática.» TNFR1 y Fas (CD95).» FasL (Ligando) expresado en linfocito T.
(matrilisina)» Fas + FasL = Sitio de unión para FADD (Fas-
associated death domain).» Fas + FasL + FADD se une a procaspasa 8 y 10.
» Atrae moléculas de procaspasa 8 que darán caspasa 8.
» *FLIP puede inhibir esta vía actuando sobre la procaspasa 8.
Ejecución de la apoptosis » Cascada de activación de caspasas.» Muerte enzimática por caspas ejecutoras 3 y 6.» La DNAasa I y II se activa para fragmentar el
DNA.» Caspasas 3 y 6 modifican matriz nuclear.» Se fragmenta el núcleo.
Eliminación» Fragmentos apoptósicos con cambios en la
membrana.» Fosfatidilserina
» Secreción de factores solubles.» Trombospondina (glucoproteína).» Proteínas del de sistema del complemento.
Relación en las vías
Correlación clínica
» Lesión del DNA. » Mal plegamiento de proteínas» Apoptosis inducida por la familia del receptor
TNF.» Mediada por LcT citotóxicos.
Lesión del DNARadiación o
quimioterapia.Estrés genotoxico
Proteína p53
Detención del Ciclo Celular en fase G1. Por p21/WAF1/Cip
1
Reparación
Activación de la apoptosis
Sobre Bax y Bak
Mal plegamiento de proteínas
» Controladas por las chaperonas.
Apoptosis inducida por la familia del receptor TNF
» Fas (CD95) induce a apoptosis, al unirse a Fasl (CD95L). A causa de células del sistema inmune.
» La citocina TNF inducirá trombosis en los vasos sanguíneos tumorales. Como resultado muerte isquémica del tumor.
» Unión de TNF a TNFR1 conduce a la asociación del receptor con TRADD.
» TRADD + FAD = activación de caspas.» El TNF está mediado por el NF-kB que se une a
TRAF (Factores Asociados al Receptor TNF). Ayuda a la supervivencia.
Mediada por Linfocitos T citotóxicos
» Los LcT citotóxicos reconocen los antígenos extraños a nuestro organismo situados en las membranas.
» Segregan perforina, formando poros.» Entra la Granzima B; activando la fase de
ejecución de las caspasas.
Desregulación de la apoptosis
» Apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular.
» Aumento de apoptosis con muerte celular excesiva.
Apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia
celular» Una apoptosis provoca: la supervivencia o
reduce el recambio de células normales.
» Cáncer: Mutación de P53 o dependiente de hormonas.
» Trastornos autoinmunitarios: Cuando los Linfocitos autoreactivos no se eliminan al entrar en contacto con autoantígenos.
Aumento de apoptosis con muerte celular excesiva
» La muerte excesiva de células normales provocada diferentes patologías.
» Enfermedades neurodegenerativas: Por la perdida de grupos específicos de neuronas (atrofias musculares espinales).
» Lesión isquémica: infarto al miocardio.» Muerte de células infectadas por virus.
Ciclo celular» El tercio final de G1
para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis.
» En la fase G2 para impedir que las células con defectos en la duplicación del DNA entren en mitosis.