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Diferenciación celular y apoptosis

Dra. Beatriz González Yebra

MIC 2010

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Obtención de energía (metabolismo)

Proliferación (ciclo celular)

División (mitosis o meiosis)

Muerte celular (apoptosis, necrosis)

Diferenciación celular

Los procesos celulares son......

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• 1. División celular• 2. Diferenciación• 3. Proliferación• 4. Apoptosis• 5. Obtención de Energía (metabolismo)

La célula nace, crece, se reproduce y muere.Realiza los siguientes procesos

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Diferenciación Vs. Proliferación

Diferenciación Proliferación

Proceso que le sirve a la célulaA “definirse” morfológicamente,Está relacionado con una serie deEventos moleculares que determinanque tipo de célula será.

Proceso que le sirve a la célulaA “perpetuar su especie”, ya queLa célula al dividirse duplicaSu material genético.Para ello ocurre una serie deEventos moleculares que Determinan en que momento ocurrirá.>>>>Ciclo celular<<<<

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Células indiferenciadas

Células maduras, diferenciadas

Proliferación

Diferenciación

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Gracias a la diferenciación tendremos distintas células

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¿Qué es la diferenciación celular?

Proceso por el que las células adquieren una forma y una función determinada durante el desarrollo embrionario o la vida de un organismo pluricelular, especializándose en un tipo celular. La morfología de las células cambia notablemente durante la diferenciación, pero el material genético, o genoma permanece prácticamente inalterable. Una célula capaz de diferenciarse en todos los tipos celulares de un organismo se llama totipotente. En los mamíferos, solo el zigoto y las células embrionarias jóvenes son totipotentesUna célula capaz de diferenciarse en varios tipos celulares se llama pluripotente. Estas células se llaman células madre en los animales. .

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Diferenciación de las células hemáticas: ocurre en la médula ósea

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¿Cómo se produce el paso de célula madre hasta célula sanguínea madura?

• La diferenciación de las células hemáticas se produce progresivamente. De tal forma que según se dividen van adquiriendo propiedades adicionales y se asemejan más a las células sanguíneas maduras finales. Ello ocurre de forma dinámica y ocurre en varios pasos:

1. Células madre progenitoras totipotenciales o verdaderas stem.

2. Células progenitoras pluripotenciales, dirigidas hacia la línea linfoide o mieloide.

3. Células progenitoras monopotenciales son progenitores comprometidos a una línea celular específica, solo reconocibles en cultivos de laboratorio como unidades formadoras de colonia de una línea específica.

4. Células precursoras corresponden a los precursores morfológicamente reconocibles: mieloblastos, eritroblastos y megacariocitos.

5. Células maduras, no tienen capacidad de división pero son funcionalmente activas.

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Depende de la presencia de ciertas moléculas en la célula- Factores de crecimiento - Proteínas celulares- Factores de transcripción

Factor de crecimiento (o de diferenciación)

Receptor

genes

FT

Proteinas celulares

Osteoblastos de ratón

Diferenciación es el estadío final de las células después de la serie de eventos moleculares que las llevan a adquirir cierto grado de especialización

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PREADIPOCITOSCELULAS 3T3-L1DIA 0

ADIPOCITOSCELULAS 3T3-L1DIA 6

FACTORES DE CRECIMIENTONUTRIENTES

Los factores de crecimiento y los nutrientes son importantes para la proliferación y diferenciación.

Importancia de los factores celulares de crecimiento o de diferenciación

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Factor de crecimiento NGF (“neuronal growth factor”)

Participa en la diferenciación de células PC12Las células desarrollan el fenotipo neuronal

Rearreglos citoesqueléticos tempranos (5 min)Tinción inmunofluorescente rojo (proteína Mena)Y verde (proteína F-actina). El GNF causa diferenciación

Si a las células no se les adiciona NGF ¿qué ocurre?No hay diferenciación del fenotipo neuronal

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Señal de transducción Hormonas, factores de crecimiento

Producción de una combinación De factores de transcripción (FT)

Activación de un receptor intracelularQue actúa como FT

Factores de transcripción que Se unen a regiones del ADN

Se encienden o apagan genes (Actividad génica ON-OFF)

DIFERENCIACION

La diferenciación celular es regulada por la expresión de genes específicos.

Factor de transcripción: Es una proteína que hace que algunos genes Se activen (“ON”) y Otros se apaguen (“OFF”)

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El receptor del factor de células madre (Stem cell factor receptor) es del tipo tirosina cinasa y desencadena vías de señalización

proliferativas, apoptoticas y de diferenciación celular. Una de las vías más importantes es la señalización a través de c-Kit.

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Citocinas y hematopoyesis • Las citocinas y otras moléculas estimulan la progresión del ciclo

celular, la proliferación, la diferenciación e inhiben la apoptosis de células hematopoyéticas. Por ejemplo:

• Interleucina 3 (IL-3)• Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF)• Stem Cell Factor (SCF)• C-kit• Macrophage Growth Factor• Flt-L (ligando del receptor FLT 2/3)• Erytropoietin (EPO) afectan el crecimiento y diferenciación de

los precursores de las células hematopoyéticas a los distintos linajes mieloides, linfoides y eritroides.

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Factores de crecimiento que participan en la diferenciación de las distintas células hemáticas

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La apoptosis es un mecanismo de muerte celular programada de las células

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Apoptosis

Se dice que todas las células están programadas para morir mediante la apoptosis.Este proceso es distinto a la necrosis que también es un proceso de muerte celular.

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Hay pérdida de la función celular y cambios estructurales. La célula puede recuperarse si el estimulo es eliminado.

Daño celular reversible

Daño celular irreversible

Hay pérdida de la función celular por cambios estructurales. La célula no puede recuperarse si el estímulo patológico no es eliminado.

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El mecanismo molecular de la señalización apoptótica fue descrito en c.

elegans

Genes involucrados

Ced-10

En el humano hay genes análogos a estos

Posteriormente se descubrieron que había proteínas análogas en el humano.

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La proteína p53, se le considera “guardián del genoma” y participa en varios procesos de la célula, cuando hay daño al ADN... Entre

ellos la apoptosis

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En la apotosis hay daño mitocondrial y daño al ADN, el Ca++ intracelular actúa en la activación

de las vías de señalización (caspasas)

28La apoptosis es causada por proteasas (caspasasas) que provocan el daño en la mitocondria

Vía extrinseca

Vía intrinseca

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Deathsignal

BCl2 es una proteína anti-apoptotica

La expresión de esta proteína en distintos tejidos neoplásicos se ha asociado a un mal pronóstico

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Transformación de una célula hacia el fenotipo maligno:La célula neoplásica

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Características de la célula cancerosa

• Mayor proliferación (desregulación en el ciclo celular).

• La acumulación de células Formación de tumor

• Pierden su especialización se “desdiferencian”

• Pueden migrar producir metástasis

• Alteración en la apoptosis (muerte celular programada de la célula)

Célula normal

Célula cancerosa

InmortalizaciónProliferacionInvasion

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¿Como de transforma una celula normal en cancerosa?

La activación de los oncogenes y la inactivación de los genes supresores estimula la proliferación o ciclo celular. Ambos efectos pueden darse por mutaciones en estos dos tipos de genes.

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Célula cancerosa (in vitro)

• Inmortalización (tienen la capacidad de dividirse un número ilimitado de veces)

• Transformación (presentan un comportamiento anormal)

• Pérdida de la inhibición por contacto (no detienen su multiplicación y se “amontonan”

• Pierden la necesidad de anclaje (no necesitan unirse a un soporte sólido para dividirse.

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Mecanismos moleculares de transformación de una célula normal a cancerosa

• Virus• Mutaciones• Traslocaciones• Rearreglos

intracromosómicos

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Etapas características del desarrollo del cáncer

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“El cancer es una enfermedad genética que se origina por la

acumulación de mutaciones que promueven la selección clonal de

células con comportamiento agresivo”

Fearon ER, 1997

Science 1997,278:1043-1050

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Genes, cancer y síndromes

Un solo gen puede dar lugar a diferentes síndromes, o bienUn síndrome o enfermedad puede ser causado por varios genes.

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Además de promoverse la proliferación celular, el Mecanismo de apoptosis está afectado

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“La carcinogenesis se lleva a cabo en multiples pasos”

Vogelstein B, 1996

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En el desarrollo del cáncer estan implicados varios genes cuyos productos (proteínas) tienen una función fundamental en alguna de las vías de

señalización celular y se les conoce como genes cancerosos