montava a hpn
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HPN: HPN: Hemoglobinuria Hemoglobinuria
paroxística paroxística nocturna.nocturna.
ALBERTO MONTAVA DEL ARCOALBERTO MONTAVA DEL ARCO
HPN: DefiniciónHPN: Definición La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad
de Marchiafava-Michelli es una enfermedad de Marchiafava-Michelli es una enfermedad consecuencia de la expansión consecuencia de la expansión clonalclonal no maligna de una no maligna de una o varias células progenitoras hematológicas que han o varias células progenitoras hematológicas que han adquiridoadquirido una mutación somática en el gen PIG-A. una mutación somática en el gen PIG-A.
La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y está implicada en la síntesis de Glicosilfosfatidilinositol está implicada en la síntesis de Glicosilfosfatidilinositol (GPI) indispensable para el anclaje de ciertas proteínas (GPI) indispensable para el anclaje de ciertas proteínas en la membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59), en la membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59), están relacionadas con la acción del complemento están relacionadas con la acción del complemento plasmático.plasmático.
La mutación está a nivel de la célula madre La mutación está a nivel de la célula madre pluripotente.pluripotente.
HPN: Definición y HPN: Definición y epidemiología.epidemiología.
Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida.Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida. La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9 La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9
casos/millón al año.casos/millón al año. En las dos series publicadas con mayor número En las dos series publicadas con mayor número
de pacientes, la mediana de edad de de pacientes, la mediana de edad de presentación fue de 33 años (rango 6-82) y 42 presentación fue de 33 años (rango 6-82) y 42 años (rango 16-75) y no parece que hayan años (rango 16-75) y no parece que hayan diferencias importantes entre sexos pero se diferencias importantes entre sexos pero se aprecia un discreto predominio en las mujeres.aprecia un discreto predominio en las mujeres.
No es del todo infrecuente que se presente en la No es del todo infrecuente que se presente en la infancia ni en la adolescencia.infancia ni en la adolescencia.
HPN: FisiopatologíaHPN: Fisiopatología
Existen dos proteínas clave en la Existen dos proteínas clave en la fisiopatología de la HPN: fisiopatología de la HPN:
CD55 CD55 (DAF): Inhibe la actividad de las (DAF): Inhibe la actividad de las enzimas C3 y C5 convertasas. La enzimas C3 y C5 convertasas. La disminución del CD55 implica un incremento disminución del CD55 implica un incremento de C3b cuando se activa el complemento.de C3b cuando se activa el complemento.
CD59 CD59 (MIRL): Evita la incorporación del C9 al (MIRL): Evita la incorporación del C9 al complejo C5b-8, con lo que se evita la complejo C5b-8, con lo que se evita la formación del complejo de ataque a la formación del complejo de ataque a la membrana, inhibiendo la fase tardía de la membrana, inhibiendo la fase tardía de la cascada del complemento.cascada del complemento.
HPN: Fisiopatología HPN: Fisiopatología ComplementoComplemento
El complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que actúan secuencialmente y cuyas funciones efectoras son el reclutamiento de células proinflamatorias, opsonización y lisis de los agentes patógenos.
Existen tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. Las tres vías se diferencian en el mecanismo iniciador de la respuesta pero convergen en la formación de una enzima central del sistema denominada C3 convertasa.
HPN: Fisiopatología HPN: Fisiopatología ComplementoComplemento
Los procesos que tienen lugar en la activación del complemento son reacciones proteolíticas (fase temprana) con la generación de péptidos proinflamatorios y opsoninas, y de ensamblaje molecular (fase tardía) con la formación del complejo de ataque a la membrana.
El complejo de ataque de membrana (C5b-9) es el que tiene actividad lítica.
HPN: ComplementoHPN: Complemento
HPN: PatogénesisHPN: Patogénesis
La mutación del gen PIG-A es La mutación del gen PIG-A es condición necesaria para desarrollar condición necesaria para desarrollar la HPN.la HPN.
Pero se necesita una expansión de la Pero se necesita una expansión de la clona o clonas mutada lo cual suele clona o clonas mutada lo cual suele coincidir con un fallo de la coincidir con un fallo de la hemopoyesis normal.hemopoyesis normal.
El clon HPN no presenta una ventaja El clon HPN no presenta una ventaja intrínseca de crecimiento.intrínseca de crecimiento.
HPN: ClínicaHPN: Clínica
Es una enfermedad muy variable en Es una enfermedad muy variable en cuanto a su expresión clínica y en la cuanto a su expresión clínica y en la severidad entre unos pacientes y otros. severidad entre unos pacientes y otros.
Las principales manifestaciones Las principales manifestaciones clínicas son: clínicas son:
Anemia hemolítica.Anemia hemolítica. Insuficiencia medular.Insuficiencia medular. Trombosis.Trombosis.
HPN: Anemia hemolíticaHPN: Anemia hemolítica
Todos los pacientes presentan hemólisis Todos los pacientes presentan hemólisis intravascular por la acción del intravascular por la acción del complemento sobre los hematíes complemento sobre los hematíes desprovistos de CD55 y CD59. desprovistos de CD55 y CD59.
Es crónica. Es crónica. Presenta crisis de agudización paroxística, Presenta crisis de agudización paroxística,
que se manifiestan con orinasque se manifiestan con orinas oscuras y oscuras y suele ser durante el sueño (nocturnas). suele ser durante el sueño (nocturnas).
Síndrome anémico con clínica de fatiga Síndrome anémico con clínica de fatiga crónica más o menos invalidante.crónica más o menos invalidante.
HPN: Anemia hemolíticaHPN: Anemia hemolítica
La intensidad de la hemólisis depende La intensidad de la hemólisis depende de:de:
El tamaño de la clona.El tamaño de la clona. El grado de alteración de las células. El grado de alteración de las células.
Existen células parcialmente deficientes Existen células parcialmente deficientes de GPI (células tipo II) y células de GPI (células tipo II) y células totalmente desprovistas de GPI (células totalmente desprovistas de GPI (células tipo III).tipo III).
El grado de activación del complemento.El grado de activación del complemento.
HPN: Insuficiencia medularHPN: Insuficiencia medular Asociación frecuente a la disminución de la Asociación frecuente a la disminución de la
hemopoyesis normal: citopenias, hemopoyesis normal: citopenias, pancitopenia o anemia aplásica.pancitopenia o anemia aplásica.
La HPN y la Aplasia medular están La HPN y la Aplasia medular están frecuentemente relacionadas. Un 20% de frecuentemente relacionadas. Un 20% de pacientes con aplasia medular presentan un pacientes con aplasia medular presentan un clon HPN. Pacientes con HPN pueden clon HPN. Pacientes con HPN pueden desarrollar aplasia medular.desarrollar aplasia medular.
En todas las aplasias medulares debe En todas las aplasias medulares debe descartarse HPN.descartarse HPN.
Aumenta el riesgo de infecciones si Aumenta el riesgo de infecciones si neutropenia y hemorragias si neutropenia y hemorragias si trombocitopenia.trombocitopenia.
HPN: TrombosisHPN: Trombosis
Es una causa importante de mortalidad y Es una causa importante de mortalidad y morbilidad.morbilidad.
Suelen corresponder al territorio venoso. Suelen corresponder al territorio venoso. Son recurrentes y se localizan en Son recurrentes y se localizan en territorios poco habituales: Venas territorios poco habituales: Venas suprahepáticas (síndrome de Budd-suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), esplénicas, cerebrales, Chiari), esplénicas, cerebrales, mesentéricas. portales, renales y vena mesentéricas. portales, renales y vena cava inferior.cava inferior.
Aumento también de trombosis Aumento también de trombosis arteriales.arteriales.
HPN: TrombosisHPN: Trombosis La HPN es un estado trombofílico.La HPN es un estado trombofílico. Se desconoce el mecanismo patogénico del Se desconoce el mecanismo patogénico del
estado de hipercoagulabilidad: activación estado de hipercoagulabilidad: activación plaquetar, microparticulas circulantes en plaquetar, microparticulas circulantes en sangre periférica (leucocitos, plaquetas, sangre periférica (leucocitos, plaquetas, hematíes), activación de la fibrinolísis y hematíes), activación de la fibrinolísis y activación del factor tisular.activación del factor tisular.
La decisión de anticoagular a los pacientes La decisión de anticoagular a los pacientes con HPN ha de ser individualizada con HPN ha de ser individualizada estratificando el riesgo. No hay estudios estratificando el riesgo. No hay estudios prospectivos.prospectivos.
Síndrome de Budd-ChiariSíndrome de Budd-Chiari
HPN: ClínicaHPN: Clínica
HemoglobinuriaHemoglobinuria Anemia crónicaAnemia crónica EsplenomegaliaEsplenomegalia Fatiga Fatiga
incapacitanteincapacitante Dolor abdominalDolor abdominal DisfagiaDisfagia Espasmo esofágicoEspasmo esofágico Dolor esternalDolor esternal
Disfunción eréctilDisfunción eréctil HemorragiasHemorragias HTPHTP Abortos y TVP en el Abortos y TVP en el
embarazoembarazo CefaleaCefalea Fallo renalFallo renal Menor calidad de Menor calidad de
vidavida
HPN: EmbarazoHPN: Embarazo
Un tercio de los embarazos no presentan Un tercio de los embarazos no presentan complicaciones.complicaciones.
Es frecuente que el embarazo no llegue a Es frecuente que el embarazo no llegue a término.término.
Hay un aumento significativo de la Hay un aumento significativo de la mortalidad materna.mortalidad materna.
Las complicaciones son de origen Las complicaciones son de origen trombótico.trombótico.
Se recomienda anticoagular a las pacientes Se recomienda anticoagular a las pacientes durante embarazo y puerperio con HBPM.durante embarazo y puerperio con HBPM.
HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico
Sospechar HPN!!!Sospechar HPN!!! Ante clínica compatible:Ante clínica compatible: Citopenias.Citopenias. Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja, Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja,
reticulocitos altos, bilirrubina libre reticulocitos altos, bilirrubina libre elevada.elevada.
Coombs directo negativo.Coombs directo negativo. FAG disminuida (Fosfatasa alcalina FAG disminuida (Fosfatasa alcalina
granulocítica).granulocítica).
HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico
Test históricos:Test históricos: Medición de la sensibilidad de los Medición de la sensibilidad de los
eritrocitos frente a la actividad del eritrocitos frente a la actividad del complemento en medio ácido. Test complemento en medio ácido. Test de Ham y test de la sacarosa.de Ham y test de la sacarosa.
Falta de sensibilidad.Falta de sensibilidad. Sólo se refiere a eritrocitos.Sólo se refiere a eritrocitos.
HPN: DiagnósticoHPN: Diagnóstico
Citometría de flujo:De elección
Sensible Específico
EritrocitosPlaquetasNeutrófilosMonocitos
Discrimina:Células normalesCélulas tipo IICélulas tipo III
HPN: Citometría de flujoHPN: Citometría de flujo La Citometría utiliza anticuerpos específicos La Citometría utiliza anticuerpos específicos
contra antígenos normalmente anclados por contra antígenos normalmente anclados por la GPI en la membrana de las células la GPI en la membrana de las células hematopoyéticas.hematopoyéticas.
Demostrar la deficiencia de al menos dos Demostrar la deficiencia de al menos dos moléculas dependientes del GPI en dos moléculas dependientes del GPI en dos líneas celulares diferentes. Diagnóstico si líneas celulares diferentes. Diagnóstico si >5% de células afectadas.>5% de células afectadas.
Se estudian neutrófilos, monocitos y Se estudian neutrófilos, monocitos y eritrocitos.eritrocitos.
Permite cuantificar el tamaño de la/s clona/s.Permite cuantificar el tamaño de la/s clona/s. Permite controlar la evolución de la HPN.Permite controlar la evolución de la HPN.
HPN: Citometría de flujoHPN: Citometría de flujo
Anti-CD55 y anti-CD59 sobre eritrocitos de Anti-CD55 y anti-CD59 sobre eritrocitos de pacientes no trasfundidos.pacientes no trasfundidos.
Anti-CD14 sobre monocitos.Anti-CD14 sobre monocitos. Anti-CD16, anti-CD66 y anti-CD24 sobre Anti-CD16, anti-CD66 y anti-CD24 sobre
LPMN.LPMN. Se estudia siempre en monocitos y LPMN Se estudia siempre en monocitos y LPMN
(células con vida media normal y son (células con vida media normal y son independientes de las trasfusiones).independientes de las trasfusiones).
Predictivo: Relación entre el porcentaje de Predictivo: Relación entre el porcentaje de LPMN y riesgo de trombosis en HPN.LPMN y riesgo de trombosis en HPN.
HPN: EvoluciónHPN: Evolución
La media de supervivencia es de 10 – 15 La media de supervivencia es de 10 – 15 años.años.
Evolución muy heterogénea, hay pacientes Evolución muy heterogénea, hay pacientes que fallecen a los pocos meses del que fallecen a los pocos meses del diagnóstico y otros de larga evolución que diagnóstico y otros de larga evolución que acaban negativizando el test de HAM.acaban negativizando el test de HAM.
Las crisis hemolíticas marcan la evolución de Las crisis hemolíticas marcan la evolución de la enfermedad. Se desencadenan ante la enfermedad. Se desencadenan ante situaciones de estrés (infecciones, cirugías, situaciones de estrés (infecciones, cirugías, esfuerzo físico, vacunaciones). Suelen precisar esfuerzo físico, vacunaciones). Suelen precisar trasfusiones.trasfusiones.
HPN: EvoluciónHPN: Evolución
Las trombosis representan la mayor causa Las trombosis representan la mayor causa de mortalidad de esta enfermedad (35%), de mortalidad de esta enfermedad (35%), seguido de las hemorragias secundaria a seguido de las hemorragias secundaria a trombopenia. Destacan también los trombopenia. Destacan también los procesos infecciosos.procesos infecciosos.
En la HPN puede observarse una En la HPN puede observarse una transformación maligna del proceso en transformación maligna del proceso en SMD. Relación infrecuente con Leucemia SMD. Relación infrecuente con Leucemia mieloide aguda. La LMA aparece hasta en mieloide aguda. La LMA aparece hasta en un 5% de pacientes con aplasia medular.un 5% de pacientes con aplasia medular.
HPN: TratamientoHPN: Tratamiento
El tratamiento clásico de la HPN hasta la El tratamiento clásico de la HPN hasta la aparición del trasplante alogénico de aparición del trasplante alogénico de médula ósea era sintomático y tenía poca médula ósea era sintomático y tenía poca repercusión sobre la evolución de la repercusión sobre la evolución de la enfermedad.enfermedad.
Este tratamiento depende de la gravedad Este tratamiento depende de la gravedad y del cuadro clínico predominante.y del cuadro clínico predominante.
Transfusiones, corticoides, andrógenos, Transfusiones, corticoides, andrógenos, suplementos de hierro y folato, EPO, suplementos de hierro y folato, EPO, inmunosupresores, esplenectomía, inmunosupresores, esplenectomía, anticoagulantes, trasplante alogénico.anticoagulantes, trasplante alogénico.
HPN: TratamientoHPN: Tratamiento
Transfusiones:Transfusiones: Mejora la hemólisis al inhibir Mejora la hemólisis al inhibir la eritropoyesis normal. la eritropoyesis normal.
Corticoides:Corticoides: Atenúan las crisis agudas Atenúan las crisis agudas hemolíticas, reduciendo la severidad y la hemolíticas, reduciendo la severidad y la duración de las mismas. Pulsos de duración de las mismas. Pulsos de corticoides se han mostrado eficaces en las corticoides se han mostrado eficaces en las primeras 24 horas. Su uso es empírico primeras 24 horas. Su uso es empírico aunque parece que inhibe la actividad del aunque parece que inhibe la actividad del complemento de la vía alternativa y complemento de la vía alternativa y disminuye la inflamación, que estimula a su disminuye la inflamación, que estimula a su vez la activación del complemento.vez la activación del complemento.
HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Andrógenos:Andrógenos: Solos o con los corticoides. Solos o con los corticoides.
Rapidez de acción. Efectos secundarios Rapidez de acción. Efectos secundarios importantes: toxicidad hepática (colestasis y importantes: toxicidad hepática (colestasis y peliosis), virilización, hipertrofia prostática.peliosis), virilización, hipertrofia prostática.
Suplementos de hierro y folato:Suplementos de hierro y folato: La La hemoglobinuria y la hemosidenuria hemoglobinuria y la hemosidenuria provocan ferropenia. Debe tratarse el déficit provocan ferropenia. Debe tratarse el déficit de hierro a pesar de poder exacerbar una de hierro a pesar de poder exacerbar una crisis hemolítica. Se recomienda suplemento crisis hemolítica. Se recomienda suplemento diario con 5mg de folatos para compensar diario con 5mg de folatos para compensar su gasto por aumento de la eritropoyesis.su gasto por aumento de la eritropoyesis.
EPO:EPO: Suplementar si déficit. Estrecho Suplementar si déficit. Estrecho control.control.
HPN: TratamientoHPN: Tratamiento Inmunosupresores:Inmunosupresores: Indicado en la aplasia Indicado en la aplasia
medular grave.medular grave. Esplenectomía:Esplenectomía: No se recomienda. No se recomienda. Anticoagulantes:Anticoagulantes: Decisión individualizada. Decisión individualizada.
Considerar: edad, comorbilidad, raza, Considerar: edad, comorbilidad, raza, tamaño del clon HPN, trombopenia, actividad tamaño del clon HPN, trombopenia, actividad física del paciente y adhesión al tratamiento. física del paciente y adhesión al tratamiento. Se aconseja realizar profilaxis primaria en Se aconseja realizar profilaxis primaria en pacientes HPN si hay más del 50% de los pacientes HPN si hay más del 50% de los LPMN deficientes de las proteínas LPMN deficientes de las proteínas dependientes del GPI y no tienen otra dependientes del GPI y no tienen otra contraindicación clínica. Los antiagregantes contraindicación clínica. Los antiagregantes no han demostrado su eficacia.no han demostrado su eficacia.
HPN: TratamientoHPN: Tratamiento
Trasplante de médula ósea:Trasplante de médula ósea: Tratamiento Tratamiento curativo. La terapia mieloablativa puede curativo. La terapia mieloablativa puede erradicar el clon patológico. Tratamiento erradicar el clon patológico. Tratamiento de muy alto riesgo.de muy alto riesgo.
Indicado en: insuficiencia/aplasia medular Indicado en: insuficiencia/aplasia medular y en pacientes con complicaciones y en pacientes con complicaciones mayores (enfermedad tromboembólica mayores (enfermedad tromboembólica recurrente que compromete el pronóstico recurrente que compromete el pronóstico vital, anemia transfusión dependiente).vital, anemia transfusión dependiente).
Valorar edad, disponibilidad de donante, Valorar edad, disponibilidad de donante, fecha de diagnóstico, comorbilidad. fecha de diagnóstico, comorbilidad.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab Es un anticuerpo monoclonal que actúa Es un anticuerpo monoclonal que actúa
específicamente contra la proteína C5 del específicamente contra la proteína C5 del complemento. En este punto, impide su complemento. En este punto, impide su escisión en C5a y C5b e impide la formación de escisión en C5a y C5b e impide la formación de C5b-9. Preserva los componentes de la fase C5b-9. Preserva los componentes de la fase inicial del complemento que son inicial del complemento que son fundamentales para la opsonización de fundamentales para la opsonización de microorganismos y el aclaramiento microorganismos y el aclaramiento inmunocomplejos.inmunocomplejos.
La seguridad y eficacia del eculizumab está La seguridad y eficacia del eculizumab está respaldada por ensayos clínicos: respaldada por ensayos clínicos: estudio C04-001 (TRIUMPH) y estudio C04-002 (SHEPHERD).
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab El estudio C04-001 (TRIUMPH).
Aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración. Se estudiaron 87 pacientes con HPN que habían recibido al menos 4 transfusiones en el último año, con confirmación mediante citometría de flujo de por lo menos un 10% de células HPN y con un recuento de plaquetas de, como mínimo, 100.000.
Las variables de eficacia fueron: estabilización de hemoglobina y necesidad transfusional.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab La fatiga y la calidad de vida fueron
variables secundarias relevantes. La hemólisis se monitorizó principalmente mediante la medición de la concentración sérica de LDH, y la proporción de eritrocitos HPN se controló mediante mediciones por citometría de flujo.
Los pacientes tratados con eculizumab presentaron una hemólisis significativamente menor. Estabilización de la hemoglobina. Menor necesidad de transfusiones de hematíes en comparación con los pacientes tratados con placebo.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab La mediana de concentrados de hematíes
transfundidos durante el tratamiento en el grupo placebo fue de 10unidades y ninguna en los pacientes tratados con eculizumab. El 49% (21 de 43) de los pacientes estabilizaron los niveles de hemoglobina y el 51% alcanzaron la independencia transfusional en comparación del 0% del grupo placebo.
Los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad de vida.
Debido al tamaño de la muestra y la duración del estudio, no pudieron determinarse los efectos de eculizumab sobre episodios trombóticos.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab El estudio C04-002 (SHEPHERD). Estudio no
controlado sobre 97 pacientes. Los pacientes habían recibido al menos una transfusión en los 24 meses anteriores y tenían al menos unos valores mínimos de 30.000 plaquetas. Recibieron eculizumab durante un período de 52 semanas.
Se demostró una reducción en la hemólisis intravascular medida por la concentración sérica de LDH, ésta, se mantuvo durante el período del tratamiento y permitió evitar un mayor número de transfusiones. Así como una menor fatiga.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab De los 195 pacientes procedentes de los
estudios TRIUMPH, SHEPHERD y otros estudios iniciales, los pacientes con HPN tratados con eculizumab se incluyeron en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001).
Todos los pacientes experimentaron una reducción de la hemólisis intravascular a lo largo de todo el tiempo del tratamiento que duró de 10 a 54 meses.
Se observaron menos episodios trombóticos con el tratamiento con eculizumab que durante el mismo período de tiempo previo al tratamiento.
HPN: EculizumabHPN: Eculizumab Presenta buena tolerancia. Los efectos adversos que Presenta buena tolerancia. Los efectos adversos que
se observaron con mayor frecuencia en los ensayos se observaron con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron: cefaleas, infecciones nasofaríngeas, clínicos fueron: cefaleas, infecciones nasofaríngeas, infecciones de vías respiratorias altas, ITU, fiebre, infecciones de vías respiratorias altas, ITU, fiebre, observándose también reactivaciones del VHS. observándose también reactivaciones del VHS.
Debido a su mecanismo de acción, el eculizumab Debido a su mecanismo de acción, el eculizumab aumenta la susceptibilidad del paciente a las aumenta la susceptibilidad del paciente a las infecciones por meningococos (Neisseria infecciones por meningococos (Neisseria meningitidis). Para reducir el riesgo de infección, meningitidis). Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deberán vacunarse al menos 2 todos los pacientes deberán vacunarse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de semanas antes de recibir la primera dosis de eculizumab.eculizumab.
La Agencia Europea para la Evaluación de los La Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos (EMEA) ha autorizado la Medicamentos (EMEA) ha autorizado la comercialización de este medicamento en junio de comercialización de este medicamento en junio de 2007.2007.
