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ASOCIACION ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DEL CLIMATERIO(AAPEC)

MONOGRAFIA

FALLO OVARICO PRECOZ

Y SU NEXO CON EL SISTEMA AUTOINMUNE

Dra. Alejandra DobilavichusDra. Susana Scarone

[octubre2011]

FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES

INTRODUCCCIÓN

Los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA) fueron descriptos a principio de este siglo como enfermedades inmunológicas de origen endocrino que se asocian con otros desordenes de igual etiología no endocrinos, siendo los cutáneos los más frecuentes.

Las disfunciones glandulares son de diagnóstico frecuente en atención primaria, siendo necesaria la búsqueda activa de posibles agrupaciones para llegar a diagnósticos más precisos en el caso de sospechar su existencia. Un correcto diagnóstico del paciente nos aporta información valiosa, tanto para su tratamiento, seguimiento familiar, y prevención adecuada de patologías que presentan herencia demostrada.

La consecuencia de los (SPA) es la disfunción. Generalmente se trata de hipofunciones glandulares, excepto en el caso de la función tiroidea, en que pueden presentarse tanto como hipo e hiperfunción de la misma.

En la base de esta alteración inmunológica existe, un defecto en los linfocitos T supresores, lo cual establece la activación de la actividad celular y humoral, como analizaremos a continuación.

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IMPORTANCIA DEL TEMA

El desarrollo de una enfermedad órgano específico, adquiere importancia por sus implicancias en el paciente y en los familiares, una familia en la cual se ha registrado el síndrome debe ser informada de los principales síntomas y signos, para detección precoz de la patología y de esta forma lograr un mejor seguimiento, evolución y prevención.

Es difícil encontrar referencias sobre la prevalencia de estos síndromes poliglandulares, debido a que muchas veces no se logra realizar un diagnóstico preciso ya sea porque no se hace desde el punto de vista clínico un interrogatorio y examen físico adecuado sino también por los costos en la búsqueda de anticuerpos dirigidos a órganos endocrinos y no endocrinos. Es de destacar que los mismos son enfermedades muy prevalentes en la consulta médica, por lo cual la aparición simultánea de varias de ellas en un mismo paciente no suele ser infrecuente.

Cuando se diagnostican precozmente estas patologías es más factible evitar posibles complicaciones y de esta forma disminuir la morbi-mortalidad. El adecuado conocimiento de las mismas provee al paciente información y de esta manera conoce en forma más precisa la evolución de la enfermedad.

Es importante reconocer estos síndromes en la práctica clínica y estar alerta ante la posibilidad de una disfunción endocrina secundaria posterior. El largo intervalo que sucede entre la aparición de las diferentes enfermedades de tipo endocrino justifica la monitorización regular de los pacientes con enfermedades endocrinas de tipo autoinmune. 1 No obstante, se desconoce si existe beneficio en realizar búsquedas para establecer diagnósticos de enfermedades autoinmunes no endocrinas.

El objetivo de esta monografía es realizar una revisión bibliográfica determinando el mecanismo inmunológico y su relación con los SPA. Si bien describiremos las patologías asociadas nos detendremos en la Falla Ovárica Prematura (FOP).

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CONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOPATOLOGÍA

Las enfermedades autoinmunes, son una condición en la que existe una injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos y/o linfocitos T (LT) sensibilizados contra diferentes células del organismo. Si bien, la respuesta inmune a antígenos propios se puede observar en individuos normales esto es debido a la existencia de mecanismos de tolerancia a lo propio lo cual lo protegen de estas células potencialmente autorreactivas. Son consideradas un síndrome clínico.

Figura 1- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -

De ninguna enfermedad autoinmunitaria se conocen los factores etiopatogénicos precisos que causan la rotura de los mecanismos de autotolerancia. Sin embargo, puede afirmarse que son enfermedades poligénicas y multifactoriales. En todos los individuos se hallan presentes linfocitos capaces de reconocer autoantígenos, si bien los clones potencialmente más peligrosos se encuentran bajo un estricto control. El mismo entra de lleno en el tema de la tolerancia a lo propio, tanto central y periférica.

La tolerancia puede ser definida como un estado de falta de respuesta inmunológica inducida por un antígeno.2 Al alterarse cualquiera de estos mecanismos puede dar origen a un estado de autoinmunidad y a la generación de enfermedad.3 Por lo cual la autoinmunidad puede ser considerada una reacción inmunológica frente a antígenos propios o autólogos por fracaso de la tolerancia inmune.

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La función mas relevante del sistema inmune es la capacidad para reaccionar frente a sustancias extrañas, ya sea microorganismos o macromoléculas con independencia de la consecuencia fisiológica o patológica de dicha reacción (figura 1). El resultado de este proceso es eliminar sustancias nocivas para el organismo, reconocer lo propio de lo no propio. Los inmunógenos son moléculas que estimulan la respuesta inmunológica.

Se realizarán algunas consideraciones para esclarecer conceptos de inmunología y de esta manera comprender mejor dicho fenómeno.


Los anticuerpos, son producidos por los Linfocitos B (LB), los que producen la enfermedad ya sea por su función de lisis celular, por daño a estructuras extracelulares o por alteraciones de las funciones celulares, en este último caso por su unión a receptores de membrana. Ellos tienen la función de activación de mecanismos efectores que permiten eliminar el antígeno del organismo (figura2).

Para ello:

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Impiden la unión de los gérmenes a sus receptores Neutralizan toxinas y micro-organismos Activan el sistema de complemento Favorecen la fagocitosis de micro-organismo(opsonización), a través de

la unión de los receptores FC de los monocitos, macrófagos y Polimorfonucleares

Para que los anticuerpos produzcan lisis celular se necesita que exista:

activación del sistema completo citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos opsonización celular que permite la fagocitosis por las células que cuentan con

receptores FC (leucocitos) o C3b.

El complemento, es un complejo formado por moléculas implicadas en la defensa frente a micro-organismos y células tumorales. Por lo cual la función del mismo es potenciar la inflamación y la fagocitosis a través de lisis celular, de virus y bacterias. En cuanto a los componentes del mismo, podemos decir que son proteínas plasmáticas y en menor proporción proteínas de membrana. Los mismos son nombrados como C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I. El polimorfismo del sistema de complemento, es debido a la existencia de diferentes formas alélicas que tienen una expresión según las diferentes poblaciones o razas.4,5,6

Un antígeno es aquella sustancia con la capacidad de unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o a un receptor ubicado en el Linfocito T.

El determinante antigénico o epíteto, es definido como la porción de una macromolécula antigénica que se fija a un anticuerpo. La unión a este, depende de la configuración espacial de los diferentes epítetos en una macromolécula como así también de la naturaleza de la misma.

Para que este rompecabezas se forme se necesita de cierta afinidad, es decir de la fuerza de unión global entre todos los puntos de fijación de un anticuerpo y los epítopos de los antigénicos polivalentes.

A través del proceso de Opsonización se recubren las partículas para permitir su fagocitosis; siendo las sustancias que realizan esta función los anticuerpos y las proteínas del complemento. Este tipo de opsonización es denominada específica. Los receptores FC de los leucocitos estimulan la fagocitosis de las partículas opsonizadas y liberan señales que estimulan la fagocitosis de los microorganismos opsonizados y como consecuencia su destrucción.

El Antígeno Leucocitario Humano (HLA) 7 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y actualmente se conoce que la función fisiológica de las moléculas del HLA es la presentación de los péptidos a los linfocitos T. Existen 2 tipos de genes HLA polimorfos, denominados genes HLA clase I y clase II, que codifican 2 grupos de proteínas estructuralmente distintas pero homólogas. Las moléculas clase I presentan péptidos y son reconocidas por los linfocitos TCD8, mientras que las moléculas clase II

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presentan péptidos a los linfocitos TCD4. Los genes HLA son los más polimorfos del genoma, se expresan en forma co-dominante en cada individuo, por lo tanto cada persona expresa todos los alelos del HLA heredados de ambos padres. Para el sujeto esto eleva al máximo el número de moléculas del HLA disponibles para unirse a péptidos para su presentación a los linfocitos T. Los descubrimiento de los fenómenos de la respuesta inmunológica ligada al HLA y la restricción del HLA, llevaron a la conclusión de que los genes del HLA controlan no solo el rechazo de injertos sino también las respuestas inmunológicas a todos los antígenos proteicos.8

Sin embargo, hay que destacar el carácter incompleto de estas asociaciones y el hecho de que sólo una pequeña fracción de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollará la enfermedad, debido a que para el desarrollo de la misma se necesita un factor desencadenante. Estos datos indican que en el proceso de las afecciones autoinmunitarias desempeñan un papel esencial los factores genéticos, y que éstos dependen no sólo del sistema HLA, sino también de otros sistemas genéticos mal conocidos, algunos de los cuales se van definiendo merced al estudio de microsatélites y polimorfismos de nucleótido único (SNP). Por otro lado, el hecho de que el grado de concordancia entre gemelos monocigotos nunca sea superior al 70% indica la intervención de factores no genéticos o ambientales.

Un polimorfismo es una variación en la secuencia de DNA de un locus, entre los individuos de una población. Puede tratarse de la sustitución de una simple base nitrogenada por otra, polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). También puede ser más complicado, como por ejemplo la repetición de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una establecida secuencia. Actualmente se considera que la predisposición genética a la Diabetes Mellitus 1 (DM1) puede asociarse con la región del genoma 11p15 donde se ha identificado una región polimórfica (región Ins-VNTR es decir variable number tandem repeat, en el extremo 5`del gen de la insulina).


La Especificidad del sistema inmunológico, se expresa, cuando existe una respuesta inmune específica por cualquier antígeno. El sistema inmune, tiene la capacidad de discriminar y de no responder frente a un autoantígenos, la misma es entre 107 y 10 9

determinantes antigénicos diferentes.

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El sistema inmune, responde frente a un número muy amplio de antígenos debido a la variabilidad en la estructura de los receptores linfocitarios, esto se denomina diversidad.

La memoria, presente en el incrementa su capacidad de respuesta a medida que se contacta con un mismo antígeno. Esta memoria es generada a partir de la expansión clonal linfocitaria y de la producción de las células con capacidad de la misma.

Dado la respuesta especial y distinta a los diferentes microrganismos del sistema inmune, la eficacia de su respuesta es máxima, esto es denominado especialización.

El sistema inmune recupera su estado de homeostasis, luego de la estimulación antigénica. De esta forma, las respuestas normales disminuyen con el tiempo.

Para entender la autoinmunidad, se debe comprender el concepto de tolerancia o autotolerancia. La misma es definida como un estado, en el cual existe un déficit de la respuesta inmunológica inducida por un antígeno debido a la inactivación o muerte de los linfocitos específicos para ese Antígeno. (9)

Se reconocen 2 tipos de tolerancia:

Central, que se encuentra en el timo Periférica, en los ganglios periféricos

La ruptura de la tolerancia a un autoantígeno genera una respuesta autoimmune.

Nos referimos a la Tolerancia inmunológica, cuando un antígeno se expone previamente y el sistema inmune no es capaz de responder al mismo.

Existen Antígenos tolerógenos, los cuales tienen la facultad de inducir tolerancia, en contraposición al antígeno inmunógeno.

Para lograr el objetivo de la tolerancia o autotolerancia a lo propio o a la injuria externa, existen mecanismos de regulación de la respuesta inmune, en la cual por diferentes mecanismos de autolimitación, impide normalmente que se vean alteradas estructuras propias del individuo ellas son:

Eliminación del antígeno durante la fase efectiva

Tolerancia inmunológica

Regulación de idiotipos y anti idiotipos

Autoinhibición de la activación de los linfocitos.

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Tabla 1- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -

Un prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad autoinmune es la susceptibilidad del órgano blanco, pero pese a ello existen factores que interactúan entre sí para el desarrollo de la misma:

Predisposición genética Factores ambientales

Factores genéticos

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La participación de factores genéticos viene indicada por los siguientes datos:

1) Mayor incidencia de ciertas enfermedades autoinmunitarias en algunas etnias, como lo demuestra un estudio realizado en mestizos adultos mexicanos donde se constato un alto predominio de la enfermedad celíaca en pacientes con DM1 10 así como entre familiares de pacientes con dicha enfermedad.

A manera de ejemplo diremos que en estudios se ha demostrado que la Enfermedad Celíaca afecta el 0.5% a el 3% de la población general incluyendo los mestizos mexicanos, que representa una mezcla compleja desde el punto de vista genético y constituye la base del mexicano y poblaciones latinoamericana. Antiguamente se consideraba a la EC como una enfermedad de etnias europeas, hoy se sabe que es frecuente en otras.

Por lo cual los clínicos deben estar atentos para pesquisar esta asociación en cualquier grupo étnico.

2) Diferencias sustanciales en la concordancia para padecer una determinada enfermedad autoinmunitaria entre gemelos monocigotos y dicigotos. Así, la concordancia que se observa para la Diabetes Mellitus 1(DM) entre gemelos monocigotos es del 50% frente a 10% entre dicigotos. 11

Factores ambientales

Los agentes infecciosos destacan entre los factores ambientales.

Son varios los mecanismos por los que podrían actuar como iniciadores de una enfermedad autoinmunitaria.

Pueden funcionar como superantígenos y producir la activación policlonal de linfocitos T y B, con la consiguiente liberación de citocinas que rescatan a determinados clones autorreactivos de su estado de anergia funcional.

Pueden crear neoantígenos por la modificación de autoantígenos y desencadenar una respuesta.

Es posible que una célula infectada por un virus exprese proteínas víricas que desencadenen una respuesta convencional; dicha respuesta, al destruir las células infectadas, puede determinar liberación de autoantígenos que en un individuo genéticamente predispuesto sean capaces de inducir una respuesta contra ellos.

Los virus linfotrópicos podrían destruir o alterar la función de determinadas subpoblaciones de linfocitos con función reguladora.

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Los anticuerpos y los linfocitos T generados en una respuesta inmunitaria contra componentes de un agente infeccioso (virus, bacterias, protozoos, hongos) pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huésped, al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con el componente microbiano, esto es lo que se designa como mimetismo molecular, es decir es un fenómeno de reactividad cruzada entre componentes del propio huésped y componentes de un agente infeccioso. Actualmente se conocen más de 20 proteínas distintas de agentes infecciosos que comparten epítopos con autoantígenos. El paradigma del mimetismo molecular se da en moléculas con un amplio grado de similitud, situación que se cumple con las moléculas filogenéticamente muy conservadas, como los antígenos nucleares y las denominadas proteínas del estrés o del choque térmico (Heat Schok proteins HSP). Dichas proteínas son producidas por todas las células, procariotas y eucariotas (desde las bacterias hasta las células de mamíferos) en respuestas a situaciones de estrés por estímulos adversos por ejemplo el calor y actúan concediendo protección a la célula que sufre tal estrés. El grado de similitud entre HSP homólogas de distintas especies es muy alto; basta señalar que entre la HSP 70 de E. Coli y la humana existe una identidad del 50%. Las HSP se unen temporalmente a muy diversas proteínas, formando complejos macromoleculares con componentes propios muy diversos. Esto, unido a su capacidad de translocarse a distintos compartimentos celulares durante los momentos del estrés, las convierte en buenas candidatas como diana de respuestas autoinmunitarias. Se han descrito respuestas contra diversas HSP en distintas enfermedades autoinmunitarias tanto en modelos experimentales por ejemplo diabetes en ratones NOD como en enfermedades humanas.11

Se pueden distinguir en el desarrollo de la enfermedad autoinmune 3 etapas:

1. Fase inicial: acumulación de células presentadoras de antígeno y células accesorias en el tejido involucrado, tanto endocrino como no endocrino.

2. Fase intermedia: se presenta con una descontrolada producción de células T CD8+ y CD4+ (expansión clonal) y de autoanticuerpos de clase IgG (inmunoglobulina G) en el drenaje del nódulo linfático.

3. Fase final: en la cual existe destrucción del tejido glandular, es en este momento en el cual el tejido blanco comienza a ser susceptible a la agresión por las células T autorreactivas.

Los mecanismos efectores de las lesiones tisulares y como consecuencia la enfermedad de origen inmunológico, son los mismos que los de la inmunidad humoral y celular frente a los antígenos microbianos entre otros. Esto desencadena una cascada que en general es irreversible.

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SINDROME GLANDULARES AUTOINMUNE (SPA)

Generalidades La clasificación fue descrita por Neufeld12, pero desde entonces ha habido avances importantes en el conocimiento de estos síndromes. Existe una gran heterogeneidad de factores causales en la iniciación de la enfermedad endocrina autoinmune. El tratamiento del Síndrome Poliglandular Autoinmune consiste en administración sustitutiva de la hormona en déficit y el control periódico que permita diagnosticar posibles nuevas asociaciones.

Se clasifican en 4 categorías

El SPA tipo 1, afecta exclusivamente a chicos y adultos jóvenes, es por ello que se la conoce como forma juvenil de SPA. Parece ser secundario a una disfunción tímica. Es un trastorno infrecuente de herencia autosómica recesiva, vinculado a un defecto en el gen regulador autoinmunitario denominado AIRE, ubicado en el cromosoma 21. Se han descripto además vinculado a otros anticuerpos: anti-interferón, anti 21 hidroxilasa y antígenos anti-paratiroideos asociados. No se encontró asociaciones con el sistema HLA en cuanto a herencia. Es característica una alta variabilidad en el número y presentación de los componentes del síndrome, lo que sugiere factores ambientales que modulan la aparición de las enfermedades.

Si bien su forma es juvenil, es necesario el seguimiento a largo plazo ya que ciertos componentes endocrinos pueden no aparecer hasta la cuarta década de la vida.

Está caracterizado por la asociación de dos de las siguientes tres condiciones: candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison y menos frecuentemente diabetes mellitus insulino dependiente. Pueden asociarse a otros defectos endocrinos como hipogonadismo o hipotiroidismo.

Puede ser parte del síndrome, vitíligo, distrofia ungueal, queratopatía, anemia perniciosa o hipoplasia del esmalte dental. Las primeras manifestaciones de este síndrome se desarrollan antes de los quince años. La edad promedio de aparición de la candidiasis y/o el hipoparatiroidismo son los cinco años y precede típicamente a la aparición de insuficiencia adrenal, la cual generalmente ocurre a un promedio de edad

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de 13 años. La falla ovárica es usualmente parte del síndrome (aproximadamente entre el 45- 60% de los casos)13 Se manifiesta generalmente como amenorrea primaria. La amenorrea secundaria ocurre antes del diagnóstico de enfermedad de Addison y luego del comienzo del hipoparatiroidismo. La prevalencia incrementada, cosanguineidad y el análisis frecuente en miembros de una familia afectada sugiere un modo autosómico recesivo de herencia.

El SPA tipo 2 , el síndrome poliglandular más frecuente, con una prevalencia estimada de 1.4 a 4.5 /100.000 habitantes14-15, puede ocurrir a cualquier edad pero predomina en la cuarta década. Afecta a ambos sexos, aunque la relación mujer/ hombre es: 3 a 116-17

Esta asociado al HLA DR3. La herencia es autosómica dominante con alta penetrancia. Desde el punto de vista clínico presenta: DM1, insuficiencia suprarrenal y tiroiditis autoinmune. Su diagnóstico se realiza cuando existe coexistencia de disfunción corticoadrenal con diabetes o con hipertiroidismo.

Cuando coexiste insuficiencia cortico-suprarrenal y enfermedad tiroidea autoinmune, es denominado síndrome de Schmidt18 En 1926, Schmidt describió la presencia de infiltración linfocítica en la glándula tiroides como en la adrenal, en autopsias de dos pacientes que padecían crisis addisoniana, por ello esta asociaciónse denomino síndrome de Schmidt 19

De inicio en la edad adulta, con marcada tendencia a la agrupación familiar. Predomina en el sexo femenino, en la edad media de la vida, es rara su presentación en la infancia. La presencia de anticuerpos positivos antimicrosomales o antitiroglobulina no predicen la futura aparición de enfermedad tiroidea, que suele presentarse en forma de tiroiditis de Hashimoto.

Los anticuerpos órganos específicos circulantes habitualmente están presentes incluso en ausencia de la enfermedad clínica.

Las patologías dermatológicas como vitíligo o alopecia, son menos frecuente que en el SPA 1.

La Miastenia Gravis, se puede presentar como SPA 2, incrementándose su presencia si esta se asocia a timoma. Algunos pacientes presentan también hipoparatiroidismo, habitualmente transitorio.

Es la forma más frecuente de estos tres síndromes20.

Por las connotaciones pronosticas y terapéuticas, es relevante luego del diagnóstico de enfermedad de Addison, realizar intervenciones posteriores buscando la asociación con otras patologías coexistentes. Se ha postulado que el defecto genético en este síndrome este relacionado a una disminuida regulación de las células T supresoras.21

El SPA tipo 3, es un grupo heterogéneo. Su herencia es de tipo autosómica dominante, con alta penetrancia, similar al de tipo 2. También ha sido asociada a HLA DR3. Se presenta en la edad adulta. Su más frecuente asociación es a disfunción de los islotes pancreáticos, con la aparición de DM 1. Se puede asociar a cualquier afección autoinmune exceptuando la insuficiencia cortico adrenal.22Su morbi-mortalidad depende de los componentes del síndrome, son más frecuentes en el sexo femenino y en la edad media de la vida, aunque se pueden presentar a cualquier edad. 23

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La prevalencia exacta de los SPA tipo 3 en el mundo, se desconoce debido a la falta de investigaciones inmunológicas relacionadas con su diagnóstico, no disponibles habitualmente en nuestros laboratorios, debido a su alto costo.

El mismo esta integrado por:

Autoinmunidad tiroidea

enfermedades reumatológicas de tipo autoinmune

alopecia o el vitíligo

anemia perniciosa

otra enfermedad autoinmune diferente de Addison 24o DM 1

enfermedad celíaca o sarcoidosis

El SPA tipo 4, es la asociación entre insuficiencia suprarrenal y 2 o más enfermedades autoinmunes órgano-específicas y en las que se excluyen los componentes mayores de los SPA tipo 1 y 2.

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Tabla 2- Síndrome pluriglandular autoinmune. Revisión M. J. MOLINA GARRIDO, C. GUILLÉN PONCE, M. GUIRADO

RISUEÑO,A. MORA1, A. CARRATO Servicios de Oncología Médica y 1Medicina Interna. Hospital General Universitario. Elche. Alicante ANALES DEMEDICINA INTERNA (Madrid) Vol. 24, Nº9, pp. 445-452, 2007

Es común en las cuatro formas de este síndrome la herencia autosómica, con gran influencia ambiental con mucha variabilidad en su expresividad como demuestran los estudios de gemelos. Se ha visto que la aparición de las diferentes enfermedades de tipo endocrino amerita el control frecuente de los pacientes con enfermedades endocrinas de tipo autoinmune25 No siendo tan evidente, realizar búsquedas adicionales ante diagnósticos de enfermedades autoinmunes no endocrinas.

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FALLA OVÁRICA PRECOZ

DEFINICIÓN

La falla ovárica prematura (FOP) es un desorden heterogéneo con una patogénesis multicausal26.en cuya base se encuentra la desaparición o la disfunción de folículos en el ovario en mujeres menores de 40 años 27-33 Como consecuencia de ello se presenta una amenorrea primaria o secundaria hipergonadotrofica, antes de los 40 años en un porcentaje de 1% de las mujeres en edad genital activa. 35

El diagnóstico de menopausia es retrospectivo ya que es un evento en el cual luego del cese de la menstruación debe haber transcurrido un año. Se produce una depleción folicular en forma fisiológica, cuando la edad promedio de la paciente es a los 50 años26, siendo una situación irreversible.

La elección de los 40 años de edad para separar menopausia prematura de menopausia fisiológica es arbitraria. Si se definiera como anormal aquellos valores por encima o por debajo de dos desvíos estándares de la edad media de la menopausia, la edad de 43 años sería la más apropiada como límite inferior para el cese natural de la menstruación.26 En contraposición, la FOP está caracterizada por una función ovárica intermitente.

La misma no siempre es permanente, pueden existir formas subclínicas o latentes de este desorden. 35

INCIDENCIA

Es un desorden común teniendo en cuenta la incidencia y el número de mujeres que no perciben la falta del sangrado menstrual como un problema médico. 28

Se presenta entre el 1% al 3 % de la población femenina cuya franca etaria es en menores de 40 años y de 0.1% en mujeres por debajo de los 30 años. 36 Por lo que tanto ginecólogo como endocrinólogo, deben tener presentes estos datos para pesquisar el diagnóstico y establecer un tratamiento precoz el cual redundará en un beneficio para la paciente.

En mujeres con amenorrea primaria la prevalencia de FOP es de 10-28 %; en aquellas con amenorrea secundaria entre un 4-18 %.36

Es importante enfatizar que el término “falla ovárica prematuro” se prefiere al de “menopausia precoz” por:

o las connotaciones psicológicas de este último;

o no siempre se trata de un definitivo cese de la función ovárica, en pacientes con cariotipo normal.

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El ovario durante el desarrollo fetal contiene el máximo de folículos, al momento del nacimiento el número de ellos es menor y continua disminuyendo en forma continua hasta la menopausia. Esa pérdida es por atresia más que por ovulación ya que solo ovulan alrededor de 300 a 480 folículos. El número de folículos primordiales disminuye con la edad y el último en desaparecer en el ovario es el responsable del cese de la función ovárica en la menopausia.37-38

Sin embargo han sido encontrados, por microscopía electrónica, oocitos normales en ovarios de mujeres postmenopáusicas, indicando que la desaparición de los mismos puede no ser el único factor que juegue un rol en el desarrollo de este estado. Algunos autores postulan que estos folículos remanentes en mujeres post menopausias son menos sensibles a los altos niveles de gonadotropinas 39

Evolución del número de folículos con la edad

Cuadro tomado de artículo de Revista argentina de endocrinología y metabolismo. volúmen44 número4 .Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct./dic. 2007, Falla ovárica prematura. Dr. Scaglia, J. Bioquímico, Magister en Ingeniería Genética y Biología Molecular. Director del Laboratorio GeneLab de La Plata.

Para analizar y comprender las causas de la FOP, conviene distinguir dos categorías:

reducción folicular

disfunción folicular

En la reducción folicular, se desconoce el mecanismo que regula la migración de células germinales, proliferación de la ovogonia e iniciación de la meiosis para formar folículos primordiales.

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Cualquier alteración en algunos de estos procesos puede dar como resultado una FOP por reducción inicial de folículos. (Deficiencia inicial del número de folículos o acelerada atresia o apoptosis.)

Como consecuencia de ambos mecanismos, existe disminución folicular prematura.

Disfunción folicular

Dado el interés de esta monografía nos avocaremos a las causas de disfunción folicular de etiología inmunológica.

Existe evidencia, en los cuales pacientes con FOP, presentan falta de reconocimiento del ovario, por el sistema inmune, lo que explica el mecanismo de autoinmunidad como hemos expuesto anteriormente. Algunos autores estiman que a lo sumo el 15-30% de los casos de FOP son debido a enfermedad autoinmune 40

El camino de la autoinmunidad ovárica es más complejo que para otros órganos endocrinos dado que podría estar relacionada con “la brecha inmunológica mensual” que se genera en el momento en que el folículo ovárico avascular se pone en contacto con la corriente sanguínea y determina que algunas mujeres desarrollen FOP y otras no41.

Los ovarios constituyen una fuente antigénica, lo cual se demuestra por la presencia de anticuerpos circulantes, evidenciado por:

Asociación con otras enfermedades autoinmunes

Presencia de anticuerpos circulantes

Anticuerpos antiovario

Antireceptor de FSH

Anticuerpo anti célula esteroideas

Anticuerpo anti-citoplasma adrenal

Anticuerpos contra la zona pelúcida

Otros anticuerpos órgano específicos

Histología de ooforitis

· Recuperación de la función ovárica luego de terapia inmunosupresiva

Falla ovárica inducida por timectomía en modelos neonatales murinos.

CLÍNICA DE LA FOP

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El síntoma principal es la amenorrea tanto primaria como secundaria. La forma de instalación puede ser de manera aguda, luego de ciclos regulares de ingesta de anticonceptivos orales o de un embarazo.

No hay una historia menstrual característica que preceda a la falla ovárica prematura. Aproximadamente el 50% de las pacientes tienen oligomenorrea o un sangrado uterino disfuncional el cual es un pródromo de FOP, el 25% tiene amenorrea aguda, como nos referimos anteriormente. 28,30

La esterilidad puede ser una forma de presentación de la FOP, donde es frecuente evidenciar un fallo ovulatorio, con folículos persistentes, o latinización folicular sin ruptura.

Se pueden encontrar signos y síntomas de hipoestrogenismo como sequedad vaginal, dispareunia, disuria, piel seca, muchas veces pigmentada, síntomas vasomotores entre otros.

Se ha visto que la mineralización del hueso se produce a edades tempranas, siendo tan importantes a los años siguientes a la menarca, como en la adolescencia tardía, donde se realiza toda la ganancia ósea en la cadera y cuerpos vertebrales; estos cambios en la densidad ósea dependen de que los niveles de estrógenos sean normales. Se comprende que quienes presentan una FOP en la adolescencia, en ausencia de tratamiento, no lograr alcanzar un pico de masa ósea adecuada como consecuencia del hipoestrogenismo. El déficit en la densidad ósea no se verá totalmente restituido luego de un tratamiento hormonal sustitutivo tardío, o una posterior recuperación de la falla ovárica La pérdida ósea es más rápida en los primeros años de la amenorrea y el sector más afectado es la columna debido a que el hueso trabecular es más sensible al déficit de estrógenos. Por lo tanto la terapia hormonal sustitutiva es más efectiva si se realiza en forma precoz y prolongada. Al tratarse de mujeres jóvenes, donde el hipoestrogenismo puede determinar un daño óseo irreversible.

Para comprender los efectos deletéreos del hipoestrogenismo sobre la mineralización ósea, es necesario conocer como es la ganancia ósea en la mujer normal y en que etapas de la vida se produce.

Otros signos y síntomas que se deben buscar son los correspondientes a las enfermedades autoinmune concomitantes.

La enfermedad puede tener un curso fluctuante con niveles de gonadotrofinas elevados que luego retornan a la normalidad, con recuperación de la función ovárica, ovulación y aún en algunos casos concepción.42

EXÁMENES DE LABORATORIO

Corroborar el diagnóstico

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A toda paciente con amenorrea en edad genital activa se debe solicitar βHCG para descartar embarazo. Una vez descartado el embarazo, se debe buscar otras causas de amenorrea.

Es sumamente importante descartar problemas endocrinos que puedan estar provocando la amenorrea como hiperprolactinemias, hipotiroidismo, mediante la dosificación de prolactina y TSH, respectivamente.

En el laboratorio se esperan dos determinaciones de FSH mayores a 40 mUI/ml y de Estradiol menores de 20 ng/ml con una diferencia de entre 30 y 45 días.

No está del todo clara la utilidad de distintos tests como el de Clomifeno y el de LHRH para medir reserva folicular

En mujeres con FOP antes de los 35 años se sugiere un estudio cromosómico (cariotipo) para descartar deleciones o trisomías fundamentalmente del cromosoma X.

Exámenes de valoración general y específicos para detectar otras enfermedades autoinmunes

anticuerpos antifosfolipidicos

antinucleares y antimicrosomales

antitiroglubulina

anticorteza-adrenal, antiovaricos

anticuerpos anti-receptor de gonadotrofinas

anti-células productoras de esteroides y

anti zona pelúcida

La ecografía pélvica se debe pedir de preferencia transvaginal para valoración del útero y anexos. Si la paciente no ha mantenido relaciones sexuales, se solicita una ecografía ginecológica abdominal. Se debe tener presente que la presencia o ausencia de folículos, no cambia el pronóstico ni el manejo clínico.

Para determinar la repercusión del hipoestrogenismo

densidad mineral ósea mediante una densitometría, dado que aproximadamente los 2/3 de las pacientes que consultan por FOP presentan baja masa ósea en a la primera consulta y luego en forma anual.

Metabolismo fosfo-cálcio

Dosificación 25 OH, vitamina D

Las pacientes que reciben terapia hormonal sustitutiva deben tener un monitoreo anual para valorar la aparición de enfermedades asociadas como Hipotiroidismo y Diabetes Mellitus así como determinar el posible retorno de la función ovárica.

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El médico, debe tener presente las implicancias psicológicas y físicas que conlleva establecer el diagnostico de FOP en una mujer joven y generalmente sana.

TRATAMIENTO

El mismo es higiénico dietético y medicamentoso.

Se debe aconsejar una dieta balanceada, un adecuado aporte de calcio y vitamina D así como la realización de actividad física.

Cobra relevancia la relación médico paciente ya que se debe explicar que es una patología de etiología muy heterogénea, en la que es difícil establecer la existencia de folículos remanentes en los ovarios, así como el estado de los mismos.

El tratamiento está destinado a valorar los aspectos:

psicológico,

corrección del hipoestrogenismo y

deseo reproductivo de la paciente

Cabe enfatizar que la afectación psicológica es mayor cuanto más precoz se establece el diagnostico de FOP, siendo la esterilidad uno de los factores que más inciden en el estado de ánimo. Por lo cual, de debe explicar a la paciente que el fallo ovárico puede no ser definitivo.

Cuando nos enfrentamos al tratamiento del hipogonadismo la primera preocupación es establecer una terapia hormonal sustitutiva con estrógenos a dosis altas y progesterona. Esta terapéutica tiene la función de disminuir:

1. los síntomas neurovegetativos,

2. los efectos del hipoestrogenismo sobre el aparato genito- urinario

3. las consecuencias del déficit de estrógenos a nivel óseo y

4. a nivel cardiovascular

En cuanto a la terapia hormonal existen diferentes esquemas terapéuticos, es conveniente seleccionar el más adecuado para cada paciente

Los estrógenos pueden ser administrados por vía transdérmica para evitar el 1º paso hepático o vía oral.

La progesterona y los progestágenos se administran por vía oral, transdérmica, o vaginal.

Los regímenes de administración puede ser combinado cíclico o combinado continuo.

La ventaja del régimen combinado cíclico es que el 75% de las pacientes tendrán un sangrado cíclico, que es muy beneficioso desde el punto de vista psicológico y es el de mejor aceptación en mujeres jóvenes con menor tasa de abandono.

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La terapia estándar con estrógenos es con 17B estradiol 1 mg por día en forma continua. Es necesario tener en cuenta que algunas mujeres jóvenes pueden requerir por cierto tiempo dosis mayores de estrógenos para controlar los síntomas vasomotores, mantener un trofismo vaginal adecuado y conseguir un sangrado endometrial por deprivación

Otro estrógeno utilizado es el estrógeno conjugado de equino en dosis de 0,625 mg /día

La vía transdérmica resulta útil en pacientes que no quieren tomar comprimidos sobre todo por el olvido a ingerirlos o por intolerancia digestiva. Se pueden administrar en parches de reservorio, parches de matriz o en gel. Los parches presentan una concentración de estradiol de 25mcg, 50mcg y 100mcg

Los geles presentes una concentración de 1,5 mg de 17 B estradiol con 2,5g de gel lo que equivale a la colocación de un parche de 50mcg.

A los estrógenos se le debe asociar progestágenos para prevenir la hiperplasia endometrial durante 2 semanas.

Dentro de los progestágenos contamos con la progesterona micronizada a dosis de 200mg/día que puede administrarse vía oral o vaginal esta última más usada en el embarazo que en terapia de remplazo.

Existen parches combinados que asocian 17 β estradiol con acetato de noretisterona con una liberación de 0,25mg/día por 2 semanas al mes.

También hay en el mercado preparado cíclico que combinan en un solo comprimido estrógenos con gestagenos lo que facilita la administración y la compliance por parte de la paciente.

El régimen de administración combinado continuo, se administra el estrógeno y el gestageno en forma continua sin descanso por lo tanto la paciente no sangra.

Debe considerarse un reemplazo androgénico en mujeres que presentan disminución del bienestar general con disminución de la libido, fatiga persistente, cambios en la concentración y en la memoria, lo que se mejora con el agregado de andrógenos. Este tratamiento no debe provocar virilizacion o efectos no deseados por lo que es necesario utilizarlo con cautela.

En pacientes que no desean embarazo la utilización de anticonceptivos orales es otra opción, los que se aconsejan son los de última generación con 17 β estradiol o dosis altas de etnilestradiol

El tratamiento para lograr embarazo en las pacientes que así lo desean es complejo, debido a que en el 50% de los casos de FOP no se logra identificar la etiología de la misma, siendo catalogados como idiopático, siendo además dificultosa la posibilidad de calcular folículos con potencial para ser estimulados.

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De tratarse de una FOP, de etiología autoinmune, se da la probabilidad de retorno de la función ovárica luego de altas dosis de terapia inmunosupresora con corticoides.

La existencia de un FOP, con cariotipo normal, desorden autoinmune y ovarios con folículos en la ecografía, podría ser tratada con glucocorticoides para retomar la función menstrual y estimular la ovulación. El uso empírico de la terapia inmunosupresora no se aconseja por la mayoría de los autores.

También se ha postulado a la terapia de reemplazo como posible tratamiento desde el punto de vista reproductivo, dado que un alto porcentaje de embarazos han ocurrido en pacientes que estaban recibiendo la misma.

Se han postulado varias teorías ya que los estrógenos:

- disminuirían el nivel de linfocitos T activados

- promoverían la formación de receptores de FSH; dado que al disminuir los niveles de FSH séricos, disminuiría el efecto feed-back de estos altos niveles de FSH tónico.

- Incrementan la sensibilidad del receptor de FSH

También se ha intentado inductores de la ovulación con diferentes esquemas y resultados muy diferentes.

La única terapéutica probada para lograr embarazo en las pacientes con FOP, la ofrece la reproducción asistida, la fertilización in vitro con ovo-donación que es actualmente la mejor opción.

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CONCLUSIONES

La falla ovárica prematura es una patología que puede ser causada por muchos factores, entre los mas destacados se encuentran los inmunológicos, genéticos y iatrogénicos.

La autoinmunidad fundamentalmente expresada como auto anticuerpos contra el ovario, explican casi el 30 % de las fallas ováricas prematuras, sin embargo es difícil detectar estos anticuerpos porque aparecen en la etapa temprana de la destrucción del ovario.

La importancia de FOP de causa autoinmune es su asociación con otras patologías autoinmune y su detección oportuna

Los factores de riesgo de estas pacientes son: cardiovasculares, óseos, urogenitales y reproductivos, por lo que deben ser evaluados periódicamente.

Resulta imprescindible el adecuado soporte médico para aclarar dudas acerca de esta patología y sus repercusiones, así como un correcto apoyo psicológico.

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