ministerio de salud dr. alejandro aguinaga … · Ł inmunidad iv. anatomia patologica ... Ł otras...

MINISTERIO DE SALUDDr. Alejandro Aguinaga Recuenco

MinistroDr Alejandro Mesarina Gutiérrez

Vice Ministro

OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIADr. Percy Minaya León

Director GeneralDr. Roberto Del Aguila Vázquez

Director Ejecutivo de Vigilancia y Evaluación Epidemiológica

INSTITUTO NACIONAL DE SALUDDr. Eduardo Falconí Rosadio

JefeDra. Nora Reyes Puma

Sub-jefa

Módulo Técnico dirigido al médico y otros profe-sionales de la salud, que frente a esta enfermedadnecesiten información sistematizada en clínica,diagnóstico y procedimientos de vigilanciaepidemiológica que sea útil para las acciones deprevención y control de estos daños.

Redacción:

Víctor Suárez MorenoMédico Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales

Universidad Nacional Mayor de San MarcosInstituto Nacional de Salud

Herminio R. Hernández DíazDepartamento Académico de Pediatría

Universidad Peruana Cayetano HerediaDepartamento de Pediatría

Hospital Nacional Cayetano HerediaDoctor en Medicina

Lima, 2000

UN PROYECTO CONJUNTO DE

LA OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA (OGE)EL INSTITUTO NACIONAL DE SALUD (INS)

PERTUSSIS

ISBN: 9972-857-02-6Hecho el depósito legal: 1501312000-3114©Ministerio de Salud. Oficina General de Epidemiología, 2000.Camilo Carrillo 402, Jesús María, Lima, Perú.Telf.: 330-3403 / Fax: [email protected]

©Instituto Nacional de Salud, 2000.Cápac Yupanqui 1400, Jesús María, Lima, Perú.Telfs.: 471-9920 471-3254 / Fax: 471-7443 [email protected]

Se autoriza su reproducción total o parcial siempre y cuando se cite la fuente.

Catalogación hecha por el Centro de Documentación del I.N.S. / OGE

Ministerio de Salud

Pertussis - Lima : Ministerio de Salud, OGE, INS, 2000.

37 p.; ilus. (Módulos técnicos. Serie de documentos monográficos; 6)

1. Tos ferina 2. Bordetella pertussis 3. Vacuna 4. Vacuna pertussis

5. Pertussis, diagnóstico 6. Pertussis, tratamiento

Pertussis

5

IndiceI. INTRODUCCION ................................................................................................................................. 6

� Historia de la Enfermedad

II. MICROBIOLOGIA ............................................................................................................................... 7

III. PATOGENIA / FISIOPATOLOGIA ......................................................................................................... 9� Factores de Adhesión� Toxinas� Patogenesis� Inmunidad

IV. ANATOMIA PATOLOGICA ................................................................................................................. 13

V. ASPECTOS CLINICOS ..................................................................................................................... 14� Cuadro Clínico� Otras formas clínicas� Complicaciones� Pertussis en el neonato� Pertussis en adultos� Tratamiento

VI. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO .................................................................................................... 19� Cultivo� Prueba de anticuerpos fluorescentes directa� ELISA� Técnicas moleculares� Otras pruebas� Diagnóstico de Pertussis en el Perú

VII. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ......................................................................................................... 23

VIII. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS ...................................................................................................... 24� Transmisión� Factores de riesgo� Vigilancia� Efecto de la vacunación� Pertussis en el Perú

IX. PREVENCION Y CONTROL .............................................................................................................. 29� Vacunas de células íntegras� Vacuna acelular� Efectos secundarios� Combinación de vacunas� Administración de la Vacuna� Cobertura de Vacunación

ANEXOS ............................................................................................................................................... 39

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ........................................................................................................... 42

Oficina General de Epidemiología / Instituto Nacional de Salud

6

Historia de la enfermedad

I Introducción

Pertussis fue descrita por primera vez en1578 por Guillaume De Baillou, en una epide-mia que ocurrió en París. Este reporte fue pu-blicado recién 62 años más tarde. En esa des-cripción se le llama con el nombre de Quinte,siendo probable que haya sido conocida desdemucho antes en París. Este nombre puede ha-ber sido onomatopéyico por el sonido caracte-rístico de la tos, o podía haberse estado refi-riendo al paroxismo de la tos, que ocurría cada5 horas. La ausencia de reportes más antiguosde esta enfermedad podría estar en relación ala preocupación de los médicos de la época porotras infecciones severas como peste, tifus ysarampión. El término Pertussis fue introduci-do un siglo después por Sydenham, en 1679,el cual significa tos violenta

1, 2.

La identificación y aislamiento del agen-te etiológico a partir de un cultivo recién ocu-rrió en la primera mitad del siglo XX; Bordety Gengou lo describieron por primera vez en1900. Por eso recién en la década de los �30 sedesarrolla la vacuna para esta enfermedad

3 ,4.

Hasta mediados del siglo XX, Pertussisfue una de las principales causas de mortali-dad infantil, pero luego de la introducción dela vacuna esta se vio significativamente dis-minuida. En EEUU, entre 1922 y 1940, la in-

cidencia de Pertussis era de 150/100,000 hab.;después de la introducción de la vacuna en ladécada de los �40, la incidencia bajo notable-mente y en el período 1980 � 1991 esta fue de1.2 x 100,000 hab

5.

El desarrollo de la vacuna ha pasado porvarias etapas. Las primeras vacunas de célulasintegras muertas mostraron diferentes efectosde protección. En los años �30, para mejorar laefectividad de la vacuna se buscaba aumentarel número de bacterias por dosis, la cual eramedida por la opacidad del producto. Sin em-bargo, el desarrollo de una mejor vacuna seencontraba limitada por la carencia de un mé-todo de laboratorio adecuado para evaluar estaefectividad, pues sólo se disponía de los ensa-yos clínicos. Es después de la Segunda GuerraMundial que se desarrolla el test de proteccióndel ratón, el cual mide la potencia de la vacu-na y es reproducible. Con esto se pasa a lasegunda etapa de desarrollo de la vacuna.Desde los �40, la vacuna de células integras,combinada con los toxoides de difteria y téta-nos es recomendada para su uso rutinario. Tam-bién se encuentra disponible en la formamonovalente. Los efectos indeseables de lavacuna de células integras empujo a una terce-ra etapa, el desarrollo de vacunas acelularesque no portarían los componentes celulares quecondicionarían los efectos indeseables, comola fiebre. Esto favorecería un mejor cumpli-miento de los esquemas de vacunacion

2, mas

no un aumento de la eficacia de la vacuna.

SINONIMOS:

Pertussis, coqueluche, tos ferina, tosconvulsiva, tos de los 100 días (Japón).

Pertussis

7

agar BG tiene una vida útil muy breve y debeprepararse cuando se sospecha un caso clíni-co; la vida útil del agar de Regan y Lowe (RL)es más prolongada y, además, con este mediose mejora la recuperación demicroorganismos

8.

Las muestras nasofaringeas obtenidas me-diante hisopado, deben cultivarse apenas obte-nidas; si no es posible una siembra directa in-mediata, el hisopo debe colocarse en 0.5 ml desolución estéril de casaminoacidos (pH 7.2 a 7.4)para su transporte al laboratorio. Las muestrasdeben procesarse en una a dos horas. Es acon-sejable el medio de transporte RL.

Todas las especies de Bordetella requie-ren ya sea niacina o nicotinamida para creci-miento, mientras que ácidos grasos insaturados(tales como aquellos potencialmente halladosen recipientes de vidrio o en hisopos de algo-dón) inhiben su crecimiento.

Luego de 72 a 96 horas de incubación a35 o 37ºC, aparecen diminutas coloniaspuntiformes, lisas y transparentes con una su-perficie convexa. El microorganismo puedesospecharse en agar BG o RL por el aspectoperlado brilloso de las colonias que parecengotas de mercurio. También es posible obser-var una estrecha zona de hemolisis rodeando alas colonias. En preparados con tinción deGram, las células bacterianas son bastonesgram negativos cocoides dispuestos solos o enpares. Puede observarse tinción bipolar

8.

La sospecha de que ciertos aislamien-tos puedan ser B. pertussis deben confirmarsemediante el uso de antisuero especifico con téc-nicas de aglutinación en porta objeto o tincióncon anticuerpos fluorescentes. El uso de prue-bas bioquímicas es limitado para confirmar B.pertussis porque el microorganismo por lo ge-

muchos requerimientos nutricionales y crecenmuy lentamente in vitro, aun en medios enri-quecidos. Son parásitos obligados de anima-les y humanos, residiendo en la membranamucosa del tracto respiratorio. Coloniza lascélulas epiteliales ciliadas, adhiriéndose cercaa la superficie; la adherencia puede ser media-da por fimbrias. Bordetella viene a ser la únicabacteria que se adhiere solo a las célulasmucosas ciliadas.

Hay cuatro especies: B. pertussis, B.bronchiseptica, B. avium y B. parapertussis.La B. avium es hallada en pavos y la B.bronchiseptica es hallada naturalmente en ani-males tales como conejos, perros, ovinos ymuchos otros animales salvajes y domésticos.Excepto para B. avium, todas las especies pue-den causar enfermedad respiratoria aguda enhumanos. B. bronchiseptica ha sido aislada deheridas infectadas así como del tracto respira-torio de humanos

6. Todas las especies presen-

tan variación antigenica, es decir los aislamien-tos recientes de estas especies son totalmentevirulentos expresando una serie de toxinas,adhesinas y agresinas. Las cepas que han sidomantenidas por resiembra en el laboratoriopierden su virulencia con una frecuencia queva de 10

-3 a 10

-6 y se incapacitan para expresar

muchos de sus factores de virulencia7.

La B. pertussis es el agente etiológicode la tos convulsiva. El agar de Bordet-Gengou(BG) (infusión de papa + 20% de sangre decarnero) ha sido el medio de cultivo de elec-ción para la recuperación del microorganismode las vías respiratorias altas de sujetos infec-tados. Regan y Lowe han descrito un agar com-puesto por agar-carbon Oxoid y 10% de san-gre de caballo con 40 mg/ml de cefalexina. El

MicrobiologíaII

L as especies de Bordetella son peque-ños (0.2 a 1 mm) cocobacilos gram-negativos, aerobios obligados, tienen


8

neral es inerte; sin embargo, reacciones positi-vas pueden ser útiles para identificar otrosmicroorganismos. La B. pertussis es un aerobioestricto y utiliza hidratos de carbono de formaoxidativa, nunca de forma fermentativa. El mi-croorganismo es positivo para catalasa y oxidasae inmóvil, y no produce indol ni ureasa ni utilizacitrato. B. pertussis recién recuperada usualmen-te pertenece a un grupo de aglutinación llamadofase I; pasaje en cultivo puede resultar en formasmenos virulentas designadas fases II, III y IV

1.

Otras dos especies, B. parapertussis y B.bronchiseptica se recuperan algunas veces depacientes con infecciones respiratorias agudassimilar a la tos convulsiva. Es posible sospecharB. parapetussis en agar BG o Rl porque de ma-nera típica produce un pigmento marrón, esureasa-positiva y oxidasa-negativa y utilizacitrato. La B. bronchiseptica es fuertemente

Tabla Nº1Características microbiológicas diferenciales de las

especies del Genero Bordetella7

CARACTERISTICA B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica B. avium

Flagelos 0 0 + +Crecimiento enBordet-Gengou: 2 días 0 + + + 3-6 días +Crecimientoen peptona: fase I 0 + + + fase III + + + +Pigmento café 0 + 0 0Crecimiento en McConkey: 0 + + +Uso de citrato 0 + + +Nitratos-nitritos 0 + a bUrea 0 + c 0Oxidasa + 0 + d

+ = positivo 0 = negativo a = positivo en medio nitrato + NAD y suerob = positivo en medio adicionado de NAD + suero c = positivo en 4 horasd = prueba de Kovacs positiva después de 48 - 72 horas de incubación.

ureasa-positiva y difiere de las otras dos especiespor ser móvil por medio de flagelos polares

8.

Fig. 1. Microfotografía electrónica con tinción negativa de B. pertussis (x10,000)

9

Pertussis

9

pertussis a una variedad de células cultiva-das. La existencia de múltiples adhesinaspotenciales representa una redundancia en elsistema que opera en beneficio del organis-mo, pero también excluye una dilucidaciónclara del rol de cualquier factor individual.Las adhesinas no trabajan solamente en unaforma concertada y posiblemente sinergísticapara pegar la B. pertussis en la superficie dela célula epitelial, sino también algunos deellos parecen estar envueltos en la adhesiónde la bacteria a las células efectoras inmu-nes de huésped. Ello representa un riesgo asícomo un beneficio para la bacteria, ilustran-do la importancia de regular la producciónde todos los factores de virulencia por el sis-tema de señalización de dos componentesdenominado vir o bvg. Este sistema aseguraque los organismos sinteticen componentessólo cuando es dictado por su ambiente. Seha demostrado por ejemplo, que la produc-ción de FHA precede la de las toxinas invitro. Sin embargo, ningún dato indica aunlas consecuencia de la regulación bvg duran-te el curso de la infección in vivo

9.

Hemaglutinina filamentosa: es una proteínade superficie, única y grande, de 40 nm de diá-metro y 100 nm. de largo. Su único rol en lapatogenesis de pertussis parece ser la fijacióndel organismo a las células respiratorias. Nohay evidencia que FHA es citotóxico. No obs-tante, es un fuerte inmunógeno y anticuerposséricos a FHA son hallados siguiendo la infec-ción natural e inmunización con vacunas decélulas íntegras o vacunas acelulares contenien-do FHA

2.

rulencia (Tabla Nº2). Estos están agrupadosen las moléculas de adhesión y en las toxi-nas. Los primeros son los que le permiten aeste agente, adherirse a las células ciliadas delárbol respiratorio y proliferar. El segundo gru-po es el que va a causar el cuadro clínico delpaciente a través de acciones a nivel local ysistémico, así como protegiendo a la bacteriadel sistema inmune.

Patogenia / FisiopatologíaIII

La capacidad de B. pertussis de pro-ducir enfermedad esta determinadapor la presencia de los factores de vi-

Tabla Nº2Factores de virulencia implicados en la

patogénesis de Pertussis10

Factor de virulencia bvg-regulado

Factores de adhesión +Hemaglutinina filamentosa +Pertactina +Fimbrias +Toxina pertussis +Factor de colonizacion traqueal* +

Factores de citotoxicidadCitotoxina traqueal -Toxina adenilato ciclasa +Toxina pertussis +

*posible molécula de adhesión.bvg = Sistema de señalización.

FACTORES DE ADHESION:

Una vez que B. pertussis es introduci-da en el árbol respiratorio, el organismointeractúa con las células ciliadas. Los prin-cipales, hemaglutinina filamentosa (FHA),pertactina (PRN) y fimbrias (FIM), contri-buyen o participan en la adherencia de B.


10

Los aglutinógenos participan en la ad-hesión de B. pertussis en el cilio respiratorio.También son inmunogénicos; anticuerposséricos son hallados casi universalmente lue-go de la infección natural e inmunización conla vacuna de células íntegras. La principal evi-dencia del rol de estos anticuerpos en la inmu-nidad clínica, es que la eficacia de la vacunade células integras parece comprometerse enla ausencia de concordancia entre losaglutinógenos de la vacuna y aquellos de la B.pertussis que son prevalentes en la comuni-dad. Es posible que diferencias en el serotiposean marcadores para otras diferenciasantigénicas; no obstante, la actividad biológi-ca de la toxina pertussis de diferentes serotiposde B. pertussis no parece diferir. Debido a laevidencia que los aglutinógenos juegan un rolen la inducción de inmunidad clínica aPertussis, la OMS ha recomendado que la va-cuna de pertussis de células íntegras contengalos aglutinógenos1, 2 y 3

2.

Pertactina: originalmente fue conocida comola proteína 69 k-Da, debido a su pesomolecular. Es un aglutinogeno de B. pertussisque es no fimbrial, está localizado en la mem-brana celular más externa. Algunas proteínassimilares son producidas por B. parapertussis yB. bronchiseptica. La pertactina participa en elmecanismo de adherencia junto con la toxinapertussis y FHA. Ha mostrado jugar un rol en lainvasión celular in vitro. Pertactina es altamen-te inmunogénica. En humanos, anticuerpos apertactina son hallados luego de la infecciónnatural y de la inmunización con vacunas decélulas íntegras o vacunas acelulares contenien-do esta proteína.

Fimbrias: o aglutinogenos. Existen 14 y es-tán presentes en la envoltura celular de B.pertussis, parapertussis y bronchiseptica.Los patrones de aglutinogenos difieren en-tre las tres especies. Hasta 8 son hallados enB. pertussis, pero solo los aglutinogenos 1,2 y 3 son de posible importancia clínica enla patogenesis y en la inmunidad. La TablaNº3 muestra la distribución de estosantígenos. El aglutinogeno 7 es común a las3 especies, el antígeno 1 es especifico de B.pertussis y a las cepas aisladas de casos seles han atribuido tres antígenos mayores (1,2 y 3) y tres menores (4, 5 y 6). B.parapetussis y B. bronchiseptica compartenentre si algunos a nivel de cepa pero no alnivel de especie. Este esquema se ha usadodesde hace años para tipificar las cepas, sinembargo no constituye un recurso estable yaque los aglutinogenos solo se producen encepas virulentas (de fase I) y en ocasionesaun así hay cambios espontáneos. Se ha re-portado que los tipos 2 y 3 se pierden y apa-recen independientemente. Por otra parte laestructura antigénica de las tres especiespuede variar con las condiciones de creci-miento

7.

FACTORES DE CITOTOXICIDAD

El relativamente prolongado periodo deincubación de pertussis, 7 a 21 días, probable-mente refleja el tiempo necesario para que B.pertussis prolifere en el número necesario, paradiseminarse en el tracto respiratorio y produ-cir suficientes toxinas para dañar y causardisfunción del epitelio.

Tabla Nº3Aglutinógenos del Género Bordetella

7

Especie Aglutinógenos en:Género Especie Cepa

B. pertussis 7 1 2,3,4,5,6B. parapertussis 7 14 8,9,10B. bronchiseptica 7 12 8,9,10,11

Pertussis

11

Toxina pertussis: también llamadapertussigeno, factor promotor de linfocitosis,proteína activadora de los islotes deLangerhans, factor sensibilizante dehistamina. Está localizada en la pared celu-lar de B. pertussis. Debido a que tiene un rolmayor en la patogénesis de la enfermedad,ha sido sujeta de intenso estudio. Esta toxi-na está formada por un protómero A y unoligomero B. El protómero A tiene un com-ponente que es el S1 y es responsable de laactividad biológica de la toxina, incluyen-do la promoción de linfocitosis, laestimulación de células de los islotes, la sen-sibilización a histamina y otros. El oligomeroB esta compuesto por dos dímeros, S2-S4 yS3-S4, y un monómero, S5, que sirve deunión entre los dos dímeros. La función deloligomero B es facilitar la unión de la toxi-na pertussis (PT) a las células ciliadas deltracto respiratorio. La molécula entera de PTes necesaria para que el protómero A realicesus actividades enzimáticas. PT producidapor cepas tipo-aglutinógeno diferentes tie-nen una identidad biológica y serológicaidéntica. Esta toxina no es producida por B.parapertussis. PT es un fuerte inmunógeno.Anticuerpos a PT están asociados con inmu-nidad clínica a pertussis y se cree que es elmás importante e incluso el único mediadorde la protección clinica

2.

El mecanismo molecular de acción dePT consiste en la transferencia de adenosinadifosfato ribosa a proteínas G para inhibir elacoplamiento de receptores a vías detransducción de señales intracelulares. Sinembargo, el lugar clínicamente relevante deacción de PT y su rol en la enfermedad sondesconocidos. PT causa linfocitosis en anima-les y un recuento elevado de leucocitos conpredominio de linfocitos es una característicade pertussis; estas observaciones sugieren quela PT se disemina sistemicamente. Posiblemen-te PT interfiere con los mecanismos normales

de control de la tos por su modificación activade las proteínas G para inhibir señales detransducción a nivel local o sistémico. Estaacción podría explicar la prolongada e inusualtos paroxistica que permanece después que losorganismos son aparentemente eliminados pormecanismos de limpieza normal o tratamientoantibiótico. Sin embargo, pacientes infectadoscon B. parapertussis, que no produce PT, pue-den desarrollar los síntomas típicos depertussis

9.

Citotoxina traqueal: es un disacarido-tetrapéptido y tiene un rol mayor en el desarro-llo de la patología inicial de pertussis. Estacitotoxina traqueal (TCT) produce una paráli-sis del sistema de limpieza mucociliar y elimi-nación de algunas células ciliadas de la superfi-cie mucosa. Esto involucra el aumento en laproducción de interleukina 1 y oxido nítrico.Desafortunadamente, la TCT no esinmunogénico y por ello no es candidata parasu inclusión como componente de una vacuna

9.

Toxina adenilato ciclasa: esta localizada enla membrana celular de la bacteria. Esta toxi-na afecta las defensas del huésped al compro-meter las funciones de las células fagociticas,incluyendo la quimiotaxis, fagocitosis, acciónbactericida. Esto ocurre como resultado de laentrada de esta toxina a las células, lo cual au-menta la producción de AMPc, llevando a unaacumulación excesiva, lo cual paraliza las fun-ciones fagociticas. La adenilato ciclasa tam-bién contribuye a la excesiva producción desecreciones bronquiales durante la enfermedad.Es inmunogénica pero aun no ha sido posibleevaluarla como un componente de las vacu-nas acelulares

2.

Otras toxinas: toxina termolabil, hemolisinay endotoxina, de las cuales aun no se conocesu rol en la enfermedad

7.


12

PATOGENESISDespués de entrar al huésped vía gotas

aerosolizadas de secreciones respiratorias, B.pertussis produce los factores de adhesión nece-sarios para pegarse a los cilios en la mucosa respi-ratoria. El organismo empieza a proliferar ydiseminarse hacia abajo en el tracto respiratorio.Durante este avance, TCT y otras toxinas son pro-ducidas, causando ciliostasis y daño al epitelio res-piratorio. Probablemente estos cambios son sufi-cientes para el desarrollo de la coriza y la tos vis-tas durante la fase catarral de la enfermedad. Cuan-do las células inmunes del huésped son atraídas,las acciones de PT y la adenilato ciclasa protegena los organismos proliferantes. PT es la que des-pués convierte la tos no especifica en una con lascaracterísticas de pertussis. En un número limita-do de casos la proliferación de B. pertussis conti-nua hasta que los organismos alcanzan a lasmucosas ciliadas de los bronquios. El resultadofinal puede ser neumonía pertussis, complicaciónpresente en el 96 a 100% de muertes por pertussis

9.

INMUNIDADEl reconocimiento en los últimos años de

casos de pertussis en adultos de todas las edades,la mayoría de los cuales estaban inmunizados otenían antecedente de la enfermedad en el pasa-do, ha cuestionado el concepto que un ataque depertussis proporcionaba inmunidad de por vida.La explicación para el incremento en el recono-cimiento de estos casos puede deberse a que sebusca más y a la disponibilidad de mejores mé-

todos diagnósticos. Es probable que muchos ca-sos representen carencia de inmunidad, esto po-siblemente debido a la infrecuencia de pertussisen poblaciones bien inmunizadas, lo cual pro-porciona menos oportunidad para elreforzamiento de la inmunidad por exposicióncasual. También es posible que la inmunidad in-ducida por vacuna es menos vigorosa, o que pro-porciona más protección contra las manifestacio-nes de la enfermedad que contra la infección

2.

Anticuerpos a PT y FHA cruzan laplacenta fácilmente y son hallados en el suero delos neonatos en concentraciones comparables alos del suero materno. La vida media de estosanticuerpos parece ser 6 semanas, desaparecien-do a los 4 meses de edad. Estos anticuerpostransplacentarios parecen ofrecer poca o ningu-na protección clínica debido a que los neonatosde madres que son presumiblemente inmunes apertussis, ya sea por inmunización o enfermedad,son susceptibles a la enfermedad al exponerse.La explicación a esto aun no está clara

2.

Hay poca claridad aun sobre cual es elrol de la inmunidad celular y de los anticuerpossecretores de las mucosas. Es probable que laausencia de inmunidad celular y secretoriatransplacentaria contribuya a la pobre protecciónde los neonatos, que se mencionaba anteriormen-te. La IgA mucosa no es producida por la inmu-nización. Las altas tasas de infección en ausen-cia de enfermedad en adultos previamenteinmunizados, podría explicarse por la carenciade IgA

2.

Tabla Nº4Componentes de B. pertussis y sus probables o posibles roles en la

patogénesis de la enfermedad e inmunidad2

Rol Toxina Hemaglutinina Aglutinógenos Pertactina Adenilato Toxina pertussis filamentosa ciclasa traqueal

Adhesión altractorespiratorio ++ ++ 0 + 0 0Citotoxicidad ++ 0 0 + ++ +Inmunidad clínica ++ ++ + + ? 0

++: probablemente importante +: posiblemente importante?: importancia desconocida 0: no importante

Pertussis

13

Anatomía patológicaIV

Los bacilos se adhieren a los cilios, hay activi-dad ciliar deteriorada y eventual descamaciónde células ciliadas de la superficie mucosa.Básicamente se observa un proceso inflama-torio de la mucosa del tracto respiratorio concongestión e infiltración de linfocitos ypolimorfonucleares de la pared bronquial, lacual posteriormente puede tener un procesonecrótico de algunas capas de la mucosa. Asímismo, detritus celulares pueden acumularseen la luz bronquial, que conjuntamente con lassecreciones mucosas pueden producir obstruc-ción bronquial y atelectasias. Las toxinasbacterianas son las causantes de las manifes-taciones de la enfermedad.

Es poca la información que se dispone sobre

los hallazgos en la anatomía patológica de estaenfermedad. Sin embargo se dispone informa-ción referente a los hallazgos en pacientes com-plicados que fallecieron. En la tesis de la Dra.Noriega

11, sobre causas de muerte en Tos

convulsiva, se hace referencia a lo hallado en873 pacientes ingresados al Instituto de Saluddel Niño (Lima) con diagnóstico de tosconvulsiva entre 1974 y 1986. La mortalidadfue de 13.20%, sin embargo, esta varió en eltiempo; en 1974 fue de 24.1% y en 1986 de0.87%. El grupo etáreo con mayor mortalidadfue el de 0 a 6 meses, siendo un factor de ries-go importante la desnutrición. Las causas di-rectas de muerte en el total de pacientesautopsiados fue: bronconeumonía (57.14%),edema cerebral (19.04%), empiema pleural(9.52%), ulceras gástricas sangrantes (9.52%),meningitis purulenta (4.76%) y neumotóraxbilateral (4.76%).

L os organismos colonizan las célulasciliadas en el tracto respiratorio perono invaden los tejidos ni la sangre.


14

patogenía y clínica, y dentro de ésta, la dura-ción prolongada de los síntomas aún en ausen-cia de la Bordetella.

12 ,13

CUADRO CLÍNICO

El periodo de incubación es de 6 a 20días, usualmente de 7 a 10 días, esta variaciónse debe a la posibilidad de mayor o menor ino-culo infectante, lo que a su vez depende de lasposibilidades de mayor o menor contacto conun enfermo en fase catarral o al inicio de losparoxismos de esta enfermedad

14 ,.

La expresión clínica de la sintomatologíava desde una forma leve hasta la forma severa,e incluso la muerte en una minoría de pacien-tes. La duración promedio de los síntomas esde 7 a 8 semanas (50 a 60 días), pudiendo va-riar de 3 a 20 semanas

15.

Iniciadas las manifestaciones clínicas, sepuede dividir su presentación en tres periodos:prodrómico o catarral, paroxístico o espasmó-dico y de convalecencia

14, 15.

El periodo catarral suele expresarsecomo síntomas respiratorios altos (rinorrea,estornudos), generalmente leves, que se acom-pañan de fiebre de poca intensidad. A diferen-cia de los síntomas catarrales del resfrío co-mún, en que éstos suelen disminuir despuésde 1a semana, en la pertussis la tos se hacemás manifiesta por la noche y se agrava gra-dualmente en la medida que pasan los días, paraluego comenzar los paroxismos.

En el periodo paroxístico, lo caracterís-tico es la aparición y persistencia de los ata-

ques o accesos de tos, los cuales suelen durarde 2 a 6 semanas. La secuencia de eventos ocu-rre de la siguiente manera: estando el niño enactividad o durante el sueño, repentinamente,éste se pone aprehensivo o despierta inquieto,como buscando ayuda, en que, luego de unaespiración presenta una serie de golpes de tos,( 5 o más), seguidos de una inspiración súbitacon un sonido agudo o �gallo� inspiratorio.Esta secuencia se repite varias veces (3 a 5)seguidas, hasta que expulsa una mucosidad,algunas veces espesa, la cual puede quedar ad-herida y pendiente en los labios ó en la boca,éste último evento puede acompañarse de vó-mito de contenido alimenticio. Durante el ac-ceso el niño se encuentra con una fascies rojao cianótica, ojos saltones y una expresión degran ansiedad. Después del acceso el niñoqueda aturdido ó indiferente y con una sudo-ración profusa y taquicárdico. Estas crisis oaccesos se repiten varias veces en el día, pu-diendo variar de 4 a 40 por día, siendo másfrecuentes por las noches. La frecuencia y se-veridad de estos accesos se incrementan entrela 1ra. y 2da semana de este periodo, para lue-go mantenerse en esa frecuencia por un perio-do de 1 a 3 semanas y después ir disminuyen-do poco a poco hasta desaparecer los �gallos�inspiratorios y los vómitos. Los ataques o ac-cesos son desencadenados por estornudos,ingesta de alimentos o líquidos, ejercicios fí-sicos o sugestión. Es durante este periodo enque suelen presentarse los accidentes comoúlcera del frenillo lingual, enfisema,neumotórax y diversas hemorragias secunda-rias a estasis de la vena cava superior, pudien-do observarse epistaxis, gingivorragia y hemo-rragias subconjuntivales

13,15.

El periodo de convalecencia se iniciacuando los accesos empiezan a disminuir en

Aspectos clínicosV

E l conocimiento actual que la pertussises una enfermedad mediada por toxi-nas, ha permitido entender su

Pertussis

15

frecuencia, presentándose tan solo durante elsueño ó cuando hay una gran excitación física,desaparecen los �gallos� inspiratorios, y la toselimina una mucosidad que puede ser verdo-sa, esta remisión de los accesos duran 2 a 3semanas, pudiendo reaparecer posteriormentecon otras infecciones respiratorias, lo cual pue-de ocurrir durante los meses siguientes.

OTRAS FORMAS CLÍNICAS

Los lactantes pequeños y los recién na-cidos, pueden presentar accesos severos detipo apneico con cianosis y sin gallosinspiratorios, e incluso sin tos. Es en este gru-po de edad, donde ocurre la mayor mortali-dad por esta enfermedad. En los adultos lascrisis de tos pueden ser menos evidentes y elpaciente puede ser diagnosticado de una�bronquitis�, seguramente esta forma benig-na de presentación también puede presentar-se en aquellos niños parcialmente protegidospor la vacunación respectiva.

COMPLICACIONES

Durante el curso de la enfermedad y prin-cipalmente durante el periodo paroxístico, sepueden presentar una serie de complicacionescomo resultado del traumatismo mecánico delos paroxismos y del estasis venoso, tambiéndebido a la hipoxia y como producto de proce-sos patológicos sobreañadidos. Así tenemosque pueden presentarse complicaciones respi-ratorias, neurológicas, hemorrágicas y otras.

Las complicaciones respiratorias sonlas más frecuentes, entre las cuales están: laneumonía, bronconeumonía intersticial, bron-quitis, atelectasias, enfisema y neumotorax. Laneumonía y bronconeumonía, son las respon-sables de la mayoría de muertes, sobre todo enlos niños lactantes, éstas pueden estar relacio-nadas a la misma Bordetella y a otras bacte-

rias, como neumococo. La sintomatología dela neumonía como fiebre, disnea, aleteo nasaly signos de compromiso alveolar no difierenentre las diferentes posibles etiologías, lo quesi puede ocurrir es que las crisis ó accesos detos disminuyen durante ésta complicación.

Cuando la expectoración se vuelve ama-rillenta y abundante, habrá que sospechar enuna bronquitis, que igualmente puede ser oca-sionada por sobreinfección con neumococo,estreptococo o Haemophilus. Como productode tapones de moco se puede presentaratelectasias, que pueden afectar a segmentos oa todo un lóbulo pulmonar, igualmente comoefecto de estos tapones de moco también seproduce enfisema e incluso neumotórax y en-fisema subcutáneo. Una neumonía o atelectasiano resueltas, probablemente sean factores im-portantes para el desarrollo posterior debronquiectasias.

Se cita a la otitis media en lactantes y lareactivación de la tuberculosis, como otrascomplicaciones respiratorias que pueden pre-sentarse.

Entre las complicaciones del sistema ner-viosos central se encuentran las convulsionesy coma, debido a hipoxia cerebral durante losmomentos de asfixia de los accesos severosde tos , por sangrado cerebral (petequial o otrashemorragias) y quizás por una encefalopatíadebido a alguna de las toxinas liberadas por laBordetella, lo cual no ha podido ser demos-trado. Estas complicaciones neurológicas sonconsideradas como graves, en razón de quepueden causar la muerte o dejar secuelas comoconvulsiones o atrofia cerebral.

Una complicación importante es la des-nutrición, en aquellos niños que por la severi-dad de los accesos no pueden alimentarse ade-cuadamente, lo que es agravado por lo vómi-tos que acompañan al final de los accesos, asímismo éstos podrían producir una alcalosis ytetania, secundaria a ésta.


16

Otras complicaciones que pueden pre-sentarse son: úlcera del frenillo lingual, hemo-rragias (melena, subconjuntival, epistaxis, he-matoma subdural y otros), prolapso rectal,rúptura diafragmática y deshidratación .

PERTUSSIS EN EL NEONATO

Es una entidad poco frecuente. Losneonatos se encuentran en riesgo debido a quelos anticuerpos que puede adquirir de la ma-dre no lo protegen eficazmente de desarrollarla enfermedad. La fuente primaria de infecciónseria la madre, pero no estamos hablando deuna infección congénita puesto que la B.pertussis solo se localiza en el epitelio respi-ratorio, sino de una infección en los días in-mediatos al parto. Como ya se mencionó ante-riormente, los adultos se pueden convertir enun reservorio importante de la enfermedad yser precisamente ellos la fuente de infecciónpara el neonato. Factores de riesgo identifica-dos son prematuridad y madres jóvenes

16.

El cuadro clínico puede semejar al tí-pico que se observa en niños. Síntomas inicia-les incluyen dificultades para la alimentación,taquipnea y tos. En algunos casos, el estadiocatarral es corto o ausente siendo la faseparoxística la primera en observarse. En algu-nos casos lo que predomina es apnea, cianosisy bradicardia. Hipotensión y arresto cardiacopueden seguir. La radiografía de tórax puedemostrar infiltrado perihiliar. La linfocitosis enel hemograma usualmente no esta presente. Lapresencia de fiebre, así como las reaccionesleucemoides, pueden estar indicandosuperinfección con otras bacterias (S.pneumoniae, S. aureus, organismos gram ne-gativos) o virus (adenovirus, virus sincitial res-piratorio, citomegalovirus). Otras complica-ciones incluyen neumotorax, neumomediastinoy bronquiectasias. También se han observado

complicaciones neurológicas: convulsiones,hemorragia subaracnoidea, encefalopatia yatrofia cortical.

Estos neonatos tienen que ser maneja-dos en una unidad de cuidados intensivos. Elantibiótico de elección es la eritromicina. Otraalternativa es el trimetropin � sulfametoxazol,sin embargo, si es posible debe ser evitadodurante la primera semana de vida, debido aque la sulfonamida puede desplazar a labilirrubina de las proteínas plasmáticas.

La mejor forma de prevenir pertussisneonatal es tener una buena cobertura de va-cunación para Pertussis. Para gestantes quehacen la enfermedad durante el periodo delparto, se ha diseñado un esquema para su ma-nejo y del neonato: la madre recibe 250 a 500mg de eritromicina tres veces al día por 10días, mientras que el neonato recibe como pro-filaxis eritromicina a la dosis de 40 mg/Kgpor 5 a 10 días.

PERTUSSIS EN ADULTOS

En la Era pre vacuna, el mayor grupoafectado por la enfermedad era el de 1 a 5años. La circulación de la bacteria en la co-munidad hizo que los adultos se encontraraninmunizados. La introducción de la vacuna yla consiguiente reducción de la incidencia dela enfermedad trajo consigo dos consecuen-cias: el grupo que más hace la enfermedad esel de menores de 1 año y se ha producido unadisminución de la inmunidad en los adultos.Este efecto en la inmunidad en el grupo delos adultos se ve favorecida también por laobservación que la inmunidad concedida porla vacuna no va más allá de 12 años. Esto haceque los adultos con una enfermedad leve oatípica no diagnósticada, se conviertan en unaimportante fuente de transmisión.

Pertussis

17

La verdadera incidencia de esta enfer-medad en los adultos es dificil medirla puestoque no suele entrar en el diagnóstico diferen-cial de un paciente adulto con tos.

La presentación clínica puede sermuy semejante al cuadro clásico ya descri-to, sin embargo, lo más frecuente es la pre-sentación atípica. Tos seca intratable de lar-ga duración es el síntoma principal. El cur-so de la enfermedad es más leve que en ni-ños, pero la duración es similar. Las com-plicaciones observadas en niños tambiénson descritas en adultos. No es frecuente verla linfocitosis típica.

TRATAMIENTOEl tratamiento antibiótico es efectivo

en controlar la enfermedad en los contactos,mas no acorta el periodo de paroxismos en elpaciente. Los antibióticos a que es susceptiblela Bordetella son eritromicina, tetraciclina,trimetropin � sulfametoxazol y cloranfenicol.El más efectivo es la eritromicina, especial-mente el estolato, incluso cuando es empeza-do durante la fase de los paroxismos. La dosises de 40 � 50 mg/kg/día (máximo 2 gr por día)en dos dosis por 14 días.

El uso de corticoides se reserva paraniños con enfermedad que amenaza su vida.Salbutamol y β adrenergicos no tienen una cla-ra indicación. Antitusigenos y antihistaminicosno están indicados

4.

Fig. 2. Niño con tos ferina que presenta untípico paroxismo de tos

9 tomado de 9.

Fig. 3. Niño con tos ferina que presenta enfi-sema subcutaneo

9 tomado de 9.

Fig. 4. Lengua mordida durante un espasmode tos en la tos ferina

9.

Fig. 5. Niño con tos ferina que presenta he-morragias periorbitarias y subconjuntivalesperiorbitarias

9.


18

Fig. 6. Radiografía de niño con tos ferina quemuestra adenopatias bilaterales

9.

Fig. 7. Radiografía de un neumotorax dere-cho en un niño con tos ferina

9.

Fig. 8. Niño birmano con encefalopatiaaguda producida por tos ferina

9.

Pertussis

19

serológicas y moleculares. Sin embargo, la sen-sibilidad y especificidad de cada una de ellases distinta, permaneciendo el cultivo como laprueba estandar para el diagnóstico confirma-torio de pertussis.

CULTIVO

Es la prueba estandar, sin embargo,aunque el cultivo es específico para el diag-nóstico, es relativamente insensible. Bajo con-diciones optimas, 80% de los casos sospecho-sos en investigaciones de brotes pueden serconfirmados por cultivo; en la mayoría de lassituaciones clínicas, las tasas de aislamientoson mucho más bajas

17. Hay algunos factores

que explican esto. La Bordetella es una bacte-ria fastidiosa y de lento crecimiento. Las mues-tras deben ser obtenidas con hisopos de dacrono de alginato de calcio, puesto que los hisoposde algodón pueden afectar la viabilidad de labacteria. La inoculación de la muestra en losmedios de cultivo después de mucho tiempo,puede disminuir la tasa de recuperación. La tasade recuperación de B. pertussis es más altadurante las dos a tres primeras semanas de en-fermedad y declina posteriormente, aun en laausencia de administración de antibióticos. Enespecímenes de pacientes que han recibido te-rapia antimicrobiana o que fueron previamen-te inmunizados, es menos probable de recupe-rar el organismo

1.

Colección de espécimen y transporte: Losespecímenes deben ser obtenidos a través deun hisopado nasofaringeo. El hisopo es curva-do para que tome la forma del pasaje nasal y

debe alcanzar el aspecto posterior de lanasofaringe. Si no ocurre la tos, otro hisopo esinsertado dentro de la otra fosa nasal para ini-ciar la tos. El hisopo es mantenido en el lugardurante el acceso de tos, removido e inme-diatamente inoculado en el medio selectivo deBordet-Gengou o en el agar de Jones-Kendrick

6.

B. pertussis es muerta por los ácidos grasos pre-sentes en los hisopos de algodón o absorbidosde los tubos de prueba de vidrio. Por esto, lamuestra debe ser obtenida en hisopos de dacrono alginato de calcio y transportada en frascos devidrio limpios de ácidos o frascos plásticosdescartables

18. Otro tipo de muestra que se pue-

de obtener es el lavado nasofaringeo. Antigua-mente se usaba el método de la �placa tosida�,que consistía en que el paciente tosía sobre lasuperficie de la placa de cultivo. Este métodoes eficiente si el paciente se encuentra en la fasecatarral pero es de poca utilidad en cuadrosatípicos, además que la flora residente puedeocultar las colonias de B. pertussis que pudie-ran desarrollarse

7.

Una vez obtenido el hisopado tenemoslas siguientes alternativas, según el tiempo quese necesite para que la muestra llegue al Labo-ratorio que la va a procesar:

a) Obtenido el hisopado, inmediatamente ino-cular en el medio de cultivo (Bordet-Gengou). Es la mejor alternativa y la queasegura una mayor probabilidad de recupe-rar a la bacteria.

b)El hisopo transportarlo en una solución deácido casamino 1% o el aspiradonasofaringeo transportarlo en un contenedorcerrado. Esto proporciona una preservaciónsatisfactoria de la viabilidad del organismopor periodos que no excedan las 2 horas.

Diagnóstico de laboratorioVI

Existen muchas técnicas disponiblespara el diagnóstico de pertussis; téc-nicas microbiológicas, inmunológicas,


20

c) Si la muestra debe ser transportada por unperiodo largo, a un laboratorio de referen-cia, debe ser hecho en un medio de Jones yKendrick o Regan y Lowe

12.

Aislamiento: El medio de Bordet-Gengou esóptimo para el crecimiento de aislamientos clí-nicos a partir de secreciones respiratorias, sies material fresco, preparado justo antes de lainoculación o si es envuelto en parafilm y guar-dado en el ambiente frío por un máximo de 7días. El medio de Regan-Lowe ha sido usadopara el aislamiento de rutina. Una vez inocu-lado, las placas deben ser incubadas a 35ºC por5 a 7 días en una cámara húmeda. Crecimientode B. pertussis aparece en 3 a 5 días, mientrasque las otras Bordetellae frecuentemente apa-recen en 1 a 3 días. En el medio de Bordert-Gengou, las colonias de B. pertussis son pe-queñas, blancas y convexas, semejando perlasbisecadas y tienen una estrecha zona brumosade hemolisis.

Identificación: Las colonias se ven en el gramcomo pequeños bacilos gram negativos. Losorganismos pueden ser presuntivamente iden-tificados por el procedimiento de anticuerposfluorescentes directos o por aglutinacion conantisueros específicos. Debido a queHaemophilus crece en algunos medios de ais-lamiento para Bordetella y algunos pueden te-ner reaccion cruzada con antisueros de B.pertussis, es frecuentemente prudente descar-tar Haemophilus demostrando la no dependen-cia de factor X/V.

La diferenciación entre los tipos deBordetella se puede observar en la Tabla Nº1.

Prueba de anticuerpos fluorescentes directa:

Puede ser una alternativa para los la-boratorios que no dispongan de cultivo. Utili-za anticuerpos policlonales contra el organis-mo marcados con fluoresceina. Esta prueba

puede tener una alta tasa de resultados falsospositivos. Reacciones cruzadas con otros or-ganismos puede ocurrir, por lo que elmicroscopista debe ser capaz de descartar or-ganismos similares, contando como positivossólo los bacilos menudos con un borde in-tensamente fluorescente y un centro más os-curo (donas). En un estudio con 45 casos con-firmados por cultivo se observó que esta prue-ba tenía una sensibilidad de 69%, especifici-dad de 99.9% y valor predictivo positivo de97%

17. Otros opinan que es una prueba con

una baja sensibilidad y especificidad, siendosu principal problema que da muchos falsospositivos, lo cual llega a 40%

7. Además de

las reacciones cruzadas otros factores que in-tervienen en la performance de la prueba, sonla experiencia del observador y el momentoen que es obtenida la muestra; lainmunoflorescencia es menos sensible que elcultivo en los estadios tempranos de la enfer-medad y más sensible en los estadios tardios

1.

El Centro de Control y Prevención de Enfer-medades (CDC) de Atlanta, opina que estatécnica puede ser útil como una prueba dedespistaje para pertussis (un resultado positi-vo incrementa la probabilidad que el pacien-te verdaderamente tenga pertussis), pero esde limitada especificidad y no debe ser con-siderada como confirmación

17.

Si un laboratorio no cultiva simultáneamentesus especímenes de Inmunofluorescencia, nopuede asegurar que este procedimiento retienesus parámetros de performance óptimos

18.

Colección de espécimen y procedimiento:Obtener un hisopado nasofaringeo o una aspi-ración. La muestra se aplica directamente a lalamina y se fija con alcohol de 96

º. En la pre-

paración para la lectura se realizan los siguien-tes pasos:

� El conjugado con fluoresceina se aplica a lalamina.

� Se incuba a temperatura ambiente por 30�.

Pertussis

21

� Luego de esto se lava por 2 veces con bufferfosfato pH 7.2 por 5� cada vez.

� Se lava con agua destilada por un minuto yse deja secar.

� Se pone una gota de glicerina al 90% enci-ma del frotis y se cubre con una laminilla.

� Se procede a observar la lamina en un mi-croscopio de fluorescencia a 100x.

Al examen en el microscopio de luzultravioleta, se observara cocobacilosfluorescentes con bordes brillosos y centro másoscuro

6.

ELISA

La evaluación serológica ha probado ser útilen estudios clínicos, pero aun no se encuentraestandarizada. Debido a la falta de asociaciónentre niveles de anticuerpos e inmunidad apertussis, los resultados de la evaluaciónserológica son difíciles de interpretar. En al-gunas áreas es usado para diagnóstico clínicoy reporte, pero ante la ausencia deestandarización, en opinión del CDC, los re-sultados de las pruebas serológicas no debe-rían ser consideradas para la confirmación decasos para reporte

19.

Los métodos serológicos requieren un suerode fase aguda y uno convaleciente para serevaluados. Recientemente se han desarrolla-do técnicas de ELISA para detección de IgM,IgA e IgG. La dificultad esta en distinguir sila seroconversión es debido a enfermedadactiva o si la seroconversión es debida a in-munización

18.

Los resultados de las pruebas de ELISA concélulas enteras o formalinizadas y sonicadasno han sido totalmente satisfactorios. El em-pleo de antígenos a base de preparaciones cru-das de células como los sonicados de B.pertussis, propiciarían la aparición de reaccio-nes cruzadas y aunque más sensibles, los mé-

todos corren el riesgo de disminuir su especi-ficidad a niveles donde perderían su utilidad,por lo que algunos proponen como antígeno eluso de componentes purificados altamente es-pecíficos. En ese sentido se ha investigadousando como antígeno el FHA, PT o la combi-nación de ambos. Un ELISA con estos dosantígenos para la determinación de anticuerposIgA en secreciones ha mostrado una sensibili-dad de 81% y una especificidad de 100%.

TÉCNICAS MOLECULARES:

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR)aplicado a hisopados nasofaringeos ha mostra-do ser rápido, sensible y especifico para el diag-nóstico de pertussis. Sin embargo, es disponi-ble sólo en algunos laboratorios y falta auncomparar su performance frente a otras prue-bas. El PCR debe ser usado en adición al culti-vo, debido a que los aislamientos son necesa-rios para evaluación de la resistenciaantimicrobiana o para tipificación molecular

17.

La electroforesis en gel por campos pulsados(PFGE o DNA fingerprint) es una nueva téc-nica que es útil en distinguir aislamientos rela-cionados epidemiologicamente.

Loeffelholz y colaboradores20

realizaron unacomparación de la performance de cultivo, laprueba de anticuerpos fluorescentes directa yPCR para el diagnóstico de Bordetellapertussis, a partir de hisopados nasofaringeos,en 319 niños con diagnóstico clínico depertussis. Tomando el cultivo como patrón deoro, la sensibilidad para lainmunofluorescencia fue de 71.4% y especifi-cidad de 92.3%, mientras que para PCR fue100% y 85.9% respectivamente. Al encontrar-se pacientes con inmufluorescencia o PCRpositivos pero cultivo negativos, se volvió arealizar una evaluación considerando comopatrón de oro a cualquier resultado de labora-torio positivo de un paciente que cumpliera ladefinición de caso del CDC. Es así que la sen-


22

sibilidad del cultivo, inmunofluorescencia yPCR fue 15.2%, 52.2% y 93.5% respectiva-mente. La especificidad para estas mismaspruebas fue 100%, 98.2% y 97.1%. En el con-texto en que se desarrolló el estudio, el cultivodemostró tener una baja sensibilidad, mientrasque el PCR una buena sensibilidad y especifi-cidad, tanto así que es el método de diagnósti-co de rutina en el laboratorio de los autores.Una explicación para la baja sensibilidad delcultivo es que las muestras podían demorarhasta 4 días para llegar al laboratorio.

Otras pruebas:

Se ha descrito otras pruebas pero aun son deuso limitado. Estas son:

7.

� Western blot

� Contrainmunoelectroforesis� Determinación de adenilato ciclasa

extracitoplasmática� Detección de toxina pertussis por efecto

citopático� Anticuerpos monoclonales

Diagnóstico de Pertussis en el Perú:

Actualmente las técnicas que se en-cuentran disponibles en el Perú para el diag-nostico de pertussis son el cultivo y lainmunofluorescencia. Estas técnicas son rea-lizadas usualmente en los Laboratorios Re-gionales de las Direcciones de Salud y en elInstituto Nacional de Salud. Fuera del país sepueden encontrar kits comerciales de ELISAIgM e IgG.

Tabla Nº 5Métodos Diagnósticos para Pertussis

TECNICA MUESTRA PROCEDIMIENTO REFERENCIA OBSERVACION

Cultivo

Hisopadonasofaringeoobtenido conhisopo dealginato de cal-cio o dacrón

Cultivar inmediatamente;de no poder hacerlo, pro-ceder:• Hasta 2 horas: solu-

ción ácido casamino• envío a laboratorio

referencial: usar mediode Jones y Kendrick oRegan y Lowe

Enviar al LaboratorioRegional de la Di-rección de Saludcorrespondiente oal Instituto Nacionalde Salud

Más útil en las 2 ó 3primeras semanasde enfermedad. Ob-tener previo al usode antibióticos

Inmunofluorescencia

Hisopadonasofaringeoobtenido con

hisopo dealginato de cal-

cio o dacrón

Colocar en una láminade vidrio, secar al aire yfijar al calor

Enviar al Laborato-rio Regional de laDirección de Saludcorrespondiente oal Instituto Nacionalde Salud

Más sensible en losestadios tardíos dela enfermedad

ELISA Suero Transportar a 4ºC —-Es necesario un suerode fase aguda y unsuero convaleciente

PCR

Hisopadonasofaringeoobtenido conhisopo dealginato de cal-cio o dacrón

Transportar en un tuboestéril

—-Si va a ser guarda-da la muestra, con-servar a 4ºC

Pertussis

23

Diagnóstico diferencialVII

aunque más leve, a la causada por la B. pertussis. Varios serotipos de adenovirus han sido aisla-

dos de pacientes con B. pertussis, por lo que es difícil definir el rol de estos virus en la enferme-

dad. Sucede lo mismo con el virus sincicial respiratorio. Infección por Chamydia trachomatis en

niños de 4 a 8 semanas de vida está asociada con una tos pertusoide, pero cada una seguida por

una inspiración. Estos niños usualmente tienen taquipnea de reposo e hipoxemia, con rales en la

auscultación, infiltrados en la radiografía de tórax y eosinofilia periférica. Consideraciones no

infecciosas incluye enfermedades asociadas con tos severa como fibrosis quistica, aspiración de

cuerpos extraños, fístula traqueoesofágica, reflujo gastroesofágico y lesiones de masa compri-

miendo la traquea1.

E l diagnóstico diferencial incluye otros agentes que pueden estar asociados al síndrome

pertussis. B. parapertussis y B. bronchiseptica causan enfermedad en forma muy similar,


24

Aspectos epidemiológicosVIII

y 70% son causadas por enfermedades infec-ciosas; 1.2 millones de muertes son causadaspor Sarampión, pertussis o tétano a pesar queexisten vacunas eficaces

21.

En el mundo, B. pertussis causa aproximada-mente 20-40 millones de casos de pertussis,90% de los cuales ocurre en países en desarro-llo, y un estimado de 200-300,000 muertes cadaaño. Aunque pertussis puede ocurrir a cualquieredad, la mayoría de los casos de enfermedadsevera, así como la mayoría de las muertes, sonobservadas en la infancia temprana

22.

TRANSMISIÓN

Pertussis se transmite a través de lasgotículas eliminadas durante la tos de una per-sona enferma. El periodo de contagiosidad em-pieza a partir del 7º día después de la exposi-ción al agente, hasta 3 semanas después delinicio de los paroxismos, con un máximo de

De las 10 millones de muertes cada añoen niños menores de 5 años, más del99% ocurren en países en desarrollo

Tabla Nº6Causas de muerte en niños menores

de 5 años en el mundo, 199521

Enfermedad Nº (millones)

Neumonía 2.1Diarrea 2.0Sarampión 1.1Prematuridad 1.0Asfixia al nacer 0.9Malaria 0.7SIDA 0.5Anormalidades congénitas 0.5Pertussis 0.4Tétanos neonatal 0.4Otros 1.3Total 10.4

contagiosidad durante el estadio catarral19

. Nose conoce otra forma de transmisión. Existenportadores asintomáticos de la Bordetella, perono en una proporción significativa y al no to-ser, no contribuyen con la transmisión del en-fermedad. De 90 a 100% de personas suscep-tibles en un domicilio, desarrollan pertussiscuando son expuestos a un miembro del do-micilio sintomático. Entre personasinmunizadas y naturalmente inmunes, hasta el50% desarrollan infección subclínica despuésde intensa exposición

23.

El único reservorio es el humano19

.

La transmisión de pertussis puede tener unavariación estacional, y aunque esto es variado,se conoce de un aumento en la frecuencia decasos en los meses de verano y primavera.

FACTORES DE RIESGOEdad: la distribución de la edad de las perso-nas susceptibles varía según el nivel de inmu-nización de la población. En la era prevacuna,en EEUU, la más alta proporción de casosocurría entre los niños de 1 a 5 años. En 1947se recomienda el uso de la vacuna y en 1982y 1983, el 53.1% de los casos ocurrían enmenores de 1 año. En Alemania e Italia dondela inmunización aun es limitada, las más altastasas ocurren entre los niños de 1 a 5 años,mientras que los menores de 1 año represen-tan menos del 15% del total de casos. La edaddel paciente también esta relacionada con laaparición de complicaciones y la letalidad. EnEEUU, el 70% de los niños menores de 6 me-ses que hicieron la enfermedad, se hospitali-zaron, así como el 45% de los niños de 6 a 11meses; mientras que menos del 10% de los ni-ños mayores de 5 años se hospitalizaron. El87% de las muertes relacionadas a pertussisocurre en los niños menores de 1 año

23.

Pertussis

25

Sexo: las niñas son aparentemente más sus-ceptibles de hacer la enfermedad e incluso tie-nen una tasa de mortalidad más alta que la delos hombres

3.

Vacunación: los menores de 6 meses que aunno han recibido completas las 3 dosis de lavacuna y niños en edad preescolar�subvacunados�, se encuentran en mayor ries-go de presentar complicaciones asociadas apertussis

22.

VIGILANCIA

La OMS24

recomienda realizar la vigilancia dela enfermedad, lo que permitirá monitorizar elimpacto de la vacunación en la incidencia dela enfermedad, identificar áreas de alto riesgoe identificar brotes. Para esto debe hacerse unreporte mensual de los casos sospechosos yconfirmados, siendo necesario también el re-porte negativo. Todos los brotes deben ser in-vestigados inmediatamente y confirmados porlaboratorio. En países con baja incidencia depertussis (donde la cobertura con la vacunaDTP es mayor del 80%) debe registrarse in-formación sobre el grupo de edad y el estadode inmunización. La vigilancia puede ser ba-sada en casos, activa, centinela y/o tamizajesocasionales y/o confirmación laboratorial delos casos sospechosos debe considerarse. La

información obtenida puede ser utilizada dela siguiente manera:

� la investigación de brotes ayudará a com-prender la epidemiología de pertussis en elpaís, porque ocurren los brotes (fallas en lainmunización, fallas en la vacuna, acumu-lación de susceptibles, disminución de lainmunidad) y para asegurar manejo apropia-do de los casos.

� monitorear la tasa caso - fatalidad; si es altadeterminar la causa (manejo pobre de loscasos, falta de antibióticos / cuidados deapoyo, pacientes no reciben el tratamiento atiempo).

� determinar la incidencia específica por edady la incidencia por área geográfica para co-nocer los grupos y áreas de riesgo.

� monitorear la incidencia para evaluar el im-pacto de los esfuerzos de control.

El CDC de Atlanta utiliza la siguiente defini-ción de pertussis para la vigilancia

25:

Definición de caso clínico: una enfermedadcon tos con una duración ≥ a 2 semanas conuno de los siguientes: paroxismo de tos,estridor inspiratorio o vómito post-tusivo, sinotra causa aparente.


26

Criterio de laboratorio para diagnóstico:� aislamiento de B. pertussis de un especímen

clínico o� reacción en cadena de la polimerasa para B.

pertussis.

Clasificación de caso:Probable: un caso que reúne la definición decaso clínico, no es confirmado por laboratorioy no está epidemiológicamente ligado a un casoconfirmado por laboratorio.Confirmado: un caso que es confirmado porlaboratorio o que reúne la definición de casoclínico y es confirmado por laboratorio oepidemiológicamente ligado a un caso confir-mado por laboratorio.

Estas definiciones son apropiadas para casosendémicos o esporádicos; en situación de bro-te se puede definir como un paciente que tieneuna tos de más de o igual a dos semanas deduración.

La Oficina General de Epidemiología tienedefiniciones operativas para pertussis o tosferina, validas para la vigilancia nacional a tra-vés de la Red Nacional de VigilanciaEpidemiológica

26:

� Caso probable⇒ En niños menores de 3 meses: cuadro clí-

nico inespecifico de infección de vías res-piratorias llegando hasta la cianosis yapnea desencadenados por estímulos (ali-mentación por ejemplo). Con anteceden-te de contacto con caso de tos ferina.

⇒ En mayores de 3 meses: tos por más de 2semanas con algunos de los siguientessíntomas y signos: paroxismos de tos,�estridor� inspiratorio, vómitos despuésde la tos y sin otra causa aparente queexplique esa enfermedad.

� Caso confirmado: caso probable confirma-do por laboratorio o relacionadoepidemiológicamente con un caso confirma-do por laboratorio.

La notificación es inmediata de todocaso probable o confirmado y debe ser inves-tigado dentro de las 72 horas de captado o no-tificado.

EFECTO DE LA VACUNACIÓN

El desarrollo de la vacuna para pertussisha traído consigo una considerable disminu-ción en la incidencia y letalidad de esta enfer-medad.

En EEUU, la tasa de incidencia más altade pertussis se dio entre 1932 a 1941, con 157casos por 100,000 hab.; el número más alto decasos fue en 1934 con 260,000. Posteriormen-te se inicia la vacunación en masa y en 1976alcanza la incidencia más baja de la enferme-dad, con 0.47 casos por 100,000 hab. lo quecorrespondía a 1,010 casos. La letalidad tam-bién ha disminuido en el tiempo; fue de 6 por100,000 hab. durante los �20, mientras que en1976 esta fue de 0.003 por 100,000 hab.

23

Pertussis

27

PERTUSSIS EN EL PERÚPertussis o tos ferina es una enfermedad de notificación obligatoria en el Perú. El Gráfico

Nº2 muestra el número de casos probables de Pertussis, observándose que en los años 1994 y1998 hay un significativo incremento de casos, manteniéndose elevado incluso hasta 1999.

El número de casos confirmados nos da una idea también de la tendencia en el número decasos (Gráfico Nº3). No es el número real de casos puesto que no todos los laboratorios regiona-les tienen la misma capacidad técnica de realizar pruebas como la Inmunofluorescencia. Además,como ya se mencionó, el cultivo tiene una mayor sensibilidad en la fase catarral, momento en elcual es difícil pensar en Pertussis y puede ser afectado por el uso previo de antibióticos antes de laconsulta médica, practica usual en nuestro medio.


28

Aparentemente no hay un comportamiento estacional de la enfermedad. El incrementode casos a inicios de 1999 es la continuación del incremento de casos observado en 1998.

En el Gráfico Nº4 vemos las tasas de incidencia de casos por grupos etareos. Lo másafectados son los menores de 1 año, seguido por los pre escolares. Sin embargo, los grupos demayor edad probablemente están siendo subnotificados, puesto que no es usual pensar en Pertussisen ellos durante la práctica clínica, pero la literatura menciona cuan frecuente es la enfermedad enadultos. Puede contribuir también que la enfermedad tiene una presentación subclínica o leve enestos grupos, pero se pueden constituir en importantes reservorios del agente en la comunidad.

Pertussis

29

que la de ampliar las tasas de cobertura de va-cunación en la niñez. La vacuna de células ín-tegras se utiliza ampliamente, en combinacióncon los toxoides de Difteria y Tétanos (DPT).Ser causa de efectos secundarios, como es lafiebre, y la sospecha que producía unaencefalopatia, ha motivado que se desarrollenvacunas acelulares con componentes de la bac-teria suficientemente inmunogénicos, y conmenos probabilidad de presentar efectos secun-darios. Sin embargo, su costo limita su uso,sobre todo en países en vías de desarrollo.

VACUNA DE CÉLULAS ÍNTEGRAS

Para la producción de esta vacuna, labacteria se inactiva con uno o varios métodos,usualmente formalina. La vacuna combinadaDPT es absorbida en una sal de aluminio locual resulta en una mayor inmunogenicidad ymenos reactividad.

Los lotes de vacuna reciben una evalua-ción de la potencia y de la toxicidad potencial.La potencia es evaluada con el test de proteccióndel ratón y el número de unidades de opacidad,para asegurar que la vacuna no contiene un nú-mero excesivo de bacterias. El test de proteccióndel ratón consiste en que un ratón vacunado, re-cibe una inoculación intracerebral de B. pertussisviva. El resultado se correlaciona bien con la efi-cacia protectora en humanos. La toxicidad seevalúa con el test de toxicidad del ratón. El ratónrecibe una gran dosis de vacunaintraperitonealmente; si interfiere con la ganan-cia de peso del ratón en los siguientes 7 días, esconsiderado evidencia de exceso de toxicidad.

El rango permisible para la dosisinmunizante primaria total de 1.5 ml es 8 a 36unidades, lo cual es medido por el test de pro-tección del ratón.

Existe una vacuna de Pertussismonovalente, la cual esta indicada para quie-nes recibieron sólo los toxoides Difteria y Té-tanos en el primer año de vida y para quienesla vacuna de Pertussis esta indicada.

Eficacia: varios estudios han demostrado quela vacuna protege contra la enfermedad y puedeaminorar la severidad en personas que hicieronla enfermedad. Una evidencia clara de la efica-cia de la vacuna la da la experiencia de dos paí-ses luego de disminuir sus coberturas de vacu-nación. Japón en 1975, debido a la muerte dedos niños, supuestamente atribuido a la vacu-na, suspendió la vacunación. En los últimos 4años anteriores, Japón solo había tenido 10muertes por la enfermedad y menos de 400 ca-sos anuales; en los siguientes 4 años tuvo 113muertes y el número de casos se elevo a 13,000en 1979. En Gales, debido a publicidad negati-va contra la vacuna, la aceptación de esta dis-minuyo considerablemente a mitad de los �70;entre 1977 y 1979, Gales presento una gran epi-demia de Pertussis con 40 muertes.

En Gales e Inglaterra observaron que laincidencia de la enfermedad varia inversamentecon la tasa de aceptación de la vacuna por lacomunidad. En comunidades con una acepta-ción de la vacuna de menos del 30%, la inci-dencia de Pertussis en niños fue 59% más altaque en áreas con más del 50% de aceptación.

Estudios que evalúan la eficacia de treso más dosis de la vacuna, han mostrado que

Prevención y controlIX

Pertussis es una enfermedadinmunoprevenible, no habiendo me-jor estrategia de prevención control


30

esta llega hasta un 80 a 90% durante un brote.Aquellos que recibieron un esquema incom-pleto mostraron un nivel intermedio de pro-tección. Quienes recibieron el esquema com-pleto e hicieron la enfermedad, esta fue másleve y exenta de complicaciones.

La inmunidad de la comunidad apoya-ría a explicar por que una vacuna que no tieneun 100% de eficacia ha logrado disminuir tantola incidencia de la enfermedad. Brotes dePertussis se producen cada 3 o 4 años, tiemponecesario para que se acumule un número su-ficiente de susceptibles y se produzca un bro-te. Una amplia inmunización mantiene la pro-porción de susceptibles lo suficientemente bajopara disminuir la transmisión.

VACUNA ACELULAR

La primera experiencia en el uso devacunas acelulares la tiene Japón desde 1981,la cual ha sido muy favorable. El mejor cono-cimiento de la estructura de la bacteria y el ais-lamiento de estos favorece el desarrollo de estetipo de vacuna. Un motivo para estimular lainvestigación en este sentido son los efectoscolaterales de la vacuna de células íntegras, delos cuales el más prominente es la fiebre. Estopuede hacer más difícil que los padres aceptenlas siguientes dosis y que adultos que necesi-ten recibir la vacuna, también la acepten. Se lehan atribuido también otros efectos colatera-les como alteraciones neurológicas, en los cua-les no se ha encontrado asociación con la va-cuna. La vacuna acelular es menos reactiva ypodría ser más fácilmente aceptada. Una posi-bilidad abierta es que podrían prepararse va-cunas con una potencia más alta y querequerieran menos dosis.

Se conocen varios de los componentesde la B. pertussis, sin embargo, aun no se tie-ne claro cual o cuales son los mejores antígenospara estimular el desarrollo de la inmunidad.

Esto se ve complicado por el hecho que noexiste un modelo animal que nos permita eva-luar la protección conferida por la vacuna. Eltest de protección del ratón aparentemente noes útil para evaluar las vacunas acelulares;otros modelos como en simios u otro modeloen ratones mediante inhalaciones no han sidototalmente concluyentes. Por esto solo quedalos ensayos de campo, los cuales se ven afec-tados por las variaciones clínicas de la enfer-medad y por la variable sensibilidad de losmétodos diagnósticos

2.

Eficacia: la primera experiencia sobre la efi-cacia de la vacuna fue en Japón. En 1975, de-bido a la preocupación sobre supuestos efec-tos adversos severos y a la muerte de dos ni-ños, aparentemente relacionadas con la vacu-na, Japón dispuso que la vacuna fuera recibidasolo después de los dos años de edad. Estomotivo que ocurriera una epidemia de pertussisen este país, empujando al desarrollo de lasvacunas acelulares. En 1981, seis diferentesvacunas de difteria-toxoide tetánico-pertussis,este ultimo siendo un componente acelular(DTaP), estuvieron disponibles y fueron intro-ducidas para la vacunación en masa, lograndoun control de la epidemia.

En otras partes del mundo se desarro-llaron estudios para evaluar la eficacia de es-tas vacunas, DTaP y aP (vacuna acelular depertussis). En 1991 se introdujeron dos vacu-nas en EEUU; la de Biken, compuesta por toxi-na pertussis y hemaglutinina filamentosa, conuna eficacia de 69%, y la de Takeda, compues-ta por toxina pertussis, hemaglutininafilamentosa, pertactina y fimbria 2, con unaeficacia de 81%. Posteriormente se han reali-zado evaluaciones de otras 7 vacunas acelularescon diferentes componentes antigénicos, va-riando de 1 a 4, pudiendo contener la toxinapertussis, hemaglutinina filamentosa,pertactina y/o fimbria. Todas estas vacunasmostraron ser inmunogénicas para sus respec-

Pertussis

31

tivos antígenos y estuvieron asociadas a reac-ciones adversas menos frecuentes y menos se-veras que la vacuna de células integras.

Ante la necesidad de más estudios paravaluar la eficacia de estas vacunas, la OMS es-tableció una definición de caso a ser usada enestos estudios: una enfermedad con tosparoxistica de ≥ 21 días y ya sea infección porB. pertussis confirmada por cultivo o eviden-cia serológica de infección por B. pertussis ocontacto domiciliario de un caso de Pertussisconfirmado por cultivo con inicio de tos den-tro de los 28 días antes o después del inicio dela tos en el niño estudiado. Evidenciaserológica de infección fue definida como unsignificativo incremento de IgA o IgG por unaprueba de ELISA contra toxina pertussis o

hemaglutinina filamentosa en sueros pareados.Los sesgos que pueden aparecer en estos estu-dios están dados por el hecho de la variabili-dad en la presentación clínica de Pertussis. Enpacientes vacunados, la enfermedad será levepudiendo escapar a la definición de caso, y al-gunas vacunas pueden ser eficaces en prevenirlos casos típicos mas no los leves. Idealmentelos ensayos deberían usar placebo, pero consi-deraciones éticas lo impiden. El uso de un gru-po que solo use la vacuna DT (difteria y téta-no), por propia elección, es permisible pero elestudio ya no seria ciego y este grupo podríatener características particulares. La Tabla Nº8 muestra resultados de ensayos de eficaciausando la definición de la OMS.

Tabla Nº7Resultados de siete estudios de eficacia

27

Lugar Vacuna Eficacia (%)

Pertussis típica Pertussis típica y leve

Suecia SKB-2 59 42CC-5 85 78DPT 48 41DT T.A.: 7.7%por año

Italia SKB-3 84 71CB-3 84 71DPT 36 23DT T.A.: 3.5 por año

Suecia AM-1 71 53DT T.A.: 10.3% por año

Alemania WL-4 82DPT 91DT T.A.: 2.9% por año

Senegal PM-2 86 58DPT 91

Alemania SKB-3 89DPT 97DT -

Alemania CU-2 96 82DPT 97 96DT -

T.A.: tasa de ataque


32

De estos estudios se desprende que lasvacunas conteniendo la toxina pertussis comoúnico componente son menos efectivas que lasvacunas conteniendo dos componentes (toxi-na pertussis y hemaglutinina filamentosa); ade-más, las vacunas de tres o cuatro componentesque contienen pertactina adicionalmente a losdos ya mencionados, son más efectivas

27.

EFECTOS SECUNDARIOS

Vacuna de células íntegras: Esta vacuna con-tiene antígenos y otras sustancias que no esti-mulan el desarrollo de la inmunidad, pero queson reactivas causando los efectos secundarios.

Los efectos secundarios más frecuen-tes son la fiebre, que no suele ser alta, y reac-ción local, como enrojecimiento en la zona deaplicación de la vacuna, edema y dolor. Estosse reportan en aproximadamente la mitad delos niños que reciben la vacuna. Suelen pre-sentarse dentro de las 12 a 24 horas posterio-res a la aplicación de la vacuna. Efectos pos-teriores a las 48 horas difícilmente pueden seratribuidos a la vacuna. Aquellos niños que pre-sentaron estas manifestaciones con la primeradosis, tienen una alta probabilidad de volver apresentarlas con las siguientes dosis.

En EEUU se desarrolló un gran estu-dio para conocer la incidencia de estas reac-ciones a la vacuna

2. Este estudio comparo las

reacciones entre aquellos niños que recibieronDPT y los que recibieron DT. Los resultadosse muestran en la Tabla Nº7.

En su mayoría las reacciones fueronmás frecuentes entre aquellos que recibieronDPT. Debido al número pequeño de niños querecibieron DT, es difícil saber si las convulsio-nes y el �estado semejante al shock� se hubie-ran presentado en ellos también, ya que tienenambos una incidencia bastante baja. Fueron 9los niños que presentaron convulsiones, usual-mente asociadas a fiebre. Luego de 7 años seobservó un coeficiente de inteligencia verbaldebajo de lo esperado en dos niños. El �estadosemejante al shock� es definido como un esta-do de hiporreactividad e hipotonia, que usual-mente se inicia dentro de las 12 horas después

Tabla Nº8Reacciones observadas después de

15,752 inoculaciones de DPT y784 de DT

2

Reacción DTP DT

% %

Local

enrojecimiento 37.4 7.6

edema 40.7 7.6

dolor 50.9 9.9

Sistémica

fiebre (³ 38ºC) 46.9 9.3

somnolencia 31.5 14.9

irritabilidad 53.4 22.6

anorexia 20.9 7.0

vómito 6.2 2.0

llanto excesivo 3.1 0.7

convulsiones 0.06 —

estado semejante al shock 0.06 —

DPT: difteria, pertussis y tétano.DT: difteria y tétano.

Pertussis

33

de recibir la vacuna y puede durar varias horas;el niño se recupera y no ha sido reportado muerteni ninguna secuela. En este estudio, 9 niños pre-sentaron este cuadro, de los cuales dos presen-taron un coeficiente de inteligencia verbal lige-ramente bajo, 7 años más tarde.

En los �70 se dio bastante publicidad aprobables efectos adversos severos de la va-cuna, especialmente al riesgo de desarrollar unaencefalopatía aguda con daño cerebral perma-nente. Otros efectos severos reportados inclu-yen espasmos infantiles, síndrome de muertesúbita infantil, desórdenes en el aprendizaje noespecíficos y otros. Estos se basaron en repor-tes anecdóticos que trajeron como consecuen-cia que muchos padres no aceptaran que sushijos recibieran la vacuna. Sin embargo, la in-cidencia de estos efectos es tan baja que es di-fícil atribuirlos a la vacuna. En Suecia se esti-mo que podía ocurrir un episodio deencefalopatía aguda por cada 516,000 dosis yel riesgo para niños que hubieran recibido lastres dosis era de uno por 170,000. Se puedeargumentar que este número de episodios pue-de corresponder a la frecuencia esperada paraesta edad de este daño, considerando la expre-sión de enfermedades congénitas o neonatales.En los �70, en Inglaterra, se realizó el �estudionacional de encefalopatía infantil�, ya que sehabía dado la coyuntura de muchos padres quepreferían aplicar la vacuna DT a sus hijos envez de la DPT. Se hizo un registro de todos loscuadros de encefalopatía infantil, tomándosedos controles para cada caso, para evaluar surelación con la vacuna. Habiendose registra-do 1,000 casos, se reportó un riesgo deencefalopatía aguda dentro de los 7 días dehaber recibido la DPT, de 2.4, estimándose que

ocurría una encefalopatía aguda con daño ce-rebral por cada 310,000 dosis. Los autores con-cluyeron que el estudio sugería pero no proba-ba una relación causal entre la vacuna parapertussis y daño cerebral permanente. Otrosestudios realizados han fallado en encontraruna asociación entre la encefalopatía y la va-cuna. Además de ello, esta encefalopatía re-portada no tiene un cuadro clínico caracterís-tico y no hay evidencia fisiopatológica para sudesarrollo.

Si hay evidencia que la vacuna parapertussis esta asociada a convulsiones febri-les, mas no así a convulsiones afebriles. Tam-poco se ha encontrado suficiente evidencia paradecir que estas convulsiones febriles vayan aevolucionar a epilepsia.

Vacuna acelular: reacciones locales ysistémicas son considerablemente menos fre-cuentes que con la vacuna de células íntegras.En relación a efectos severos, la observaciónmás completa se tiene en Japón. Después de1975 en que se reintrodujo la vacuna de célu-las íntegras se reportaron 8 eventos severos enlos siguientes 6 años, lo cual significó una tasade 0.4 por millón de dosis. Luego de la intro-ducción de la vacuna acelular en 1981, en lossiguientes 5 años se presentaron 5 eventos se-veros, correspondiendo a una tasa de 0.16 pormillón de dosis. Esta diferencia se debe a unaincidencia más alta de convulsiones febrilescon la vacuna de células íntegras.

En estudios de eficacia de vacunas seha evaluado también la frecuencia de apariciónde efectos adversos, observándose una diferen-cia significativa (Tabla Nº9).


34

COMBINACIÓN DE VACUNAS

El desarrollo de nuevas vacunas paradiferentes patógenos ha creado la necesidad deevaluar la eficacia de la combinación de va-rias vacunas. Esto reduciría el numero de apli-caciones y podría obtenerse mejores cobertu-ras. Al hacer estos estudios es necesario eva-luar si la inmunogenicidad de las vacunas nose altera y si no aumentan los efectos adver-sos. El diseño es necesariamente complejopuesto que se necesitan varios brazos del estu-dio que evalúen las diferentes combinaciones,lo cual a su vez requiere un número grande depacientes.

Al tener un esquema similar de vacu-nación, se ha combinado la vacuna para H.

influenzae y la DPT. Solo se ha observado unapequeña disminución o ninguna de los títulosde anticuerpos para H. influenzae.

Con la vacuna acelular hay otras expe-riencias. Se ha observado que la respuesta in-mune a combinación de vacunas incluyendoDTaP, hepatitis B y poliovirus inactivado escomparable con aquella vista cuando las va-cunas son administradas separadamente. Enestudios de combinación de vacunas que in-cluyen antígenos de H. influenzae, han mos-trado una respuesta inmune disminuida a H.influenzae. La interferencia entre la vacunaacelular y la vacuna para H. influenzae puededeberse a supresión epitópica e interferenciafisicoquímica. Sin embargo, cuando se aplicala dosis de refuerzo de la vacuna para este agen-

Tabla Nº9Tasa (eventos/10,000 dosis) de eventos adversos severos en

vacunados de 5 ensayos de eficacia de vacuna27

.

Lugar Vacuna Temperatura Llanto persistente Episodios de hipotonia - Convulsiones ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ 40ºC ≥≥≥≥≥3 h. hiporreactividad

Suecia SKB-2 5.1 2.6 0.0 2.6CC-5 2.6 5.2 1.3 0.0DPT 45.7 37.5 8.4 1.6DT 9.1 1.3 0.0 2.6

Italia SKB-3 3.6 4.4 0.0 0.7CB-3 2.9 6.6 0.7 0.0DPT 26.6 40.0 6.7 2.2DT 4.4 0.0 4.4 0.0

Suecia AM-1 25.4 9.8 0.0 3.9DT 19.5 9.8 0.0 0.0

Alemania WL-4 0.6 20.1 0.0 0.6DPT 1.9 88.5 0.0 2.5DT 2.1 27.9 0.0 0.0

Senegal PM-2 0.0 2.9 0.0 2.9DPT 0.0 14.7 0.0 2.9

Pertussis

35

te, hay una respuesta inmune vigorosa; ade-más, la respuesta inmune producida al aplicar-la en combinación, excede en varias veces losniveles de anticuerpos necesarios para asegu-rar la protección a H. influenzae

28. Se ha obser-

vado también, que hay una mejor respuesta in-mune cuando se aplica la vacuna en lugares dis-tintos, que cuando se combinan en una jeringay se aplican en un mismo sitio. En Alemania seutiliza la vacuna combinada DTaP-Hib desde1996 y se ha mostrado una declinación conti-nua en el número de casos reportados de enfer-medad por H. influenzae y la erradicación de laenfermedad invasiva en los niños que han com-pletado las tres dosis. Son necesarios más estu-dios para definir este punto

29.

Administración de la Vacuna

Esquema de vacunación en Perú: El Progra-ma Ampliado de Inmunizaciones ha dispuestola aplicación de tres dosis de la vacuna en me-nores de un año, según el siguiente esquema

30:

1ª dosis: 2º mes2ª dosis: 3º mes3ª dosis: 4º mesdosis de refuerzo al año de la 3ª dosis y antesde cumplir los 5 años de edad

Esquema de vacunación en EEUU: son 5dosis. Las tres primeras dosis se aplican du-rante el primer año de vida, usualmente a los2, 4 y 6 meses. La cuarta dosis (o primera do-sis de refuerzo) se aplica entre los 15 y 18meses de edad del niño. Esta dosis debe seradministrada al menos 6 meses después de latercera dosis, pudiendo ser administrada des-de los 12 meses de edad, si es que hay riesgode perder al niño. La quinta dosis (o segundo

refuerzo) es recomendado para niños entre los4 y 6 años de edad, para proteger al niño du-rante los primeros años en el colegio. Si la cuar-ta dosis la recibió después de los 4 años, ya noes necesario la quinta dosis.

Vacunas utilizadas: en el Perú se utiliza lavacuna de células íntegras. En EEUU, ademásde esta se encuentran licenciadas tres vacunasacelulares con diferentes componentesantigénicos, además de los toxoides de difte-ria y tétanos: Tripedia (toxina pertussis yhemaglutinina filamentosa), su varianteTriHIBit TM (además del contenido deTripedia, conjugado polisacarido capsular deH. influenzae), ACEL-INMUNE (toxinapertussis, hemaglutinina filamentosa,pertactina y fimbria tipo 2) e Infanrix TM(toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa ypertactina). De ser necesario, los esquemas devacunación pueden ser continuados con cual-quiera de estas vacunas, así como un esquemainiciado con la vacuna de células íntegras tam-bién puede ser continuado con estas vacunas.

Dosis y administración: la dosis de las vacu-nas celulares y acelulares es de 0.5 mL, admi-nistrado intramuscularmente. Dosis menoresde 0.5 mL no deben ser administrados. El lu-gar de inyección preferido es la zonaanterolateral del muslo o el musculo deltoidesdel miembro superior.

La vacuna puede ser administrada si-multáneamente con la vacuna de la HepatitisB, la vacuna oral o parenteral de polio, la va-cuna de H. influenzae, la vacuna de saram-pión, rubéola y parotiditis y la vacuna paravaricela.


36

Vacunación en niños con infección por VIH:sustancial incremento en los títulos de VIH-1,de viremia en plasma, RNA viral en célulasmononucleares de sangre periférica y otrosindicadores de replicación viral han sido de-tectados en asociación temporal con la admi-nistración de vacunas, aunque los resultadosson controversiales. La respuesta a las vacu-nas de la infancia parece estar en relación aldéficit inmunológico, sin embargo estas va-cunas son aplicadas a edad temprana cuandola respuesta inmune es adecuada. Los efectoscolaterales no son más frecuentes que en otrosniños

31. El esquema de vacunación que se uti-

liza es el mismo que para los niños no infecta-dos por VIH

32.

Para conocer mejor cual es el efectode la inmunización en la progresión de la en-fermedad en los niños infectados por VIH, serealizó un estudio en Italia

33. Se llevo a cabo

un seguimiento de 88 niños seropositivos va-cunados con DPT y 244 vacunados con DT,durante 77 y 56 meses en promedio, respecti-vamente. Durante este periodo no se observódiferencias entre ambos grupos en la evoluciónclínica y disminución de los niveles deLinfocitos CD4. Si bien la estimulaciónantigénica repetida favorece la replicación delVIH, no parece que la vacuna de pertussis pro-duzca un deterioro adicional en la evoluciónde la enfermedad, además que los niños estánconstantemente expuestos a varios antígenos,producto de los esquemas de vacunación y losadquiridos por el contacto con el ambiente. Laprevención de la morbimortalidad por enfer-medades inmunoprevenibles, en todo caso hacecontrapeso a este riesgo.

Consideraciones especiales:� Aquellos niños con antecedente de convul-

siones (febriles o no febriles) tienen un ma-yor riesgo de presentar convulsiones despuésde la vacunación con células íntegras, porlo que esta recomendado en ellos la vacunaacelular.

� Aquellos niños que han presentado pertussisconfirmado por laboratorio, tiene indicadorecibir la vacuna DT (difteria y tétano), aun-que algunos expertos recomiendan que tam-bién reciba la vacuna para pertussis debidoa que no se conoce la duración de la inmu-nidad que sigue a la infección.

� Vacunación después de los 7 años: en lamedida que adolescentes y adultos tengandisminuida su inmunidad para pertussis y seconvierten en reservorios importantes de laenfermedad, podría considerarse la vacuna-ción de este grupo. Sin embargo, son nece-sarios más estudios de incidencia de la en-fermedad y de costo efectividad.

Contraindicaciones: si se presenta cualquie-ra de los siguientes eventos, la posterior vacu-nación con la vacuna de células íntegras o laacelular esta contraindicada.� Reacción anafiláctica inmediata: vacunación

con cualquiera de los componentes de lavacuna debe ser diferido y un alergista deberealizar una evaluación y desensibilizaciónpara el toxoide tetánico.

� Encefalopatía no atribuible a ninguna cau-sa: desorden del sistema nervioso central,agudo y severo, que ocurre dentro de los 7días de la vacunación y generalmente con-siste de alteraciones mayores en la concien-cia, no respuesta o convulsiones generaliza-das o focalizadas que persisten mas de unaspocas horas, sin recuperación dentro de las24 horas. El esquema de vacunación debeser completado con DT

34.

Pertussis

37

Departamento %

Amazonas 88.6Ancash 97.0Apurimac 96.4Arequipa 104.5Ayacucho 100.6Cajamarca 94.4Callao 117.5Cusco 95.3Huancavelica 95.2Huánuco 84.9Ica 99.7Junín 100.4La Libertad 97.9Lambayeque 99.9Lima 108Loreto 91.4Madre de Dios 100.4Moquegua 101.2Pasco 100.6Piura 104.3Puno 91.9San Martín 104.7Tacna 93.7Tumbes 80.8Ucayali 87.2

*Fuente: Página Web de OPS-Perú

Tabla No 10

Cobertura de Vacunacion por DPT según Departamentos.Perú 1998

Cobertura de Vacunación

La cobertura de vacunación con DPT(3 dosis), en los últimos 20 años se haincrementado significativamente según la in-formación de la OMS. Esto a su vez ha traídocomo consecuencia una marcada disminuciónde la incidencia de Pertussis. En las Américasestamos en una cobertura por encima del 80%.Algunos brotes que se han producido han teni-

do como población especialmente susceptiblea los adolescentes y adultos, como ocurrió enEcuador. Este país tuvo un brote que empezóen 1993 y duro hasta 1995, con aproximada-mente 600 casos

35.

La cobertura de vacunación en el Perú,por la información disponible, es buena. En1998 la cobertura a nivel nacional fue de99.7%. En la tabla se puede observar las co-berturas por departamentos.


38

VACUNA DPT

Composición: cada 0.5 ml. contiene:

Toxoide diftérico ≤ 25 Lf (≥ 30 IU)

Toxoide tetánico ≥ 5 Lf (≥ 40 IU)

B. pertussis ≤ 16 OU (≥ 4 PU)

Absorbidos en fosfato de aluminio (AlPO4) ≥ 1.5 mg.

Presentación: Ampolla de 1 dosis de 0.5 ml.

Frasco de 10 dosis de 5 ml.

Frasco de 20 dosis de 10 ml.

Conservación: en un lugar seco y oscuro a una temperatura de 2 - 8ºC. No se debe

congelar.

Transporte: a una temperatura de 2 – 8ºC

Preparación: agitar el frasco antes de usar; con una jeringa retirar 0.5 ml. para aplicar.

Dosis: 0.5 ml. por aplicación

Vía de administración: intramuscular; el área preferida es la cara anterolateral del muslo

superior.

Esquema de vacunación: 1ª dosis: a los dos meses de edad

2ª dosis: a los tres meses de edad

3ª dosis: a los cuatro meses de edad

dosis de refuerzo al año de la 3ª dosis y antes de cumplir

los 5 años de edad (MINSA)

Efectos adversos: fiebre, dolor y signos inflamatorios en el lugar de aplicación, llanto

persistente, convulsiones febriles (raro)

Contraindicaciones: niños con enfermedad aguda, niños con antecedente de enferme-

dad neurológica. Puede ser usada en niños con infección por VIH.

Uso con otras vacunas: no existen interacciones

Pertussis

39

AnexosANEXO 1


40

Pertussis

41

ANEXO 2


42

1 Gorbach S. Infectious Diseases. Philadelphia. Editorial W. B. Saunders. 1992.

2 Plotkin, A.; Mortimer, E. Vaccines. 2a edición USA. Editorial W. B. Saunders Company. 1994.

3 Evans. Bacterial Infections of Humans. 2a edición. USA. 1991.

4 Mandell, G.; Bennet, J.; Dolin, R. Principles and practice of infectious diseases. 5a edición.USA. Editorial Churchill Livingstone. 1995.

5 Centers for Diseases Control and Prevention. Manual for the Surveillance of Vaccine -Preventable Diseases. Atlanta; 1999.

6 Baron E., Finegold S. Bailey and Scott�s diagnostic microbiology. 8a. ed. USA. EditorialMosby; 1990.

7 Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, �Dr. Manuel MartinezBaez�. Bordetella pertussis: microbiología y diagnóstico. México. Publicación Técnica delINDRE Nº5; 1991.

8 Koneman E.; Allen S.; Dowell J.; Janda W.; Sommers H., Win W. Diagnóstico Microbioló-gico. 3a edición. Buenos Aires. Editorial Medina Panamericana; 1992

9 Hart, C.; Broadhead, R. Atlas en color de las enfermedades infecciosas pediatricas. 1ra.edición. España. Editorial Mosby/Doyma Libros; 1994.

10 Hewlett, E. Pertussis: current concepts of pathogenesis and prevention. The Journal Pediatricof Infectious, Diseases 1997; 16: pp.S78-84.

11 Noriega Nalvarte, Yrka. Causas de muerte en tos convulsiva, revisión clínico patológica.Universidad Peruana Cayetano Heredia; 1991.

12 Pittman, M. The concept of pertussis as a toxin-mediated disease. Pediatric Infectious DiseaseJournal. 1984; 3:467.

13 Pou Diaz J. Tos ferina en : Sala Ginabreda JM. Tratado de las Enfermedades Infecciosas enla Infancia. 2a edición. Editorial Científico-Médica Barcelona, 1962: 659.

14 Feigin R.; Cherry R. : Pertussis, in Feigin R., Cherry R. Texbook of Pediatric InfectiousDiseases 2a edición. W. S. Saunders Company. Phyladelphia. 1987:1227

15 Krugman S.; Ward R.; Katz D. Enfermedades Infecciosas. 6a. Ed. Interamericana. México:1979, 189.

16 Hoppe, J. Neonatal pertussis. Pediatric Infectious Disease Journal, 2000; 19: 244-7.

17 Wharton M.; Roush S. Manual For The Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases, 2daedición. USA. Centers for Diseases Control and Prevention; 1999.

18 Balows, A.; Hausler, W.; Lennette, E. Laboratory diagnosis of infectious diseases: principlesand practices. 1ra edición. USA. Editorial Arcata graphics; 1988.

Referencias bibliográficas

Pertussis

43

19 Center for Diseases Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases course Textbook. 6a edición. USA. Centers for Diseases Control andPrevention; 2000.

20 Loeffelholz y col. Comparison of PCR, culture and direct fluorescent-antibody testing fordetection of Bordetella pertussis. Journal of Clinical Microbiology. 1999, p. 2872-2876.

21 Shann, F.; Steinhoff, M. Vaccines for children in rich and poor countries. Lancet 1999; 354,(suplII): 7-11.

22 Organización Mundial de la Salud. Pertussis. Documento publicado en Internet.

23 Black, S. Epidemiology of pertussis. The Journal Pediatric of Infectious Diseases 1997; 16:S85-89.

24 Organización Mundial de la Salud. Vigilancia de Pertussis. Documento publicado en Internet.

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Este libro se terminó de imprimir en los talleres gráficos de NRC Corporación Gráfica S.A.C. Lima - Perú 2000Tiraje: 3,000 ejemplares.

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