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Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y maximizar la eficacia: toxicidades neurológicas

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Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y maximizar la eficacia: toxicidades neurológicas Esta actividad educativa cuenta con la financiación de una beca educativa independiente de AstraZeneca Pharmaceuticals LP.



Público al que va dirigidoEsta actividad va dirigida a neurólogos, hematólogos, oncólogos, especialistas en medicina de urgencias y personal de enfermería.

Objetivo El objetivo de esta actividad es profundizar en los conocimientos y las competencias relacionados con el abordaje de los eventos adversos inmunomediados (EAim) neurológicos.

Objetivos de aprendizajeTras completar esta actividad, los participantes:Conocerán mejor:

• Los resultados de los ensayos clínicos sobre los EAim del sistema nervioso. • Los datos del mundo real sobre el impacto de los antibióticos y los esteroides en la eficacia de los IPCI para los

pacientes oncológicos.Sabrán más sobre:

• La identificación de las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan IPCI.

• El abordaje de pacientes con distintos grados de gravedad de EAim del sistema nervioso relacionados con el uso de IPCI.

• La orientación de los pacientes por lo que respecta a la comunicación con los médicos si presentan síntomas indicativos de EAim del sistema nervioso.

Información sobre la acreditaciónPara médicos

Medscape, LLC está acreditada por el Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME) para ofrecer formación médica continuada para profesionales de la medicina.

Medscape, LLC asigna a este material educativo duradero un máximo de 1,00 créditos AMA PRA Categoría 1™. Los médicos deben solicitar exclusivamente los créditos que correspondan a su participación efectiva en la actividad.

Al completar satisfactoriamente esta actividad de CME, que incluye la cumplimentación de la evaluación, el participante obtendrá hasta 1,0 puntos MOC del programa de mantenimiento de la certificación (MOC) del Comité Estadounidense de Medicina Interna (ABIM). Los participantes obtendrán los puntos MOC equivalentes a la cantidad de créditos de CME solicitados por esta actividad. Es responsabilidad del proveedor de la actividad de CME enviar los datos de los participantes que hayan completado el curso a ACCME para que se puedan otorgar los créditos MOC del ABIM. Los datos agregados de los participantes se compartirán con los patrocinadores comerciales de la actividad.

Para obtener los créditos correspondientes a la actividad, acceda a:www.medscape.org/case/optimizing-outcomes



Instructores y declaraciones de conflicto de interesesComo organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como “relaciones económicas relevantes” aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Declaración de conflicto de intereses: La Dra. Bianca D. Santomasso, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesora o consultora para: Gilead Sciences, Inc.; Kite Elaine Hamarstrom, PhDDirectora de formación médica, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Elaine Hamarstrom, PhD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante. Christina Loguidice Redactora médica, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Christina Loguidice ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/Gestora del personal de enfermeríaHazel Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNEDirectora adjunta de Acreditación y Cumplimiento, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Hazel Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNE, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CMEEsther Nyarko, PharmD Directora adjunta de Acreditación y Cumplimiento, Medscape, LLC Declaración de conflicto de intereses: Esther Nyarko, PharmD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor homólogoEsta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.



Los inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI) dirigidos al receptor de la apoptosis 1 (PD-1), al ligando de la apoptosis 1 (PD-L1) o al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) han revolucionado el tratamiento de un creciente número de neoplasias malignas, como el melanoma, el carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM), el cáncer de mama y el carcinoma de células renales (CCR). Se calcula que, en la actualidad, unos 600 000 pacientes de los Estados Unidos son candidatos a usar los IPCI; se espera que el uso de estos fármacos aumente a medida que se autoricen nuevas indicaciones y puedan ajustarse a pacientes con enfermedades concomitantes más graves[1]. De este modo, un mayor número de pacientes podría acudir a nuestros consultorios y hospitales con eventos adversos inmunomediados (EAim), como las toxicidades del sistema nervioso periférico (SNP) y del sistema nervioso central (SNC), que son poco frecuentes. Dado que las toxicidades neurológicas se han relacionado con una elevada morbilidad y pueden ser mortales, tanto los pacientes como los profesionales sanitarios deben estar alerta para detectar posibles EAim del sistema nervioso tras el inicio del tratamiento con IPCI.

Caso 1

Rachel es una mujer de 48 años que acude a su dermatólogo porque el médico de cabecera observa una lesión cutánea inusual en el pecho cuando la examina por tos persistente y disnea de reciente aparición. De sus antecedentes médicos, cabe destacar la ansiedad y el síndrome de colon irritable, que se manifiesta principalmente mediante estreñimiento. La paciente no presenta deterioro neurológico y no suele tener cefaleas; cuando las tiene, el dolor no dura mucho y suele aliviarse con ibuprofeno. No tiene antecedentes de tabaquismo y casi nunca consume bebidas alcohólicas. De sus antecedentes familiares, cabe destacar el cáncer de próstata del padre y el cáncer de mama de una tía por parte de madre. Se le realiza una biopsia por escisión con confirmación histopatológica de melanoma. También se le realiza una biopsia de ganglios centinela que indica la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios por la imagen revelan varias metástasis pulmonares y hepáticas. Las pruebas genéticas revelan una mutación V600K del gen BRAF. Se decide administrar una politerapia con IPCI compuesta por ipilimumab y nivolumab.

Descripción general de las toxicidades neurológicas y orientación de la paciente Se han notificado numerosas toxicidades del sistema nervioso tras el inicio de la administración del tratamiento con IPCI, entre las que se incluyen toxicidades que afectan el SNP, como las polineuropatías sensitivas puras y sensitivomotoras mixtas, la neuropatía autonómica, el síndrome de Guillain-Barré atípico, la miastenia grave (MG) y la miositis, y al SNC, como la meningitis aséptica y la encefalopatía o encefalitis. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los EAim neurológicos es de ocho semanas (intervalo: de 5 días a 19 semanas) tras el inicio del tratamiento, de acuerdo con una revisión retrospectiva[2]. El riesgo de desarrollo de EAim neurológicos es mayor con el uso de las politerapias compuestas por anti-CTLA-4 y anti-PD-1 (incidencia general del 12 %), seguidas por la monoterapia con anticuerpos anti-PD-1 (6 %) y anticuerpos anti-CTLA-4 (< 4 %)[3]. La mayor parte de los pacientes presenta eventos de grado 1 o 2; se observan eventos de grado 3 o más en < 1 % de los pacientes que usan IPCI[3]. Aunque los EAim neurológicos graves, como la encefalitis inmunomediada, la MG y el síndrome de Guillain-Barré (o polineuropatía desmielinizante inmunomediada aguda) son poco frecuentes, ha habido casos mortales[4]. Incluso los episodios neurológicos de leves a moderados pueden producir una morbilidad grave a largo plazo. Por lo tanto, se debe animar a los pacientes a notificar cualquier signo o síntoma neurológico al oncólogo lo antes posible.



Los profesionales sanitarios pueden tomar ciertas medidas importantes antes de que el paciente comience con la inmunoterapia para reducir el riesgo de desarrollo de EAim y garantizar que, si se desarrollan, se detecten con rapidez. Estas consisten en tener la historia clínica actualizada y completa, registrar los antecedentes del paciente y realizar una exploración física integral antes de comenzar el tratamiento con IPCI, y formar a los pacientes y a sus familias sobre los EAim (tabla 1)[4,5]. Haga entender tanto a los pacientes como a sus familiares que su participación en el tratamiento es clave —incluido el diagnóstico de los EAim— y que nunca deben dudar en comunicarse con el Servicio de Oncología si tienen alguna pregunta o creen que podrían haber desarrollado un EAim. Algunos pacientes pueden dudar sobre si notificar los EAim por temor a tener que suspender el tratamiento; esto puede ser particularmente importante en las líneas de tratamiento posteriores, cuando se han agotado todos los recursos terapéuticos o quedan pocos. Explicarles que, en muchos casos, pueden dejar el tratamiento sin poner en riesgo los resultados puede tranquilizarlos.

Tabla 1. Medidas que se pueden tomar antes de iniciar el tratamiento con IPCI para reducir el riesgo de desarrollo de EAim neurológicos

Historia clínica• Llevar a cabo una revisión completa de los antecedentes médicos, sociales y familiares del paciente y registrar los

resultados de la revisión en la historia clínica del paciente. o Prestar especial atención a lo siguiente:

� Enfermedades o síntomas: enfermedades autoinmunitarias, enfermedades concomitantes, antecedentes de enfermedades infecciosas, trastornos del sueño y signos o síntomas neurológicos preexistentes (p. ej., cefaleas, signos de neuropatía motora o sensorial).

� Uso de medicamentos o suplementos: medicamentos de venta con receta, medicamentos de venta libre, vitaminas, minerales y productos de fitoterapia.

� Hábitos: antecedentes de tabaquismo, consumo de alcohol y uso de drogas ilegales.Pruebas para el paciente

• Realizar una batería completa de pruebas de acuerdo con las guías oncológicas (p. ej., NCCN, ASCO®, SITC y ESMO).

Formación del paciente• Entregar a los pacientes una tarjeta en la que se indique el IPCI que estén usando, los posibles EAim y los

números de contacto del equipo oncológico. o Se les puede sugerir que tengan una fotografía de la tarjeta en su teléfono. • Informar a los pacientes sobre los EAim y asegurarse de que comprendan lo siguiente: o Los EAim pueden afectar a cualquier órgano o tejido, incluido el sistema nervioso. o Los EAim pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento y hasta ≥ 1 año después de este,

por lo que se les debe controlar incluso después de haber terminado el tratamiento. o Los EAim pueden ser desde asintomáticos hasta potencialmente mortales e incluso los signos o síntomas

que puedan parecer leves (p. ej., cefaleas o mialgias) pueden ser importantes y no deben pasarse por alto. o Deben notificar inmediatamente lo siguiente:

� Cefaleas, alteraciones visuales, dolor ocular, astenia intensa, alteraciones del estado de ánimo u otros síntomas oculares o neurológicos.

� Disnea, tos, dolor torácico, palpitaciones u otros síntomas respiratorios o cardiovasculares. � Paresia o mialgia, artralgia u otros síntomas neuromusculares. � Distensión abdominal, alteración de los movimientos intestinales, adelgazamiento u otros síntomas GI. � Exantema u otros cambios en la piel.

o Si el paciente tiene antecedentes de enfermedades autoinmunitarias y enfermedades concomitantes, se debe prestar especial atención a los EAim.



o Se deben notificar al Servicio de Oncología lo antes posible todas las hospitalizaciones, los tratamientos indicados por otros médicos y los cambios de medicamentos o suplementos.

o El Servicio de Oncología debe dar el visto bueno antes de que el paciente se vacune.

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Clínica; GI: gastrointestinal;

NCCN: Red Oncológica Nacional Integral de los EE. UU.; SITC: Sociedad de Inmunoterapia frente al Cáncer.

Caso 1 (cont.) Rachel comienza a usar 3 mg/kg de nivolumab seguidos de 1 mg/kg de ipilimumab al día cada tres semanas hasta completar la administración de cuatro dosis. A continuación, pasa a usar 240 mg de nivolumab cada dos semanas. Al principio, Rachel tolera bien la dosis. No obstante, dos días después de la segunda dosis, llama para comunicar que tiene diarrea. Un estudio revela diarrea de grado 2, por lo que se indica la administración de 1 mg/kg al día de metilprednisolona por vía oral, lo que resuelve rápidamente los síntomas. Se disminuye progresivamente la dosis del corticoesteroide y se administra a Rachel la tercera dosis del IPCI, mientras sigue usando ≤ 10 mg al día de un equivalente de la prednisona. Cinco días después, llama al Servicio de Oncología para notificar una cefalea de moderada a intensa que comenzó la tarde anterior y que persiste a pesar de haber tomado ibuprofeno. También refiere que se despertó con cierta fotofobia y rigidez cervical. No tiene antecedentes médicos de cefaleas y no tiene fiebre, náuseas, vómitos ni otros síntomas. Ese mismo día, acude al Servicio de Oncología para que la examinen. De acuerdo con la exploración clínica, las constantes vitales de Rachel son estables. Además, no presenta deterioro del estado mental, pero parece estar incómoda.

Estudios diagnósticos para pacientes con sospecha de EAim neurológicos Los EAim neurológicos pueden ser difíciles de diagnosticar, pues los síntomas son inespecíficos, el cuadro clínico inicial puede ser atípico, los resultados de las pruebas de rutina pueden ser normales y puede haber superposición con otros EAim. Además, el diagnóstico diferencial abarca numerosas afecciones, incluidas las autoinmunitarias o inflamatorias, las infecciones, las neoplasias malignas y las exposiciones ambientales y yatrógenas[4,6]. Por lo tanto, una evaluación diagnóstica integral debe incluir una revisión completa de los antecedentes médicos, sociales y familiares del paciente, una exploración física y un examen neurológico completo, además de una interconsulta con Neurología, idealmente lo antes posible para determinar qué pruebas deben realizarse[7]. Aunque los estudios de diagnóstico deben adaptarse al cuadro clínico de los pacientes, los estudios por la imagen del cerebro o de la columna vertebral y la punción lumbar pueden ser pruebas iniciales clave para diagnosticar la mayor parte de los EAim neurológicos, que son diagnósticos por exclusión (tabla 2)[8]. Es imprescindible descartar una nueva metástasis en el SNC. Otros estudios de diagnóstico que pueden resultar útiles en función del EAim neurológico del que se sospeche son las pruebas electrofisiológicas, las pruebas de anticuerpos autoinmunitarios y los perfiles paraneoplásicos. Las recomendaciones de la NCCN y la ASCO® para el diagnóstico se resumen en la tabla 2[4,5].

Tabla 2. Cuadros clínicos iniciales frecuentes y pruebas recomendadas por la NCCN/ASCO® para la detección de EAim neurológicos[4,5]

Posible cuadro clínico inicial Pruebas recomendadasSistema nervioso central

Meningitis aséptica

• Cefaleas • Estado mental normal • Fotofobia • Rigidez cervical • Posibles náuseas

o vómitos

• RM de cerebro con y sin contraste + protocolo de evaluación radiológica de la hipófisis

• Punción lumbar para estudiar la citología del LCR, número celular, proteínas, glucosa, tinción de Gram, cultivo bacteriano y RCP para detectar el VHC y otros virus



• Por lo general, los pacientes no tienen fiebre, pero pueden tenerla

• Análisis clínicos: cortisol por la mañana

Encefalopatía o encefalitis

• Trastornos conductuales, cambios de personalidad

• Desorientación• Disminución del nivel de conciencia• Cefaleas• Debilidad localizada• Convulsiones• Amnesia anterógrada• Trastornos del habla

• RM de cerebro con y sin contraste• Punción lumbar para estudiar la citología

del LCR, número celular, proteínas, glucosa, tinción de Gram, cultivo bacteriano y RCP para detectar el VHC y otros virus

• EEG• Análisis clínicos: perfil metabólico, HgC,

cortisol, ACTH, VSG, PCR, ANCA (si se sospecha de vasculitis), perfil tiroideo con TPO y tiroglobulina

• Encefalopatía autoinmunitaria y perfil para-neoplásico (LCR y suero)

Sistema nervioso periférico

Neuropatía autonómica

El cuadro clínico inicial varía en función del grado y tipo de daño al sistema nervioso autónomo, pero incluye lo siguiente:• Trastornos GI y de la diuresis• Hipertensión ortostática• Problemas sexuales • Reflejo pupilar tardío• Trastornos de la sudoración

• Constantes vitales ortostáticas• Estudios de electrodiagnóstico• Perfil de anticuerpos para disautonomía

autoinmunitaria paraneoplásica • Evaluaciones de otras causas de disfunción

autonómica (p. ej., insuficiencia suprarrenal)

Síndrome de Guillain-Barré atípico

• Paresia progresiva (a menudo, simétrica) con ausencia o reducción de reflejos osteotendinosos

o Puede afectar a las extremidades y los nervios faciales, respiratorios, bulbares y oculomotores

• Posible regulación errónea del sistema nervioso autónomo

• Posible lumbalgia y cruralgia

• RM de columna vertebral con y sin con-traste

• Punción lumbar• Perfil de anticuerpos antigangliósidos en

suero para la detección del SGB y sus subtipos (GQ1b para la variante de Miller Fisher asociada con ataxia y oftalmoplejia)

• Estudios de electrodiagnóstico: EMG y ECN• Pruebas funcionales respiratorias: FIN y CV

Miastenia grave • Paresia intermitente o fatigable (generalmente, más proximal que distal)

• Afectación ocular o bulbar frecuente (visión doble, dificultad para tragar) o ambas

• Posible paresia cervical o respiratoria o ambas

• Puede cursar con miositis, miocarditis y neumonitis

• RM de cerebro o de columna cervical (según los síntomas)

• AChR y anticuerpos anti-músculo estriado en sangre

o Si los resultados son negativos: cinasa específica muscular y anticuerpos anti-receptores de las lipoproteínas de baja densidad (4 subtipos)

• Pruebas funcionales respiratorias: FIN y CV• Análisis clínicos: CPK, aldolasa, VSG y PCR



• Si hay insuficiencia respiratoria o CPK elevada: pruebas funcionales cardíacas, que incluyen ECG, ETT y troponina

• Estudios de electrodiagnóstico: pruebas de la placa motora con estimulación repetitiva o estudios de inestabilidad, VCN, EMG con aguja

Neuropatía periférica

• Deficiencia sensorial, motora o sensi-tivomotora asimétrica o simétrica

• Entumecimiento y parestesia (con o sin dolor)

• Posible hiporreflexia, arreflexia o ataxia sensorial

• Posibles mononeuropatías focales, incluidas las neuropatías craneales (p. ej., parálisis de Bell)

• RM de columna vertebral con y sin contraste

• Evaluar otras causas de neuropatía (p. ej., diabetes, medicamentos o suplementos) [p. ej., B12, folato], TSH, vasculitis y trastornos autoinmunitarios, exposiciones ambientales)

• RM de cerebro (si existe afectación del nervio craneal)

• EMG o ECN

Mielitis transversa

• Paresia aguda o subaguda o cambios sensoriales bilaterales, a menudo con reflejos osteotendinosos aumentados

• RM de cerebro y de columna vertebral • Punción lumbar• Análisis clínicos: B12, VIH, prueba de la

RPR, AAN, anticuerpos anti-Ro/La, TSH, IgG anti-acuaporina 4, perfil paraneoplásico para la detección de anticuerpos anti-Hu y anti-CRMP5/CV2

• Evaluación de retención urinaria y estreñimiento

AChR: receptor de la acetilcolina; ACTH: corticotropina; AAN: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo anticitoplasmáticos de

neutrófilos; HgC: hemograma completo; CPK: creatina-cinasa; PCR: proteína C-reactiva; LCR: líquido cefalorraquídeo; ECG:

electrocardiograma; EEG: electroencefalograma; SGB: síndrome de Guillain-Barré; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus

del herpes común; IgG: inmunoglobulina G; VCN: velocidad de conducción nerviosa; FIN: fuerza inspiratoria negativa; RCP: reacción en

cadena de la polimerasa; RPR: reagina plasmática rápida; TPO: peroxidasa tiroidea; TSH: tirotropina; ETT: ecocardiograma transtorácico;

CV: capacidad vital.

Caso 1 (cont.)Se realiza una RM del cerebro, que no indica nada especial. La punción lumbar revela una presión de apertura normal, una cifra de leucocitos de 98/µl (valor normal: ≤ 5/µl) con predominio linfocítico, proteínas levemente elevadas (52 mg/dl) y concentración de glucosa normal. Quedan pendientes los resultados de la tinción de Gram, el cultivo del LCR, las pruebas de infectología y la citología. Rachel informa de que no ha viajado ni ha estado en contacto con enfermos recientemente. Tras la revisión de sus antecedentes, síntomas, RM de cerebro y datos del LCR, se elabora un diagnóstico preliminar de meningitis aséptica de grado 2. Cuando Rachel escucha la palabra “meningitis”, se preocupa mucho y pregunta si comenzará a tomar antibióticos.



Meningitis aséptica, antibióticos y respuesta a los IPCI La meningitis aséptica se caracteriza por la inflamación meníngea, que suele cursar con pleocitosis mononuclear y cultivos bacterianos negativos[9]. La RM puede revelar cierto realce meníngeo. La meningitis aséptica idiopática suele ser de origen vírico, pero también puede ser el resultado de la acción de otros organismos patógenos (p. ej., micobacterias, hongos o espiroquetas), medicamentos (p. ej., antinflamatorios no esteroides o trimetoprima con sulfametoxazol), enfermedades o afecciones (p. ej., lupus eritematoso sistémico) y neoplasias malignas (p. ej., carcinomatosis meníngea)[10]. La tabla 3 recoge los criterios de clasificación de la meningitis aséptica y la encefalitis entre los pacientes tratados con la inmunoterapia. De acuerdo con los síntomas y los resultados de las pruebas, se considera que la meningitis de esta paciente es de grado 2.

Tabla 3. Criterios de clasificación de la meningitis aséptica y la encefalitis[5]

Grado Descripción

Grado 1 Leve: ausencia de alteración funcional; los síntomas no molestan al paciente. Nota: En caso de afectación de los pares craneales, debe considerarse que la meningitis es moderada.

Grado 2 Moderada: cierta alteración funcional de las actividades cotidianas; los síntomas molestan al paciente (es decir, siente dolor, pero no existe paresia ni dificultades para caminar).

Grados 3-4 Grave: limita la independencia del paciente para los cuidados personales; el paciente necesita ayuda.

Dado que la meningitis bacteriana es potencialmente mortal y los síntomas pueden ser similares a los de la meningitis aséptica relacionada con el uso de IPCI, particularmente en el contexto de una toxicidad de mayor grado, las guías de la ASCO® recomiendan que se administre un tratamiento antibiótico empírico a aquellos pacientes que presentan síntomas de meningitis hasta tener los resultados del análisis del LCR[5]. Sin embargo, los datos retrospectivos indican que los antibióticos son una clase de medicamento potencialmente perjudicial, ya que alteran el microbioma intestinal, que participa en la respuesta a la inmunoterapia[11]. Es preciso tener los resultados de los cultivos o de la RCP del LCR para detectar los antígenos bacterianos con el fin de elaborar un diagnóstico definitivo, aunque los pacientes con meningitis bacteriana suelen tener un peor estado clínico que aquellos con meningitis aséptica[10]. Además de las cefaleas, la fotofobia y la rigidez cervical, estos pacientes pueden tener fiebre y presentar un estado mental alterado. El melanoma que ha hecho metástasis en las leptomeninges también puede generar síntomas similares a los de la meningitis aséptica por lo que es importante evaluar la citología del LCR. Si no se sospecha de meningitis bacteriana, pueden evitarse los antibióticos en los pacientes que usen la inmunoterapia. Sin embargo, para los pacientes con síntomas indicativos de meningitis bacteriana, sobre todo los pacientes ancianos o inmunodeprimidos, debe contemplarse la posibilidad de administrar antibióticos empíricos mientras se descarta definitivamente la meningitis bacteriana.



En los intestinos sanos, la mayor parte del microbioma está compuesto por Bacteroidetes y el uso de antibióticos se ha asociado con una reducción de la cantidad de estas bacterias, la inflamación crónica y el aumento del catabolismo del triptófano[12]. Las enzimas responsables del catabolismo del triptófano facilitan la evasión de la respuesta inmunitaria de las células cancerosas[13]. Aunque todavía no se han realizado estudios prospectivos de análisis de la repercusión de los antibióticos en la eficacia de los IPCI, varios estudios retrospectivos recientes sugieren que los antibióticos afectan de forma adversa al desenlace clínico, si se utilizan poco antes o al inicio del tratamiento con IPCI (tabla 4)[11,14-16]. Ciertos datos indican que el aumento de uso de los antibióticos, incluidos los tratamientos de larga duración y los ciclos terapéuticos repetidos, podría afectar de manera aún más adversa al desenlace clínico[11].

Tabla 4. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los antibióticos y la eficacia de los IPCI

Estudio Cáncer IPCI y ATB Momento de uso del ATB frente al

momento de inicio del IPCI y cohortes

Conclusiones y resultados

Pinato, 2019 CPNM, melanoma y otros histotipos

Inhibidores del PD-1/PD-L1 principalmente

Penicilinas

ATB ≤ 30 días antes del IPCI frente a ATB

junto con el IPCI durante ≤ 7 días

CPNM (n = 119)Melanoma (n = 38)

Otros histotipos (n = 39)

Pacientes tratados con ATB antes que

con IPCI (n = 28)Pacientes tratados con ATB de forma simultánea (n = 68)

Peor SG con los ATB antes que los IPCI, pero no con los ATB de forma simultánea

ATB antes que los

IPCI frente a ausencia

de ATB

CPNM: SG de 2,5 meses frente a 26 meses (P < 0,001)Melanoma: SG de 3,9 meses frente a 14 meses (P < 0,001)Otros histotipos: SG de 1,1 meses frente a 11 meses (P < 0,001)

Derosa, 2018 CPNM y CCR Inhibidor del PD-1/PD-L1 en monoterapia

frente a politerapia

Betalactámicos o quinolonas

principalmente

ATB ≤ 30 días del inicio del IPCI

Total de pacientes (n = 360)

Pacientes con CCR tratados con

ATB (n = 16)

Peor SG con ATB que sin ATB

CPNM: SG de 7,9 meses frente a 24,6 meses (CRI: 4,4; IC del 95 %: 2,6-7,7; P < 0,01)



Pacientes con CCR no tratados previamente

con ATB (n= 105)Pacientes con CPNM

tratados con ATB (n = 48)

Pacientes con CPNM no tratados previamente con

ATB (n = 191)

CCR: SG de 17,3 meses frente a 30,6 meses (CRI: 3,5; IC del 95 %: 1,1-10,8; P = 0,03).

Huemer, 2018 CPNM Inhibidor del PD-1/ PD-L1 (nivolumab o pembrolizumab)

Penicilinas, fluoroquinolonas y carbapenémicos principalmente

ATB ≤ 1 mes antes del inicio del IPCI o 1 mes

después del inicio del IPCI

Total de pacientes con CPNM (n = 30)Pacientes tratados

con ATB (n = 11)

Peor SG con ATB que sin ATB

SG de 7,5 meses en el grupo de los ATB frente a 15,1 meses en el grupo que no usó ATB (CRI: 0,31; IC del 95 %: 0,02-0,78; P = 0,026)

Tinsley, 2018 CPNM, CCR y melanoma

IPCI no indicado

Betalactámicos y macrólidos

principalmente

ATB ≤ 2 semanas antes del inicio de

los IPCI o 6 semanas después del inicio

de los IPCI Total de

pacientes (n = 303)Pacientes con

melanoma (n = 201)CPNM (n = 56)CCR (n = 46)

Pacientes tratados con ATB con cualquier tipo

de tumor (n = 94)

El uso de ATB es un factor pronóstico inde-pendiente de una SLP y una SG más cortas

El uso acumulado de ATB (uso durante > 10 días, tratamientos simultáneos o sucesivos) se asoció con una SLP y una SG general aún peores, con independencia de los factores clínicos

Tratamiento previo con

ATB frente a ausencia

de tratamiento previo

con ATB

SLP de 97 días frente a 178 días (P = 0,049)SG de 317 días frente a 651 días (P = 0,001)

Uso acumulado de ATB

SLP de 87 días (IC del 95 %: 83-122; P = 0,0093)

SG de 193 días (IC del 95 %: 96-355; P = 0,00021)

ATB: antibióticos; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión.



Los estudios sobre el uso de antibióticos por parte de pacientes usuarios de IPCI tienen muchas limitaciones, incluida la restricción de ciertos tipos de cáncer e IPCI. No queda claro si el uso de ciertos tipos de antibióticos podría afectar al desenlace clínico más que el de otros. Se necesitan estudios prospectivos para determinar los riesgos de los antibióticos para los pacientes que usan IPCI y para saber cómo pueden mejorarse los desenlaces de los pacientes que usan estos fármacos. Hasta que se realicen tales estudios, los profesionales sanitarios deben continuar aplicando el criterio clínico más adecuado en cada caso.

Caso 1 (cont.) La oncóloga explica a Rachel la diferencia entre la meningitis aséptica y la meningitis bacteriana y por qué no sospecha que esta sea de origen bacteriano. También le explica que los antibióticos pueden poner en riesgo la respuesta al tratamiento con IPCI, que es otra razón por la que prefiere evitarlos, a menos que sean estrictamente necesarios. Rachel pregunta cuál será el tratamiento y si deberán hospitalizarla.

Abordaje de los EAim del SNC: meningitis aséptica y encefalitis como ejemplos Las toxicidades del SNC relacionadas con los IPCI son menos frecuentes que las del SNP[6]. Una revisión de informes de casos y ensayos prospectivos determinó que la meningitis y la encefalitis representan aproximadamente el 15 % y el 19 % de los EAim neurológicos, respectivamente. Estas aparecen en un 0,1-0,2 % de todos los pacientes tratados con IPCI[3,17].

Meningitis aséptica La meningitis aséptica suele aparecer de 1 a 7 semanas después del inicio del tratamiento con IPCI[17]. Aunque la meningitis aséptica idiopática suele ser secundaria a una infección vírica, este no parece ser el caso de los IPCI, pues los resultados de las pruebas de infección son negativos para la mayor parte de los pacientes con este EAim. Las metástasis leptomeníngeas pueden cursar con síntomas similares a los de la meningitis o la encefalitis, por lo que debe solicitarse una RM de cerebro y un análisis citológico del LCR sea cual sea el cuadro clínico inicial.

Las guías de la NCCN y de la ASCO® recomiendan suspender el tratamiento con IPCI de los pacientes con meningitis aséptica y hospitalizar a aquellos con síntomas graves (grados 3/4)[4,5]. A los pacientes con meningitis aséptica leve o moderada se les puede seguir de forma ambulatoria y con un tratamiento sintomático hasta que se reciban los resultados de los análisis del LCR. Una vez descartado el origen infeccioso, puede mantenerse el seguimiento de los pacientes con meningitis aséptica de bajo grado o puede iniciarse el tratamiento con corticoesteroides (0,5-1,0 mg/kg al día) si los síntomas persisten. Los pacientes con meningitis aséptica de grados 3 o 4 deben comenzar a usar 1,0-2,0 mg/kg de metilprednisolona por vía i.v. al día. Una vez resueltos los síntomas, se puede reanudar el tratamiento con IPCI de los pacientes con meningitis aséptica de grados 1 o 2. Se recomienda la interrupción del tratamiento con IPCI de los pacientes con meningitis aséptica de grado ≥ 3.

Encefalitis La encefalitis es otro EAim relacionado con el uso de los IPCI. Esta aparece en un plazo de entre días y semanas tras el inicio del tratamiento[17]. Como ocurre con la meningitis aséptica, la RM y el análisis del LCR constituyen una parte importante de las pruebas de detección de la encefalitis; los estudios de infectología pueden arrojar resultados negativos. Algunos de los datos diagnósticos indicativos de encefalitis son una cifra elevada de glóbulos blancos con pleocitosis linfocítica, proteínas elevadas en el LCR o ambos[5]. Además, en presencia de este EAim, pueden aparecer bandas oligoclonales específicas del LCR en los análisis. Los resultados de los estudios por la imagen del cerebro deberían ser normales o no revelar ningún proceso que pueda ser la causa del deterioro del estado mental del paciente, como un ictus agudo, un hematoma o una metástasis en el SNC.



Las guías de la NCCN y la ASCO® indican que se podría administrar un tratamiento empírico con aciclovir por vía i.v. a los pacientes con encefalitis, ya que la encefalitis por herpes común es un diagnóstico por exclusión[4,5]. Debe realizarse una RCP vírica y puede suspenderse el uso del aciclovir si la RCP es negativa y el paciente mejora con el uso de corticoesteroides. Las guías también recomiendan suspender el tratamiento con IPCI de los pacientes con encefalitis de cualquier grado e introducir de 1,0 a 2,0 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. Los pacientes con encefalitis que presenten síntomas graves o progresivos tras 24 horas de tratamiento con corticoesteroides y los pacientes que tengan bandas oligoclonales deben comenzar a usar un tratamiento por vía i.v. de dosis altas de corticoesteroides (1 g de metilprednisolona por vía i.v. al día) durante 3-5 días, así como 2 g/kg de inmunoglobulina por vía i.v. (IgIV) durante 5 días. Se puede contemplar la posibilidad de usar otros tratamientos, como el rituximab y la plasmaféresis, en interconsulta con un neurólogo, para los pacientes que presenten una respuesta limitada o nula en los síntomas y que tengan un diagnóstico confirmado de encefalopatía autoinmunitaria o presencia de anticuerpos paraneoplásicos. Una vez resueltos los síntomas, se puede reanudar el tratamiento con IPCI de los pacientes con encefalitis de grado 1. Se recomienda la interrupción del tratamiento con IPCI de los pacientes con encefalitis de grado ≥ 2.

Conclusión del caso 1 Dado que, cuando apareció la meningitis aséptica, se estaba disminuyendo gradualmente la dosis de corticoesteroides que usaba Rachel, se reanudó el tratamiento de acuerdo con una dosis de 0,5 mg/kg al día de prednisona. Al día siguiente, Rachel refirió que los síntomas habían desaparecido, por lo que se disminuyó la dosis del corticoesteroide durante 3 semanas. Además, los resultados de la tinción de Gram, el cultivo y los estudios citológicos fueron negativos, lo que confirmó el diagnóstico de meningitis aséptica. Se reinició la inmunoterapia y la paciente no presentó otros EAim.

Caso 2

Nate es un hombre de 68 años previamente tratado con sunitinib por un CCR de células claras en estadio IV con metástasis hepática. De sus antecedentes médicos, cabe destacar la hipertensión y la hiperplasia prostática benigna, por lo que toma un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y un bloqueante alfa, respectivamente. Solía consumir 25 cajetillas de cigarrillos al año, pero lo dejó hace 10 años y bebe dos o tres vasos de cerveza a la semana. No tiene antecedentes familiares importantes. Dado que el tratamiento con el sunitinib no funcionó, se decide administrar 480 mg de nivolumab cada 4 semanas. Los resultados de los estudios iniciales son normales y no indican deterioro cognitivo, motor ni sensorial. Tres semanas después de la segunda infusión del nivolumab, el paciente acude al servicio de urgencias con paresia flácida ascendente de rápida progresión en las extremidades inferiores y ausencia de reflejos osteotendinosos, lo que dificulta la marcha; parestesia en ambas piernas, que abarca toda la zona situada entre la lumbar y los muslos; dolor de espalda; astenia y mononeuritis con afectación de un nervio facial. El síntoma inicial fue la paresia de las extremidades inferiores, que se inició 6 días antes. El paciente lo atribuyó a un largo paseo que realizó el día anterior, pero la paresia empeoró rápidamente y aparecieron otros síntomas.



La RM de la columna vertebral con contraste reveló realce leptomeníngeo, sin signos de compresión de la médula espinal (figura 1). La RM del cerebro no reveló particularidades. Se realizó una punción lumbar. Las proteínas del LCR están elevadas (234 mg/dl) (valor de referencia: 18-58 mg/dl); ocurre lo mismo con la cifra de leucocitos (54/µl), con predominio linfocítico; la concentración de glucosa es normal. Los estudios electrofisiológicos revelan polineuropatía sensitivomotora desmielinizante y axonal. Los valores de la CPK son normales.

Figura 1. RM sagital (A) y axial (B) de la columna vertebral, que muestra un realce leve de múltiples raíces nerviosas en la cola de caballo, como indican las flechas.

Diagnóstico de trastornos del SNP: síndrome de Guillain-Barré atípico y MG como ejemplos

Síndrome de Guillain-Barré atípico Aproximadamente entre el 0,1 % y el 0,2 % de los pacientes tratados con IPCI desarrollan una polineuropatía desmielinizante aguda que se asemeja al SGB[9]. Los pacientes suelen presentar síntomas sensitivomotores agudos o subagudos que pueden estar asociados con una disfunción autonómica y una afectación del nervio craneal. El sistema de clasificación del SGB se basa en los síntomas del paciente: el grado 1 abarca los síntomas leves y la ausencia de síntomas, el grado 2 implica síntomas moderados que molestan al paciente o tienen alguna interferencia con las actividades cotidianas y el grado 3/4 implica síntomas graves o de progresión rápida (p. ej., aquellos que limitan el cuidado personal, paresia que limita la marcha, disfagia, parálisis facial o paresia respiratoria)[5]. Como ocurre con el SGB, el síndrome de Guillain-Barré atípico puede ser potencialmente mortal, lo que hace que la interconsulta inmediata con el neurólogo sea fundamental para garantizar un diagnóstico y tratamiento oportunos. Dado que la enfermedad puede empeorar rápidamente, se recomienda la hospitalización del paciente en un centro con capacidad de traslado rápido a la unidad de cuidados intensivos (UCI)[5].



La RM de la columna vertebral suele ser la primera prueba de diagnóstico entre los pacientes con síntomas musculares o sensoriales. Los resultados de la RM de los pacientes con el síndrome de Guillain-Barré atípico pueden ser normales o indicar un realce leptomeníngeo, que podría sugerir inflamación o progresión de la enfermedad. Más adelante, es importante realizar una punción lumbar para descartar neoplasias malignas, específicamente metástasis leptomeníngeas. Por lo que respecta al análisis del LCR, algo característico del síndrome de Guillain-Barré atípico es la disociación albuminocitológica (es decir, elevación de las proteínas del LCR sin leucocitosis), que también es característica del SGB[9]. Sin embargo, a diferencia del SGB, que no está asociado con pleocitosis en el LCR[18], el síndrome de Guillain-Barré atípico relacionado con el uso de IPCI puede generar pleocitosis linfocítica, que suele ser leve[9]. Se ha notificado la existencia de bandas oligoclonales en algunos casos. Los estudios electrofisiológicos pueden mostrar desmielinización[9]. Las pruebas de anticuerpos antigangliósidos en suero para la detección del SGB y sus subtipos pueden ayudar a determinar qué variante del SGB tiene el paciente, como el síndrome de Miller Fisher, que se caracteriza por oftalmoplejia, ataxia y arreflexia, aunque estas pruebas de anticuerpos a menudo arrojan resultados negativos y no son necesarias para elaborar al diagnóstico. Las pruebas funcionales respiratorias no confirman el diagnóstico, pero es importante determinar el estado de la actividad respiratoria de los pacientes, pues el SGB puede causar paresia respiratoria progresiva, que puede llegar a implicar el uso de respiración mecánica. Un pequeño estudio detectó que la disfunción pulmonar es frecuente incluso durante la fase subaguda del SGB[19].

Miastenia grave Otro de los EAim neurológicos graves y potencialmente mortales que afectan al SNP es la MG, que puede provocar síntomas similares a los de la variante de Miller Fisher del SGB y la miositis oculobulbar[5,20]. Los pacientes con MG suelen presentar síntomas motores agudos que afectan a los músculos oculares y bulbares, como ptosis, diplopía, paresia y fatiga en el cuello y la mandíbula, y disnea. También pueden presentar paresia intermitente o fatigable que, por lo general, es más proximal que distal[5]. Algunos de los datos indicativos de MG son resultados positivos en la prueba de AChR o de anticuerpos anti- músculos estriados y una disfunción de la placa motora en los estudios electrofisiológicos. La CPK y aldolasa positivas pueden sugerir miositis simultánea. La presencia de troponina y las alteraciones en el ECG pueden sugerir miocarditis simultánea. Un paciente anciano con melanoma metastásico presentó una crisis miasténica, miositis y miocarditis dos semanas después de recibir la primera administración del nivolumab[21,22]. Tras realizar la prueba de anticuerpos anti-AChR antes y después del inicio del tratamiento, se sospecha de MG asintomática, que progresó a crisis miasténica después de que el nivolumab desencadenara una respuesta autoinmunitaria grave[22]. Como indica este caso, cuando se evalúa a pacientes con EAim neurológicos, los profesionales sanitarios deben tener en cuenta que pueden desarrollarse EAim simultáneos y que el tratamiento con IPCI no solo puede generar nuevas toxicidades, sino también empeorar las enfermedades preexistentes.

Caso 2 (cont.) A Nate se le realizan pruebas de la función pulmonar, que no demuestran paresia de los músculos inspiratorios ni espiratorios. Los estudios citológicos del LCR dan resultados negativos. La prueba de anticuerpos antigangliósidos en suero arroja un resultado negativo. Sin embargo, en función de los síntomas de Nate y de los estudios del LCR y de electrodiagnóstico, se le diagnostica un síndrome de Guillain-Barré atípico de grado 3. Abordaje del síndrome de Guillain-Barré atípico y de la MG Síndrome de Guillain-Barré atípico El tratamiento recomendado por la NCCN y la ASCO® para el síndrome de Guillain-Barré atípico de grados 3 o 4 es la administración repetida por vía i.v. de altas dosis de corticoesteroides (1 g al día de metilprednisolona durante 5 días) e IgIV o plasmaféresis[4,5]. Las guías de la NCCN también recomiendan este tratamiento para el síndrome de Guillain-Barré atípico de grado 2, mientras que las guías de la ASCO® recomiendan un tratamiento inmunomodulador rápido (es decir, IgIV o plasmaféresis) e indican que el tratamiento empírico con 2-4 mg/kg al día de metilprednisolona es opcional. Esto puede deberse a que no se ha comprobado que los corticoesteroides sean útiles en casos de SGB idiopático.



Sin embargo, se cree que el episodio etiopatogénico en el síndrome de Guillain-Barré atípico es diferente, lo que puede justificar su uso en estos casos, particularmente en pacientes con pleocitosis en el LCR, ya que esto puede indicar que el tratamiento con IPCI es el responsable[9].

Los pacientes con el síndrome de Guillain-Barré atípico pueden presentar un rápido deterioro clínico, que implica un control estricto y continuo, con evaluaciones neurológicas frecuentes, control de la actividad pulmonar y evaluaciones para la detección de la disfunción autonómica simultánea. Además, debe contemplarse la posibilidad de administrar analgésicos no opiáceos a los pacientes con dolor neuropático[4]. En contextos idiopáticos, el dolor es bastante frecuente durante la fase aguda del SGB; un estudio indicó dolor en casi un tercio de los pacientes[23]. En el estudio, el dolor durante la fase aguda se asoció con retrasos en el diagnóstico, hospitalizaciones prolongadas y recuperación tardía, aunque el deterioro funcional no se vio afectado.

Miastenia grave Como ocurre con los pacientes con síndrome de Guillain-Barré atípico de grados 3 o 4, los pacientes con MG de grados 3 o 4 deben hospitalizarse en un centro con UCI que pueda realizar evaluaciones pulmonares y neurológicas frecuentes[4]. El tratamiento incluye el uso de plasmaféresis o IgIV, así como la administración de 1-1,5 mg/kg al día de corticoesteroides y piridostigmina. Se debe evitar el uso de medicamentos que puedan empeorar la MG, como los betabloqueantes, la ciprofloxacina y el magnesio por vía i.v.

Los pacientes con MG de grado 2 no suelen requerir hospitalización y el tratamiento se centra principalmente en el control de los síntomas con piridostigmina, un parasimpaticomimético y un inhibidor reversible de la colinesterasa que puede ayudar a mejorar la fuerza muscular[4]. La dosis inicial de la piridostigmina es de 30 mg tres veces al día y se aumenta gradualmente hasta alcanzar un máximo de 120 mg por vía oral cuatro veces al día según el control de los síntomas y la tolerabilidad. El uso simultáneo de dosis bajas de prednisona por vía oral es opcional, pero puede ser necesario en algunos casos, pues la monoterapia con piridostigmina ha demostrado beneficios principalmente en pacientes con síntomas mínimos y no progresivos[9]. Las dosis bajas de prednisona oral pueden comenzar en 20 mg diarios y aumentarse en 5 mg cada 3-5 días hasta llegar a una dosis objetivo de 1 mg/kg al día, sin exceder los 100 mg al día[4]. Los pacientes cuyas dosis se incrementen hasta alcanzar 1 mg/kg pueden requerir la hospitalización, pues se ha observado agravamiento de la paresia por los corticoesteroides en hasta el 50 % de estos pacientes, que puede progresar rápidamente a insuficiencia respiratoria transitoria que requiere el uso de respiración mecánica transitoria[9]. Por lo tanto, puede ser viable contemplar un tratamiento que reduzca los autoanticuerpos, como la plasmaféresis o la IgIV, antes de usar corticoesteroides. Caso 2 (cont.) Se habla con Nate y su nieto Josh (estudiante de enfermería de vacaciones universitaria que lo visita en el hospital) sobre el tratamiento de este EAim. Josh indica que le preocupa que Nate use dosis altas de corticoesteroides por vía i.v. de forma repetida, pues estos fármacos son inmunodepresores. Pregunta qué efecto podrían tener en la eficacia de la inmunoterapia de su abuelo. Efecto de los corticoesteroides en la respuesta a los IPCI A los pacientes que desarrollan EAim, se les trata con corticoesteroides para contrarrestar la activación de los linfocitos que comporta el uso de los IPCI. Por ello, a algunos les inquieta la posibilidad de que el uso de los corticoesteroides ponga en riesgo la eficacia de la inmunoterapia. Algunos datos indican que podría ser relevante el momento de uso de los corticoesteroides frente al momento de inicio de los IPCI[24]. Algunos estudios sugieren que usar los corticoesteroides justo antes o poco después de la primera dosis de los IPCI podría inhibir la respuesta a la inmunoterapia, mientras que otros estudios indican que usar los corticoesteroides más tarde —normalmente para tratar un EAim— no debería afectar a la respuesta (tabla 5)[24-29]. Las conclusiones de estos estudios de uso simultáneo de corticoesteroides e IPCI son escasas debido a la falta de información sobre los tipos y las dosis de los corticoesteroides empleados[30]. Además, los pacientes de dichos estudios tenían CPNM o melanoma, por lo que no se deberían extrapolar los resultados a todos los tipos de neoplasias malignas ni a todos los IPCI usados contra un tipo de neoplasia maligna en particular. No obstante, hasta que se disponga de más datos, sería prudente evitar el uso de corticoesteroides durante el inicio de la inhibición del PD-1 o del PD-L1.



Tabla 5. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los corticoesteroides y la eficacia de los IPCI

Estudio (datos) Cáncer IPCI Momento de uso del TID frente al

inicio del IPCI

Conclusiones

Arbour, 2018 (datos del mundo real)

CPNM PD-1/PD-L1 TID al inicio (n = 90)Ausencia de dosis

o dosis baja del TID (n = 550)

Peor SLP (P = 0,03) y SG (P < 0,001) con TID en inicio frente

a la ausencia de dosis o la dosis baja

Fucà, 2019(datos del mundo real)

CPNM Principalmente PD-1/PD-L1

TID de inicio rápido (n = 35)*

Testigos (n = 116)†

Peor TCE (P = 0,006), SLP (P = 0,003) y SG

(P < 0,001) en la cohorte de inicio rápido

Horvat, 2015(datos del mundo real)

Melanoma Ipilimumab (CTLA-4) TID contra un EAim (n = 103)

Sin TID (n = 195)

El TID no afectó a la TRO ni al TFT

Leighl, 2015(ensayo clínico)

CPNM Pembrolizumab (PD-1) TID frente al EAir (n = 30)

El TID no afectó a la TRO, TCE, SLP ni SG

Scott, 2018(datos del mundo real)

CPNM Nivolumab (PD-1) TID de inicio rápido (≤ 30 días; n = 25)Sin TID (n = 144)

Peor SG (P = 0,006) y menos ciclos de IPCI

(P = 0,002) en la cohorte de inicio rápido frente a la

de ausencia del TID

Weber, 2017(ensayo clínico)

Melanoma Nivolumab (PD-1) TID frente al EAim (n = 114)

Sin TID (n = 462)

El TID no afectó a la TRO

TCE: tasa de control de la enfermedad; EAir: evento adverso inmunorrelacionado; TID: tratamiento inmunodepresor; NP: no procede; NI: no informado; TRO: tasa de respuesta objetiva; TFT: tiempo hasta el fracaso del tratamiento.*La cohorte de exposición rápida al TID estuvo compuesta por 19 pacientes expuestos a un TID al inicio y por 16 pacientes que comenzaron a usar el TID en un plazo de 28 días desde que comenzaron a usar los IPCI (4/16 para tratar un EAim)[24].†La cohorte de referencia estuvo compuesta por 48 pacientes que comenzaron a usar los corticoesteroides > 28 días tras comenzar a usar los IPCI y por 68 pacientes que no usaron corticoesteroides[26].



Caso 2 (cont.) Se trata a Nate con 2 g/kg de IgIV (espaciados durante cinco días) y 1 g de metilprednisolona al día por vía i.v. durante cinco días, seguidos de 1 mg/kg de prednisona, que se disminuyó progresivamente durante seis semanas. Se le aumenta la dosis de la gabapentina para hacer frente al dolor. Pasa a rehabilitación aguda, mejora de forma constante durante dos semanas y recibe el alta hospitalaria. Debe usar un bastón fuera de la casa, pero la fuerza mejora significativamente. Los estudios por la imagen realizados tres meses después del inicio del tratamiento con nivolumab demuestran una buena respuesta; el CCR disminuyó > 50 % con respecto al inicio. Las metástasis hepáticas no son detectables. Nate pregunta si puede reanudar la administración del nivolumab. Reexposición a los IPCI Las guías de la NCCN recomiendan contemplar la reexposición a los IPCI de los pacientes con antecedentes de MG de grado 2, neuropatía periférica de grado 1 o 2, meningitis aséptica leve o moderada y encefalitis leve. Además, recomiendan suspender permanentemente el tratamiento con IPCI de los pacientes con MG de grados 3 o 4, SGB de cualquier grado, neuropatía periférica de grados 3 o 4, meningitis aséptica grave, encefalitis de grados 2 a 4 y mielitis transversa de cualquier grado[4]. Sin embargo, las guías también indican que, en algunos casos, puede contemplarse la reexposición tras un EAim más grave, si este alcanza un grado 1 o inferior. Lo ideal es que esta decisión la tome un equipo multidisciplinario en el que se incluya a un neurólogo. Si se decide reexponer al paciente, este debe comprender que el riesgo de desarrollo de toxicidad neurológica recidivante o de otro EAim grave es alto y que será necesario un control clínico más estricto. Además, este deberá estar más alerta a los signos o síntomas inusuales. Si la toxicidad reaparece, debe suspenderse permanentemente la administración del fármaco de inmunoterapia responsable del EAim.

Dado que se atribuyen EAim más graves a los inhibidores del CTLA-4 que a los del PD-1 o PD-L1, suele recomendarse la suspensión permanente del componente inhibidor del CTLA-4 de las politerapias con IPCI en caso de desarrollo de EAim graves y, en algunos casos, moderados[4], pero no están claros los riesgos que implica la reanudación de los inhibidores del PD-1 o PD-L1 tras un EAim grave, como el síndrome de Guillain-Barré atípico, que hayan aparecido durante la monoterapia. Al contemplar la posibilidad de reexposición a cualquier IPCI, deben sopesarse los riesgos y los beneficios para cada paciente y evaluar la posibilidad de seleccionar otras opciones terapéuticas si existen enfermedades autoinmunitarias o neurológicas preexistentes que pudieran aumentar el riesgo de la reexposición[31]. Además, se debe analizar cuántos ciclos de tratamiento ha recibido el paciente y cuál ha sido la respuesta. Los datos actuales indican que los pacientes que presentan una correcta respuesta inicial al tratamiento podrían no requerir la reexposición, pues la respuesta parece ser prolongada[32]. Sin embargo, dado que la toxicidad neurológica suele aparecer de forma precoz tras iniciar el tratamiento, sobre todo después de que el paciente haya recibido solo una o dos dosis, muchos pacientes con este tipo de EAim podrían no haber recibido suficientes dosis como para alcanzar una respuesta o una respuesta óptima y prolongada. Por lo tanto, se podría contemplar la posibilidad de administrar algunas dosis más, sobre todo si el paciente no dispone de otros tratamientos.

Los datos prospectivos de seguridad de la reexposición a los IPCI tras un EAim grave son escasos, pues los protocolos de los ensayos suelen requerir la suspensión permanente del IPCI después de un EAim[33]. Un estudio retrospectivo que evaluó los EA inducidos por el ipilimumab sugiere que la reexposición al inhibidor del PD-1 resulta inocua en muchos pacientes tras un EAim grave que haya requerido inmunodepresión. Sin embargo, dichos pacientes corren el riesgo de presentar EAim recidivantes o nuevos[34]. En el estudio, el 51 % de los pacientes reexpuestos no presentaron otros EAim, el 26 % presentó recidivas del evento inicial y el 23 % presentó un nuevo evento. Los pacientes que presentaron el EAim inicial de forma precoz (< 3 meses) durante el tratamiento fueron más propensos a desarrollar un EAim recidivante o nuevo al volver a exponerse al fármaco que aquellos en los que el EAim inicial se presentó con posterioridad (≥ 3 meses) (67 % frente al 20 %, respectivamente; P = 0,0079). Dado que muchos de los pacientes con EAim neurológicos presentan toxicidades de forma precoz, generalmente después de las primeras dosis de los IPCI, los datos indican que esta población corre un riesgo especialmente alto de presentar un EAim posterior. Sin embargo, ninguno de los pacientes reexpuestos experimentó toxicidades neurológicas. Por lo tanto, aún no quedan claras las diferencias entre los riesgos de esta población y los de los pacientes que presentan otros EAim graves.



Conclusión del caso 2 Nate, junto con el oncólogo y el neurólogo, deciden que lo mejor es suspender el tratamiento farmacológico. Se sigue llevando un seguimiento estricto de Nate, que no ha presentado signos de progresión de la enfermedad, recidiva de los síntomas neurológicos ni desarrollo de síntomas nuevos.



Abreviaturas

AAN: anticuerpos antinuclearesAChR: receptor de la acetilcolinaACTH: corticotropinaANCA: anticuerpos anticitoplásmicos de neutrófilosASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología ClínicaATB: antibióticoCPK: creatina-cinasaCPNM: cáncer de pulmón no microcíticoCRI: cociente de riesgos instantáneosCRR: carcinoma de células renalesCTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxicoCV: capacidad vitalEAim: evento adverso inmunomediadoEAir: evento adverso inmunorrelacionadoECG: electrocardiogramaECN: estudios de conducción nerviosaEEG: electroencefalogramaEMG: electromiogramaESMO: Sociedad Europea de Oncología ClínicaETT: ecocardiograma transtorácicoFIN: fuerza inspiratoria negativaGI: gastrointestinalHgC: hemograma completoIgIV: inmunoglobulina de administración intravenosaIPCI: inhibidor del punto de control inmunológicoLC: leucocitosLCR: líquido cefalorraquídeoMG: miastenia graveNCCN: Red Oncológica Nacional Integral de los EE. UU.NI: no informadoNP: no procedePCR: proteína C-reactivaPD-1: receptor de la apoptosis 1PD-L1: ligando de la apoptosis 1PS: profesional sanitarioRCP: reacción en cadena de la polimerasaRM: resonancia magnéticaRPR: reagina plasmática rápidaSG: supervivencia globalSGB: síndrome de Guillain-BarréSITC: Sociedad de Inmunoterapia frente al CáncerSLP: supervivencia libre de progresiónSNC: sistema nervioso central



SNP: sistema nervioso periféricoTCE: tasa de control de la enfermedadTFT: tiempo hasta el fracaso del tratamientoTID: tratamiento inmunodepresorTPO: peroxidasa tiroideaTRO: tasa de respuesta objetivaTSH: tirotropinaUCI: unidad de cuidados intensivosVCN: velocidad de conducción nerviosaVHC: virus del herpes comúnVL: venta libreVSG: velocidad de sedimentación globular

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