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Reducir al mínimo los EA inmunomediados y aumentar la eficacia: EA del sistema endocrino

http://medscape.org/case/imaes-endocrine-spanish

Analice cuánto sabe a través de estos dos casos de endocrinopatías relacionadas con el uso de inhibidores del punto de control inmunológico.

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Esta actividad va dirigida a diabetólogos, endocrinólogos, hematólogos, oncólogos, especialistas en medicina de urgencias y personal de enfermería.

El objetivo de esta actividad es formar a los miembros del equipo multidisciplinario e interprofesional de atención del cáncer sobre la detección y el entendimiento del abordaje de los eventos adversos inmunomediados (EAim) relacionados con el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico como tratamiento de distintos tipos de cáncer.

Tras completar esta actividad, los participantes:

Sabrán más sobre:

• Los datos de los ensayos clínicos sobre los EAim del sistema endocrino, resultantes del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico.

• Los datos sobre el impacto de los antibióticos y los esteroides en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunológico para los pacientes oncológicos.

Conocerán mejor:

• Las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan los inhibidores del punto de control inmunológico.

• El abordaje de los distintos grados de gravedad de los EAim del sistema endocrino en aquellos pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico.

• La orientación para pacientes sobre comunicación con los médicos ante sospechas de EAim del sistema endocrino.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como "relaciones económicas relevantes" aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Dr. Matthew Zibelman

Profesor adjunto

Centro Oncológico Fox Chase

Filadelfia, PA (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Matthew Zibelman ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Pfizer Inc.

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Pfizer Inc.

Recibió becas de investigación clínica de: Bristol-Myers Squibb Company


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Davecia R. Cameron, MS

Directora de formación médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Davecia R. Cameron, MS, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Lisa Montoya Cockrell, PhD

Redactora médica

Declaración de conflicto de intereses: Lisa M. Cockrell ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/Gestora del personal de enfermería

Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Gestora del personal de enfermería, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Esta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

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Reducir al mínimo los EA inmunomediados y aumentar la eficacia: EA del sistema endocrino https://www.medscape.org/case/imaes-endocrine

Contenido

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para ponerle a prueba: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.

Caso 1: Antecedentes de la paciente

Deborah tiene 62 años y dirige una pequeña empresa de contabilidad. De sus antecedentes médicos, cabe destacar la obesidad y el hipotiroidismo. Tras detectar de forma casual un tumor en el riñón izquierdo durante un estudio de diagnóstico por la imagen, se le realizó una nefrectomía laparoscópica con preservación de la glándula suprarrenal del riñón afectado. Los análisis anatomopatológicos indicaron un carcinoma renal (CR) de grado IV según la clasificación de Furhman, con rasgos rabdoides localizados y 10,5 cm de diámetro. . No se detectó afectación de los ganglios linfáticos. El seguimiento de Deborah comenzó con tomografías computarizadas (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis cada tres meses. La TC que se le hizo a Deborah a los 15 meses indicó la aparición de varios nódulos pulmonares; el más grande medía unos 2,3 cm. No se observaron signos de posible recidiva ni en el abdomen ni en la pelvis. La biopsia de los nódulos pulmonares confirmó el diagnóstico de carcinoma renal metastásico. Hasta ese momento, las analíticas eran normales: hemograma completo (HC) sin particularidades e insuficiencia renal leve (concentración de creatinina de 1,4 mg/dl). Deborah refería solamente una tos leve pero persistente y algo de astenia.

De acuerdo con la escala de puntuación del riesgo del Consorcio Internacional de Base de Datos de Carcinoma de Renal Metastásico, se consideró que Deborah presentaba un riesgo favorable, con una puntuación de 0. La paciente optó por tratarse con el pazopanib —factor de crecimiento endotelial vascular, que se administra por vía oral y se dirige al inhibidor de la tirosina-cinasa— de acuerdo con una pauta posológica de 800 mg al día. La paciente toleró bien el tratamiento, pero aparecieron los efectos secundarios clásicos del pazopanib, como hipertensión arterial de grado 2 y diarrea. Estos dos efectos secundarios se trataron fijando la pauta posológica en 600 mg al día. Deborah logró una estabilización óptima de la enfermedad antes de que esta empeorara tras 12 meses de tratamiento, algo que se confirmó con el crecimiento de varios de los nódulos pulmonares y la aparición de nódulos adicionales. Visto el agravamiento de la enfermedad, Deborah comenzó a tratarse con nivolumab, un anticuerpo monoclonal frente al receptor de la apoptosis 1 (PD-1), de acuerdo con una pauta posológica de 480 mg cada cuatro semanas por vía intravenosa (i.v.). La paciente toleró bien el tratamiento y no desarrolló efectos secundarios destacables. Se observó una respuesta parcial y una disminución del tamaño de todos los nódulos pulmonares en las dos primeras TC, realizadas cada tres meses. La enfermedad se mantuvo estable a lo largo del siguiente año.

Pregunta 1: Por lo que respecta a los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico, ¿con qué frecuencia debe evaluarse el funcionamiento de la tiroides mediante revisión de la concentración de la tirotropina (TSH)?

Posibles respuestas:

• Una vez a la semana

• Cada 2-3 semanas

• Cada 4-6 semanas

• Cada 3 meses

Respuesta correcta: Cada 4-6 semanas . De acuerdo con las guías de la Red Oncológica Nacional Integral (NCCN), el funcionamiento de la tiroides debe evaluarse revisando la concentración de la TSH cada 4-6 semanas, como parte del control clínico habitual.

Pregunta 2: De media, ¿a cuántos pacientes con eventos adversos inmunomediados (EAim) atiende al mes?


• 0• 1-3• 4-6• 7-9• > 10

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Análisis

Muchos EAim, como los de la piel, el tubo digestivo, el hígado y los pulmones, son reversibles si se tratan correctamente; las endocrinopatías inmunomediadas son la excepción[1]. Las endocrinopatías relacionadas con el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico pueden aparecer en el tejido endocrino y destruir la hipófisis, las glándulas suprarrenales, la tiroides o el páncreas (tabla 1). Las endocrinopatías inmunomediadas no suelen ser los EAim más frecuentes resultantes de los tratamientos con inhibidores del punto de control inmunológico, pero sí pueden ser graves y requerir un seguimiento minucioso durante el tratamiento[2]. Dado que dirigir el sistema inmunitario hacia un órgano endocrino implica la destrucción del tejido de dicho órgano, los EAim del sistema endocrino se consideran irreversibles[1]. Como resultado, los pacientes con endocrinopatías inmunomediadas necesitan un tratamiento de por vida, que suele ser el de reemplazo hormonal.

Tabla 1. Posibles manifestaciones de la endocrinopatía inmunomediada[1,3,4]

Órgano afectado Manifestación clínica primaria

Hipófisis • Hipofisitis• Disminución de la ACTH• Insuficiencia suprarrenal secundaria• Repercusión en los órganos endocrinos secundarios

(es decir, las glándulas suprarrenales y tiroideas)

Glándula suprarrenal • Insuficiencia suprarrenal primaria

Tiroides • Hipotiroidismo• Hipertiroidismo• Tiroiditis• Aumento o disminución de la TSH o la T4 libre

Páncreas • Diabetes de tipo 1

ACTH: corticotropina; T4: tiroxina

Los distintos cuadros clínicos de las endocrinopatías inmunomediadas se deben a los distintos tratamientos con inhibidores del punto de control inmunológico. Por ejemplo, si bien la hipofisitis se relaciona con el uso del ipilimumab, un anticuerpo del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), la disfunción tiroidea suele vincularse con la inhibición del ligando del receptor de la apoptosis 1 (PD-L1). A pesar de que los pacientes con endocrinopatías inmunomediadas son pocos, estas se notifican con mayor frecuencia en presencia de politerapias de inhibidores del punto de control inmunológico[3]. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la disfunción endocrina también varía significativamente, desde 1,4 meses (siete semanas) hasta 4,9 meses (unas 20 semanas)[1,5]. Sin embargo, cabe destacar que el riesgo de desarrollar una endocrinopatía inmunomediada es persistente durante años, incluso después de completado el tratamiento con el inhibidor del punto de control inmunológico.

El sistema endocrino controla tejidos y órganos diana mediante secreción hormonal en bajas cantidades. Por lo general, la actividad del sistema endocrino, incluida la liberación equilibrada de hormonas, se mantiene bajo control a través de una vía de respuesta de regulación estricta. Visto el tipo de regulación, la actividad de los tejidos diana emite una respuesta positiva o negativa que fomenta o inhibe una mayor secreción hormonal. Por lo tanto, la inflamación inmunomediada de los tejidos endocrinos no solo provoca la destrucción de la glándula endocrina, sino que también puede generar una disfunción de los órganos diana secundarios. En consecuencia, los signos y los síntomas de la endocrinopatía inmunomediada son muy variados e inespecíficos y su reconocimiento y diagnóstico implican todo un desafío[1]. Se recomienda que los médicos animen a los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico a notificar todos los cambios que observen en su salud, con especial énfasis en los signos y los síntomas que se enumeran en el cuadro 1[4]. Lo que también dificulta el diagnóstico de la disfunción endocrina es la necesidad de distinguir si el origen es central (p. ej., afectación de la hipófisis) o primario (p. ej., inflamación de las glándulas suprarrenales o tiroideas). Sin embargo, esta distinción es fundamental para garantizar un tratamiento adecuado[3] .

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Cuadro 1. Signos o síntomas que pueden presentar los pacientes con endocrinopatía inmunomediada[4]

• Cefaleas (pueden ser persistentes o presentar un patrón inusual)

• Alteraciones visuales• Taquicardia• Aumento de la sudoración• Cansancio o debilidad extremos• Mialgia• Aumento de peso o adelgazamiento• Mareos o desmayos

• Aumento inusual del hambre o la sed • Alopecia• Alteraciones del estado de ánimo

o la conducta• Sensación de frío• Estreñimiento• Ronquera • Aumento de la diuresis • Náuseas o vómitos• Dolor abdominal

No se conoce con precisión el mecanismo de base de las endocrinopatías inmunomediadas. Es importante comprender, en primer lugar, la función de los puntos de control inmunológicos en la respuesta inmunitaria antineoplásica (que se resume en el cuadro 2), además de saber que el mecanismo de inhibición del punto de control inmunológico implica la alteración de los puntos de control del CTLA-4 o del PD-1/PD-L1. Los puntos de control inmunológicos del CTLA-4 y del PD-1/PD-L1 desempeñan funciones básicas en la regulación negativa del sistema inmunitario a través del autorreconocimiento y la tolerancia inmunitaria[6].

Ciertas líneas de investigación sugieren que la inhibición del CTLA-4 provoca una destrucción autoinmunitaria mediada por una amplia infiltración de linfocitos T[7-9]. Otros datos demuestran que la inhibición del CTLA-4 altera la actividad de los linfocitos T reguladores, lo que permite la activación inmunitaria descontrolada en la periferia. Asimismo, las mutaciones de CTLA-4 se han vinculado con varias endocrinopatías, como la enfermedad de Graves, el hipotiroidismo y la enfermedad de Addison[10-13]. Otro de los mecanismos propuestos sugiere que las endocrinopatías inmunomediadas surgen tras el aumento de los valores de autoanticuerpos preexistentes, como los anticuerpos antitiroideos[1]. Las endocrinopatías inmunomediadas que aparecen tras la inhibición del punto de control inmunológico con PD-1/PD-L1 se comprenden incluso en menor medida, ya que cierto número de ratones con genes inactivados del PD-1/PD-L1 demostró la adquisición de solo un fenotipo autoinmunitario en presencia de algún otro factor (p. ej., una mutación genética conocida)[14,15].

Cuadro 2. Función de los puntos de control inmunológicos en la respuesta inmunitaria antineoplásica

Como parte de la respuesta inmunitaria antineoplásica que se produce en los ganglios linfáticos, las células presentadoras de antígeno (CPA) presentan un antígeno tumoral al receptor de linfocitos T ubicado en el linfocito T natural. Cuando esta acción se combina con la fijación coestimulante de CD28 (en los linfocitos T) a CD80/86 (en las CPA), la célula natural queda completamente sensibilizada y activada. La activación de los linfocitos T genera el aumento del CTLA-4 sobre la superficie de estos linfocitos, donde actúa para evitar la activación excesiva de estos mediante fijación a CD80/86. Tras la activación, los linfocitos T migran hacia la periferia, donde interactúan con antígenos antitumorales diana en el lugar del tumor. Llegados a este punto, el PD-L1 y el PD-L2, que se expresan sobre la superficie de las células tumorales, se fijan al receptor del PD-1 que está sobre los linfocitos T, lo que inhibe la respuesta inmunitaria[1]. Estos mecanismos se ilustran en la figura 1.

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Figura 1. Puntos de control inmunológico en la respuesta inmunitaria antineoplásica[1]

Caso 1 (continuación)

Tras usar el nivolumab durante aproximadamente un año, Deborah refirió náuseas, vómitos y confusión, por lo que se la hospitalizó. Refirió astenia y la sensación de no ser ella misma durante los días previos al incidente. No tenía fiebre, aunque estaba levemente hipotensa (tensión arterial en 98/64 mmHg) y taquicárdica (128 lpm), pero no taquipneica. En los análisis clínicos realizados durante el ingreso, se observó insuficiencia renal, hiperglucemia, acidosis metabólica y leucocitosis (tabla 2). A Deborah se le diagnosticó diabetes de tipo 1 de reciente aparición, que cursaba con cetoacidosis diabética (CAD). No tenía antecedentes de diabetes y los valores más recientes de glucosa en ayunas en los análisis bioquímicos de sangre del año anterior fueron de entre 108 y 120 mg/dl (prediabetes). Es probable que la diabetes de tipo 1 de reciente aparición fuera inmunomediada, resultante del tratamiento con el nivolumab.

Tabla 2. Resultados del HC y los análisis bioquímicos de sangre

Parámetro Valor

Leucocitos 13,9 106 células/l

Trombocitos 145 000/dl

Hb 11,3 g/dl

Sodio 122 mEq/l

Potasio 4,5 mmol/l

Creatinina 3,06 mg/dl

Bicarbonato 11 mEq/l

Brecha aniónica 30 mEq/l

Glucosa 1211 mg/dl

Péptido C 0,02 ng/ml

Hb: hemoglobina

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Pregunta 3: ¿Cuál de las siguientes aseveraciones sobre la diabetes inmunomediada es correcta?


• Los casos de diabetes inmunomediada son poco frecuentes (del 1 % al 2 % de los pacientes en los ensayos clínicos)

• Los casos de diabetes inmunomediada son frecuentes (del 15 % al 20 % de los pacientes en los ensayos clínicos)

• La mediana de tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico y la aparición de la diabetes es de entre 3 y 6 meses

• Casi la mitad de los casos de diabetes inmunomediada cursan con CAD

Respuesta correcta: Los casos de diabetes inmunomediada son poco frecuentes (del 1 % al 2 % de los pacientes en los ensayos clínicos). Si bien son poco frecuentes (del 1 % al 2 %), se han notificado casos de desarrollo de diabetes de tipo 1 durante el tratamiento con los inhibidores del punto de control inmunológico CTLA-4 y PD-1/PD-L1. La mediana de tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico y la aparición de la diabetes fue relativamente corta (6,2 semanas), pero presentó un intervalo mayor (de 1 a 52 semanas). Una revisión de la bibliografía especializada, realizada por Stamatouli y colaboradores en 2018, reveló que, de varias docenas de casos de diabetes mediada por la inhibición del punto de control inmunológico, los anticuerpos frente al PD-1 y el PD-L1 fueron los más mencionados. Que el 81 % de estos casos cursara con CAD no es un dato despreciable, ya que hace referencia a la naturaleza clínicamente grave de este EAim.

Pregunta 4: ¿Hasta qué punto se siente confiado para abordar los EAim relacionados con los inhibidores del punto de control inmunológico de distinta gravedad? (Seleccione un valor en una escala del 1 [nada confiado] al 5 [muy confiado])


1 - Nada confiado

2 - Ligeramente confiado

3 - Moderadamente confiado

4 - Bastante confiado

5 - Muy confiado

Análisis

Si bien son poco frecuentes (del 1 % al 2 %), se han notificado casos de desarrollo de diabetes de tipo 1 durante el tratamiento con los inhibidores del punto de control inmunológico CTLA-4 y PD-1/PD-L1[3]. Una revisión de la bibliografía especializada, realizada por Stamatouli y colaboradores en 2018, reveló que, de varias docenas de casos de diabetes mediada por la inhibición del punto de control inmunológico, los anticuerpos frente al PD-1 y el PD-L1 fueron los más mencionados. Que el 81 % de estos casos cursara con CAD no es un dato despreciable, ya que hace referencia a la naturaleza clínicamente grave de este EAim. La mediana de tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico y la aparición de la diabetes fue relativamente corta (6,2 semanas), pero presentó un intervalo mayor (de 1 a 52 semanas)[6]. Asimismo, varios informes indicaron que determinados haplotipos HLA-I y HLA-II se relacionan con un aumento de la susceptibilidad a la diabetes de tipo 1 inmunomediada[16].

El cuadro clínico inicial del paciente generalmente incluye la hiperglucemia de reciente aparición. La aparición aguda de poliuria, polidipsia, adelgazamiento y letargo es un signo patognomónico de la diabetes de tipo 1. No obstante, cualquier paciente con hiperglucemia de reciente aparición sin factores de riesgo de diabetes de tipo 2 podría tener esta enfermedad[4]. Si no se trata, la enfermedad del paciente podría generar CAD e incluso diabetes fulminante. Los signos y los síntomas de la CAD son sed excesiva, aumento de la diuresis, debilidad, vómitos, confusión, dolor abdominal, sequedad de la piel, sequedad de la boca, taquicardia y olor a acetona del aliento[3].

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No se han elaborado guías de detección de la diabetes para los pacientes tratados con inmunoterapia. Sin embargo, en vistas de la morbilidad relacionada con la hiperglucemia y la CAD secundarias, los médicos responsables de los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico deben controlar estrictamente a los pacientes para detectar hiperglucemia progresiva o de reciente aparición. Los análisis clínicos deben interpretarse con cautela, ya que los aumentos leves de la hiperglucemia (a menos de 200 mg/dl) también pueden estar relacionados con el uso de corticoesteroides o deberse a una diabetes preexistente de tipos 1 o 2. De acuerdo con las guía de la NCCN, es recomendable analizar en mayor profundidad a aquellos pacientes con hiperglucemia de reciente aparición que supere los 200 mg/dl, que presenten una glucemia aleatoria mayor a 250 mg/dl o que tengan antecedentes de diabetes de tipo 2 con una hiperglucemia mayor a 250 mg/dl. En estos casos, debe contemplarse el diagnóstico de diabetes de tipo 1 de reciente aparición, por lo que se debe garantizar que no exista CAD[3].

Las guías de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO®) recomiendan que se observe a los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico en busca de hiperglucemia. Como parte de la observación, debe medirse la glucemia en inicio y en cada ciclo de tratamiento durante las primeras 12 semanas. Después, deberá medirse cada 3-6 semanas. En caso de hiperglucemia de reciente aparición, la toma de decisiones clínicas puede basarse en los antecedentes médicos del paciente, los antecedentes de exposición y los factores de riesgo de cada subtipo de diabetes. Los estudios complementarios por sospecha de diabetes de tipo 1 abarcan los análisis de detección de cetosis en la orina y la evaluación de la brecha aniónica en un perfil metabólico. Los anticuerpos contra la glutamato decarboxilasa, contra las células endocrinas del páncreas o contra la insulina son muy indicativos de causa autoinmunitaria, al igual de las concentraciones bajas o imperceptibles del péptido C[4,17,18].


Se ingresó a Deborah en la unidad de cuidados intensivos, donde se la hidrató de forma inmediata e intensiva con una solución fisiológica i.v. con suplementación de potasio. Además, se le puso un sistema de infusión i.v. de insulina. Se pidió que se controlara la glucemia de Deborah una vez por hora y que se midieran las cetonas en sangre, el pH de la sangre y la brecha aniónica de forma periódica.

Pregunta 5: ¿Cuál es el mejor abordaje de la paciente en este momento?


• Seguir usando el nivolumab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides

• Suspender permanentemente el nivolumab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides

• Suspender temporalmente el nivolumab e iniciar un tratamiento con insulina de por vida

• Suspender permanentemente el nivolumab e iniciar un tratamiento con insulina de por vida

Respuesta correcta: Suspender temporalmente el nivolumab e iniciar un tratamiento con insulina de por vida. De acuerdo con las guías de la NCCN, a los pacientes con CAD se les debe suspender la inmunoterapia y hospitalizar a fin de tratarles con insulina por vía i.v. El abordaje del paciente debe basarse en la decisión del equipo de endocrinología.

Análisis

A diferencia de otras endocrinopatías mediadas por la inmunoterapia, la diabetes inmunomediada no se aborda con corticoesteroides, pues estos agravarían la hiperglucemia, complicarían aún más el control glucémico y no corregirían el daño de las células beta del páncreas. Por el contrario, debe iniciarse un tratamiento con insulina, que continuará de forma indefinida. Debe iniciarse una hidratación intensiva, a la que se puede incorporar alguna suplementación de potasio u otros electrólitos en caso de ser necesario[3]. Las alteraciones metabólicas generalmente mejoran ante la resolución de la hiperglucemia y la acidemia. Las guías de la ASCO® recomiendan distintos niveles de abordaje para la diabetes mediada por inmunoterapia, los cuales se adaptan a la gravedad de la enfermedad[4]. Estas guías suelen coincidir con las recomendaciones de la NCCN y la Sociedad Estadounidense de Oncología[3,19].

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• Grado 1: la diabetes leve (grado 1) mediada por inmunoterapia se caracteriza por ser asintomática o por generar síntomas mínimos. Los pacientes suelen presentar valores de glucosa en ayunas superiores a 160 mg/dl (8,9 mmol/l), sin signos de cetosis. Los resultados de las analíticas no son indicativos de diabetes de tipo 1 o cetosis. Los pacientes con diabetes de tipo 2 leve mediada por inmunoterapia pueden seguir usando los inhibidores del punto de control inmunológico, pero deben someterse a un control clínico estricto, con análisis clínicos frecuentes. Los pacientes sin antecedentes previos de diabetes de tipo 2 (es decir, de reciente aparición) pueden usar un tratamiento oral[4].

• Grado 2: la diabetes moderada (grado 2) mediada por inmunoterapia se caracteriza por niveles de glucemia de entre 160 y 250 mg/dl (8,9 y 13,9 mmol/l), cetosis o un nivel de glucemia indicativo de diabetes de tipo 1. Los pacientes con diabetes inmunomediada de grado 2 pueden realizar sus actividades diarias habituales. Contemple la posibilidad de suspender el tratamiento con el inhibidor del punto de control inmunológico hasta que pueda controlar la glucemia de dichos pacientes. Los pacientes pueden aumentar gradualmente el tratamiento oral o incorporar insulina subcutánea si es necesario. El tratamiento con insulina es necesario para los pacientes con diabetes de tipo 1 o para los que tienen diabetes pero se desconoce el tipo. Asimismo, se debe derivar inmediatamente al endocrinólogo a los pacientes con diabetes de tipo 1; debe contemplarse la posibilidad de hospitalización cuando no sea posible derivar con urgencia al endocrinólogo o cuando se observen signos iniciales de CAD[4].

• Grados 3 o 4: la diabetes inmunomediada grave (grados 3 o 4) se caracteriza por la presencia de consecuencias médicamente significativas o potencialmente mortales; a los pacientes les resulta imposible realizar sus actividades diarias. El grado 3 (glucemia en ayunas de entre 250 y 500 mg/dl [de 13,9 a 27,8 mmol/l]) y el grado 4 (glucemia en ayunas de más de 500 mg/d; [27,8 mmol/l]) deben tratarse como urgencias médicas mediante la derivación urgente a un endocrinólogo en todos los casos. Debe suspenderse el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico hasta que la glucemia alcance un grado inferior a 1. Todos los pacientes deben tratarse con insulina de inmediato. Se debe hospitalizar a los pacientes, especialmente a los que presenten síntomas o se ajusten a las características de desarrollo de CAD[4].


Tras analizar con el endocrinólogo el diagnóstico de Deborah, el oncólogo suspendió temporalmente el nivolumab. Deborah mejoró drásticamente durante los siguientes 4 días; la glucemia se normalizó en respuesta a la insulina (190 mg/dl), se cerró la brecha aniónica (13 mEq/l) y se restituyó el estado mental inicial.

Pregunta 6: ¿Cuál de las siguientes aseveraciones sobre el pronóstico a largo plazo de los pacientes con diabetes de tipo 1 mediada por inmunoterapia es correcta?


• Los pacientes pueden controlar la diabetes llevando un control estricto de la alimentación y usando un tratamiento oral

• Los pacientes necesitan un tratamiento de reemplazo de la insulina de por vida

• Los pacientes suelen presentar una progresión tumoral rápida tras la aparición de la diabetes

• Los pacientes con diabetes inmunomediada presentan un mayor riesgo de desarrollo de un segundo EAim

Respuesta correcta: Los pacientes necesitan un tratamiento de reemplazo de la insulina de por vida. Como ocurre con otras endocrinopatías inmunomediadas, la diabetes de tipo 1 mediada por inmunoterapia provoca un daño permanente e irreversible en las células endocrinas del páncreas. Por lo tanto, los pacientes necesitan un tratamiento de reemplazo de insulina de por vida.

Análisis

Los pacientes con diabetes de tipo 1 mediada por inmunoterapia necesitan un tratamiento de reemplazo de la insulina de por vida. Durante la hospitalización, se les suele administrar la insulina por vía i.v. y, tras el alta, siguen usando la insulina, pero por vía subcutánea. Cabe destacar que los pacientes con diabetes de tipo 1 podrían usar una pauta posológica de reemplazo de la insulina menor (de 0,3 a 0,4 unidades/kg/día como requisito diario total) si tienen mayor sensibilidad[4]. La mayor parte de los pacientes consigue volver a usar el inhibidor del punto de control inmunológico una vez controlada la diabetes y normalizado su estado[3]. Se debe informar a los pacientes de que corren un mayor riesgo de desarrollar complicaciones a corto y largo plazos debido a la diabetes mediada por inmunoterapia, como CAD, neuropatía, retinopatía y consecuencias cardiovasculares.

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Conclusión del caso 1

En el hospital, el endocrinólogo informó a Deborah de que tiene diabetes de tipo 1 y necesitará tratarse con insulina de por vida. Deborah recibió el alta hospitalaria, con indicación de insulina subcutánea y seguimiento estricto con un endocrinólogo. Después de recuperarse de la hospitalización y de estabilizarse, pudo volver a usar el nivolumab y continuó con el reemplazo de insulina.

Caso 2: Antecedentes de la paciente

Bárbara tiene 74 años y antecedentes importantes de tabaquismo (cuatro paquetes a la semana), por lo que desarrolló enfermedad pulmonar obstructiva crónica; no tiene otros antecedentes médicos destacables. Tras la aparición repentina de hematuria macroscópica, se le realizó una ecografía, que detectó un tumor en la vejiga. Después de la evaluación citoscópica mediante resección transuretral del tumor de vejiga, se realizó un análisis anatomopatológico que reveló carcinoma urotelial con invasión de la capa muscular propia. La TC posterior reveló múltiples nódulos pulmonares bilaterales con un diámetro superior a 1 cm. La biopsia aspirativa de estos nódulos confirmó el diagnóstico de carcinoma urotelial metastásico. Tras este proceso diagnóstico, Bárbara comenzó una quimioterapia acelerada con MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino). Completados seis ciclos, la TC reveló una respuesta casi total. Durante una consulta con el oncólogo, Bárbara decidió tomarse un descanso de la quimioterapia para recuperarse de la importante mielosupresión y la consecuente astenia que presentaba.

Ocho meses después, la TC reveló un agrandamiento de los nódulos pulmonares bilaterales y progresión del tumor de vejiga primario. Bárbara optó por comenzar a usar el pembrolizumab, de acuerdo con una pauta posológica de 200 mg por vía i.v. cada tres semanas.

Pregunta 7: ¿Cuál de las siguientes opciones es la más recomendable para el control periódico de las endocrinopatías inmunomediadas?


• Medición periódica de la TSH y la T4 libre

• Captación de yodo radioactivo

• Medición periódica de concentraciones aleatorias de cortisol

• Control de la presencia de anticuerpos frente a la tiroglobulina

Respuesta correcta: Medición periódica de la TSH y la T4 libre. De acuerdo con las guías de la NCCN y la ASCO®, el funcionamiento de la tiroides debe evaluarse revisando la concentración de la TSH y T4 libre cada 4-6 semanas, como parte del control clínico habitual.

Análisis

Una revisión sistemática y un metanálisis de más de 7500 pacientes y 38 ensayos aleatorizados con inhibidores del punto de control inmunológico demostraron una incidencia general de endocrinopatías inmunomediadas clínicamente significativas de alrededor del 10 %. De las endocrinopatías inmunomediadas, el hipotiroidismo, el hipertiroidismo y la hipofisitis fueron las más frecuentes. En este análisis, la incidencia aproximada de hipotiroidismo fue del 3,8 % con el ipilimumab y de hasta el 13,2 % con la politerapia (anticuerpos contra el CTLA-4 y el PD-1/PD-L1). Frente a los anticuerpos contra el CTLA-4, los anticuerpos contra el PD-1 se asociaron con un riesgo significativamente mayor de hipotiroidismo (oportunidad relativa: 1,89; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,17, 3,05; p = 0,03). Este análisis también demostró que el riesgo de desarrollo de hipertiroidismo fue superior con los anticuerpos contra el PD-1 frente al PD-L1 (oportunidad relativa: 5,36; IC del 95 %: 2,04, 14,8; p = 0,002). En general, la incidencia de hipofisitis fue del 6,4 % (politerapia), el 3,2 % (anticuerpos contra el CTLA-4), el 0,4 % (anticuerpos contra el PD-1) y < 0,1 % (anticuerpos contra el PD-L1). La hipofisitis se produjo con mayor frecuencia con el ipilimumab en monoterapia o en politerapia. Los autores de este análisis destacaron que la notificación poco frecuente de insuficiencia suprarrenal o diabetes impidió realizar una comparación estadística[19-21].

Como se indica en las guías de la ASCO®, es importante medir la concentración de la TSH y la T4 libre para localizar la enfermedad y distinguir entre disfunción endocrina primaria y secundaria. Por ejemplo, una concentración baja de cortisol por la mañana es indicativa de insuficiencia suprarrenal, pero no es suficiente como para diferenciar entre disfunción hipofisaria y suprarrenal. Un análisis clínico complementario podría hacer que el médico sospechara de hipofisitis (en caso de concentración baja de la ACTH) frente a insuficiencia suprarrenal primaria (en caso de concentración elevada de la ACTH). De igual modo, la alteración de la concentración de la TSH no es suficiente para elaborar el diagnóstico, pero, en combinación con una T4 libre alta o baja, indica hipertiroidismo o hipotiroidismo, respectivamente[4].

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La identificación y el diagnóstico precisos de la disfunción endocrina inmunomediada son fundamentales para garantizar un buen tratamiento. Por ejemplo, la hipofisitis primaria puede provocar hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal secundarios. Sin embargo, si se diagnostica hipotiroidismo primario y se administra un tratamiento de reemplazo de las hormonas tiroideas a un paciente con niveles bajos de cortisol, el consecuente aumento del metabolismo del cortisol podría desencadenar una crisis suprarrenal[4]. Cabe destacar que la disfunción tiroidea en pacientes oncológicos puede pasar desapercibida, ya que puede ser asintomática o estar enmascarada por signos y síntomas de cáncer en estadio avanzado[22].

Las guías de la ASCO® y la NCCN concuerdan, en general, por lo que respecta al control habitual de la concentración de hormonas tiroideas en los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico[3,4]. La tabla 3 recoge un resumen de las guías de la ASCO® sobre el diagnóstico del hipotiroidismo, el hipertiroidismo y la hipofisitis.

Tabla 3. Recomendaciones de la ASCO® sobre el control habitual y el proceso diagnóstico de las endocrinopatías inmunomediadas frecuentes[4]

Endocrinopatía inmunomediada

Estudios recomendados Diagnóstico

Hipotiroidismo • Controlar la concentración de la TSH y la T4 libre cada 4-6 semanas o con mayor frecuencia para los pacientes sintomáticos

• TSH elevada, T4 libre normal o baja

Hipertiroidismo • Controlar la concentración de la TSH y la T4 libre cada 4-6 semanas o con mayor frecuencia para los pacientes sintomáticos

• Evaluar los anticuerpos del receptor de la TSH (sospecha de enfermedad de Graves)

• Tras el diagnóstico de hipertiroidismo de pacientes con tiroiditis concomitante, controlar estrictamente la actividad tiroidea cada 2-3 semanas para evaluar la transición al hipotiroidismo

• TSH suprimida; T4 o T3 libres altas, normales o elevadas

Hipofisitis • Evaluar la ACTH, el cortisol matutino, la TSH, la T4 libre y los electrólitos

• Contemplar la posibilidad de evaluar la LH, la FSH y la testosterona (hombres) o el estrógeno (mujeres premenopáusicas) de los pacientes que refieran astenia, falta de libido y alteraciones del estado de ánimo

• Contemplar la posibilidad de hacer una RM del cerebro ± compararla con cortes de la hipófisis y la región de la silla turca en pacientes con múltiples anomalías endocrinas ± notificación de cefaleas intensas o alteraciones visuales de reciente aparición

• ACTH y cortisol bajos; TSH baja o normal; T4 libre baja

• Hipernatriemia e hipovolemia, con diabetes insípida

• Testosterona o estradiol bajos; LH y FSH bajas

FSH: hormona folículoestimulante; T3: triyodotironina; LH: hormona luteinizante; RM: resonancia magnética


Bárbara toleró bien el pembrolizumab y no refirió ningún efecto secundario. Los análisis clínicos realizados durante una visita de revisión de la toxicidad justo antes de la cuarta dosis (nueve semanas después del inicio del tratamiento) arrojaron resultados normales para el HC y el perfil metabólico, pero una concentración de la TSH < 0,01 mUI/l. La paciente no tenía antecedentes de tiroidopatías. El personal de enfermería, ante estos resultados, buscó la concentración inicial de TSH de Bárbara, que era de 4,26 mUI/l (valores de referencia: 0,46-4,7 mUI/l).Bárbara indicó que no tenía ningún síntoma, como taquicardia, diarrea, alteraciones en el nivel de energía, palpitaciones o sofocos. Los valores de la T3 y T4 libres del mismo día fueron los siguientes: T3 libre en 402 pg/dl (valores de referencia: 260-480 pg/dl); T4 libre en 2,9 ng/dl (valores de referencia: 0,7-2,0 ng/dl).

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Se consultó con el oncólogo, que no indicó otras intervenciones ni medicamentos adicionales. El personal de enfermería dijo a Bárbara que presentaba disfunción tiroidea inmunomediada y le recomendó que comentara con el equipo de tratamiento los nuevos síntomas. Los análisis clínicos realizados cuatro semanas después arrojaron valores relativamente inalterados: TSH en 0,15 mUI/l, T3 libre en 276 pg/dl y T4 libre en 1,1 ng/dl. Bárbara dijo que seguía sintiéndose bien y que no presentaba nuevos signos ni síntomas. Las TC revelaron estabilidad de la enfermedad.

Pregunta 8: ¿Qué sugieren los valores de los análisis de Bárbara?


• Hipotiroidismo inmunomediado de grado 2

• Hipertiroidismo inmunomediado de grado 1

• Hipofisitis inmunomediada de grado 3

• Insuficiencia suprarrenal inmunomediada

Respuesta correcta: Hipertiroidismo inmunomediado de grado 1. La baja concentración de TSH y la elevación de la T4 libre son indicativas de hipertiroidismo de grado 1 o asintomático.

Análisis

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo leve suele ser asintomático. Los pacientes con hipotiroidismo que presentan síntomas de baja actividad de la tiroides y muy baja concentración de hormonas tiroideas, pueden presentar astenia, aumento de peso, estreñimiento y sensibilidad al frío. La gravedad del hipotiroidismo es la siguiente: asintomático, con concentraciones de la TSH inferiores a 10 mUI/l (grado 1); síntomas moderados, pero el paciente es capaz de realizar sus actividades diarias, con concentraciones de la TSH por encima de 10 mUI/l (grado 2); y síntomas graves y clínicamente significativos o potencialmente mortales (grados 3 o 4)[4].

Hipertiroidismo

Los pacientes con hipertiroidismo clínicamente relevante suelen presentar signos y síntomas de hiperactividad de la tiroides o concentraciones elevadas de las hormonas tiroideas, incluidos aumentos energéticos, palpitaciones, adelgazamiento y diarrea. Sin embargo, la inmunoterapia puede provocar tiroiditis transitoria con liberación de hormonas tiroideas libres al torrente circulatorio y la consecuente disminución de la TSH. Esto no suele generar síntomas y, por lo tanto, puede controlarse sin tratamiento. A veces, avanza a hipotiroidismo a medida que se destruyen las células tiroideas por causas autoinmunitarias. Los pacientes que sí presentan síntomas de hipertiroidismo deben tratarse en función de los síntomas y de la gravedad iniciales. La gravedad del hipertiroidismo se clasifica de la siguiente manera: sin síntomas o síntomas leves (grado 1); síntomas moderados, pero los pacientes son capaces de realizar sus actividades diarias (grado 2); y síntomas graves con consecuencias clínicamente significativas o potencialmente mortales (grados 3 o 4)[4]. La tabla 4 recoge las diferencias entre el hipotiroidismo y el hipertiroidismo.

Tabla 4. Hipertiroidismo e hipotiroidismo primario y secundario[23]

Hipertiroidismo Hipotiroidismo primario Hipotiroidismo secundario

Concentración de TSH(valores de referencia: 0,46-4,7 mUI/l)

Baja Alta Baja

Concentración de T4(valores de referencia: 0,7-2,0 ng/dl)

Alta Baja Baja

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Hipofisitis

La hipofisitis aguda puede provocar síntomas del tipo cefalea, fotofobia, mareos, náuseas o vómitos, fiebre, anorexia, cortes en el campo visual o astenia grave. La hipofisitis crónica suele cursar con astenia y adelgazamiento[3]. En las RM de cerebro, puede observarse un agrandamiento difuso de la hipófisis en la región de la silla turca. Sin embargo, una RM normal no descarta hipofisitis si se cumplen los criterios clínicos[2]. De hecho, los datos más recientes sugieren que la hipofisitis derivada de la inhibición del CTLA-4 puede provocar el agrandamiento de la hipófisis, mientras que aquella resultante de la inhibición del PD-1/PD-L1 se relaciona con un tamaño normal de la hipófisis[24-26]. La mayor parte de los pacientes con hipofisitis también presentan insuficiencia suprarrenal central y a veces hipotiroidismo, diabetes insípida o hipogonadismo. La gravedad de la hipofisitis es la siguiente: sin síntomas o con síntomas leves (grado 1); síntomas moderados, pero el paciente puede realizar sus actividades diarias (grado 2); y síntomas graves con consecuencias clínicamente significativas o potencialmente mortales (grados 3 o 4)[4]. Cabe destacar que la hipofisitis que cursa con insuficiencia suprarrenal clínicamente significativa (incluidos signos de hipotensión arterial, deshidratación y anomalías hidroelectrolíticas) equivale a una crisis suprarrenal y debe considerarse una urgencia médica[21].


No se produjeron cambios en el abordaje de Bárbara, por lo que la paciente recibió la siguiente dosis del pembrolizumab según lo indicado. Se volvieron a controlar las concentraciones de las hormonas tiroideas transcurridas 4 semanas y se observó lo siguiente: TSH en 29,5 mUI/l (valores de referencia: 0,46-4,7 mUI/l), T3 libre en 270 pg/dl (valores de referencia: 260-480 pg/dl) y T4 libre en 0,5 ng/dl (valores de referencia: 0,7-2,0 ng/dl). La paciente refirió un leve aumento de la astenia, pero ningún otro síntoma. La exploración de ese día no reveló datos clínicamente significativos.

Pregunta 9: ¿Cuál es el mejor abordaje de Bárbara en este momento?


• Continuar con el pembrolizumab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides

• Suspender permanentemente el pembrolizumab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides

• Continuar con el pembrolizumab e iniciar suplementación de hormonas tiroideas

• Suspender permanentemente el pembrolizumab e iniciar suplementación de hormonas tiroideas

Respuesta correcta: Continuar con el pembrolizumab e iniciar suplementación de hormonas tiroideas. Los pacientes con hipotiroidismo leve o moderado pueden continuar usando los inhibidores del punto de control inmunológico para maximizar los resultados o suspenderlo hasta que los síntomas se normalicen y comenzar con suplementación de hormonas tiroideas.

Análisis

Las guías de la ASCO® para el tratamiento del hipotiroidismo, el hipertiroidismo y la hipofisitis inmunomediados recogen recomendaciones basadas en la gravedad del cuadro clínico inicial del paciente. En cualquier caso, se recomienda acudir al endocrinólogo cuando la enfermedad aún sea de grado 1[4].

Hipotiroidismo

A los pacientes con hipotiroidismo de grado 1 se les debe controlar de forma continua las concentraciones de las hormonas tiroideas. Además, pueden seguir usando el inhibidor del punto de control inmunológico. Para los pacientes con hipotiroidismo de grado 2, debe contemplarse la posibilidad de suplementación de hormonas tiroideas para los pacientes sintomáticos con cualquier grado de elevación de la TSH y para los pacientes asintomáticos con concentraciones de la TSH superiores a 10 mUI/l, medidas cada 4 semanas. Las guías destacan que el tratamiento con el inhibidor del punto de control inmunológico puede continuar en pacientes con hipotiroidismo de grado 2. Al aumentar gradualmente el tratamiento de reemplazo hormonal, deben controlarse las concentraciones de la TSH cada 6-8 semanas hasta que se normalicen. A continuación, los pacientes deben seguir expuestos a controles periódicos cada 6 semanas o cuando sean necesarios mientras estén usando los inhibidores del punto de control inmunológico. En caso de hipotiroidismo de grados 3 o 4, debe suspenderse el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico hasta que alcance un grado 1 o inferior. Todos los pacientes deben recibir suplementación de hormonas tiroideas. Además, quienes presenten signos de mixedema (incluidas bradicardia e hipotermia) deben ingresar en el hospital y tratarse por vía i.v.[4].

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Hipertiroidismo

Los pacientes con hipertiroidismo de grado 1 pueden seguir usando los inhibidores del punto de control inmunológico. Los casos de hipertiroidismo de grado 1 requieren un control continuo y estricto de las concentraciones de las hormonas tiroideas, con aumento de la frecuencia a intervalos de 3-6 semanas, hasta que resulte evidente si el hipertiroidismo persistirá o pasará a ser hipotiroidismo. Para los pacientes con hipertiroidismo de grado 2, debe contemplarse la posibilidad de suspensión del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico hasta que los síntomas vuelvan a un grado 1 o inferior. Los pacientes deben recibir hidratación y tratamientos complementarios cuando sea necesario; también pueden usarse betabloqueantes, como el atenolol y el propranolol, para el alivio de los síntomas. Los corticoesteroides no suelen usarse en esta etapa, ya que, por lo general, no acortan la duración del hipertiroidismo de grado 2. En caso de hipertiroidismo persistente (con una duración de más de seis semanas) o con algún otro índice de sospecha clínica, debe realizarse un análisis de detección de la enfermedad de Graves y contemplarse la posibilidad de usar la tionamida. En estos casos, es necesario derivar al paciente al endocrinólogo. Los pacientes con hipertiroidismo de grados 3 o 4 deben dejar de usar temporalmente los inhibidores del punto de control inmunológico hasta que los síntomas vuelvan a un grado 1 o inferior. Debe usarse un betabloqueante para aliviar los síntomas. Por lo que respecta a los pacientes con síntomas intensos indicativos de una posible crisis tiroidea, debe contemplarse la hospitalización y la administración de corticoesteroides (1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente con un aumento gradual durante 1-2 semanas) en combinación con yoduro de potasio o tionamida[4].

Hipofisitis

Debe contemplarse la posibilidad de suspender de forma temporal el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico, incluso para los pacientes con hipofisitis de grados 1 o 2, hasta que el paciente se estabilice gracias al tratamiento de reemplazo hormonal (que debe aumentarse gradualmente en función de la concentración de la T4 libre, ya que la TSH puede no ser precisa). En caso de hipofisitis de grados 1 y 2, debe iniciarse la suplementación hormonal cuando sea necesario; esta incluye la hidrocortisona (10-20 mg por vía oral por la mañana y 5-10 mg por vía oral por la tarde) y la levotiroxina (en función del peso). Los pacientes deben recibir testosterona o estrógeno cuando sea necesario. Las guías destacan que los corticoesteroides deben comenzar a administrarse varios días antes de la administración del tratamiento de reemplazo hormonal para prevenir una crisis suprarrenal. Por lo que respecta a los pacientes con hipofisitis de grados 3 o 4, debe suspenderse el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico hasta que el paciente se estabilice. Los pacientes con hipofisitis más graves deben continuar usando la suplementación hormonal según lo descrito para los grados 1 y 2. También pueden exponerse a inyecciones de prednisona (1-2 mg/kg/día o equivalente, con un aumento gradual durante 1-2 semanas)[4].


Bárbara comenzó a usar 50 µg de levotiroxina al día y siguió usando el pembrolizumab sin interrupción. Los análisis de la tiroides, que se repitieron a las 6 semanas, indicaron la normalización de las concentraciones de las hormonas tiroideas (TSH en 4,68 mUI/l [valores de referencia: 0,46-4,7 mUI/l], T3 libre en 326 pg/dl [valores de referencia: 260-480 pg/dl] y T4 libre en 1,0 ng/dl [valores de referencia: 0,7-2,0 ng/dl]).

Pregunta 10: ¿Cuál es el mejor abordaje de Bárbara en este momento?


• Suspender permanentemente el pembrolizumab

• Mantener la suplementación de hormonas tiroideas de por vida

• Suspender permanentemente la suplementación de hormonas tiroideas

• Comenzar el tratamiento con corticoesteroides y cambiar a quimioterapia

Respuesta correcta: Mantener la suplementación de hormonas tiroideas de por vida. Los pacientes con hipotiroidismo inmunomediado necesitan un tratamiento de reemplazo hormonal crónico y de por vida y pueden seguir usando los inhibidores del punto de control inmunológico para mejorar los resultados.

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Análisis

Los pacientes con hipotiroidismo inmunomediado necesitan un tratamiento de reemplazo hormonal crónico y de por vida. Una vez estabilizada esta afección mediante el tratamiento de reemplazo hormonal, si el paciente no presenta síntomas, se le pueden controlar las concentraciones de hormonas tiroideas cada tres meses. Los síntomas del hipertiroidismo generalmente se resuelven solos y pueden tratarse de forma eficaz con betabloqueantes. Los casos de hipertiroidismo grave o potencialmente mortal suelen responder bien a un tratamiento breve con corticoesteroides. Los pacientes con hipofisitis e insuficiencia suprarrenal central necesitarán un tratamiento de reemplazo hormonal de por vida, que incluya hidrocortisona, levotiroxina y quizá testosterona o estrógeno[3,4]. Algunos pacientes con hipofisitis se han recuperado del hipotiroidismo secundario, pero los datos no son uniformes[2].

Conclusión del caso 2

Bárbara siguió usando la levotiroxina de acuerdo con la misma pauta posológica; tampoco fue necesario modificar la pauta del pembrolizumab. Continuó usando el pembrolizumab durante los seis meses siguientes y no desarrolló otros efectos secundarios destacables. Además, los estudios por la imagen revelaron una respuesta casi completa. La paciente optó por continuar usando el pembrolizumab y el tratamiento de reemplazo de hormonas tiroideas, según lo indicado por el endocrinólogo. Se le informó de que debería seguir usando el tratamiento de reemplazo hormonal de por vida, incluso después de interrumpir el uso del pembrolizumab.

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AbreviaturasACTH: corticotropina

ASCO: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica

CAD: cetoacidosis diabética

CPA: célula presentadora de antígenos

CR: carcinoma renal

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

DS: diabetes sacarina

EAim: eventos adversos inmunomediados

FSH: hormona foliculoestimulante

Hb: hemoglobina

HC: hemograma completo

i.v.: intravenoso

IC: intervalo de confianza

LC: leucocitos

LH: hormona luteinizante

MVAC: poliquimioterapia de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino

NCCN: Red Oncológica Nacional Integral

PD-1: receptor de apoptosis 1

PD-L1: ligando del receptor de apoptosis 1

RM: resonancia magnética

T3: triyodotironina

T4: tiroxina

TC: tomografía computarizada

TSH: tirotropina

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