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Reducir los EA inmunomediados y aumentar la eficacia en el servicio de urgencias

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Reducir los EA inmunomediados y aumentar la eficacia en el servicio de urgencias CME

Esta actividad educativa cuenta con la financiación de una beca educativa independiente de AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

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Público al que va dirigido

Esta actividad va dirigida a especialistas en medicina de urgencias, hematólogos y oncólogos.

Objetivo

El objetivo de esta actividad es informar a los médicos que traten a pacientes oncológicos, incluso en el servicio de urgencias, sobre cómo reconocer y abordar los eventos adversos inmunomediados (EAim) relacionados con el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI).

Objetivos de aprendizaje

Tras completar esta actividad, los participantes:

Conocerán mejor:

• Los datos de los ensayos clínicos sobre los EAim resultantes del tratamiento con IPCI.

• Los datos del mundo real sobre la repercusión de los antibióticos y los corticoesteroides en la eficacia de los IPCI para los pacientes oncológicos.

Sabrán más sobre:

• La identificación de las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan IPCI.

• El abordaje de los EAim relacionados con los IPCI en función de su gravedad.

• La orientación para pacientes sobre comunicación con los médicos ante sospechas de EAim.

Información sobre la acreditación

A fin de mejorar la atención del paciente, Medscape, LLC está acreditada por el Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME), el Accreditation Council for Pharmacy Education (ACPE) y el American Nurses Credentialing Center (ANCC) para ofrecer formación médica continuada a profesionales sanitarios.

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Para médicos Medscape, LLC está acreditada por el Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME) para ofrecer formación médica continuada para profesionales de la medicina.

Medscape, LLC asigna a este material educativo duradero un máximo de 1,00 créditos AMA PRA Categoría 1™. Los médicos deben solicitar exclusivamente los créditos que correspondan a su participación efectiva en la actividad.

Para enfermerosSe asignará 1,0 hora de contacto de formación continua para enfermeros titulares y enfermeros especialistas; se enmarcan en el área de la farmacología 1,0 horas de contacto.

MOC del ABIM:Al completar satisfactoriamente esta actividad de CME, que incluye la cumplimentación de la evaluación, el participante obtendrá hasta 1,0 punto MOC del programa de mantenimiento de la certificación (MOC) del Comité Estadounidense de Medicina Interna (ABIM). Los participantes obtendrán los puntos MOC equivalentes a la cantidad de créditos de CME solicitados por esta actividad. Es responsabilidad del proveedor de la actividad de CME enviar los datos de los participantes que hayan completado el curso a ACCME para que se puedan otorgar los créditos MOC del ABIM. Los datos agregados de los participantes se compartirán con los patrocinadores comerciales de la actividad.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como “relaciones económicas relevantes” aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

INSTRUCTORES

Dra. Sarah B. DubbsProfesora adjuntaDepartamento de Medicina de UrgenciasFacultad de Medicina de la Universidad de MarylandBaltimore, Maryland (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: la Dra. Sarah B. Dubbs ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

NUESTROS EXPERTOSEste grupo de profesionales médicos ha liderado la creación de estos programas y recursos.

EDITOR

Davecia R. Cameron, MSDirectora de formación médica, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Davecia R. Cameron, MS, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.



Tristin Abair, PhDRedactora médica, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Tristin Abair, PhD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

REVISORA DE CME/CE, GESTORA DEL PERSONAL DE ENFERMERÍA

Hazel Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNEDirectora adjunta de Acreditación y Cumplimiento, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Hazel Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNE, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

REVISORA DE CME/CE

Esther Nyarko, PharmDDirectora adjunta de Acreditación y Cumplimiento, Medscape, LLCDeclaración de conflicto de intereses: Esther Nyarko, PharmD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

REVISOR HOMÓLOGOEsta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Cláusula de exención de responsabilidad

Este documento es solo para fines educativos. No se otorgará ningún crédito de Formación Médica Continuada (CME) por leer los contenidos de este documento. Para participar en esta actividad, acceda a: www.medscape.org/viewarticle/917155

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Para obtener asistencia técnica, póngase en contacto con [email protected]

La actividad educativa presentada más arriba puede incluir situaciones simuladas basadas en casos. Los pacientes que se describen en esas situaciones son ficticios y no se pretende establecer ni se debe inferir ninguna relación con pacientes reales.

El material aquí presentado no refleja necesariamente las opiniones de Medscape, LLC, o de las empresas que patrocinan los programas educativos en medscape.org. Estos materiales pueden incluir productos terapéuticos que no han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. y para usos no recogidos en la ficha técnica de productos aprobados. Antes de utilizar cualquiera de los productos terapéuticos que aquí se comentan, se debe consultar a un profesional sanitario cualificado. Los lectores deben verificar toda la información y los datos antes de tratar a pacientes o aplicar cualquiera de los tratamientos que se describen en esta actividad educativa.

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Contenido

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para ponerle a prueba: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.



Pregunta sobre confianza: ¿Hasta qué punto confía en usted mismo para abordar los EAim relacionados con los inhibidores del punto de control inmunológico en función de su gravedad? Seleccione una cifra en una escala del 1 [Para nada confiado] al 5 [Muy confiado].

Posibles respuestas:

• Para nada confiado

• Ligeramente confiado

• Moderadamente confiado

• Bastante confiado

• Muy confiado



Caso 1: Antecedentes del paciente y presentación en el servicio de urgencias

Patrick tiene 43 años, es maestro y acude al servicio de urgencias (SU) para referir diarrea (5 deposiciones de heces líquidas frente al valor inicial), que ha empeorado progresivamente a lo largo de los últimos tres días. No presenta dolor abdominal, náuseas o vómitos ni fiebre. Las deposiciones son líquidas, pero no acuosas y no contienen moco ni sangre. Refiere episodios nocturnos. Sus antecedentes médicos indican que tiene un melanoma en estadio IV, pero ninguna otra enfermedad crónica.Exploración física:• Afebril.• Frecuencia cardíaca, tensión arterial (TA), frecuencia respiratoria (FR)

y saturación de oxígeno en sangre: normales.• Conjuntivas levemente pálidas, mucosas húmedas.• Frecuencia y ritmo cardíacos normales, auscultación pulmonar bilateral normal.• Abdomen blando e indoloro, sin defensa abdominal.

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Indica que usa una politerapia de nivolumab e ipilimumab para el melanoma y que recibió la segunda dosis hace 6 días.

Pregunta 1: De acuerdo con los datos disponibles sobre el melanoma, ¿cuándo suelen desarrollar diarrea los pacientes que reciben la poliinmunoterapia?


De uno a dos días después de la primera dosis.

Menos de una semana después de la primera dosis.

Varias semanas después de comenzar el tratamiento.

La diarrea es poco frecuente entre los pacientes que usan la poliinmunoterapia.

Respuesta correcta: Varias semanas después de comenzar el tratamiento. La diarrea es un evento adverso (EA) frecuente entre los pacientes que usan la inmunoterapia frente al melanoma, incluidas las politerapias con IPCI. A pesar de que la diarrea inmunomediada puede producirse en cualquier momento, suele aparecer varias semanas después de comenzar el tratamiento. Los médicos que tratan a pacientes oncológicos, incluidos los médicos de los servicios de urgencias (SU) y los centros de atención primaria, deben tratar de identificar posibles EA inmunomediados (EAim) entre los pacientes que usan o han usado la inmunoterapia.

Prevalencia de toxicidades GI inmunomediadas

La inmunoterapia representa un aumento de las opciones terapéuticas para muchos pacientes oncológicos, pues ofrece respuestas duraderas y una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) frente a distintos tipos de neoplasias malignas[1]. Para los pacientes con melanoma, los inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI) que actúan sobre el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) —por ejemplo, el ipilimumab— y el receptor de la apoptosis 1 (PD-1) —por ejemplo, el nivolumab y el pembrolizumab — están autorizados como inmunopotenciadores o en caso de metástasis. La politerapia con ipilimumab y nivolumab es muy eficaz, ya que reduce el riesgo de muerte en un 46 % frente al ipilimumab en monoterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,54; P < 0,0001) y prolonga la SLP (CRI 0,42; P < 0,0001) en pacientes con melanoma metastásico[2].

La mayor parte de los pacientes tolera bien los IPCI, que pueden provocar eventos adversos (EA) específicos en función de su repercusión en el sistema inmunitario y los sistemas y aparatos[1,3]. Los EA inmunomediados gastrointestinales (GI) son de los más frecuentes y abarcan la diarrea y la colitis, sobre todo entre los pacientes que reciben inhibidores del CTLA-4, más que entre quienes usan los inhibidores del PD-1 (figura 1)[3]. Las politerapias con IPCI, incluida la de ipilimumab más nivolumab, se relacionan con índices de EAim GI elevados. De acuerdo con un análisis retrospectivo combinado de 448



Momento de aparición de los EAim GI y recomendaciones para la evaluación inicial

El momento de aparición de los EA GI relacionados con la inmunoterapia varía en función del paciente y depende de los inhibidores del punto de control que este use[5]. Entre quienes usan inhibidores del CTLA-4 o politerapias, la diarrea generalmente comienza en el segundo mes posterior al inicio del tratamiento[4,6]. Entre quienes usan inhibidores del PD-1 en monoterapia, los síntomas GI pueden no aparecer hasta transcurridos varios meses desde el inicio de la inmunoterapia[6]. En el análisis combinado de pacientes con melanoma metastásico que se mencionó anteriormente, la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los EA GI de grados 3/4 relacionados con el tratamiento con nivolumab más ipilimumab fue de 7,1 semanas (intervalo de entre 0,6 y 48,9 semanas)[4].

Los EA inmunomediados, como la diarrea y la colitis, suelen tener cuadros clínicos iniciales similares a los de los eventos adversos de la quimioterapia, pero presentan causas subyacentes y momentos de aparición particulares y deben abordarse de manera diferente[7]. Si bien la diarrea progresiva de Patrick podría ser el resultado de una infección, es importante saber que también podría ser un EA relacionado con el tratamiento oncológico. Los pacientes deben informar a su médico de si están usando una inmunoterapia y notificar cualquier cambio en el patrón intestinal, dolor abdominal, náuseas, cólicos, fiebre o sangre/moco en las deposiciones[8,9]. Si bien el equipo de oncología suele ser el primer punto de contacto para los pacientes con EAim, los síntomas pueden aparecer después del horario de atención habitual, por lo que los pacientes pueden acudir al SU más cercano[7].

La evaluación del paciente debe hacerse de inmediato, ya que un retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede provocar un rápido empeoramiento de los síntomas y aumentar el riesgo de perforación intestinal o morbilidad[5]. Durante la consulta, debe realizarse una revisión exhaustiva de los medicamentos que toma el paciente, los patrones intestinales iniciales, la cantidad de deposiciones, el tenesmo rectal, los gases, la hinchazón y la alimentación. Para descartar posibles causas infecciosas, deben realizarse análisis clínicos y de materia fecal, incluida la evaluación de parásitos, infección por Clostridium difficile y otras bacterias y virus. Puede solicitarse una tomografía computarizada (TC) abdominal y pélvica con contraste, así como una consulta con el gastroenterólogo. Debe notificarse al oncólogo la aparición de diarrea y las medidas que se tomaron para abordar este EA, sobre todo si se determina que la causa no es infecciosa.

Figura 1. Incidencia de EAim GI de todos los grados asociados con el uso de IPCI[3]

pacientes con melanoma metastásico tratados con nivolumab más ipilimumab en ensayos de fase I, fase II y fase III, el 46,7 % de los pacientes presentó EA GI de cualquier grado relacionados con el tratamiento: el 44 % tuvo diarrea y el 12,7 % tuvo colitis[4]. Se observaron eventos GI de grados 3/4 en el 16,3 % de los pacientes (diarrea en el 9,8 % de estos).



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Caso 1 (cont.)

Usted solicita los análisis clínicos indicados en caso de dolor abdominal y envía las muestras de materia fecal para el análisis de leucocitos, huevos y parásitos, toxina de Clostridium difficile y cultivos para descartar otras posibles causas infecciosas. Administra al paciente líquidos por vía i.v. y le recuerda la importancia de informar de este EA al oncólogo para que pueda ajustar el tratamiento en caso de ser necesario.

Pregunta 2: Tras proceder con la hidratación, ¿cuál es el siguiente paso en el abordaje de este paciente con diarrea de grado 2 relacionada con la inmunoterapia?


Recetar un antidiarreico y recomendar la disminución de la dosis de ambas inmunoterapias.

Recetar un antidiarreico y recomendar la interrupción de ambas inmunoterapias.

Recetar prednisona y recomendar la disminución de la dosis de ambas inmunoterapias.

Recetar prednisona y recomendar la interrupción de ambas inmunoterapias.

Respuesta correcta: Recetar prednisona y recomendar la interrupción de ambas inmunoterapias. Las guías actuales para el abordaje de los EAim indican que, a continuación, lo mejor para este paciente sería usar 1 mg/kg/día de prednisona (o una dosis equivalente de otro corticoesteroide) e interrumpir el uso de ambos IPCI. No se recomienda reducir la dosis de la inmunoterapia, ya que esto puede agravar los EAim y los síntomas GI. Los antidiarreicos pueden recetarse como tratamiento complementario si se han descartado causas infecciosas para la diarrea, pero también deben recetarse los corticoesteroides.

Abordaje de la diarrea inmunomediada de grado 2

Existen varias guías de abordaje de los EAim para pacientes que usan IPCI como tratamiento oncológico. A pesar de que existen diferencias mínimas entre ellas, las guías de la Red Oncológica Nacional Integral (NCCN), la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO®), el Grupo de Trabajo sobre el Abordaje de Toxicidades de la Sociedad de Inmunoterapia frente al Cáncer (SITC) y la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO) recomiendan interrumpir la inmunoterapia de los pacientes que presenten diarrea o colitis de grado 2[8-11]. No se recomienda continuar con el nivolumab ni reducir la dosis del ipilimumab, ya que continuar con la inmunoterapia puede empeorar los síntomas y aumentar el riesgo de aparición de colitis, perforaciones intestinales u otras complicaciones.

Las guías de la ASCO® y la NCCN recomiendan comenzar a administrar dosis de 1 mg/kg/día de prednisona (o dosis equivalentes de metilprednisolona) y aumentarlas a 2 mg/kg/día si no se observa respuesta en 2 o 3 días[8,9]. Las guías de la SITC ofrecen recomendaciones específicas para los pacientes que tienen diarrea de grado 2 sin signos de colitis inmunomediada, entre las que se incluyen la observación durante 2-3 días y el inicio del tratamiento con prednisona si no se observa mejoría[10]. Las guías de la ESMO son similares y recomiendan hidratación, antidiarreicos y cambios en la alimentación durante 3 días antes de iniciar el tratamiento con corticoesteroides[11]. Si bien las guías de la NCCN, la ASCO® y la ESMO recogen la posibilidad de uso de un tratamiento complementario con antidiarreicos —como la loperamida— cuando se han descartado las causas infecciosas, las guías de la SITC desaconsejan el uso de antidiarreicos entre los pacientes con diarrea de grado 2 relacionada con la inmunoterapia[8-11].

De acuerdo con las guías disponibles, la mejor opción para Patrick es iniciar el tratamiento con corticoesteroides en el servicio de urgencias para aliviar los síntomas GI. Debe interrumpirse la inmunoterapia hasta que los síntomas se resuelvan según el análisis en conjunto con el equipo de oncología de Patrick.




Caso 1 (cont.)

La diarrea que presenta Patrick alcanzó un grado 1 y el tratamiento con corticoesteroides se redujo gradualmente durante las siguientes cuatro semanas, sin agravamiento de los síntomas GI. Patrick retoma el tratamiento con nivolumab más ipilimumab. Después de la cuarta dosis, regresa al servicio de urgencias a altas horas de la noche con cólicos difusos de intensidad variable y dolor abdominal intenso por momentos. También refiere náuseas intermitentes. Indica que defeca heces líquidas nueve veces al día sobre el valor inicial; estas no son acuosas y no contienen moco ni sangre.

Exploración física:

• Temperatura corporal: 38 °C.

• Frecuencia cardíaca: 111, TA: 86/56, FR: 22, pulsioximetría: 99 % en aire ambiente.

• Presenta signos evidentes, astenia y deshidratación. Conjuntivas levemente pálidas y mucosas húmedas.

• Presenta taquicardia y ritmo cardíaco regular, y la auscultación pulmonar bilateral es normal.

• Abdomen blando, con dolor difuso a la palpación y sin defensa abdominal.

Pregunta 3: ¿Cuál de las siguientes opciones es la que mejor describe este EA GI?


Diarrea de grado 3

Diarrea de grado 4

Colitis de grado 3

Colitis de grado 4

Respuesta correcta: Colitis de grado 3. De acuerdo con las guías actuales de los Criterios terminológicos frecuentes de los eventos adversos (CTFEA) (versión 5.0), este paciente presenta colitis de grado 3. La colitis de grado 4 tiene consecuencias potencialmente mortales. Si bien la cantidad de deposiciones de heces líquidas podría indicar diarrea de grado 3, la presencia de dolor abdominal intenso y de náuseas clasifica este EAim como de colitis.

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Clasificación de los EAim GI: diarrea o colitisDiagnosticar y clasificar los EAim con precisión es fundamental para garantizar una intervención oportuna y mejorar la seguridad del paciente y la tolerabilidad del tratamiento. Los criterios de clasificación de la diarrea y la colitis se recogen en la tabla 1[12]. La colitis se caracteriza por la inflamación del colon y se asocia con síntomas y signos como dolor abdomi-nal, moco o sangre en las heces, fiebre y náuseas. A pesar de que defecar heces líquidas nueve veces sobre el valor inicial es característico de la diarrea de grado ≥ 3, Patrick también tiene náuseas y dolor abdominal intenso. Esto da lugar a un diagnóstico de colitis de grado 3, que debe abordarse de manera atenta y proactiva para prevenir complicaciones graves.



Pregunta 4: Además del análisis de sangre y materia fecal para detectar infecciones, ¿qué debería recomendarse en este momento?


No se necesitan análisis complementarios, pero debe hospitalizarse a Patrick para administrarle el tratamiento sintomático correspondiente.

Hospitalizar, administrar líquidos por vía i.v. y solicitar una tomografía computarizada (TC) abdominal/pélvica y una colonoscopia.

Administrar antidiarreicos y derivar al paciente al nutricionista para analizar posibles cambios en la alimentación.

Administrar líquidos por vía i.v. y derivar al paciente al gastroenterólogo para que se le realice una colonoscopia ambulatoria.

Respuesta correcta: Hospitalizar, administrar líquidos por vía i.v. y solicitar una tomografía computarizada (TC) abdominal/pélvica y una colonoscopia. Patrick presenta síntomas graves relacionados con la colitis inmunomediada y parece sentirse mal y estar deshidratado. Si se diagnostica colitis de grado 3, es importante hospitalizar al paciente para llevar un seguimiento minucioso y administrar el tratamiento sintomático correspondiente. También deben realizarse estudios por la imagen adicionales —TC abdominal/pélvica y colonoscopia— para evaluar el grado y la gravedad de la colitis. No debe esperarse y derivar al paciente a una interconsulta y colonoscopia ambulatorias, ya que la colitis inmunomediada puede empeorar rápidamente y poner en riesgo su vida. Aunque los antidiarreicos y los cambios en la alimentación son beneficiosos, sobre todo para tratar la diarrea de bajo grado, en este caso se justifican medidas más proactivas.

Evaluación de los EAim GI gravesDetectar qué pacientes desarrollarán colitis grave es muy difícil, sobre todo visto el sutil cuadro clínico inicial de la colitis, que puede confundirse fácilmente con una causa infecciosa[13]. Además de un hemograma completo y un análisis de materia fecal para descartar bacterias y virus, deben realizarse estudios por la imagen y debe hospitalizarse al paciente, que parece sentirse mal, tener astenia y estar deshidratado[8-11]. La hospitalización permitirá una supervisión estricta y la administración prolongada de líquidos por vía i.v. para resolver la deshidratación. Si bien los cambios en la alimentación y los antidiarreicos son importantes para los casos de diarrea de bajo grado, por sí solos no serían suficientes para abordar la colitis de grado 3.

La colonoscopia con biopsia es una herramienta de diagnóstico validada para confirmar la colitis inmunomediada y se recomienda en las guías actuales para evaluar el grado y la gravedad de la enfermedad de los pacientes con colitis de grado 3[8-11,13]. Esperar y derivar al paciente a una interconsulta con un gastroenterólogo y a una colonoscopia ambulatoria no es la mejor opción, dada la gravedad de los síntomas GI de Patrick. Visto el riesgo de perforación intestinal asociado con la colonoscopia, los médicos continúan buscando métodos menos cruentos para evaluar a los pacientes con colitis inmunomediada[13]. La TC del abdomen y la pelvis tiene una eficacia similar a la colonoscopia y la biopsia para confirmar la colitis. Los resultados de la TC que indican colitis abarcan el engrosamiento de la pared intestinal, niveles hidroaéreos secundarios a la diarrea y congestión de los vasos mesentéricos[10,13]. Deben considerarse ambas modalidades en función de las guías actuales, las características del paciente y los factores de riesgo[8-11].

Diarrea Colitis

Grado 1< 4 deposiciones líquidas al día

sobre el valor inicial.

Sin síntomas.Observaciones clínicas o diagnósticas únicamente.

No requiere intervención.

Grado 2 De 4 a 6 deposiciones líquidas al día sobre el valor inicial; limita las principales AD.

Dolor abdominal o cólicos.Mucosidad o sangre en las heces.

Grado 3 ≥ 7 deposiciones líquidas al día sobre el valor inicial; limita las AD de cuidado personal.

Dolor abdominal intenso.Signos peritoneales.

Grado 4 Consecuencias potencialmente mortales; se requiere intervención urgente.

Consecuencias potencialmente mortales.Se requiere intervención urgente.

Tabla 1. Criterios de clasificación de la diarrea y la colitis según los CTFEA[12]

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AD: actividades diarias; CTFEA: criterios terminológicos frecuentes de los eventos adversos.



Caso 1 (cont.)Se hospitaliza a Patrick pocos minutos después de la medianoche y se le administran líquidos por vía i.v. Se recogen muestras de sangre y materia fecal para confirmar o descartar infecciones. La TC del abdomen y la pelvis indica un engrosamiento de la pared intestinal, que es característico de la colitis. Se programa una colonoscopia para el día siguiente.

Pregunta 5: Una vez interrumpida la inmunoterapia, ¿cuáles son los próximos pasos recomendados para este paciente?


Administrar corticoesteroides por vía i.v.

Administrar corticoesteroides por vía oral.

Comenzar a administrar el infliximab.

Esperar a los resultados de la colonoscopia y el análisis de materia fecal antes de definir el tratamiento.

Respuesta correcta: Administrar corticoesteroides por vía i.v. La respuesta correcta es administrar corticoesteroides por vía i.v. al paciente, que está hospitalizado por una colitis de grado 3. En los pacientes con EAim GI, es importante intervenir con rapidez, incluso antes de tener los resultados de todos los análisis. La inmunoterapia debe interrumpirse hasta que los síntomas alcancen el grado 1. Las guías actuales recomiendan los corticoesteroides intravenosos frente los orales para los pacientes con colitis grave. El infliximab también es eficaz, pero se recomienda para los pacientes resistentes a los corticoesteroides intravenosos.

Abordaje de los EAim GI graves

Las guías actuales de la NCCN hacen hincapié en la importancia de comenzar a tratar los EAim de inmediato, sin esperar a los resultados de todos los análisis[9], sobre todo en caso de toxicidad GI, pues el análisis del cultivo de materia fecal y la colonoscopia pueden retrasarse y demorar la intervención. La guías actuales de abordaje de los EAim indican que debe interrumpirse la inmunoterapia de los pacientes que desarrollen diarrea o colitis de grado 3[8-11]. Aunque para la diarrea y la colitis inmunomediadas de grado 2 suelan utilizarse los corticoesteroides orales, las guías de la NCCN, la SITC y la ESMO recomiendan el inicio inmediato del tratamiento con corticoesteroides por vía i.v. (metilprednisolona) para la colitis de grado ≥ 3[9-11]. Si Patrick responde al tratamiento con corticoesteroides por vía i.v., puede pasar a usar corticoesteroides orales y disminuir gradualmente la dosis durante varias semanas[9,11]. Si no hay respuesta en 2-3 días, puede aumentarse la dosis i.v. de corticoesteroides[8-11].

Lamentablemente, muchos pacientes no responden a las dosis altas de corticoesteroides i.v. o presentan una recidiva al disminuir gradualmente la dosis[11]. En los pacientes resistentes a los corticoesteroides, el infliximab puede dar lugar a una excelente respuesta. El infliximab es un inhibidor no esteroide del factor de necrosis tumoral (FNT) α, del que suele administrarse una dosis única de 5 mg/kg. Por lo general, se observa cierta respuesta en un plazo de 1-3 días, aunque a veces se necesita una segunda dosis, que se puede administrar dos semanas después. Si los pacientes no responden al infliximab, las guías actuales recomiendan contemplar la posibilidad de administrar el vedolizumab, un anticuerpo que actúa sobre la integrina α4β7 de los linfocitos T[8-11]. El vedolizumab está autorizado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y ha demostrado una eficacia prometedora en informes de casos pequeños de pacientes con colitis dependiente de corticoesteroides o resistente a corticoesteroides inducida por el uso de los IPCI[14,15].

Las guías de la ASCO®, la NCCN y la SITC recomiendan contemplar la posibilidad de suspender de forma permanente los inhibidores del CTLA-4 (ipilimumab) y reanudar el uso de los inhibidores del PD-1 (nivolumab) si la colitis disminuye a un grado ≤ 1[8-10]. En este caso, Patrick ya había completado cuatro ciclos de politerapia con ipilimumab más nivolumab, por lo que el tratamiento de mantenimiento con nivolumab solo podría iniciarse si los síntomas disminuyeran a un grado 1 o inferior.

Caso 1: Conclusiones

Se suspendieron todas las inmunoterapias y se administró metilprednisolona por vía i.v. en el hospital. La diarrea mejoró, por lo que se dio el alta hospitalaria a Patrick, que siguió acudiendo al oncólogo para las visitas de revisión. La colitis disminuyó al grado 1, por lo que se redujo gradualmente la dosis de los corticoesteroides; se reanudó el uso del nivolumab en monoterapia como mantenimiento.

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Caso 2: Antecedentes de la paciente y presentación en el SU

Deborah tiene 64 años y solía fumar. Hace poco, se le diagnosticó un carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) de tipo epidermoide con presencia de metástasis. Tiene antecedentes de hipertensión y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y, en la actualidad, usa lisinopril, bromuro de tiotropio y albuterol. No requiere oxigenoterapia en el domicilio. La paciente acude al servicio de urgencias para referir un agravamiento leve de la EPOC, con tos y sibilancias de dos días de evolución. No tiene fiebre, dolor torácico, dolor abdominal, náuseas, vómitos ni diarrea.

Exploración física:• Afebril.• Frecuencia cardíaca: 98, TA: 142/82, FR: 22, pulsioximetría: 94 % en aire ambiente.• No presenta signos evidentes y habla de forma coherente. Conjuntivas levemente pálidas.

Mucosas húmedas.• Frecuencia y ritmo cardíacos normales.• Auscultación pulmonar con entrada y salida de aire correctas y sibilancias espiratorias difusas.

No se usan los músculos accesorios.• Abdomen blando e indoloro, sin defensa abdominal.

La radiografía del tórax no reveló signos de neumonía infiltrativa y las sibilancias disminuyeron con un tratamiento broncodilatador. Usted le recomienda usar prednisona y azitromicina. Deborah comenzará el tratamiento frente al carcinoma pulmonar en cinco días, que consiste en pembrolizumab/carboplatino/paclitaxel cada tres semanas. La paciente ha leído ciertos artículos en internet que sugieren que los antibióticos y los corticoesteroides podrían modificar la eficacia de la inmunoterapia.

Pregunta 6: Aunque los datos se limitan a estudios retrospectivos, ¿cómo indican que los antibióticos y los corticoesteroides podrían afectar a la supervivencia si se administran antes o poco después de la primera dosis de los IPCI?


Los antibióticos y los corticoesteroides no afectan a la supervivencia.

Los corticoesteroides afectan de forma adversa a la supervivencia, pero no los antibióticos.

Los antibióticos afectan de forma adversa a la supervivencia, pero no los corticoesteroides.

Tanto los corticoesteroides como los antibióticos afectan de forma adversa a la supervivencia.

Respuesta correcta: Tanto los corticoesteroides como los antibióticos afectan de forma adversa a la supervivencia. Faltan datos prospectivos sobre la relación entre el uso de antibióticos/corticoesteroides y la eficacia de los IPCI; de hecho, la cuestión sigue siendo objeto de debate. Los estudios retrospectivos demuestran que, si se administran en un plazo de entre 1 y 2 meses antes o después del inicio del tratamiento con IPCI, los antibióticos y los corticoesteroides parecen empeorar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) entre los pacientes oncológicos. Sin embargo, los datos disponibles indican que, si se administran más adelante en el curso de la enfermedad para tratar un EAim, los corticoesteroides no afectan de forma adversa a los resultados de los pacientes que usan IPCI frente a un cáncer localmente avanzado. De cualquier modo, se necesitan más estudios para dilucidar las repercusiones de los antibióticos y los corticoesteroides en la eficacia de los IPCI antes de poder ofrecer recomendaciones clínicas definitivas. Los resultados pueden no ser aplicables a todas las neoplasias malignas o IPCI.

Repercusiones de los corticoesteroides y los antibióticos en la eficacia de los IPCI

Entre los pacientes oncológicos, los corticoesteroides y los antibióticos suelen utilizarse para aliviar los síntomas y tratar las infecciones de base y las oportunistas[16-18]. Entre los pacientes con CPNM, estos fármacos son particularmente importantes para tratar enfermedades concomitantes, como la EPOC, y abordar las metástasis cerebrales sintomáticas, la astenia y otros efectos secundarios. Estos dos tipos de fármacos pueden deprimir el sistema inmunitario, lo que genera especulación sobre sus posibles repercusiones en la eficacia de los IPCI. Los corticoesteroides contrarrestan la activación de los linfocitos derivada de los IPCI[19]. Además, tanto los corticoesteroides como los antibióticos alteran la homeostasis normal del microbioma intestinal, que interfiere, de acuerdo con ciertos modelos preclínicos, con la actividad del sistema inmunitario y la capacidad de responder a los IPCI[20].

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Si bien faltan datos prospectivos, el análisis retrospectivo de los pacientes con CPNM tratados con IPCI en el ámbito clínico real ha demostrado que la administración de antibióticos 1 o 2 meses después del inicio de la inmunoterapia acorta significativamente la mediana de la SLP y la SG en comparación con la ausencia de administración de antibióticos[18,20-22]. Se observaron resultados similares en estudios retrospectivos de pacientes con CPNM que recibieron dosis altas de corticoesteroides justo antes de la primera dosis o durante las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento con IPCI[16,17,23]. Los pacientes que usaron corticoesteriodes al inicio del tratamiento con IPCI tuvieron un peor control de la enfermedad y una SLP y una SG más cortas que quienes no los usaron. Este efecto parece depender del momento, ya que el uso de los corticoesteroides más adelante para abordar los EAim no parece afectar de forma adversa a la eficacia de los IPCI. Cuatro estudios retrospectivos de gran envergadura demostraron que no existen diferencias en los resultados de la eficacia (incluida la respuesta, la SLP y la SG) entre los pacientes que usaron corticoesteroides para tratar los EAim y los que no[23-26].

De cualquier modo, se necesitan más estudios para dilucidar la repercusión de los antibióticos y los corticoesteroides en la eficacia de los IPCI antes de poder ofrecer recomendaciones clínicas definitivas[18]. En muchos casos, el uso de corticoesteroides y antibióticos es inevitable para los pacientes que usan la inmunoterapia y tienen enfermedades concomitantes o infecciones, aunque deben usarse con prudencia justo antes o después del inicio de los IPCI. Tanto los pacientes como los médicos deben analizar los beneficios y los riesgos de la administración simultánea de tratamientos inmunodepresores e IPCI para determinar qué es lo mejor. No se recomienda retrasar el tratamiento con IPCI, pues esto podría agravar el cáncer y los síntomas y empeorar los resultados del paciente a largo plazo. Se debe asegurar a los pacientes que el uso de los corticoesteroides más adelante y con el objetivo de abordar los EAim no disminuye la eficacia de los IPCI.

Caso 2 (cont.)Usted habla con Deborah sobre la repercusión de los corticoesteroides y los antibióticos en la eficacia de los IPCI; la paciente quiere tratarse con corticoesteroides, pero sin antibióticos, contra la EPOC. Mientras se encuentra en el servicio de urgencias, usted le pregunta qué le dijo el oncólogo sobre las toxicidades pulmonares asociadas con el pembrolizumab, dado que ya tiene EPOC. La paciente recuerda que hablaron de una tarjeta para la billetera, que aún no ha recibido y que no recuerda qué indica.

Pregunta 7: Cuando orienta a la paciente sobre la notificación de posibles EAim y los beneficios de llevar una tarjeta para la billetera que indique la inmunoterapia que está usando, ¿cuál de las siguientes opciones le dice que recoge dicha tarjeta para la billetera?


Antecedentes personalizados de la paciente, incluida la EPOC.

Lista de todos los medicamentos que está tomando y cualquier alergia a medicamentos.

Lista de posibles EA asociados con la inmunoterapia.

Criterios de clasificación de los EA asociados con la inmunoterapia.

Respuesta correcta: Lista de posibles EA asociados con la inmunoterapia. Las tarjetas para la billetera son una herramienta muy útil para ayudar a los pacientes a identificar y notificar EAim. Estas tarjetas indican qué inmunoterapia usa el paciente, una lista de los posibles EA que podría presentar y los números de contacto del equipo de oncología. Las tarjetas para la billetera ayudan a los pacientes a estar informados sobre su propia atención y a comunicarse con otros profesionales sanitarios, como el servicio de urgencias y los médicos de atención primaria, para mejorar el diagnóstico y el abordaje de los EAim.

Orientación para el paciente sobre la notificación de EAim

Es fundamental que los pacientes oncológicos conozcan qué fármacos se usan para tratar su enfermedad y los EA asociados con ellos[9]. Las inmunoterapias dan lugar a EA muy particulares, que pueden diferir en cuanto al cuadro clínico inicial, el momento de aparición y el abordaje de los efectos secundarios que a menudo se observan con la quimioterapia y los fármacos dirigidos[1]. Los EA inmunomediados pueden aparecer varios meses después de finalizado el curso de la inmunoterapia, lo que refuerza la necesidad de que los profesionales sanitarios conozcan los antecedentes médicos completos y todos los medicamentos que haya usado el paciente[7]. Las enfermedades concomitantes también deben tenerse en cuenta, ya que los estudios sugieren que los antecedentes de EPOC de Deborah pueden aumentar el riesgo de neumonitis y complicar el diagnóstico de los EAim pulmonares[10,27,28].

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Además, los EAim pueden agravarse rápidamente si no se diagnostican y se abordan de forma adecuada. Se debe animar a los pacientes a notificar los primeros signos de posibles EAim, entre los que se incluyen la astenia grave, la tos, la disnea y el dolor torácico[9]. Los pacientes que desarrollen EAim, podrán acudir al servicio de urgencias más cercano y es fundamental que los profesionales sanitarios encargados de su atención estén informados sobre la posibilidad de desarrollo de EAim[7]. Deben entregarse tarjetas para la billetera a todos los pacientes que usen la inmunoterapia. Las tarjetas para la billetera suelen indicar la inmunoterapia que usa el paciente, una lista de los EA asociados y los números de contacto del equipo de oncología del paciente[9]. Esta es una herramienta para mejorar la comunicación entre pacientes y médicos en un SU o en el centro de atención primaria, a fin de aumentar la precisión del diagnóstico y el abordaje de los EAim.

Caso 2 (cont.) Usted habla con Deborah sobre los beneficios de tener una tarjeta de bolsillo y la anima a llevarla encima por si debe volver al servicio de urgencias. La paciente completa el tratamiento con corticoesteroides y se resuelve el agravamiento de la EPOC. A continuación, comienza a usar una politerapia de pembrolizumab/carboplatino/paclitaxel. Tras el segundo ciclo, vuelve al servicio de urgencias, pero esta vez en ambulancia y con dificultad para respirar. Tiene disnea y lleva todo un día tosiendo. Los medicamentos inhalados no mejoran la respiración. No tiene fiebre, dolor torácico, dolor abdominal, náuseas, vómitos ni diarrea.

Exploración física:

• Afebril.

• Frecuencia cardíaca: 121, TA: 158/84, FR: 28, pulsioximetría: 88 %, con oxígeno al 100 % mediante mascarilla con reservorio.

• Insuficiencia respiratoria moderada con taquipnea y frases cortas al hablar.

• Conjuntivas levemente pálidas.

• Corazón: taquicárdico; ritmo regular.

• Pulmones: sibilancias difusas y traqueteo tosco.

• Abdomen blando e indoloro, sin defensa abdominal.

Usted cree que podría tratarse de una neumonitis asociada con el pembrolizumab.

Pregunta 8: ¿Cuál de las siguientes pruebas confirmaría el diagnóstico de neumonitis?


TC del tórax.

Broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA).

Cultivo de sangre y esputo.

No existen pruebas específicas para la neumonitis.

Respuesta correcta: No existen pruebas específicas para la neumonitis. En la actualidad, no existen pruebas que confirmen la neumonitis, ya que este EA pulmonar carece de características sintomáticas o radiográficas específicas. El diagnóstico se basa en la exclusión de otras posibles afecciones pulmonares, como la neumonía o la embolia pulmonar, las causas cardíacas, la EPOC y la progresión de la enfermedad. Las guías actuales de la NCCN y de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO®) recomiendan realizar una TC del tórax a aquellos pacientes con sospecha de neumonitis relacionada con IPCI. La broncoscopia con LBA y los cultivos de sangre y esputo resultan útiles para descartar una infección o detectar una infiltración pulmonar maligna, pero no confirmarán la presencia ni la ausencia de neumonitis.

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Incidencia y diagnóstico de neumonitis en pacientes que usan la inmunoterapia

La neumonitis se define como la inflamación focal o difusa del parénquima pulmonar no infecciosa y es la toxicidad pulmonar más frecuente entre los pacientes tratados con IPCI[10]. La incidencia de neumonitis es de entre un 3 % y un 5 % aproximada-mente entre los pacientes tratados con un inhibidor del PD-1 o del ligando de apoptosis 1 (PD-L1)[29-32] y < 1 % entre los pacientes tratados con un inhibidor del CTLA-4[8]. Un metanálisis de 19 ensayos clínicos que evaluaron los inhibidores del PD-1 (n : 3232) o los inhibidores del PD-L1 (n : 1609) en pacientes con CPNM demostró que los inhibidores del PD-1 se asocian con tasas significativamente más elevadas de neumonitis de todos los grados que los inhibidores del PD-L1 (3,6 % frente al 4,9 %, respectivamente; P : 0,001)[30]. Se observó una mayor incidencia de neumonitis de grados 3/4 con los inhibidores del PD-1 que con los inhibidores del PD-L1 (1,1 % frente al 0,4 %, respectivamente; P : 0,02), si bien faltan datos de ensayos clínicos de comparación directa entre los inhibidores del PD-1 y los del PD-L1. Un segundo metanálisis de 23 ensayos aleatorizados sobre los IPCI demostró que los inhibidores del CTLA-4 no aumentan significativamente el riesgo de desarrollo de neumonitis en comparación con la quimioterapia, a diferencia de los inhibidores del PD-1 y del PD-L1 (riesgo relativo: 5,17 y 3,25, respectivamente)[33]. Estos metanálisis también demostraron mayores tasas de neumonitis con los IPCI en politerapia que en monoterapia[29,32,33]. Los estudios retrospectivos, en los que se incluyó a pacientes que no habían participado en ensayos clínicos, demostraron una mayor incidencia de la neumonitis, que oscila entre el 13 % y el 19 %, entre los pacientes tratados con IPCI, lo que indica que las tasas de neumonitis pueden ser mayores fuera del ámbito de los ensayos clínicos[34,35].

Los pacientes con neumonitis relacionada con los IPCI pueden presentar síntomas del tipo tos, disnea, astenia, escalofríos, debilidad y cefalea[7]. El tiempo de aparición oscila entre algunos días y más de un año después de la administración del tratamiento[28,29]. Si no se trata, la neumonitis puede empeorar y poner en riesgo la vida del paciente, lo que pone de manifiesto la necesidad de que los médicos del SU identifiquen a los pacientes en riesgo y proporcionen un diagnóstico y un tratamiento oportunos. La neumonitis relacionada con los IPCI puede confundirse fácilmente con neumonía, por lo que es necesario que los médicos del SU y de atención primaria sepan las diferencias entre dichas afecciones (tabla 2)[33].

Tabla 2. Principales diferencias entre la neumonitis y la neumonía[33]

Neumonitis Neumonía

Causa IPCI Infección (bacterias, virus u hongos)

Síntomas Disnea, tos seca y fiebre baja Tos productiva, disnea y fiebre

Duración de los síntomas

Semanas, meses o crónica Entre una semana y unos meses

Diagnóstico TC del tórax, broncoscopia con LBA, cultivo de sangre/esputo/hisopado

nasal (para descartar infección), PFR

Radiografía del tórax, cultivo de sangre/

esputo/hisopado nasal

Estrategia terapéutica

Corticoesteroides, inmunodepresores y oxigenoterapia

Antibióticos, antivíricos

y antifúngicos

Por lo general, el objetivo de realizar radiografías o TC del tórax es examinar los patrones de afectación pulmonar. Los resultados de la TC de los pacientes con neumonitis suelen ser variables; los estudios suelen clasificar los resultados radiográficos en fenotipos determinados (figura 2)[29]. Las guías actuales de la NCCN y la ASCO® recomiendan realizar una TC del tórax con contraste, así como un cultivo de un hisopado nasal, esputo y sangre para descartar una posible infección[8,9]. También debe contemplarse la posibilidad de realizar una broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) a aquellos pacientes con sospecha de neumonitis de grado 2 o superior para descartar infección e infiltración pulmonar maligna. La gravedad de los síntomas de Deborah indica que se le debe hospitalizar de inmediato y que se debe consultar con un neumólogo. Las pruebas de la función respiratoria (PFR) también pueden resultar útiles para los pacientes con síntomas pulmonares graves. Debe informarse de todo ello al equipo de oncología de la paciente para garantizar una toma de decisiones óptima con respecto a su tratamiento oncológico habitual[7].

LBA: lavado broncoalveolar; PFR: pruebas de la función respiratoria.



Caso 2 (cont.) La TC del tórax indica consolidaciones parenquimatosas multifocales bilaterales con opacidades en vidrio esmerilado y engrosamiento intersticial. No se observan otras metástasis del carcinoma pulmonar. Se cultivan el hisopado nasal, el esputo, la sangre y la orina para identificar posibles organismos infecciosos. Se hospitaliza a Deborah, que comienza a usar un tratamiento antibiótico empírico, y se consulta con un neumólogo y con el oncólogo de la paciente.

Figura 2. Ejemplo de fenotipos en TC observados en pacientes con neumonitis relacionada con IPCI[29]



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Pregunta 9: Hasta que se puedan descartar las causas infecciosas, ¿qué pasos se deberían seguir?


Administrar metilprednisolona por vía oral y recomendar la interrupción del pembrolizumab.

Administrar metilprednisolona por vía i.v. y recomendar la suspensión definitiva del pembrolizumab.

Administrar metilprednisolona por vía i.v. e infliximab y recomendar la interrupción del pembrolizumab.

Administrar metilprednisolona por vía i.v. e inmunoglobulinas y recomendar la suspensión definitiva del pembrolizumab.

Respuesta correcta: Administrar metilprednisolona por vía i.v. y recomendar la suspensión definitiva del pembrolizumab. Los síntomas y la TC del tórax de Deborah son indicativos de neumonitis de grado 3 relacionada con la inmunoterapia. Las guías actuales de la NCCN, la ASCO® y la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO) indican que lo mejor es hospitalizar a la paciente y suspender definitivamente el tratamiento con IPCI. Interrumpir temporalmente la inmunoterapia resulta adecuado para los pacientes con neumonitis de grados 1 o 2, pero no se recomienda para aquellos que tienen síntomas graves, como Deborah. Debe comenzar a administrarse metilprednisolona por vía i.v. de inmediato y junto con antibióticos de forma empírica para prevenir el agravamiento de los síntomas. El infliximab y las inmunoglobulinas pueden administrarse por vía intravenosa, pero las guías recomiendan comenzar con los corticoesteroides y agregar estos inmunodepresores adicionales si no se observa una respuesta transcurridos 2 o 3 días.

Abordaje de la neumonitis inmunomediada

El estudio de los síntomas y la TC del tórax de Deborah indica que la paciente tiene neumonitis de grado 3 relacionada con los IPCI, lo que justifica la hospitalización e intervención inmediatas (tabla 3)[8,9]. Debe iniciarse un tratamiento empírico con antibióticos hasta que pueda descartarse definitivamente una causa infecciosa. Los corticoesteroides deben administrarse por vía i.v. junto con los antibióticos para proporcionar un alivio inmediato de los síntomas y evitar el empeoramiento de la actividad respiratoria. Las guías actuales de la NCCN y la ASCO® recomiendan administrar de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona por vía i.v., mientras que las guías de la SITC recomiendan 2 mg/kg/día y las guías de la ESMO recomiendan de 2 a 4 mg/kg/día[8-11].

Tabla 3. Recomendaciones de la ASCO® y la NCCN para el tratamiento de la neumonitis inmunomediada[8,9]

Descripción de la neumonitis Abordaje

Grado 1 Asintomática, limitada a un lóbulo pulmonar o a < 25 % del parénquima pulmonar.

• Se recomienda interrumpir la inmunoterapia.• Control estricto.• Repetir la TC del tórax en 3 o 4 semanas.

Grado 2 Síntomas nuevos o agravados, afectación de más de un lóbulo

pulmonar o del 25-50 % del parénquima pulmonar, lo que

limita las principales AD.

• Interrumpir la inmunoterapia.• Contemplar la posibilidad de realizar análisis completos de

infectología, interconsulta con el neumólogo y broncoscopia con LBA.• Contemplar la posibilidad de administrar antibióticos de forma

empírica hasta descartar la infección.• 1-2 mg/kg/día de corticoesteroides; luego, disminuir

gradualmente la dosis.• Controlar cada 3-7 días.

Grado 3 Síntomas graves, afectación de todos los lóbulos pulmonares o de > 50 %

del parénquima pulmonar, lo que limita las AD de cuidado personal.

• Suspender definitivamente la inmunoterapia.• Hospitalizar al paciente.• Análisis completos de infectología, interconsulta

con el neumólogo y broncoscopia con LBA.• Contemplar la posibilidad de administrar antibióticos

de forma empírica hasta descartar la infección.• 1-2 mg/kg/día de metilprednisolona por vía i.v.; luego,

disminuir gradualmente la dosis durante 4-6 semanas.• Si no se observa mejoría en 48 horas:

Agregar infliximab, micofenolato de mofetilo, inmunoglobulinas por vía i.v. o ciclofosfamida.

Grado 4 Afectación respiratoria potencialmente mortal.



Si se observa cierta mejoría clínica, puede reducirse gradualmente la dosis de corticoesteroides durante 6-8 semanas[8-11]. Las guías de la SITC indican que la inmunoterapia puede reanudarse una vez que los síntomas y las anomalías radiológicas se resuelvan por completo, después de que el paciente y el oncólogo traten los riesgos y los beneficios de forma pormenorizada[10]. Por otro lado, las guías de la NCCN, la ASCO® y la ESMO no recomiendan la reexposición a los IPCI de los pacientes que desarrollen neumonitis de grados 3 o 4[8,9,11].

Si no se observa mejoría alguna en un plazo de 48 horas, las guías recomiendan incorporar un inmunodepresor[8-11]. Algunas de las opciones disponibles son el infliximab, el micofenolato de mofetilo, la inmunoglobulina de administración por vía i.v. y la ciclofosfamida, pues han demostrado actuar en los pacientes con neumonitis que no responden a los corticoesteroides. Los pacientes que respondan al tratamiento inicial con corticoesteroides deberán controlarse minuciosamente, a medida que se disminuya gradualmente la dosis de los corticoesteroides, pues la neumonitis puede reaparecer y tendrá que abordarse de inmediato[29].

Conclusión del caso 2

Deborah comienza a usar 1 mg/kg/día de metilprednisolona por i.v. y refiere una mejoría de la neumonitis en menos de 24 horas. Se suspende la administración de los antibióticos y de la inmunoterapia. La paciente recibe el alta hospitalaria dos días después, pero sigue acudiendo a las consultas de revisión con el oncólogo y el neumólogo.



Abreviaturas

AD : actividades diarias

APBN : auscultación pulmonar bilateral normal

ASCO® : Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica

CPNM : carcinoma pulmonar no microcítico

CRI : cociente de riesgos instantáneos

CTFEA : criterios terminológicos frecuentes para los eventos adversos

CTLA-4 : antígeno 4 del linfocito T citotóxico

EA : evento adverso

EAim : evento adverso inmunomediado

EPOC : enfermedad pulmonar obstructiva crónica

ESMO : Sociedad Europea de Oncología Clínica

FNT : factor de necrosis tumoral

FRR : frecuencia y ritmo regulares

GI : gastrointestinal

IPCI : inhibidor del punto de control inmunológico

LBA : lavado broncoalveolar

NCCN : Red Oncológica Nacional Integral de los EE. UU.

PD-1 : receptor de la apoptosis 1

PD-L1 : ligando de la apoptosis 1

PFR : pruebas de la función pulmonar

SG : supervivencia global

SITC : Sociedad de Inmunoterapia frente al Cáncer

SLP : supervivencia libre de progresión

SU : servicio de urgencias

TA : tensión arterial

TC : tomografía computarizada

TR : tasa en reposo



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