XENOBIOTICOS

REALIZADO POR:Jheny lisett Úsuga David.Juan Pablo Arboleda.ESTUDIANTES DE MEDICINA.

MAYO 2015

Importancia Biomédica

El conocimiento del metabolismo de Xenobióticos es básico para un entendimiento racional de la farmacología y la terapéutica, farmacia, toxicología, manejo del cáncer y drogadicción.

Principales Clases De Xenobióticos

• Fármacos.

• Carcinógenos Químicos.

• Diversos Compuestos Tales Como Bifeniles Policlorados y Ciertos Insecticidas.

Fases Del Metabolismo De Xenobióticos

• Fase 1: Hidroxilación - Catalizada por Monooxigenasas o Citocromo P450.

RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP

• Fase 2: Los compuestos hidroxilados se convierten en metabolitos polares por medio de Conjugación con Ácido Glucurónico.

• El propósito general de las fases del metabolismo de Xenobióticos es aumentar su Hidrosolubilidad (polaridad) y así la excreción del cuerpo.

“Algunas Reacciones Pueden Llegar Aumentar Su Actividad Biológica y Tóxica…”

Citocromo P450Biocatalítico Más Versátil…

• El símbolo raíz abreviado CYP denota un citocromoP450.

• Número arábigo designa la familia. Misma familia si muestran 40%o más de identidad se secuencia de a.a.

• Letra mayúscula india subfamilia, si hay dos o más miembros. Misma subfamiliasi muestran más de 55% de identidad de secuencia.

• Números individuales al azar.

“CYP1A1: Citocromo P450, miembro de la familia 1, subfamilia A y es el primer miembro individual de esa subfamilia…”

Citocromo P450

• Son Hemoproteínas.

• Se encuentran en Bacterias, Archaea y Eucariotas.

• Citocromo P450 Reducido Citocromo P450 Oxidado

RH + O2 R-OH + H2O

“Activación Reductiva De Oxígeno…”

Citocromo P450

• Casi todas las isoformas del Citocromo P450 son inducidas.

- Comprende transcripción aumentada de mRNA para Citocromo P450.

- Interacción Farmacológica: Efectos de un fármaco se alteran por la administración previa, concurrente o posterior de otro.

- Ej: Warfarina (CYP2C9) – Fenobarbital (INDUCTOR DE CITOCROMO P450).

• CYP1A1: Metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos. Actúa en carcinogénesis producida por estos agentes. En pulmones pueden convertirse de PHA inactivos a carcinógenos activos. (Hidroxilación)

• CYP2A6: Metabolismo de Nicotina. Posee un alelo natural, y dos alelos nulos o inactivos.

Se ha evidenciado que individuos con los dos alelos nulos, al parecer están protegidos de volverse fumadores dependientes de tabaco.

• Metabolismo de compuestos endógenos: Esteroides.

• Especificidad de sustrato. Actuando sobre muchos compuestos.

• En Retículo Endoplásmico Liso o Mitocondria.

• Sus productos en ocasiones son mutagénicos o carcinógenos.

• Inhibidos por fármacos.

• Polimorfismos Genéticos.

• Actividad alterada en tejidos enfermos.

REACCIONES DE CONJUGACIÓN • Preparación para la

eliminación.• Conjugación con ácido

glucurónico, acetilación, sulfato o glutatión, o Metilación.

• Xenobióticos – Derivados de hidroxilación.

FASE 2 DE SU METABOLISMO.

ACIDO UDP GLUCORONICO

• Donador glucoronil y glucuronosiltransferasa• Se hace menos liposoluble y se excreta.• RE – Citosol. (catalíticos)• Fijar a O2- N – S de sustratos• Anilina, acido benzoico, mepromabato y esteroides

(glucorónidos).

frecuente

SULFACIÓN (PAPS)

• Alcoholes, fenoles, arilaminas.• Donador sulfato • Adenosina 3´-fosfato-5´-fosfosulfato (sulfato activo).• Otros esteroides, glucosaminoglucanos, glucolípidos y

glucoproteínas.

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN (GSH).

• Tripéptido (A. glutámico, Cisteína y Glicina).• G. sulfhidrilo-cisteína (importante)• Electrofílicos (tóxicos- carcinógenos).• Cloruro de hidrógeno, ácidos halógenos, radicales libres y

algunos A. de Lewis(BH3).• Conjugan GSH nucleofílico como Glutatión S-transferasa. R-GSH R-S-G • Citosol Hepático. • A.mercaptúrico

DNA,RNA proteína celular MECANISMO DEFENSA

Otras funciones importantes:

• Peróxido de Hidrogeno• Reductor intracelular y

antioxidante • Transporte a.a (riñón)

ACETILACIÓN

• Acetil-CoA (acetato activo)• Acetilo• Acetiltransferasas – citosol• Isoniazida• Lentos y rápidos (depuración sangre)

METILACIÓN

• Metiltransferasas• S – adenosilmetionina (donador metilo)

FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA EN METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

• EDAD, GENERO Y OTROS• Actividad – Diferir en especies • Diferencias importantes – factores genéticos

INHIBIDOR ENZIMATICOINDUCCIÓN ENZIMATICA:

• Fenobarbital, hidrocarburos• Importante adecuada anamnesis.• Influir dosis fármacos (cirrosis hepática)

RESPUESTAS A XENOBIOTICOS

• Efectos farmacológicos, tóxicos, inmunitarios y carcinógenogenicos.

• Un fármaco la fase 1: producir forma activa o disminuir o terminar su acción.

• Mecanismos bioquímicos

RESPUESTAS A XENOBIOTICOS

Farmacogenetica : factores genéticos, variación respuesta a fármacos y toxicidad.

POLIMORFISMOS:• Afectan metabolismo fármacos (cualquier enzima incluso P450) transportadores y receptores

• CIANURO-MUY TOXICO cantidades • Fármacos adecuadamente – No tóxicos

XENOBIÓTICO

UNION COVALENTEA MACROMOLECULAS

METABOLITO REACTIVO XENOBIÓTICO

LESION CELULAR

PRODUCCION DE ANTICUERPOS

HAPTENO MUTACIÓN

CANCER

LESIÓN CELULAR

GSH S-transferasa oEpóxido oxidasa.Citocromo P450

• e.h + P450: dihidrodioles.

* monooxigenasas RE*epóxido-hidrolasa RE

FARMACOGENÓMICA

• Genómica, proteómica, bioinformática, bioquímica y toxicología. Fármacos nuevos + seguros

* CHIPS DE GEN - P450CYP2D6 met. antidepresivos,Anticonceptivos, B-bloqueadores y quimioterapicos

BIBLIOGRAFIA

• Bioquímica de Harper 29 edición.• https://www.google.com.co/url?sa=t&rct=j&q=&

esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CBwQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww2.uah.es%2Fsancho%2Fquimica%2F08-09%2FTEMA%252015.doc&ei=EtMtVYS1G8LHsQTI5YHoCw&usg=AFQjCNGoeJZ5kpaOrbgJUcxUnx_NhJzbPg&sig2=jcT9V4kPP7DuN67_sErrDQ