melanoma novedades y futuro - forodebateoncologia.net · 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 54 50...
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MELANOMA
Novedades y futuro
Enrique Espinosa
Cirugía: ¿Linfadenectomía?
N= 1934, ganglio centinela +
Linfadenectomía vs. Seguimiento con ECO
Faries, N Engl J Med 2017
Fármacos Marcadores
Adyuvancia Largos superv.
Cerebrales Combos
Novedades con fármacos
Adyuvancia
Interferón dosis altas Ipilimumab 10 mg/kg Ipilimumab 3 mg/kg
Fotemustina Observación
Bevacizumab Observación
Ocular alto riesgo Piel IIB, IIC, III Piel IIIB, IIIC, M1a, M1b
No diferencia en: - Supervivencia libre metástasis - Supervivencia global
Toxicidad Ipi 10 >> Ipi 3 No resultados eficacia
Adyuvancia: pendientes
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Pembrolizumab
Nivolumab
Nivolumab + Ipilimumab
Largos superv: Pembrolizumab
Fase III Pembro /2sem – Pembro /3sem – Ipi
Análisis de supervivientes juntando los dos brazos de pembrolizumab
104 completaron 2 años
Largos superv: Pembrolizumab
Robert, ASCO 2017abs 9504
Largos superv: Dabra + Trame
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
54 50 38 30 24 20 16 14 1 1 9 8 2 0
54 52 43 33 27 23 20 18 15 14 14 4 0
54 48 38 25 23 19 17 15 1 1 10 10 4 0
20
40
60
80
100 S
up
erv
ive
ncia
glo
ba
l
Patients at risk, n
28%
33%
21%
30%
33%
23%
Dabra
D+T 150/1
D+T 150/2
Mediana (95% CI)
20,2 (14,5-27,1)
22,5 (14,2-42,3)
25 (17,5-36,5)
38%
35%
31%
Weber, ASCO 2017 abs 9505
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
20
40
60
80
100
0
19 16 12 10 9 8 8 5 3 3 3 0
12 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 12 12 12 9 8 7 7 5 3 3 1 0
19 19 18 15 15 14 14 13 10 9 9 3 0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Supervivencia libre de progresión Supervivencia global
25% 25%
8% 8%
57%
42%
51%
31%
74%
58%
47%
8%
LDH normal y 1-2 localiz.
Weber, ASCO 2017 abs 9505
iBRAF y acidez gástrica
N=112 tratados con vemurafenib
32 tomaban fármacos para reducir acidez gástrica
Riesgo de progresión: HR 4,6 (p<0,05)
Knapen, ASCO 2017 abs 9540
Metas cerebro: Combi-MB
Asintomático 1ªL Asintomático >1ªL
Mutación no-V600E Síntomas
Davies, ASCO 2017 abs 9506
Metas cerebro: Combi-MB
Davies, ASCO 2017 abs 9506
Metas cerebro: Nivo + Ipi
•Fase II
•Todos N + I CheckMate
204
•Fase II
•Un grupo N + I ABC
Metas cerebro: comparación
Combi-MB CheckMate 204 ABC Cohorte N+I
Tratamiento previo 19-41% 16% 23%
Pacientes con síntomas Una cohorte No No
Respuestas globales 44-58% 54% 42%
% SLP a 6 meses 31-71% 67% 46%
Metástasis cerebrales
Poblaciones seleccionadas
No tienen en cuenta tratamiento local
Nivo + Ipi mejor que Nivo
Futuro: combinar local + sistémico
Ensayos melanoma iMAPK + inmuno
Vemurafenib
+
Cobimetinib
Atezolizumab
Encorafenib
+
Binimetinib
Nivolumab + ipilimumab
Dabrafenib
+
Trametinib
PDR001
Pembrolizumab
Nivolumab + ipilimumab
Durvalumab
Pembro + Ipi
N=153, Pembro 2 mg/kg – Ipi 1 mg/kg
Completas 15%, parciales 46%
Supervivencia a 1 año 89%
Tox. G3-4 45%
Lipasa > piel > colitis > hepatitis
Carlino, ASCO 2017 abs 9545
Pembro + …
SD101 (agonista TL-R9)
Respuestas:
9/9 en 1ªL
2/13 si tratamiento previo
Entinostat (iD-histonas)
13 pacientes en progresión a anti-PD1
Respuestas: 31%
Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550
Pembrolizumab + Radiocirugía
No aumenta toxicidad
SG a 1 año 56%
SG a 2 años 49%
Gaudy, ASCO 2017 abs 9552
Nivolumab + BMS 9860 (anti-LAG3)
Pacientes en progresión a anti-PD1
N=48 – RP 13%, EE 42%
Ascierto, ASCO 2017 abs 9520
Toxicidad
Nivolumab + Epacadostat
Fase I-II: melanoma, CyC, ovario, colon
NIVO 240 mg/2s. – EPA 100-300 mg/12h.
Melanoma: respuestas 61%
71% si PD-L1+ y 29% si PD-L1-
Toxicidad G3-4 39%
Perez, ASCO 2017 abs 3003
Novedades con marcadores
ADN circulante
Firmas génicas
ADNtc y pseudoprogresión
N=29 en progresión a anti-PD1 ± Ipi
Muestra de sangre semana 12
Lee, ASCO 2017 abs 9546
N=11 ADN indetectable
Med. SG 29 meses Similar a respondedores
N=18 ADN persistente
Med. SG 9 meses
ADNtc y progresión/recaída
Enf. avanzada BRAF+
Tratamiento con inmunot.
Mejor SLP si descendía o se negativizaba
Estadios II y III
Relación con SLP
Pero aún había recaídas en el grupo con ADNtc indetectable
Lynne Johnson, ASCO 2017 abs 9529 Leung, ASCO 2017 abs 9550
Firma 31 genes
Hsueh, ASCO 2017 abs 9573
Total riesgo riesgo
Firmas inmunes y de ciclo celular
Pacientes tratados con vemu + cobi
LDH
Suma diámetros
Firma génica
Normal Alta
1 año: 28% 2 años: 13% 3 años: 9% 4 años: 6%
1 año: 42% 2 años: 26% 3 años: 22% 4 años: 20%
Inmune Ciclo celular
% SLP
Larkin, ASCO 2017 abs 9556
Pasado
Korn, J Clin Oncol 2008
Presente
Meses
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 6 18 30 42 54 66 78
107 64 86 51 49 41 29 0 3 15 43 36 17 12 1 Todos
Todos, mediana 17 meses
NIVO 3 mg/kg, mediana 20 meses
17 11 15 9 8 7 6 1 6 7 6 6 6 0 NIVO 3 mg/kg
Hodi, AACR 2016
35% a 5 años
Futuro
Opciones
Eficacia
Tasa respuesta
Superv.
Toxicidad Coste
Futuro
Fármacos Marcadores
Futuro
Marcadores pronósticos
Bajo riesgo
iBRAF/MEK
Anti-PD1
Alto riesgo
Combo A Combo B Combo C
Marcadores predictivos
Necesidades no cubiertas
Tratamiento adyuvante
1ª línea enf. mal pronóstico
2ª - 3 ª línea
Conclusiones
Localizado
Linfadenect?
Fármacos hoy
Largos sup. iMAPK
Tto. médico metas SNC
Fármacos futuro
Combinaciones
Marcadores predictivos