Selección de tratamiento en 2ª línea de CCRm :perfiles de pacientes

Elena Mata VelascoFormigal, 2019

Contexto

• El incremento en SG obtenido en los estudios de primera línea se debe, en

parte, a los tratamientos recibidos en 2ª y posteriores líneas.

– 80-90% pacientes reciben una 2ª línea (estudios observacionales) (1)

1. Bendell JC et al. Oncologist. 2012

QT en 2 L: FOLFOX vs FOLFIRI2ª*SLP*

14,2*vs.*10,9*meses*p=0.64*

SG*21,5*vs.*20,6*meses*

p=0.99*

Sin diferencias estadísticamente significativas

Tratamientos biológicos en 2ª línea

•

•

•

•

•

•

Anti-VEGF tras progresión a 1ª línea con Bevacizumab

Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*

FASE*III*ML181471*(n=820)*ABIERTO*

VELOUR2*(n=1226)*CIEGO*

RAISE3*(n=1072)*CIEGO*

Esquema*de*Tratamiento*

QT*basada*en*oxalipla` no*(58%)/irinotecán*(42%)**

FOLFIRI* FOLFIRI*

Tratamiento*previo*con*Bevacizumab*

100%*(n=407)*

30%*(n=186)*

100%*(536)*

SG*(meses)**11.2*vs*9.8*meses*

"*1.4%meses%

13.5*vs*11.1*meses*

"1.4%meses%

13.3*vs*11.7*meses*

"1.6%meses%

1. Bennouna%J,%et%al.%Lancet%Oncol.%2013;%2.%Van%Cutsem%E,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2012;%3.Tabernero%J,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2015%

Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*

FASE*III*ML181471*(n=820)*

VELOUR2*(n=1226)*

RAISE3*(n=1072)*

SLP*(meses)**" " "

Respuestas*(%)*

Toxicidad*Esperada

Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT*

Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT

Perfiles de pacientes

CCRm RAS mutado (derecho e izquierdo)

RAS MT

RAS mt(derecho/ izquierdo)

1ª L: Doblete + anti-VEGF: Bevacizumab

1ª L: Triplete + anti-VEGF: Bevacizumab

2ª L: Doblete + antiVEGF

Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*

FASE*III*ML181471*(n=820)*ABIERTO*

VELOUR2*(n=1226)*CIEGO*

RAISE3*(n=1072)*CIEGO*

Esquema*de*Tratamiento*

QT*basada*en*oxalipla` no*(58%)/irinotecán*(42%)**

FOLFIRI* FOLFIRI*

Tratamiento*previo*con*Bevacizumab*

100%*(n=407)*

30%*(n=186)*

100%*(536)*

SG*(meses)**11.2*vs*9.8*meses*

"*1.4%meses%

13.5*vs*11.1*meses*

"1.4%meses%

13.3*vs*11.7*meses*

"1.6%meses%

1. Bennouna%J,%et%al.%Lancet%Oncol.%2013;%2.%Van%Cutsem%E,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2012;%3.Tabernero%J,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2015%

Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*

FASE*III*ML181471*(n=820)*

VELOUR2*(n=1226)*

RAISE3*(n=1072)*

SLP*(meses)**" " "

Respuestas*(%)*

Toxicidad*Esperada

Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT*

Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT

RAS MT

Aflibercept, Ramucirumab y Bevacizumab consiguen beneficio en SG

1. Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012;30:3499-3506. 2. Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26. 3. Bennouna J. Lancet Oncol 2013;14: 29-37; 3.

VELOUR TML

RAISE

Racional biológico antiangiogénesis

Aflibercept frente a bevacizumab en 2L en RAS mutado: Estudio Ottaiano

❖ N=74 Pacientes, K-Ras Mut Irresecables❖ Registro de la Agencia Italiana del medicamento❖ Pacientes de práctica clínica habitual ❖ Estudio no randomizado descriptivo. Tratamiento

a criterio del investigador.❖ Compara Bevacizumab (brazo A) y Aflibercept

(brazo B) en 2L

31

43

Objetivo primario :OS y seguridad.

Ottaiano et al #1927Presented at ESMO 2018

Sesgos a favor de Bevacizumab: La fase de mantenimiento en 2L se hizo con 5FU+ Bevacizumab en elbrazo A, pero solo con 5 FU en el brazo BLos pacientes del brazo de Aflibercept tenían peor pronóstico (más localizaciones metastásicas y habíanprogresado más rápido a 1L)

Estudio Ottaiano: Resultados y conclusiones

• Divergencia precoz de las curvas desupervivencia a favor deFolfiri+Aflibercept

• La supervivencia a 6 meses fue 80%en el brazo B (Folfiri + Aflibercept) y65% en el brazo A (Folfiri +Bevacizumab)

• Los sesgos del estudio noinvalidaron, la tendencia a favor deFolfiri + Aflibercept en segundalínea en pacientes de CCRm, RASmutados.

Ottaiano et al #1927Presented at ESMO 2018

CCRm RAS nativo

RAS WT

1ª línea en CCRm RAS nativo “ESMO primary tumour location pooled analysis”

Arnold D, et al. Ann Oncol 2017].

Arnold, D. Ann Oncol 2017

ESMO Pooled Analysis SG y SLP en 1ª línea CCRm RAS nativo

Arnold, D. Ann Oncol 2017

ESMO Pooled Analysis: Tasa de Respuesta

Based on Arnold D, et al. Ann Oncol 2017

RIGHT LEFT

Chemo + anti-EGFR

Chemo ± bevacizumab

Chemo + anti-EGFR

FOLFOXIRI + bevacizumab

If goal = cytoreduction:

FOLFOXIRI

If goal = stabilisation:

1ª L en CCRm RAS wt

2ª línea en paciente RAS nativo

Colon izquierdo

1ª L: QT + antiEGFR

2ª L: QT + antiVEGF

Colon derecho

1ª L: QT + antiVEGF

1ª L: QT + antiVEGF

1ª L: QT + antiEGFR

2ª L: QT + antiVEGF

2ª L: QT + antiEGFR

2ª L: QT + antiVEGF

RESPUES

TA

RESPUES

TA

Secuencia en RAS wt: Opción A: anti-EGFR anti-VEGF

DATOS PRE-CLÍNICOS

VEGF y PLGF se elevan en células tras tto con anti-EGFR, favoreciendo el tratamiento con antiangiogénico,

específicamente inhibidor de VEGF y PlGF

Zaniboni, A. et al Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2):233-44Bianco, R. et al Clin Cancer Res 2008; 14(16), 5069-5080

• En líneas celulares tumorales humanas de cáncer de colon (GEO) resistentes ainhibidores de EGFR, GEO-CR (resistentes a cetuximab) hay un aumento de laexpresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF

Las subcolonas mutantes de RAS son indectectables cuando se

suspende tto antiEGFR durante 3-6 meses

RAS

RAS

wt

Response to treatment Progression to treatment

wtRAS wt

Off anti-EGFR treatment

Treatment with chemotherapy + antiangiogenic

Basal RAS wt tumor

Dinámica clonal de RAS

Siravegna, Nat Med 2016; Parseghian, Ann Oncol 2018

Quimioterapia +anti-EGFR

Quimioterapia +/-antiangiogénico

Anti-EGFR +/-quimioterapia

PDPD

Estrategia de rechallenge en CCRm RAS wt

1ª linea 2ª linea 3ª linea

buena respuesta a anti-EGFR en primera linea

Puntos clave

Alcanzar buena respuesta duradera en segunda linea

Indica que el tumor es adicto a la vía de EGFR

-Permite que las mutaciones RAS se dejen de detectar-Profundidad de la respuesta se correlaciona con mayor supervivencia

¿Por qué?

pacientes RAS wt en ctDNA antes de la tercera linea

Indica que potencialmente el tumor puede responder de nuevo a anti-EGFR

It seems that the sequential application of anti-EGFR agents followed by second-line anti-

VEGF therapy achieves more favorable results than the reverse sequence.

DATOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

VELOUR: la población RAS wt presenta mayor beneficio

clínico de tratamiento con FOLFIRI-Aflibercept

Analisis molecular del estudio VELOUR mostró mejor OS, PFS y RR en el grupo RAS wt. A destacar una respuesta del 28,6%, en segunda línea.

1. Wirapati, P. (2017, Mayo) VELOUR trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity Poster presentado en ASCO Chicago, USA. 2. Tejpar S. et al VELOUR trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF and sidedness on aflibercept activity. WCGIC 2017, Barcelona, Spain

Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 62), pp: 105749-105760

Primary tumor sidedness impacts on outcome of second-line therapy

Analisis retrospectivo de 120 pacientes RAS WT tratados, en practica clínica habitual, de 2012 a 2017 con FOLFIRI + Aflibercept tras progresion a una

primera línea con anti-EGFR en 12 hospitales espanoles

Toxicidad18% reducción de dosis6.7% discontinuó tratamiento por toxicidad59% recibió tercera línea de tratamiento

EficaciaTasa de Respuesta: 33%mPFS: 6.9mesesmOS: 14,5meses

ConclusiónEficacia y toxicidad similar al estudio VELOUR. FOLFIRI + aflibercept es una buena estrategia terapéutica en segunda linea tras progresión a fármacos anti-EGFR.

Mata, E. et al 41-E. Presentado en SEOM, 25-28 sept 2018, Madrid, España. DOI: 10.3252/pso.es.SEOM2018.2018

Evidencia Clínica:• COMETS trial • Retrospective French trial

Secuencia en RAS wt: Opción B: anti-VEGF anti-EGFR

COMETS trial: Survival benefit of anti-EGFR is impaired by administration of bevacizumab in first line in RAS wt mCRC

Cascinu, Eur J Cancer 2017

N = 110 ptsPrimary EP: DFS after 3rd line (Δ 4 to 7 months, HR 0.57)Secundary EP: OS, DFS after 2nd line

Retrospective French trial: bevacizumab in first line negatively impacts efficacy of anti-EGFR in second line in RAS wt mCRC

Derangère V et al. Oncotarget 2018

Median PFS: patients receiving bevacizumab as first-line had a poorer PFS on anti-EGFR therapy compared to chemotherapy alone (long-rank test P>0.003):

-Bevacizumab group 2.8 months (95% CI: 2-3 months)-No Bevacizumab group 4 months (95% CI: 3.3-5 months)

Using multivariate analysis, only previous treatment associated with a poorer PFS:- HR (No bev prior anti-EGFR – Bev prioir anti EGFR)= 1,7 (95% CI: 1.06-2.3) p=0,03

Estudio PERMAD

Aflibercept + FOLFIRI

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Marker-driven early switch of biologic

AfliberceptFOLFOX

Aflibercept FOLFIRI

Conventional switch at radiographic PD

Conventional switch at radiographic PD

Aflibercept + FOLFIRI

yes

no

PD

First-line

Bevacizumab + FOLFOXN=150

Assessment of biomarkers (CAF) every 2/4 weeks and RECIST every 8 weeks

CAF: Citoquinas y

factores antiangiogé

nicos“Resistance

pattern”(PlGF,…)

Personalized Marker-driven Early Switch to Aflibercept in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

1. El CCR no es una entidad única. La localización del tumor 1º, las características clínicas y moleculares son importantes en la estrategia terapéutica.

2. En CCRm el tratamiento debe ser secuencial y planificado antes del inicio de una 1ª línea

3. En CCR RAS mt: 2ª línea basada en doblete de QT + antiVEGF(independientmente de localización de tumor 1º y de tto antiangiogénico previo)

4. En RAS wt (lado izquierdo): antiEGFR en 1ª línea→ antiVEGF en 2ª.

5. En RAS wt (lado derecho) parece más indicado el empleo de antiVEGF en1ª línea aunque el tratamiento puede variar en función del objetivoindividual en cada paciente

2ª Línea en CCRm - ConclusionesTake home messages