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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

Nº: 21

Principio activo: ELETRIPTÁN

Especialidades: RELPAX, RELERT®

Fecha de la última revisión: Mayo 2003

Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Relpax, Relert®

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS


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FICHA Nº: 21 ELETRIPTÁN (DCI); Relpax®, Relert®

Última Actualización: Abril 2003

EFICACIA El porcentaje de pacientes que respondieron, con una reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a leve o no dolor (variable: �respuesta analgésica a las 2 horas�), con eletriptán comparado con placebo a las dosis de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40 mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5, respectivamente. Y para la variable �respuesta analgésica sostenida durante 24 horas� (respuesta analgésica a las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia del dolor a moderado o severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o una segunda dosis de la mediación de estudio) comparado con placebo fue 39 vs. 19; 46 vs. 18 y 53 vs. 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En los estudios de comparación directa con otros fármacos, para la variable �respuesta analgésica a las 2 horas�, eletriptán 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%). En otro de estos estudios, eletriptán 40 y 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y 67% vs. 50% y 53%, respectivamente).

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE Los eventos adversos generales que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas torácicos (dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos, opresión en la garganta.

COSTE / EFICACIA El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con eletriptán (40-80 mg) es de 7,98 � 15,97 euros/día. Se ha estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 4722, 5701 y 10510 euros para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una cohorte de 100 pacientes británicos.

INDICACIONES AUTORIZADAS Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

APORTACIONES PRINCIPALES En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes de respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable �respuesta analgésica� a las 2 horas) como en su mantenimiento (variable �respuesta analgésica sostenida durante 24 horas�). Una vez que se publiquen ensayos clínicos comparativos de eletriptán con otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si eletriptán representa o no un avance terapéutico significativo y dentro de su grupo.

FICHA INFORMATIVA


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Mecanismo de Acción y Farmacocinética Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT (conocidos como triptanos) y posee alta afinidad por los receptores 5-HT1B, 1D y 1F. La acción fundamental consiste en un efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo afectando a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y la arteria basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es, junto con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio inervado por el trigémino la responsable de su efecto terapéutico fundamental, la responsable de la mejoría del ataque agudo de migraña.

Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera gastrointestinal tras su administración oral (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Su biodisponibilidad absoluta vía oral es aproximadamente de un 50%, el Tmáx de 1-1,5 horas, su farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20 y 80 mg) (Milton y col., 2002. J.Clin Pharmacol., 42, 528-539) y la comida rica en grasas favorece su absorción. Se une en un 85% a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5 L/kg. El metabolismo hepático es el responsable del 90% del aclaramiento total de eletriptan, vía citocromo P-450 (CYP3A4) (Drugdex drug evaluation. Eletriptán., 2002), siendo las concentraciones plasmáticas del metabolito activo un 10-20% del fármaco total, por lo que no parece contribuir a la acción terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002). El aclaramiento renal tras su administración vía oral es de aproximadamente 3,9 L/h y se excreta un 9% de forma inalterada. La vida media de eliminación es de 4 a 5 horas.

Eficacia El porcentaje de pacientes que respondieron a la variable �respuesta analgésica a las 2 horas� con eletriptán comparado con placebo a las dosis de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40 mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5, respectivamente. Y para la variable �respuesta analgésica sostenidadurante 24 horas� comparado con placebo fue 39 vs. 19; 46 vs. 18 y 53 vs 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80 mg, respectivamente (Smith y col., 2001. Cochrane. Database. Syst. Rev., CD003224). En los estudios de comparación directa entre eletriptán y sumatriptán, para la variable �respuesta analgésica a las 2 horas�, eletriptán 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%) (Goadsby y col., 2000. Neurology, 54:156-163). En otro estudio, eletriptán 40 y 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y 67% vs. 50% y 53%, respectivamente) (Sandrini y col., 2002. Neurology, 54:156-163).

Seguridad En general, eletriptán se tolera bien, siendo la mayoría de las reacciones adversas leves y transitorias. La incidencia de eventos adversos no se ve influida por factores como la edad, sexo o raza de los pacientes. En estudios clínicos aleatorizados en los que se utilizaron dosis de 20, 40 y 80 mg, se ha puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas es dosis dependiente. Las reacciones adversas más frecuentes son astenia, náusea, mareos y somnolencia.

Los eventos adversos generales que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas torácicos (dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos, opresión en la garganta (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b).

Pauta terapéutica e indicaciones Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

Dosis inicial 40 mg. Si hay respuesta inicial pero la cefalea reaparece en menos de 24 h siguientes, administrar otros 40 mg dejando un intervalo entre dosis de al menos 2 h. Si no se obtiene respuesta inicial en 2 h con la primera dosis, no se deberá tomar una segunda dosis para el mismo ataque. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se recomienda una dosis inicial de 20 mg y una dosis máxima diaria de 40 mg. No se recomienda su uso en insuficiencia renal grave. No se requieren ajustes de dosis insuficiencia hepática leve o moderada. Debido a que no se ha estudiado en insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso en este caso. Tampoco se recomienda su utilización en pacientes ancianos (>65 años) (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b).

Los ensayos clínicos realizados muestran que los pacientes que no responden al tratamiento de un ataque pueden aún responder al tratamiento de un ataque posterior. Los pacientes que no obtengan eficacia satisfactoria con 40 mg, (con buena tolerancia y sin respuesta al tratamiento en 2 ataques de 3), podrán ser tratados con 80 mg en ataques de migraña posteriores, sin poder administrarse una segunda dosis de 80 mg en las siguientes 24 h. Dosis máxima: 80 mg/día (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b).

Está contraindicado la administración conjunta de fármacos derivados de ergotamina y otros agonistas 5HT1 con eletriptán en las 24 h siguientes a su administración. Asimismo, deberán transcurrir al menos 24 h tras la administración de un fármaco que contenga ergotamina antes de poder administrar eletriptán. No se recomienda el uso de eletriptán junto con eritromicina, ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4, como mínimo en las primeras 72 horas (Ficha técnica. FDA).

Coste del tratamiento El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con eletriptán es de (40-80 mg) 7,98 � 15,97 euros/día. Se ha estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 4722, 5701 y 10510 euros para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una cohorte de 100 pacientes estudiada en Inglaterra (Wells y Steiner, 2000. Pharmacoeconomics, 18:557-566).

Un estudio de modelización, remitido por el promotor, realizado a partir de los datos de eficacia de un metaanálisis de ensayos clínicos de distintos triptanes y con los costes del mercado español, sugiere una disminución del coste total por ataque tratado con éxito con eletriptán.

Lugar en la terapéutica En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes de respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable �respuesta analgésica� a las 2 horas) como a su mantenimiento (variable �respuesta analgésica sostenida durante 24 horas�). Una vez que se publiquen ensayos clínicos comparativos de eletriptán con otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si eletriptán representa o no un avance terapéutico significativo y dentro de su grupo.


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Informe Nº: 21

Fármaco: ELETRIPTÁN

Denominación química: 3-[[(R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]indol

Composición cuantitativa: C 69.08% H 6.85% N 7.32% O 8.36% S 8.38%

Fórmula empírica: C22H26N2O2S

Peso molecular: 382,50

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades comercializadas en España que contienen ELETRIPTAN:

Clase Código Nombre

ESPEC. 955724 RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS




ESPEC. 987214 RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS





INFORME Y EVALUACIÓN


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Coste de las especialidades de Eletriptán comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 10,15 EUR 01/07/2001




RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS 456: PFIZER 10,15 EUR 01/07/2001





Indicaciones autorizadas en España: Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin

aura.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico:

N02CC: ANTIMIGRAÑOSOS: AGONISTAS SELECTIVOS DE

RECEPTORES 5-HT1


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INDICE

INDICE.........................................................................................................................................6

A) INTRODUCCIÓN....................................................................................................................8

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico ...............................................................8 2.- Farmacocinética ..........................................................................................................11

2.1.- Absorción ..........................................................................................................................................11 2.2.- Distribución .......................................................................................................................................11 2.3.- Metabolismo y excreción...................................................................................................................12 2.4.- Eliminación .......................................................................................................................................12 2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................................................12

B) EFICACIA.............................................................................................................................13

1.- Diseño de los estudios.................................................................................................13 2.- Características de la población de estudio..................................................................18 3.- Resultados: eficacia frente a placebo..........................................................................20

Respuesta analgésica..................................................................................................................................21 Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................21 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................21

4.- Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán ............................................................24 Respuesta analgésica..................................................................................................................................24 Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................29 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................32

5.- Eficacia frente a otro fco: cafeína + ergotamina..........................................................34 Respuesta analgésica..................................................................................................................................34 Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................34

6.- Eficacia frente a otros triptanos distintos a sumatriptán..............................................34 Respuesta analgésica..................................................................................................................................34 Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................38 Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................38

C) SEGURIDAD ........................................................................................................................39

1.- Descripción ..................................................................................................................39 Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad.................................................................................................39 Teratogénesis .............................................................................................................................................40 Eventos adversos .......................................................................................................................................40 Intoxicación ...............................................................................................................................................45

2.- Contraindicaciones y precauciones.............................................................................46 Contraindicaciones ....................................................................................................................................46 Precauciones ..............................................................................................................................................46

3.- Interacciones ...............................................................................................................47


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Fármacos derivados de ergotamina............................................................................................................47 Inhibidores CYP3A4..................................................................................................................................48 Inhibidores de la MAO ..............................................................................................................................48 Propranolol, verapamilo y fluconazol ........................................................................................................48 Otros agonistas 5HT1 ................................................................................................................................48

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES........................................................................49

Adultos, oral: .............................................................................................................................................49 Dosis en situaciones especiales:.................................................................................................................49

E) FARMACOECONOMÍA........................................................................................................51

1.- Estudios de Farmacoeconomía...................................................................................51 2.- Precios comparativos ..................................................................................................51

F) CONCLUSIONES .................................................................................................................52

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.........................................................................................52


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A) Introducción

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico

La migraña es una alteración neurovascular incapacitante, crónica, que se

caracteriza por crisis agudas de cefaleas, y en el que una serie de eventos neurales

conllevan una dilatación de los vasos, que como consecuencia, provocan dolor y

una activación nerviosa. Estos cambios están desencadenados por la liberación de

serotonina (5-HT) (Goadsby y col., 2002).

Existen tres tipos principales de receptores de 5-HT: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3

(se han identificado hasta 7 clases distintas). A su vez los receptores 5-HT1 se

subdividen en los subtipos A, B, C, D y E.

• Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en el SNC,

neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los efectos neuronales

son inhibitorios.

• Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y

plaquetas. Los efectos neuronales y sobre el músculo liso son

excitatorios.

• Los receptores 5-HT3 se encuentran en el sistema periférico,

especialmente en las neuronas aferentes nociceptivas, y en las

neuronas entéricas. Los efectos son excitatorios.

Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT (conocidos como

triptanos), posee alta afinidad por los receptores 5-HT1B, 1D y 1F, modesta sobre

los receptores 5-HT1A, 1E, 2B y T7, y nula afinidad sobre los receptores 5-HT2A,

2C, 3, 4, 5A y 6. Eletriptán no posee afinidad ni actividad farmacológica sobre los

receptores alfa1, alfa2 o beta adrenérgicos; dopaminérgicos D1 o D2; muscarínicos

u opioides (Pfizer Inc., 2002a).

La acción fundamental consiste en un efecto vasoconstrictor del territorio

arterial carotídeo afectando a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y

la arteria basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es, junto

con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio inervado por el trigémino la

responsable de su efecto terapéutico fundamental: la mejoría del ataque agudo de

migraña. La acción vasoconstrictora craneal depende fundamentalmente de la


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activación de receptores 5-HT1B, en tanto que en la inhibición de la inflamación

perivascular participan los receptores 5-HT1D y 5-HT1F (Gawel y Grujich, 2001).

Eletriptán es químicamente similar al zolmitriptán y al rizatriptán. El perfil

farmacológico in vitro del eletriptán, como otros triptanos, muestra alta afinidad por

los receptores recombinantes humanos 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Parece ser que

el eletriptán posee cinco veces más afinidad por el receptor 5-HT1D que el

sumatriptán (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Los estudios in vitro han demostrado

que tanto eletriptán como sumatriptán son igual de efectivos en la respuesta

contráctil que ejercen sobre la arteria media meníngea humanas aisladas y sobre la

venas safenas. Sin embargo, eletriptán es menos potente que sumatriptán en la

evocación de las respuestas contráctiles en la arteria coronaria aislada de humanos

(Gawel y Grujich, 2001).

En general los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de las crisis de

migraña, disminuyendo el dolor, las náuseas y los vómitos. Comparados con los

alcaloides derivados de la ergotamina, el efecto farmacológico de los triptanos

parece estar limitado a los receptores de la familia 5HT1. Los triptanos son mucho

más selectivos que los alcaloides derivados de la ergotamina ya que interaccionan

potencialmente con los receptores 5HT1D y 5HT1B y tienen una afinidad baja o nula

con otros subtipos de receptores 5HT. Las dosis efectivas clínicas de triptanos y

alcaloides ergóticos no se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores

5HTA y 5HT1E, pero se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores

5HT1B y 5HT1D. Los datos que se tienen actualmente son consistentes con la

hipótesis de que los 5HT1B y/o 5HT1D son los receptores que parecen estar

relacionados con el mecanismo de acción de los fármacos antimigrañosos

(Goadsby y col., 2002; Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001).

Existen dos hipótesis que han sido propuestas para explicar la eficacia de los

agonistas de los receptores 5HT1B/1D en el tratamiento de la migraña. Una

hipótesis sugiere que el estímulo de estos receptores causa vasoconstricción de los

vasos intracraneales incluidas las anastomosis arteriovenosas. De acuerdo con los

modelos fisiopatológicos de la migraña, durante una crisis aguda, aproximadamente

el 80% de la sangre arterial carotídea se desvía a través de anastomosis carotídeas

arterio-venosas, localizadas principalmente en la piel craneal, y disminuyendo

transitoriamente la perfusión cerebral total, produciendo isquemia e hipoxia cerebral.


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Basado en este modelo, un antimigrañoso efectivo cerraría estas anastomosis y

restablecería el flujo sanguíneo al cerebro. De hecho, ergotamina,

dihidroergotamina y sumatriptán comparten la habilidad de producir este efecto

vascular (Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001).

Una hipótesis alternativa está relacionada con la observación de que tanto los

receptores 5HT1B como los 5HT1D sirven como autorreceptores presinápticos,

modulando la liberación de neurotransmisores en las terminaciones neuronales. Los

agonistas 5HT1 bloquearían la liberación de neuropéptidos proinflamatorios a nivel

de las terminaciones nerviosas en el espacio perivascular. Ergotamina,

dihidroergotamina y sumatriptán se han mostrado capaces de bloquear el desarrollo

de extravasación neurogénica del plasma en la duramadre tras la despolarización

de los axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la estimulación del

nervio trigémino. La habilidad de los agonistas 5HT1 de inhibir la liberación de los

neurotransmisores endógenos en el espacio perivascular podría estar relacionado

con su eficacia en el tratamiento del ataque agudo de migraña (Sanders-Bush E. y

Mayer S.E., 2001).

Eletriptán se caracteriza por una alta afinidad por los receptores 5HT1B y

5HT1D, y ha demostrado una rápida asociación y una lenta disociación del receptor

5HT1D in vitro. Igualmente, ha demostrado mayor selectividad por los vasos

craneales que por los cardíacos en modelos animales y en tejido humano aislado

(Stark y col., 2002).

Eletriptán también posee una alta afinidad por el receptor 5HT1F que puede

contribuir a su actividad antimigrañosa. Estudios en animales con eletriptán han

demostrado una gran selectividad por la carótida, en contraposición con el

sumatriptán que poseía selectividad por los lechos vasculares coronarios y

femorales. Además el eletriptán ha demostrado inhibir la inflamación neurogénica en

la duramadre de animales. Tanto la habilidad de producir vasocontracción de los

vasos sanguíneos intracraneales y su acción inhibidora de la inflamación

neurogénica puede contribuir a su acción antimigrañosa en humanos (Pfizer

Laboratories Limited, 2002).


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2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera gastrointestinal tras

su administración oral (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Su biodisponibilidad

absoluta vía oral es aproximadamente de un 50% (Milton y col., 2002). Ésta

representa la biodisponibilidad en sujetos sanos y en paciente con migraña durante

periodos libre de migraña. La biodisponibilidad es mayor que la del sumatriptán vía

oral y similar a la del rizatriptán y zolmitriptán, y menor que la del naratriptán (Pfizer

Inc., 2002b). El Tmáx se encuentra entre 1 y 1,5 horas tras su administración oral y

ha demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20 y

80 mg) (Milton y col., 2002).

La absorción del eletriptán se reduce ligeramente, tanto en la cantidad como

en la velocidad de absorción (AUC un 30%, Tmáx se incrementa a 2,8 horas)

durante los periodos de ataque agudo de migraña, al igual que ocurre con otros

agonistas de los receptores 5HT1, comparado con los periodos libre de migraña.

Esta diferencia se ha atribuido a fenómenos de estasis gástrico (Drugdex (R)

Editorial Staff, 2002).

La comida favorece la absorción de eletriptán. Tras la administración de una

comida rica en grasa, tanto el AUC como la Cmáx se incrementaron en un 20-30%

(Pfizer Laboratories Limited, 2002).

Tras la administración de dosis repetidas (20 mg TID) durante 5-7 días, la

farmacocinética del eletriptán se mantiene lineal y su acumulación es predecible. En

administración múltiple de dosis altas (40 mg TID y 80 mg BID), la acumulación del

fármaco durante 7 días fue un 40% superior a lo que cabría esperar (Pfizer

Laboratories Limited, 2002).

2.2.- Distribución

Eletriptán se une un 85% a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5

L/kg, tras la administración del fármaco vía i.v. en pacientes migrañosos durante el

periodo libre de migraña (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).


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2.3.- Metabolismo y excreción

El metabolismo hepático es el responsable del 90% del aclaramiento total de

eletriptán. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está mediado por el

citocromo P-450 a través del CYP3A4 (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).

Se han identificado dos metabolitos importantes en la circulación sistémica. El

metabolito formado por N-desoxidación que no ha mostrado actividad en modelos

animales. Sin embargo, el metabolito formado por N-desmetilación sí ha mostrado

ser activo en modelos animales. Las concentraciones plasmáticas de este

metabolito activo representan solo un 10-20% del fármaco total, por lo que no

parece contribuir a la acción terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited,

2002).

2.4.- Eliminación

El aclaramiento total de eletriptán tras una administración i.v. es de 36 L/h

(6,5 ml/min/kg), en sujetos sanos y en pacientes con migraña durante períodos sin

dolor. El aclaramiento renal tras su administración vía oral es de aproximadamente

3,9 L/h, se excreta un 9% de forma inalterada. El aclaramiento no renal representa

un 90% del aclaramiento total, indicando que el eletriptán se elimina principalmente

por metabolismo (Pfizer Laboratories Limited, 2002)(Milton y col., 2002). La vida

media de eliminación es de 4 a 5 horas, independientemente de la vía utilizada (oral

ó i.v.) (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).

2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Sexo

Un metaanálisis realizado de los estudios farmacocinéticos con eletriptán

demostró que el sexo no tiene ninguna influencia en las concentraciones

plasmáticas de eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002).

Insuficiencia hepática

Una insuficiencia hepática grado A/B Child-Pugh provoca un incremento del 34% en

la vida media y AUC y un pequeño incremento en Cmáx (18%). No se dispone de

datos que indiquen que estos cambios son clínicamente relevantes. (Pfizer Inc.,

2002a; Pfizer Laboratories Limited, 2002).

Insuficiencia renal


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La insuficiencia renal leve (Clcr 61-89 ml/min), moderada (Clcr 31-60 ml/min) o

grave (Clcr <30 ml/min) no provoca alteración significativa alguna de Cmáx, AUC,

vida media o unión a proteínas plasmáticas. En pacientes con insuficiencia renal,

eletriptán incrementa la presión sanguínea en un mayor grado que en sujetos sanos

(Pfizer Laboratories Limited, 2002).

Población geriátrica

La farmacocinética de eletriptán no se modifica en función de la edad. Existe una

pequeña reducción en el aclaramiento (16%) asociado con una disminución

estadísticamente significativa de la vida media (de 4,4 a 5,7 horas) entre pacientes

ancianos (65-93 años) y sujetos adultos jóvenes (18-45 años) (Pfizer Laboratories

Limited, 2002).

Población adolescente

La farmacocinética de eletriptán en pacientes adolescentes jóvenes (40-80 mg) es

similar a la vista en sujetos sanos adultos (Pfizer Laboratories Limited, 2002).

Población pediátrica

El aclaramiento de eletripán no se modifica en niños (7-11 años) comparados con

adolescentes. Si bien el volumen de distribución es menor en niños, con el

consiguiente incremento en los niveles plasmáticos (Pfizer Laboratories Limited,

2002).

B) Eficacia

1.- Diseño de los estudios

En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos de eletriptán incluidos en esta

revisión, y sus principales características se han recogido en la tabla 2.

La intensidad del dolor se ha clasificado por los investigadores utilizando una

escala de cuatro puntos: 0 = no dolor, 1 = dolor leve, 2 = dolor moderado y 3 = dolor

severo. Las definiciones de las variables utilizadas son comunes a todos los

estudios analizados y se detallan a continuación:

Respuesta analgésica a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas):

reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a leve o no dolor.


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Respuesta libre de dolor a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas):

reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a no dolor.

Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas: respuesta analgésica a

las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia

del dolor a moderado o severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o

una segunda dosis de la mediación de estudio.

Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión Nombre de

Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio Tipo de publicación

A (Diener y col., 2002) Eletriptán vs. ergotamina + cafeína vs. placebo

Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo

Artículo

B (Goadsby y col., 2000) Eletriptán vs. sumatriptán vs. placebo


Artículo

C (Sandrini y col., 2002) Eletriptán vs. sumatriptán vs. placebo


Artículo

D Información no publicada, citada por (Smith y col., 2001)

Eletriptán vs. sumatriptán vs. placebo


Metaanálisis

E (Stark y col., 2002) Eletriptán vs. placebo


Artículo

F Información no publicada, citada por (Smith y col., 2001)

Eletriptán vs. placebo


Metaanálisis


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Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios

Estudio Pacientes Grupos de tratamiento

(nº pacientes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas

A (Diener y col., 2002)

Migraña con o sin aura diagnosticada según los criterios de la IHS. Hombres y mujeres no gestantes. Edad: 18-65 años

Eletriptán: 80 mg (214) 40 mg (210) Ergotamina 2 mg + cafeína 200 mg (203) Placebo (106)

Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7-14 días post-tratamiento. Período de lavado: 48 h para triptanos o ergotamina y 6 h para analgésicos o antieméticos. Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio. Se puede utilizar medicación de rescate (distinta de der. ergóticos o sumatriptán) transcurridas 2 h tras administración de la 2ª dosis.

1aria: respuesta analgésica a las 2h. 2aria: respuesta analgésica tras 1h; respuesta libre de dolor; presencia de: náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia; daño funcional; tiempo en recaer; utilización de medicación de rescate; tasa de respuesta sostenida de dolor; tasa de respuesta sostenida libre de dolor y aceptación del tratamiento.

B (Goadsby y col., 2000)


Eletriptán: 80 mg (118) 40 mg (117) 20 mg (129) Sumatriptán 100 mg (115) Placebo (142)

Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7 días post-tratamiento. Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: según las necesidades analgésicos o antieméticos 2h tras administración de la medicación de estudio. No se pueden utilizar sumatriptán o der. ergóticos hasta 24h post-administración. Si no responde a las 2h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio.

1aria: respuesta analgésica a las 2 h. 2aria: respuesta analgésica a 0,5, 1 y 4h; respuesta libre de dolor; presencia de: náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia; daño funcional; impresión global a las 24 h (Global Impression of Efficacy); recurrencia; tiempo en recaer; tiempo en utilización de medicación de rescate y aceptación del tratamiento.


16



C (Sandrini y col., 2002)


Eletriptán: 80 mg (164) 40 mg (175) Sumatriptán: 100 mg (170) 50 mg (181) Placebo (84)

Estudio de tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 7 días post-tratamiento. Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: mismas características que el estudio A.

1aria: respuesta analgésica tras 1h del 1er ataque. 2aria: medida a las 0,5, 1, 2, 4 y 24 de severidad del dolor; respuesta libre de dolor; respuesta funcional; presencia de fotofobia, fonofobia o náuseas; consistencia de la respuesta; administración de 2ª dosis de mediación; utilización de mediación de rescate y aceptación del tratamiento.

D (Smith y col., 2001)


Eletriptán: 80 mg (138) 40 mg (124) Sumatriptán: 50 mg (113) 25 mg (99) Placebo (42)

Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio.

1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5h; respuesta libre de dolor a las 0,5 y 1h; presencia de fotofobia, fonofobia y náuseas; respuesta funcional; utilización de medicación de rescate y calidad de vida (SF36).

E (Stark y col., 2002)


Eletriptán: 80 mg (462) 40 mg (453) Placebo (238)

Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Seguimiento para evaluación: 1-7 días post-tratamiento del 1er ataque de migraña y tras el 3er ataque a los 7-14 días para evaluación final o a las 16 semanas tras la evaluación basal. Periodo de lavado: mismas características que A. Medicación de rescate: mismas características que el estudio A.

1aria: respuesta analgésica a las 2h del 1er ataque. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 1h del 1er ataque; daño funcional; presencia de: fotofobia, fonofobia y náuseas; recurrencia; utilización de 2ª dosis de estudio; utilización de medicación de rescate; eficacia en los 3 ataques; aceptación del tratamiento.


17



F (Smith y col., 2001)


Eletriptán: 80 mg (208) 40 mg (167) 20 mg (142) Placebo (71)

Estudio de hasta tres ataques consecutivos de migraña (de intensidad moderada como mínimo). Periodo de lavado: mismas características que el estudio A. Medicación de rescate: si no responde a las 4 h o experimenta recurrencia entre las 4 y las 24 h post-tratamiento, se puede administrar una segunda dosis del estudio.

1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 4h; respuesta libre de dolor a las 0,5, 1 y 4h.

(Smith y col., 2001) Migraña con o sin aura diagnosticado según los criterios de la IHS (moderada o severa). Hombres y mujeres no gestantes.

Eletriptán 80 mg 40 mg 20 mg Placebo

Estudio de un único ataque de migraña (de intensidad moderada como mínimo) Los estudios incluidos en el metaanálisis deben contener un grupo placebo y como mínimo un grupo en el que eletriptán se administraba en dosis única en un único ataque de migraña. Medicación de rescate: permitida 2h (como mínimo) después de administrar el fco estudio. Estudios incluidos: A, B, C, D, E y F

1aria: respuesta analgésica tras 1 y 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio sostenido durante 24h; efectos adversos. 2arias: respuesta analgésica a las 0,5 y 4h; respuesta libre de dolor a las 0,5, 1 y 4h.

IHS: International Headache Society.


18

2.- Características de la población de estudio

Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son

bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue:

! Edad 18-65 años

! Hombres o mujeres

! Migraña con o sin aura (definido por la International Headache Society

IHS) diagnosticado como mínimo hace 1 año y antes de los 40 años de

edad de intensidad moderada o severa usando una escala estandarizada

de cuatro puntos.

! Frecuencia de ataque migrañoso como mínimo 1 cada 6 semanas pero no

más de 6 al mes

Los criterios de exclusión principales son:

! Dolores de cabeza no migrañosos frecuentes (> 6 / mes)

! Migraña atípica que no responda a tratamiento médico

! Migraña con aura prolongada

! Migraña hemipléjica �familiar�

! Infarto migrañoso

! Enfermedad arterial coronaria

! Migraña basilar

! Arritmias cardiacas

! Insuficiencia cardiaca

! Hipertensión arterial no controlada

! Enfermedad vascular periférica o Síndrome de Raynaud

! Enfermedad sistémica activa clínicamente significativa (renal, hepática,

gastrointestinal, neurológica, endocrino, metabólico o psiquiátrico)

! Absorción GI limitada

! Alergias a fármacos graves

! Abuso de alcohol u otras sustancias

! Utilización excesiva y regular de analgésicos o ergotamina

! Mujeres embarazadas, lactantes o en riesgo de quedar embarazada

La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3

y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación.


19

Tabla 3: Características de las poblaciones de los estudios

Tipo de migraña (%) Estudio Grupo

Edad media (años)

% hombres Con aura Sin aura Con y sin aura

Dolor de cabeza

severo (%)

Tto previo con sumatriptán

(%) Placebo 42 14 13 59 27 48 58 Cafergot 40 14 18 52 30 46 59 Eletriptán 40 mg 40 14 13 65 21 46 52

A (Diener y col., 2002)

Eletriptán 80 mg 40 10 10 61 29 46 57 Placebo 41 20 11 70 18 46 61 Sumatriptán 100 mg 40 16 11 73 16 43 54 Eletriptán 20 mg 40 18 13 69 19 43 49 Eletriptán 40 mg 41 15 12 66 22 47 67

B (Goadsby y col., 2000)

Eletriptán 80 mg 40 19 13 65 22 43 55 Placebo 37,5 11 12 63 25 Sumatriptán 50 mg 37,4 10 10 71 18 Sumatriptán 100 mg 38,2 13 15 64 22 Eletriptán 40 mg 38 12 14 57 30

C (Sandrini y col., 2002)

Eletriptán 80 mg 39,9 13 10 68 23 Placebo 42 19 7 64 29 42 69 Eletriptán 40 mg 42 17 9 67 24 39 71 E (Stark y

col., 2002) Eletriptán 80 mg 42 15 8 64 28 41 72


20

3.- Resultados: eficacia frente a placebo

Actualmente, existe un debate sobre cuál es la mejor medida para la

valoración de fármacos antimigrañosos y qué variable es la más representativa de la

eficacia.

Oldman y colaboradores (Oldman y col., 2002) han publicado un metaanálisis

en el que se compara la eficacia analgésica de distintos tratamientos farmacológicos

(entre los que se incluyen los triptanos) para el ataque agudo de migraña en

pacientes con dolor migrañoso de intensidad moderada a severa. Las variables

utilizadas por los autores para poder valorar la eficacia del tratamiento, fueron por

una parte una serie de medidas a corto plazo y por otra el número de pacientes con

respuesta analgésica a las 2 horas y que se mantuvieron libre de dolor durante las

siguientes 22 horas. Según otros autores (Ferrari, 1999) la aproximación más útil

sería el número de pacientes libres de dolor a las 2 horas y que permanecen libre

de dolor durante 24 horas sin ayuda de otros analgésicos adicionales. Sin embargo,

esta variable no aparece en ningún EC. La guía para los ensayos clínicos

controlados en migraña (Tfelt-Hansen y col., 2000) cita como variables apropiadas

para la evaluación de la eficacia de fármacos antimigrañosos la respuesta

analgésica sostenida y la respuesta libre de dolor sostenida. Esta guía afirma que la

respuesta libre de dolor sostenida es la respuesta ideal de un fármaco para el

tratamiento del ataque agudo de migraña y que debería ser el objetivo final en el

desarrollo de estos fármacos. Estudios y metaanálisis recientes (Ferrari y col., 2001;

Gruffyd-Jones y col., 2001; Oldman y col., 2001) utilizan ambas variables como

medidas de eficacia.

La variable principal de medida de eficacia de los EC publicados fue

respuesta analgésica a 1 hora o a las 2 horas de administrar el fármaco. Se han

extraído del metaanálisis publicado por Smith y col. (Smith y col., 2001), los

resultados de las variables: respuesta analgésica, respuesta libre de dolor y

respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán vs. placebo, el cual

incluye los resultados individuales de todos los EC realizados hasta el momento con

eletriptán (A, B, C, D, E y F) y cuyos resultados fueron facilitados a los autores de


21

dicho estudio por Pfizer ®, algunos de los cuales no han sido publicados por el

momento.

Respuesta analgésica

En la tabla 4 se muestran los resultados de respuesta analgésica a distintos

tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán (20, 40 y 80

mg) frente a placebo. Tal y como refleja el NNT (número de pacientes necesario a

tratar para lograr una respuesta en un paciente) cuanto mayor es la dosis y mayor

es el periodo de tiempo transcurrido tras la administración del fármaco menor NNT y

por lo tanto mayor eficacia (Smith y col., 2001).

Respuesta libre de dolor

En la tabla 5 se muestran los resultados de respuesta libre de dolor a

distintos tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán

(20, 40 y 80 mg) frente a placebo. Al igual que ocurre con la variable �respuesta

analgésica� la respuesta es dosis y tiempo dependiente (Smith y col., 2001).

Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas

En la tabla 6 se detallan los resultados de la variable respuesta analgésica

sostenida durante 24 horas de eletriptán frente a placebo. Siendo de nuevo la

eficacia dosis dependiente (Smith y col., 2001).


22

Tabla 4: Nº de pacientes que responden al dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).

Dosis (mg) Eletriptán Tiempo (h) Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº estudios

0,5 17 / 349 17 / 353 1,01 (0,52-1,95) - 2

1 78 / 349 40 / 353 1,98 (1,39-2,82) 12 (7,2-40) 2

2 157 / 349 78 / 353 2,04 (1,62-2,56) 4,4 (3,4-6,2) 2 20

4 224 / 349 106 / 353 2,13 (1,79-2,55) 2,9 (2,4-3,7)) 2

0,5 74 / 1050 30 / 694 1,65 (1.08-2.52) 37 (21-179) 5

1 378 / 1224 105 / 779 2,33 (1,91-2,84) 5,6 (4,8-7,2) 6

2 724 / 1224 191 / 779 2,38 (2,09-2,72) 2,9 (2,6-3,3) 6 40

4 251 / 360 106 / 353 2,33 (1,96-2,78) 2,5 (2,2-3,0) 2

0,5 100 / 1051 30 / 694 2,26 (1,51-3,38) 22 (14-51) 5

1 408 / 1221 105 / 779 2,48 (2,03-3,02) 5,0 (4,3-6,1) 6

2 763 / 1221 191/ 779 2,50 (2,19-2,85) 2,6 (2,4-3,0) 6 80

4 261 / 365 106 / 353 2,39 (2,01-2,84) 2,4 (2,1-2,9) 2

RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95%


23

Tabla 5: Nº de pacientes con respuesta libre de dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).

Dosis (mg) Eletriptán Tiempo (h) Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº estudios

0,5 - - 2,02 (0,19-22,1) - 2

1 12 / 349 5 / 353 2,43 (0,87-6,82) - 2

2 52 / 349 17 / 353 3,09 (1,82-5,24) 9,9 (6,9-18) 2 20

4 117 / 349 45 / 353 2,63 (1,93-3,58) 4,8 (3,7-6,8) 2

0,5 - - 1,63 (0,38-7,05) - 5

1 71 / 1224 9 / 779 5,00 (2,54-9,85) 22 (16-32) 6

2 365 / 1224 38 / 779 5,96 (4,30-8,27) 4,0 (3,6;4,5) 6 40

4 151 / 360 45 / 353 3,30 (2,45-4,45) 3,4 (2,8-4,3) 2

0,5 - - 4,50 (1,20-16,91) 70 (47-143) 5

1 138 / 1221 9 / 779 9,67 (5,00-18,71) 10 (8,3-12) 6

2 386 / 1221 38 / 779 6,40 (4,62-8,85) 3,7 (3,4-4,2) 6 80

4 165 / 365 45 / 353 3,55 (2,64-4,77) 3,1 (2,6-3,8) 2



24

Tabla 6: Nº de pacientes con respuesta analgésica sostenida durante 24

horas de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).

Dosis (mg) Eletriptán Tto Control RR (IC 95%) NNT (IC 95%) Nº

estudios

20 53 / 136 26 / 134 2,01 (1,34-3,01) 5,1 (3,3-11,1) 1

40 526 / 1157 117 / 662 2,55 (2,14-3,05) 3,6 (3,1-4,2) 5

80 618 / 1160 117 / 662 3,01 (2,53-3,58) 2,8 (2,5-3,2) 5


4.- Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán


Los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán vs.

sumatriptán son los realizados por Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col.,

2000). Los(Sandrini y col., 2002) resultados de la variable �respuesta analgésica� se

detallan en la tabla 7.

En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue

significativamente superior a sumatriptán 100 mg a las dosis de 40 y 80 mg 1 hora

post administración del fármaco y a la dosis de 80 mg 2 horas post administración.

En el otro estudio eletriptán 80 mg 1 hora post administración fue

significativamente superior a sumatriptán 50 mg y eletriptán 40 y 80 mg 2 horas post

administración superior a sumatriptán 50 y 100 mg (Sandrini y col., 2002).

En el metaanálisis realizado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002) los

resultados de eficacia se obtuvieron de EC en los que tanto los criterios de

diagnóstico como el grado de dolor al inicio del tratamiento fueron similares en todos

ellos. Además la definición de las variables fueron también similares y todos los EC

utilizaron placebo como comparación. Todo esto permitió a los autores calcular una

serie de variables de eficacia para distintos tratamientos farmacológicos entre lo que

se encuentran sumatriptán y otros triptanos. Según los autores la eficacia relativa de


25

estos fármacos obtenida a través de la comparación indirecta se sustenta tanto por

la relación dosis dependiente observada en el estudio como por la similitud de los

resultados obtenidos por comparación directa en otros EC con tamaños maestrales

grandes (parte de estos estudios han sido incluidos en dicho metaanálisis). En la

tabla 9 se detallan los resultados de respuesta analgésica de sumatriptán (6 mg sc;

50 y 100 mg vo) y eletriptán (40 y 80 mg) frente a placebo. Se observa, de nuevo

que la eficacia para sumatriptán administrado vía oral es también dosis y tiempo

dependiente al igual que ocurre con eletriptán, y que sumatriptán administrado vía

parenteral es el tratamiento más eficaz y posee el inicio de acción más corto. Los

límites del IC 95% del NNT de eletriptán 80 mg a las 2 horas no se superpone con el

del sumatriptán 100 y 50 mg vo al igual que ocurre con los límites de eletriptán 40

mg vs. sumatriptán 50 mg, de lo que se deduce que existen diferencias clínicas

importantes entre ambos tratamientos farmacológicos, a favor de eletriptán.


27

Tabla 7: Respuesta analgésica de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes)

Sumatriptán (mg) Eletriptán (mg) Estudio T (h) Placebo

50 100 20 40 80

0,5 6% (8/136) 10% (12/126) 6% (9/143) 5% (4/25) 12% (17/137)

1 12% 20% 24%1 38%1,3 41%1,3 B (Goadsby y col., 2000)

2 24% 55% 54%1 65%1 77%1,3

1 12% 24% (43/177)1 27% (44/165)1 30% (52/172)1 37% (58/157)1,2 C (Sandrini y col., 2002) 2 31% (25/80) 50% (88/176)1 53% (85/160)1 64%

(108/169)1,2,3 67%

(107/160)1,2,3

1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg

Tabla 8: Respuesta libre de dolor de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes).

Sumatriptán (mg) Eletriptán (mg) Estudio T (h) Placebo

50 100 20 40 80

1 2% 6% 2% 8% 17% B (Goadsby y col., 2000) 2 6% 23% 19% 29%1 37%1,3

1 1% 5% 7% 6% 13%1,2 C (Sandrini y col., 2002) 2 4% 19%1 18%1 31%1,2,3 37%1,2,3

1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg


28

Tabla 9: Respuesta analgésica de eletriptán y sumatriptán expresado en nº paciente, extraído del metaanálisis publicado por

Oldman y col. (Oldman y col., 2002).

Fármaco y dosis T (h) Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Sumatriptán 6 mg sc 1 12 1278/1815 216/1001 3,2 (2,8-3,6) 2,1 (1,9-2,2)

2 8 379/477 131/461 2,8 (2,4-3,3) 2,0 (1,8-2,2)

Sumatriptán 50 mg vo 1 4 268/934 77/398 1,4 (1,1-1,8) 11 (7,1-22)

2 6 532/1042 137/510 1,9 (1,6-2,2) 4,1 (3,4-5,2)

Sumatriptán 100 mg vo 1 7 501/1628 119/678 1,6 (1,3-1,9) 7,6 (5,9-10)

2 13 1346/2311 336/1211 2,0(1,8-2,2) 3,3 (3,0-3,7)

Eletriptán 40 mg 1 6 378/1224 105/779 2,3 (1,9-2,8) 5,8 (4,8-7,2)

2 6 724/1224 191/779 2,4 (2,1-2,7) 2,9 (2,6-3,3)

Eletriptán 80 mg 1 6 408/1221 105/779 2,5 (2,0-3,0) 5,0 (4,3-6,1)

2 6 763/1221 191/779 2,5 (2,2-2,9) 2,6 (2,4-3,0)



29


De nuevo los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán

vs. sumatriptán son los estudios de Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col.,

2000; Sandrini y col., 2002) cuyos resultados de la variable respuesta libre de dolor

se detallan en la tabla 8.

En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue superior

a sumatriptán 100 mg a las dosis de 80 mg 2 hora post administración del fármaco.

En el EC de Sandrini y col. la dosis de eletriptán 80 mg 1 hora post administración

fue significativamente superior a sumatriptán 50 mg; y las dosis de 40 y 80 mg 2

horas post administración de eletriptán fueron superiores a ambas dosis de

sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002).

En el metaanálisis de Oldman y col. (tabla 10), eletriptán (40 y 80 mg) fue

superior a sumatriptán 50 mg vo, 2 horas post-administración del fármaco (tal y

como refleja el hecho de que los IC 95% del NNT de eletriptán no se solapan con

los de sumatriptán). Siendo de nuevo sumatriptán administrado sc el más eficaz en

cuanto a la respuesta libre de dolor a las 2 horas (Oldman y col., 2002).


31

Tabla 10: Respuesta libre de dolor a las 2 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos, expresado en nº pacientes,

extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).

Fármaco Dosis y vía Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Sumatriptán 6 mg, sc 6 206/345 41/338 4,4 (3,2-6,0) 2,1 (1,9-2,4)

50 mg, vo 4 131/711 21/372 3,3 (2,1-5,2) 7,8 (6,1-11)

100 mg, vo 8 415/1461 53/744 3,6 (2,8-5,5) 4,7 (4,1-5,5)

Eletriptán 40 mg, vo 6 335/1224 38/779 5,6 (4,0-7,7) 4,5 (3,9-5,1)

80 mg, vo 6 386/1221 38/779 6,4 (4,6-8,9) 3,7 (3,4-4,2)

Naratriptán 2,5 mg, vo 1 44/213 9/107 2,5 (1,3-4,8) 8,2 (5,1-21)

Rizatriptán 5 mg, vo 4 284/933 65/713 3,4 (2,6-4,4) 4,7 (4,0-5,7)

10 mg, vo 7 720/1783 83/987 4,8 (3,8-5,9) 3,1 (2,9-3,5)

Zolmitriptán 2,5 mg, vo 2 109/438 17/213 3,1 (1,9-5,1) 5,9 (4,5-8,7)

5 mg, vo 4 298/943 17/285 5,1 (3,3-8,1) 3,9 (3,4-4,6)



32


Mientras que en el EC de Goadsby y col. no existen diferencias entre los

distintos grupos (eletriptán vs. sumatriptán) en la tasa de recurrencias y en la

utilización de medicación de rescate (Goadsby y col., 2000), en el EC de Sandrini y

col. ambas dosis de eletriptán ensayadas (40 y 80 mg) fueron estadísticamente

superiores a sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002).

En el metaanálisis publicado por Oldman y col. (tabla 11), eletriptán también

fue superior a sumatriptán vo (los IC95% del NNT de eletriptán 80 mg no se solapan

con los de sumatriptán 100 mg vo) e igual frente a sumatriptán administrado vía sc

(Oldman y col., 2002).


33

Tabla 11: Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos expresado en nº

pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).

Fármaco y dosis Dosis y vía Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Ergotamina + cafeína 2 mg + 200 mg, vo 1 60/203 15/105 2,1 (1,2-3,5) 6,6 (4,1-16)

Sumatriptán 6 mg, sc 2 70/144 28/160 2,7 (1,9-3,9) 3,2 (2,4-4,8)

50 mg, vo 2 157/362 47/177 1,7 (1,3-2,2) 6,0 (4,0-12)

100 mg, vo 4 472/1190 109/442 1,6 (1,3-1,9) 6,7 (5,0-9,9)

Eletriptán 40 mg, vo 5 526/1157 117/662 2,6 (2,1-3,0) 3,6 (3,1-4,2)

80 mg, vo 5 618/1160 117/662 3,0 (2,5-3,6) 2,8 (2,5-3,2)

Rizatriptán 5 mg, vo 3 280/803 148/647 1,5 (1,3-1,8) 8,3 (6,0-14)

10 mg, vo 3 420/1030 148/647 1,7 (1,5-2,0) 5,6 (4,5-7,4)

Zolmitriptán 5 mg 1 180/498 14/56 1,5 (0,91-2,3) -



34

5.- Eficacia frente a otro fco: cafeína + ergotamina


En el estudio de Diener y col., 142 de 209 pacientes (68%) en el grupo

eletriptán 80 mg, 111 de 209 pacientes (54%) en el grupo eletriptán 40 mg y 65 de

197 pacientes (33%) a los que se les administró una combinación de cafeína +

ergotamina obtuvieron respuesta analgésica a las dos horas de la administración del

fármaco (p<0,01 para todas las combinaciones de eletriptán vs. cafeína +

ergotamina) (Diener y col., 2002).


Al igual que ocurre con la variable respuesta analgésica a las dos horas,

también una mayor proporción de pacientes en el grupo eletriptán obtuvieron

respuesta libre de dolor a las dos horas (eletriptán 80 mg: 79/209, 38%; eletriptán

40mg: 58/206, 28%) comparado con el grupo al que se les administró cafeína +

ergotamina (5/102; 5%) (p<0,001 para todas las comparaciones de eletriptán vs.

cafeína + ergotamina) (Diener y col., 2002).

6.- Eficacia frente a otros triptanos distintos a sumatriptán

Hasta el momento no existe ningún ensayo clínico publicado en el que se

haya realizado una comparación directa de eletriptán vs. otros triptanos. Así pues,

los resultados de las distintas variables que se detallan a continuación se han

extraído del metaanálisis publicado por Oldman y colaboradores (Oldman y col.,

2002). Existen dos comunicaciones tipo póster en los que se compara eletriptán 40

y 80 mg vs. zolmitriptán 2,5 mg (Steiner y col., 2002) y eletriptán 40 mg vs.

naratriptán 2,5 mg (Garcia-Ramos y col., 2002).



35

Los NNTs para la respuesta analgésica a las 2 horas entre los distintos

triptanos comparados con placebo (tabla 12) varían entre 2,6 (2,4-3,0), para la dosis

de eletriptán 80 mg, y 5,4 (3,8-9,2), para la dosis de naratriptán 2,5 mg. En el casos

de las dosis altas, la diferencia entre los distintos triptanos es baja (rango de NNTs:

de 2,6 (2,4-3,0) a 3,3 (2,4-3,0)) al igual que ocurre con las dosis bajas (rango de

NNTs: de 2,9 (2,6-3,3) a 4,1 (3,4-5,2)). Naratriptán (disponible únicamente a la dosis

de 2,5 mg) fue menos eficaz que todas las dosis altas de triptanos y que la dosis

menor de eletriptán (Oldman y col., 2002).

Para la variable respuesta analgésica 1 hora post-administración del fármaco,

comparado con placebo, los NNTs varían entre 4,9 (4,2-6,0) para rizatriptán 10 mg y

8,5 (4,2-38) para naratriptán 2,5 mg. Los NNTs para las dosis altas de los triptanos

el rango se sitúa entre 4,9 (4,2-6,0) y 5,9 (4,4-8,8), y para las dosis bajas entre 5,8

(4,8-7,2) y 7,3 (4,7-16) (Oldman y col., 2002).

Los resultados de las dos comunicaciones tipo póster sugieren que, para la

variable respuesta analgésica 2 hora post-administración del fármaco, en el estudio

de Steiner y col. un mayor porcentaje de pacientes respondían con eletriptán 80 mg

vs. zolmitriptán 2,5 mg (74 vs. 60%, respectivamente, p<0,0001) mientras que

eletriptán 40 mg obtuvo porcentajes similares a zolmitriptán 2,5 mg (64 vs. 60%,

respectivamente) (Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col.

eletriptán 40 mg obtuvo mejores porcentajes de respuesta que naratriptán 2,5 mg

(56 vs. 42%, respectivamente, p<0,01) (Garcia-Ramos y col., 2002).


37

Tabla 12: Respuesta analgésica de eletriptán y otros triptanos expresado en nº paciente, extraído del metaanálisis publicado

por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).

Fármaco y dosis T (h) Nº estudios Tto (nº ptes) Placebo (nº ptes) RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Naratriptán 2,5 mg 1 1 59/213 17/107 1,7 (1,1-2,8) 8,5 (4,8-38)

2 2 154/340 61/229 1,7 (1,3-2,2) 5,4 (3,8-9,2)

Rizatriptán 5 mg 1 4 349/933 167/713 1,6 (1,4-1,9) 7,2 (5,4-10)

2 4 548/933 234/713 1,8 (1,6-2,0) 3,9 (3,3-4,7)

Rizatriptán 10 mg 1 7 761/1783 221/987 1,9 (1,6-2,1) 4,9 (4,2-6,0)

2 7 1216/1783 303/987 2,2 (2,0-2,4) 2,7 (2,4-2,9)

Zolmitriptán 2,5 mg 1 2 173/438 55/213 1,5 (1,2-2,0) 7,3 (4,7-16)

2 2 279/438 74/213 1,8 (1,5-2,2) 3,5 (2,7-4,7)

Zolmitriptán 5 mg 1 4 355/943 59/285 1,9 (1,5-2,5) 5,9 (4,4-8,8)

2 4 583/943 85/285 2,1 (1,7-2,5) 3,1 (2,6-3,9)

Eletriptán 40 mg 1 6 378/1224 105/779 2,3 (1,9-2,8) 5,8 (4,8-7,2)

2 6 724/1224 191/779 2,4 (2,1-2,7) 2,9 (2,6-3,3)

Eletriptán 80 mg 1 6 408/1221 105/779 2,5 (2,0-3,0) 5,0 (4,3-6,1)

2 6 763/1221 191/779 2,5 (2,2-2,9) 2,6 (2,4-3,0) RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95%


38


Para la variable respuesta libre de dolor a las 2 horas (Oldman y col., 2002),

los NNTs de los distintos triptanos, varían entre 3,1 (2,9; 3,5) para rizatriptán 10 mg

y 8,2 (5,1; 23) para naratriptán (tabla 10). Al igual que ocurre con la variable

�respuesta analgésica�, apenas existe diferencia entre los distintos triptanos cuando

se comparan entre sí y de forma individual, las dosis altas (eletriptán 80 mg,

rizatriptán 10 mg y zolmitriptán 5 mg), como las dosis bajas (eletriptán 40 mg,

rizatriptán 5 mg y zolmitriptán 2,5 mg).

Los resultados de las comunicaciones tipo póster sugieren al igual que ocurre

con la variable respuesta analgésica que, en el estudio de Steiner y col. eletriptán

80 mg obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (44 vs.

26%, respectivamente, p<0,0001), no así con la dosis de eletriptán 40 mg (32 vs.

26%) (Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col. eletriptán 40 mg

también obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (35 vs.

18%, respectivamente, p<0,0005) (Garcia-Ramos y col., 2002).


La respuesta analgésica sostenida durante 24 horas definida como respuesta

analgésica a las 2 horas sin que se produzca ninguna recurrencia durante las

siguientes 24 horas, varía para el grupo tratamiento entre 30-53% y para el grupo

placebo entre 14-27% (tabla 11). De los resultados disponibles, zolmitriptán a la

dosis de 5 mg, es el único que respecto a placebo no obtuvo diferencias

estadísticamente significativas.

Entre los distintos triptanos los NNTs varían entre 2,8 (2,5-3,2) y 8,3 (6,0-14),

siendo en esta variable la intervención más efectiva eletriptán 80 mg y la que menos

rizatriptán 5 mg. Además, se observa una relación dosis dependiente, tanto para

eletriptán (40 mg vs. 80 mg; p=0,004) como para rizatriptán (10 mg vs. 5 mg;

p=0,035) (Oldman y col., 2002).

Los resultados de las comunicaciones tipo póster sugieren que, en el estudio

de Steiner y col. eletriptán 40 y 80 mg obtiene mejores porcentajes de respuesta

que zolmitriptán 2,5 mg (44 y 47 vs. 35%, p<0,01 y p<0,0001, respectivamente)


39

(Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col. eletriptán 40 mg

también obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (38 vs.

27%, respectivamente, p<0,05) (Garcia-Ramos y col., 2002).

C) Seguridad

1.- Descripción

Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad

En los ensayos in vitro efectuados (en bacterias y en células de mamíferos),

eletriptán no mostró poder mutagénico ni clastogénico.

Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratones y ratas

durante 104 semanas administrándoles eletriptán junto con la dieta. En ratas, la

incidencia de adenomas de células intersticiales se incrementó a la dosis más alta

(75 mg/kg/día). La estimación de la exposición (AUC) a eletriptán a esa dosis

equivale aproximádamente a 6 veces a la que se alcanza en humanos cuando se

administra la dosis máxima diaria recomendada (DMDR) de 80 mg y la dosis de 15

mg/kg/día equivale a 2 veces la que se alcanza al administrar la DMDR. En ratones,

la incidencia de adenomas hepatocelulares se incrementó cuando se administró la

dosis máxima (400 mg/kg/día, equivalente a 18 veces la que se alcanza

administrando la DMDR), siendo la dosis que no produjo daño hepático la de 90

mg/kg/día (equivalente a 7 veces la concentración que se alcanza en humanos

cuando se administra la DMDR) (Pfizer Inc., 2002a).

Se realizaron estudios sobre la fertilidad en ratas y sobre el desarrollo

embrionario, sugiriendo una inhibición parcial de la ovulación causada por eletriptán.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en los machos y ningún otro sobre la

fertilidad de las hembras a las dosis estudiadas (50, 100 y 200 mg/kg/día,

equivalente a una exposición a eletriptán, basado en el AUC, de 4, 8 y 16 veces la

alcanzada al administrar la DMDR en machos y 7, 14 y 28 veces la alcanzada en

hembras) (Pfizer Inc., 2002a).


40

Teratogénesis

Categoría C de la FDA (Cuando los estudios realizados en animales han

mostrado efectos adversos en el feto (teratógenos, embriocidas u otros) y no existen

estudios comparativos en mujeres, o cuando no existen estudios disponibles ni en

mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el

riesgo para el feto.). En los estudios de toxicidad en ratas y conejos, la

administración oral de eletriptán se asoció una disminución del peso fetal (a las

dosis estudiadas, equivale a 6-12 veces las alcanzadas en humanos cuando se

administra la DMDR) e incremento de la incidencia de anormalidades estructurales

de los fetos (equivalente bien, a 12 veces la DMDR en ratas, bien a la misma que

cuando se administra la DMDR en conejos).

Cuando se administró eletriptán a ratas preñadas durante el periodo de

organogénesis a dosis de 10, 30 ó 100 mg/kg/día, el peso fetal disminuyó y la

incidencia de alteraciones vertebrales y esternales se incrementó a la dosis de 100

mg/kg/día (aprox. 12 veces la DMDR). La dosis de 100 mg/kg/día también fue tóxica

para la rata preñada, ya que disminuyó la ganancia de peso durante la gestación. A

la dosis de 30 mg/kg/día, las ratas no desarrollaron toxicidad durante la

organogénesis (equivalente a 4 veces la DMDR).

También disminuyó el peso fetal cuando se administró eletriptán 50 mg/kg/día

(equivalente a 12 veces la DMDR; dosis ensayadas: 5, 10 y 50 mg/kg/día) a conejos

blancos de Nueva Zelanda durante la organogénesis. La inicencia de vértabras

fusionadas y desviación de vena cava se incrementó en todos los grupos. No se

desarrolló toxicidad materna en ningún grupo y no se pudo calcular la dosis a la que

no se desarrolla toxicidad en el conejo, siendo la dosis de 5 mg/kg/día equivalente a

la DMDR (Pfizer Inc., 2002a).

No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas, por lo

que, eletriptán debería usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial

justifica los riesgos.

Eventos adversos

En la tabla 13 se resumen la incidencia de los eventos adversos más

frecuentes aparecidos en el grupo experimental (con una incidencia superior al 2%)


41

(Pfizer Inc., 2002a). En general, eletriptán se tolera bien, siendo la mayoría de las

reacciones adversas leves y transitorias. La incidencia de eventos adversos no se

ve influida por factores como la edad, sexo o raza de los pacientes y las frecuencias

de éstas son las mismas en presencia de fármacos administrados de forma

concomitante para la profilaxis de la migraña (por ejemplo, inhibidores de la

recaptación de serotonina, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio,

antidepresivo tricíclicos), tratamiento de sustitución con estrógenos o

anticonceptivos orales.

Tabla 13: Incidencia de eventos adversos en ensayos clínicos controlados con

placebo.

Tipo de evento adverso

Placebo (n=988)

Eletriptán 20 mg (n=431)



Sensaciones atípicas

Parestesia 2% 3% 3% 4%

Sensación de calor

2% 2% 2% 2%

Dolor y sensación de presión

Pecho � dolor / presión

1% 1% 2% 4%

Abdominal � dolor / molestia / dolor de estómago

1% 1% 2% 2%

Digestivo

Boca seca 2% 2% 3% 4%

Dispepsia 1% 1% 2% 2%

Disfagia 0,2% 1% 2% 2%

Nausea 5% 4% 5% 8%

Neurológico

Mareo 3% 3% 6% 7%

Somnolencia 4% 3% 6% 7%

Dolor de cabeza 3% 4% 3% 4%

Otros


42

Tipo de evento adverso

Placebo (n=988)




Astenia 3% 4% 5% 10%

En la tabla 15 se resumen los principales eventos adversos, expresados

como riesgo relativo (RR) y NNH (number-needed-to-harm), para cada dosis de

eletriptán estudiada. Los principales eventos adversos se han clasificado como

efectos adversos (EA) serios, leves e individuales. Los EA serios se han definido

como el número de pacientes en cada grupo de tratamiento en los que se informó

de cualquier efecto adverso que provocó muerte o enfermedad grave, o cualquier

efecto adverso lo suficientemente severo para provocar el abandono del ensayo.

Los EA leves se definieron como el número de pacientes en los que se produjo

cualquier efecto adverso. También se estudiaron EA individuales como náuseas,

vómitos, astenia, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, boca seca o miastenia (en

la tabla resumen se muestran solo los EA individuales para los que existía

diferencias significativas entre el grupo experimental y el control) (Smith y col.,

2001).

En la tabla 14 se han extraído los resultados de eventos adversos de dos

comunicaciones tipo póster en los que se compara eletriptán 40 mg vs. naratriptán

2,5 mg (Garcia-Ramos y col., 2002) y eletriptán 40 y 80 mg vs. zolmitriptán 2,5 mg

(Steiner y col., 2002).

Tabla 14: Eventos adversos relacionados con la medicación con una incidencia >3%

Estudio Placebo Naratriptán 2,5 mg

Zolmitriptán 2,5 mg

Eletriptán 40 mg

Eletriptán 80 mg

(n=92) (n=199) (n=192) Astenia 1,1 1,0 3,6 Náusea 5,4 3,5 4,2 Mareos 3,3 2,0 5,7 Vómitos 4,3 2,0 1,6

Garcia-Ramos y col.

Somnolencia 2,2 4,0 5,2 (n=144) (n=405) (n=392) (n=396)

Astenia 0 2,5 3,1 8,1 Náusea 4,2 4,2 4,1 4,0 Mareos 1,4 1,5 1,5 4,3 Steiner

y col. Síntomas torácicos 1,4 0,2 2,3 3,3


43

Tabla 15: Eventos adversos de eletriptán, expresados en nº de pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Smith y

col. (Smith y col., 2001).

Dosis eletriptán Evento adverso Nº Estudios Tratamiento Control RR (IC 95%) NNH (IC 95%)

Grave 2 3 / 278 3 / 205 0,70 (0,19-2,63) - 20 mg

Menor 2 67 / 278 30 / 205 1,57 (1,08-2,28) 11 (6,2-39)

Grave 7 18 / 1120 5 / 356 0,64 (0,26-1,56) -

Menor 7 372 /1120 67 / 356 1,51 (1,20-1,90) 7,0 (5,2-11) 40 mg

Mareo 7 58 / 1120 5 / 356 2,54 (1,14-5,67) 27 (18-50)

Grave 6 26 / 976 5 / 326 1,08 (0,49-2,42) -

Menor 6 453 / 976 62 / 326 2,04 (1,63-2,56) 3,7 (3,1-4,5)

Mareo 6 68 / 976 5 / 326 3,14 (1,38-7,14) 18 (13-50) 80 mg

Astenia 6 102 / 976 7 / 326 3,28 (1,69-6,35)



44

En estudios clínicos aleatorizados en los que se utilizaron dosis de 20, 40 y

80 mg, se ha puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas es

dosis dependiente. Las reacciones adversas más frecuentes son astenia, náusea,

mareos y somnolencia. Las reacciones adversas observadas con eletriptán que se

consideran relacionadas con el tratamiento o provocadas por éste, con una

incidencia superior a la obtenida con placebo son las siguientes (Pfizer Inc., 2002b)

- Generales: Frecuentes (>1/100, <1/10): Astenia, síntomas torácicos (dolor,

opresión, presión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos,

opresión en la garganta. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Malestar, edema facial.

Raras (>1/10000, <1/1000): Shock.

- Cardiovascular: Frecuentes (>1/100, <1/10): Sensación de calor o rubor,

palpitaciones, taquicardia. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Trastorno vascular

periférica. Raras (>1/10000, <1/1000): Bradicardia.

- Digestivo: Frecuentes (>1/100, <1/10): Náuseas, sequedad de boca,

dispepsia. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Diarrea, anorexia y glositis. Raras

(>1/10000, <1/1000): Estreñimiento, esofagitis, edema en la lengua y eructos.

- Hematológico y linfático: Raras (>1/10000, <1/1000): Linfadenopatía.

- Metabólico y nutricional: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Sed, edema y

edema periférico. Raras (>1/10000, <1/1000): Bilirrubinemia e incremento de la

AST.

- Músculo esquelético: Frecuentes (>1/100, <1/10): Miastenia, mialgia. Poco

frecuentes (>1/1000, <1/100): Artralgia, artrosis y dolor de huesos. Raras (>1/10000,

<1/1000): Artritis y miopatía.

- Nervioso: Frecuentes (>1/100, <1/10): Somnolencia, mareo, hormigueo o

sensación anormal, sensación de opresión o rigidez, hipoestesia y vértigo. Poco

frecuentes (>1/1000, <1/100): Temblor, hiperestesia, pensamiento anormal,

agitación, insomnio, confusión, ataxia, despersonalización, euforia, hipocinesia,

alteraciones del habla, depresión y estupor. Raras (>1/10000, <1/1000): Labilidad

emocional y espasmos musculares.

- Respiratorio: Frecuentes (>1/100, <1/10): Faringitis. Poco frecuentes

(>1/1000, <1/100): Disnea, rinitis, alteración respiratoria y bostezo. Raras

(>1/10000, <1/1000): Asma, infección del tracto respiratorio y alteración de la voz.


45

- Piel y anejos: Frecuentes (>1/100, <1/10): Sudoración. Poco frecuentes

(>1/1000, <1/100): Erupción y prurito. Raras (>1/10000, <1/1000): Alteraciones de la

piel y urticaria.

- Sentidos especiales: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Visión anormal,

dolor de oídos, dolor de ojos, fotofobia, alteración del gusto, tinnitus y alteración del

lagrimeo. Raras (>1/10000, <1/1000): Conjuntivitis.

- Urogenital: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Frecuencia urinaria,

alteración del tracto urinario y poliuria. Raras (>1/10000, <1/1000): Dolor de mamas

y menorragia.

Algunos de los síntomas comunicados como reacciones adversas pueden ser

síntomas asociados al ataque de migraña. Las reacciones adversas habituales

observadas con eletriptán son típicas de reacciones adversas registradas con el

grupo de los agonistas del receptor 5-HT1.

Intoxicación

Algunos pacientes han recibido dosis únicas de 120 mg sin efectos adversos

significativos. Sin embargo, teniendo en cuenta la farmacología de este grupo

terapéutico, podría aparecer hipertensión u otros síntomas cardiovasculares más

graves tras una sobredosis.

En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de apoyo estándar

requeridas. La semivida de eliminación de eletriptán es de aproximadamente 4 h, y

por tanto, la monitorización de los pacientes y la administración de un tratamiento de

apoyo general después de una sobredosis con eletriptán debe continuar durante al

menos 20 h o mientras persistan los signos y síntomas.

No existe un antídoto específico para eletriptán. Se desconoce el efecto que

tienen la hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre las concentraciones plasmáticas

de eletriptán (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).


46

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

Contraindicado en caso de (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b):

- Hipersensibilidad a bromhidrato de eletriptán o a cualquiera de los

excipientes.

- Insuficiencia hepática o renal grave.

- Hipertensión grave o moderadamente grave, o hipertensión leve no

tratada.

- Enfermedad coronaria confirmada: incluyendo cardiopatía

isquémica (angina de pecho, infarto de miocardio previo o isquemia

silente confirmada), síntomas objetivos o subjetivos de cardiopatía

isquémica o angina de Prinzmetal.

- Arritmias significativas o insuficiencia cardiaca.

- Enfermedad vascular periférica.

- Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio:

antecedentes.

Precauciones

- Migraña hemipléjica, oftalmopléjica o basilar.

- Cefaleas "atípicas: cefaleas que pueden estar relacionadas con

una patología posiblemente grave (accidente cerebrovascular,

rotura de aneurisma) en los que la vasoconstricción

cerebrovascular puede ser perjudicial.

- Enfermedad cardiaca no diagnosticada o riesgo de enfermedad

coronaria (EC) (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial,

diabéticos, fumadores o sometidos a un tratamiento de sustitución

de la nicotina, varones mayores de 40 años, mujeres

postmenopáusicas y pacientes con antecedentes familiares

importantes de EC): no administrar sin una evaluación previa.

Puede que los exámenes cardiacos no identifiquen a todos los

pacientes que padecen una enfermedad cardiaca y, en casos muy


47

raros, han tenido lugar alteraciones cardiacas graves en pacientes

sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han

administrado agonistas del receptor 5-HT1 (Ficha técnica: Relpax

(R). Pfizer Inc., 2002b).

- Hipertensión: Se han observado incrementos ligeros y transitorios

de la tensión arterial con dosis de eletriptán de 60 mg o superiores

pero sin asociación con secuelas clínicas. El efecto fue mucho más

pronunciado en sujetos con insuficiencia renal y en ancianos (Ficha

técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La

migraña o el tratamiento con eletriptán puede producir somnolencia

o mareo en algunos pacientes. Deberá advertirse a los pacientes

que evalúen su capacidad para realizar tareas complejas, como

conducir, durante el ataque de migraña y tras la administración de

eletriptán (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

Advertencias especiales de uso (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b):

- Sólo debe utilizarse cuando se establezca un diagnóstico claro de

migraña.

- La administración de eletriptán puede asociarse a síntomas

transitorios incluyendo dolor y opresión torácicos que pueden ser

intensos y extenderse a la garganta. Si tales síntomas se

consideraran indicativos de cardiopatía isquémica, no deberá

administrarse ninguna dosis adicional y se deberá realizar una

evaluación adecuada.

3.- Interacciones

Fármacos derivados de ergotamina

Los fármacos derivados de ergotamina pueden ocasionar reacciones

vasoespásticas prolongadas. En ensayos clínicos con cafeína/ergotamina por vía

oral administrado 1 y 2 h después de eletriptán, se observaron pequeños


48

incrementos en la tensión arterial, acumulables en el tiempo y predecibles según la

farmacología de ambos fármacos. Por consiguiente, no se recomienda la

administración conjunta en las 24 h siguientes a la administración de eletriptán.

Asimismo, deberán transcurrir al menos 24 h de la administración de un fármaco

que contenga ergotamina antes de poder administrar eletriptán (Ficha técnica:

Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

Inhibidores CYP3A4

Eletriptán se metaboliza primariamente por el CYP3A4. En estudios con

eritromicina (1000 mg) y ketoconazol (400 mg) y otros inhibidores de CYP3A4

(ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, josamicina e inhibidores de la

proteasa (ritonavir, indinavir y nelfinavir)) se observaron aumentos significativos en

la Cmax (2 y 2,7 veces) y en el AUC (3,6 y 5,9 veces) respectivamente. Este

aumento de la exposición se asoció con un incremento en la t1/2 de eletriptán desde

4,6-7,1 h para eritromicina y de 4,8-8,3 h para ketoconazol. Por tanto, no se

recomienda el uso de eletriptán junto con estos medicamentos, como mínimo en las

primeras 72 horas (Pfizer Inc., 2002a).

Inhibidores de la MAO

Eletriptán no es un sustrato de la MAO, por lo que no se espera ningún tipo

de interacción entre eletriptán y los IMAO (Pfizer Inc., 2002a).

Propranolol, verapamilo y fluconazol

En estudios clínicos con estos fármacos la Cmax de eletriptán se incrementó

1,1 veces, 2,2 veces y 1,4 veces respectivamente. El aumento del AUC de eletriptán

fue de 1,3, 2,7 y 2,0 veces respectivamente. Estos efectos no se consideran

clínicamente significativos puesto que no hubo un aumento de la tensión arterial ni

de los efectos adversos en comparación con la administración de eletriptán sólo

(Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

Otros agonistas 5HT1

No se recomienda el uso concomitante de otros agonistas 5HT1 dentro de las

24 horas siguientes (Pfizer Inc., 2002a).


49

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Adultos, oral:

Dosis inicial 40 mg. Si hay respuesta inicial pero la cefalea reaparece en

menos de 24 h siguientes, administrar otros 40 mg dejando un intervalo entre dosis

de al menos 2 h. Si no se obtiene respuesta inicial en 2 h con la primera dosis, no

se deberá tomar una segunda dosis para el mismo ataque. Los ensayos clínicos

realizados muestran que los pacientes que no responden al tratamiento de un

ataque pueden aún responder al tratamiento de un ataque posterior. Los pacientes

que no obtengan eficacia satisfactoria con 40 mg, (con buena tolerancia y sin

respuesta al tratamiento en 2 ataques de 3), podrán ser tratados con 80 mg en

ataques de migraña posteriores, sin poder administrarse una segunda dosis de 80

mg en las siguientes 24 h. Dosis máxima: 80 mg/día (Ficha técnica: Relpax (R).

Pfizer Inc., 2002b).

Dosis en situaciones especiales:

- Alteración renal � Puesto que los efectos de eletriptán sobre la tensión

arterial se incrementan en caso de insuficiencia renal, se recomienda una

dosis inicial de 20 mg en pacientes con insuficiencia renal leve o

moderada y una dosis máxima diaria de 40 mg. No se recomienda el uso

en insuficiencia renal grave (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

- Alteración hepática � No se requieren ajustes de dosis insuficiencia

hepática leve o moderada. Debido a que no se ha estudiado en

insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso en este caso (Ficha

técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

- Ancianos � La eficacia y seguridad de eletriptán en pacientes mayores de

65 años no ha sido sistemáticamente evaluada dado el escaso número de

estos pacientes incluidos en los ensayos clínicos (Ficha técnica: Relpax

(R). Pfizer Inc., 2002b). Eletriptán se ha administrado solo a 50 pacientes

mayores de 65 años. En estos pacientes la presión sanguínea se

incrementó en mayor medida que en los pacientes jóvenes. En ensayos

clínicos (n=50), no parece que exista diferencias, en cuanto a la eficacia o

la incidencia de efectos adversos, entre pacientes con edad mayor de 65

años y pacientes con edad menor de 65 años (Pfizer Inc., 2002a). Existe


50

una pequeña reducción sin significación estadística (16%) en el

aclaramiento asociada con un incremento estadísticamente significativo

de la semivida (de 4,4 h a 5,7 aproximadamente) entre los ancianos (65-

93 años) y los adultos más jóvenes. Uso no recomendado (Ficha técnica:

Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).

- Niños y adolescentes � La eficacia de eletriptán no ha sido establecida en

adolescentes (12-17 años), tampoco se ha evaluado la seguridad y

eficacia en niños hasta 11 años. El volumen de distribución de eletriptán

es inferior en niños, dando lugar a niveles plasmáticos más altos de lo que

cabría esperar tras la administración de la misma dosis en adultos. Uso

no recomendado en este grupo de edad (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer

Inc., 2002b).

- Madres embarazadas � Los estudios en animales no muestran efectos

perjudiciales directos o indirectos relativos al embarazo, desarrollo

embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. No se dispone de datos

clínicos sobre eletriptán en el embarazo humano. El uso de este

medicamento durante el embarazo sólo se recomienda en caso de

ausencia de alternativas terapéuticas más seguras (Ficha técnica: Relpax

(R). Pfizer Inc., 2002b).

- Madres lactantes � Eletriptán se excreta en la leche materna. En un

estudio de 8 mujeres que recibieron una dosis única de 80 mg, la cantidad

media total de eletriptán en la leche materna a lo largo de 24 h fue del

0,02% de la dosis. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se

considere la administración de eletriptán a mujeres en periodo de

lactancia. La exposición del niño puede minimizarse evitando la lactancia

durante las 24 h posteriores al tratamiento (Ficha técnica: Relpax (R).

Pfizer Inc., 2002b).

Normas para la correcta administración: administrar tan pronto como sea

posible tras el inicio de la cefalea migrañosa, aunque también son eficaces si se

toman con posterioridad durante un ataque de migraña. Sólo debe administrarse

durante la fase de cefalea de la migraña ya que no ha mostrado eficacia durante la

fase de aura. No utilizar de manera preventiva. Ingerir enteros con un poco de agua.


51

E) Farmacoeconomía

1.- Estudios de Farmacoeconomía

En el estudio de Wells y Steiner, se estudió la eficacia de eletriptán vs.

placebo en la reducción de la pérdida de trabajo producido durante un único

ataque de migraña. La evaluación de dicha pérdida de trabajo se realizó a

través de un cuestionario cumplimentado durante las siguientes 24 horas tras

la última dosis administrada tras el ataque de migraña. La mediana de

pérdida de trabajo en el grupo de pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80

mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas

(p<0,001). Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 3373, 4072 y 7507

libras para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en

una cohorte de 100 pacientes (Wells y Steiner, 2000).

En un estudio de modelización, remitido por el promotor (Pfizer S.A., 2003),

realizado a partir de los datos de eficacia de un metaanálisis (Ferrari y col.,

2002) de EC de triptanos y con los precios del mercado español, el análisis

coste/efectividad sugiere un menor coste total por ataque de migraña tratado

con éxito (es decir, para lograr un ataque tratado con éxito e incluye el coste

de la medicación de rescate y el tratamiento de la recurrencia a las 24 horas)

comparado con los triptanos existentes en el mercado español: 26,54 � con

eletriptán 40 mg frente a 29,69 � con rizatriptán 10 mg, 30,61 � con

sumatriptán 100 mg, 32,41 � con naratriptán 2,5 mg, 36,06 � con rizatriptán

2,5 mg ó 45,95 � con Almotriptán 12,5 mg.

No hay disponible información sobre estudios farmacoeconómicos

prospectivos en los que se compare eletriptán con otros agonistas 5HT1.

2.- Precios comparativos

En la tabla 15 se indica el coste diario de un tratamiento con eletriptán

comparado con el de otros agonistas 5HT1 orales disponibles en el mercado

español.


52

Tabla 15. Coste diario de un tratamiento para el tratamiento agudo de la migraña

calculado con las dosis iniciales establecidas para algunos de los fármacos más

utilizados en nuestro país.

Fármaco Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria total Envase. Precio (Euros). Coste (Euros)

tratamiento/día

Eletriptán Pfizer ® 40 � 80 mg

Compr. 20 mg (env. 2) � 10,15 Compr. 20 mg (env. 4) � 19,96 Compr. 40 mg (env. 2) � 16,24 Compr. 40 mg (env. 4) � 31,93

7,98 � 15,97

Almotriptán Almirall ® Prodesfarma Uriach ®

12,5 � 50 mg

Compr. 12,5 mg (env. 4) � 35,44 Compr. 12,5 mg (env. 6) � 53,17 8,86 � 35,44

Naratriptán Glaxo Smithkline ® 2,5 � 5 mg Compr. 2,5 mg (env. 6) � 34,72 5,79 � 11,57

Rizatriptán Merck Sharp Dohme ® 10 � 20 mg Compr. o liotabs 10 mg (env. 2) � 16,24 Compr. o liotabs 10 mg (env. 6) � 47,92 7,98 � 15,96

Sumatriptán Alter ® Abbott Laboratorios ® Glaxo Smithkline ®

50 � 300 mg Compr. 50 mg (env. 4) � 26,90 6,73 � 40,35

Zolmitriptán Ferrer Internacional ® Astrazeneca Farmaceutica Spain ®

2,5 � 5 mg Compr. 2,5 mg (env. 3) � 20,26 Compr. 2,5 mg (env. 6) � 40,08 Compr. disp. 2,5 mg (env. 6) � 40,08

6,68 � 13,36

Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002. De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí reseñados. Existen otras preparaciones de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf

F) Conclusiones

En base a los datos disponibles hasta la fecha, eletriptán 40 mg, comparado

con sumatriptán 50 y 100 mg, y naratriptán 2,5 mg, logra mejores porcentajes, en lo

que se refiere al inicio de la respuesta (variable �respuesta analgésica� a las 2

horas) como a su mantenimiento (variable �respuesta analgésica sostenida durante

24 horas�). La dosis de eletriptán 80 mg también fue significativamente más eficaz

que la dosis de zolmitriptán 2,5 mg para estas variables, sin embargo, el porcentaje

de casos de astenia se incrementó del 2,5% al 8,1% en el grupo tratado con

eletriptán. No se han realizado ensayos clínicos que comparen directamente

eletriptán con distintas dosis / triptanes presentes en el mercado español.

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